AB-101(Artiva Biotherapeutics)

近日，Artiva Biotherapeutics公司宣布其AlloNK®（AB-101）获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的快速通道（Fast Track）认定，用于治疗难治性类风湿性关节炎（RA），且将难治性RA确定为该药物的首要适应症。 受此消息影响，Artiva Biotherapeutics的股价在10月17日收盘时上涨了117%，达到6.12美元。 临床前研究显示，AlloNK®与抗CD20（如奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗）或抗CD19（如他法西妥单抗）单克隆抗体联用，能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC） 作用，有效且特异性地清除系统性红斑狼疮（SLE）患者的B细胞，且未观察到对T细胞的脱靶杀伤。 Artiva Biotherapeutics计划在2025年11月中旬公布超过20名接受AlloNK联合单克隆抗体治疗的患者的转化和安全性数据。此外，公司还将在2026年上半年与FDA进行互动，讨论潜在的关键性试验设计。 AlloNK疗法： 自身免疫性疾病治疗的新范式 近年来，从传统的单克隆抗体到创新的细胞疗法，各类治疗手段层出不穷。在自身免疫性疾病治疗领域，B细胞耗竭疗法已成为一种重要的治疗策略。AlloNK疗法作为一种同种异体自然杀伤细胞疗法，与CD19/CD3双特异性抗体、CAR-T细胞疗法以及靶向BAFF/APRIL的双抗等相比，展现出独特的综合优势。 类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病，美国有超过150万患者，若治疗不当，会导致关节炎症、关节损伤和残疾。尽管已有多种治疗方法，但仍有超过10万名美国患者对现有治疗产生耐药性，这些患者可能从深度B细胞耗竭疗法中受益。 AlloNK是一种异体、现成的、非基因修饰的、冷冻保存的自然杀伤（NK）细胞治疗候选药物，旨在通过抗体依赖性细胞毒性增强单克隆抗体的效果，以实现B细胞的深度耗竭。此次获得快速通道认定，使其成为首个在RA中获得该认定的深度B细胞耗竭疗法，有望成为该领域首个进入关键性试验的疗法。 CAR-T细胞疗法通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其表达靶向B细胞表面抗原的嵌合抗原受体，从而精准清除B细胞。在自身免疫疾病领域，CD19-CAR-T疗法已显示出显著疗效。然而，CAR-T疗法也存在明显局限：需个体化定制，生产成本高且周期长；可能引起细胞因子释放综合征等不良反应；在肿瘤治疗中观察到继发性恶性肿瘤的潜在风险。 在多种创新疗法中，AlloNK作为一种同种异体、即用型NK细胞疗法，展现出独特的综合优势。与CAR-T疗法相比，AlloNK的安全性特征更为良好：NK细胞疗法细胞因子释放综合征和神经毒性风险较低；非转基因特性避免继发性恶性肿瘤风险，不使用整合载体，无插入突变风险。与CAR-T疗法类似，AlloNK也可能诱导免疫系统重置：临床数据显示，B细胞耗竭后可出现B细胞重建，新生B细胞中自身反应性克隆比例大幅下降。 结束语： AlloNK是一种异体、现货型细胞疗法，与自体CAR-T细胞疗法相比，AlloNK无需对每个患者进行定制化处理，大大简化了生产流程，降低了成本。该AlloNK B细胞耗竭疗法还在用于多种B细胞驱动的自身免疫性疾病，如IgA肾病，SLE，干燥综合症等，市场潜力巨大。

NK细胞（自然杀伤细胞）是先天免疫的关键成员，无需抗原致敏即可直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。基于其开发的NK细胞及CAR-NK细胞疗法，因具备强大的抗肿瘤能力与广阔的临床应用前景而备受关注。随着全球生物技术的迅猛发展，这类疗法正迎来前所未有的发展机遇。 田志刚院士曾明确指出：“未来5-10年，NK免疫细胞治疗将会成为癌症治疗的一线治疗方式。”据预测， 到2028年，全球首款NK细胞疗法有望实现上市 ——这将为患者带来新的治疗希望，更将推动细胞疗法市场的快速增长。本文将深入剖析NK细胞疗法的药物管线最新研究进展，以期坚定大家的抗癌信心！从实验室到临床的每一步突破，都在为生命续航注入力量，这场与癌症的博弈中，免疫新星正冉冉升起，照亮更多患者的抗癌之路！ 全球九款NK细胞疗法重磅进展盘点：覆盖肺癌、胆道癌、白血病、肠癌等多癌种，1年生存率最高83% ▼全球九款在研NK细胞疗法盘点 SMT-NK PART 01 SMT-NK是由SMTbio公司研发的一款同种异体NK细胞产品，SMT-NK联合帕博利珠单抗治疗化疗耐药晚期胆道癌的首次1/2a期临床试验，取得了振奋人心的结果，其关键临床数据同步发表在全球癌症领域权威期刊《Cancers》中。目前，该联合疗法的IIb/III期临床试验已在推进中，预计2026年完成，最快有望于2028年通过审批上市。 1/2a期试验数据显示：全分析集的 总体缓解率（ORR）为17.4% ，而按方案设置集（即完成研究方案的患者）的 ORR高达50.0% ；若以患者的最佳反应计， 疾病控制率（DCR）更是达到73.9% ， 靶病变相对于基线的最大变化范围为-82.3%~169% （详见下图）。全分析集（可评估疗效患者）的 中位无进展生存期（PFS）为4.1个月 （95%CI：1.8-5.9个月）（详见下图）。 ▲图源“Cancers (Basel)”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得一提的是，76岁的肝外胆管癌女性患者（E0217）展现了显著且持久的疗效。该患者既往接受过胆总管节段切除术与胆囊切除术，术后4个月即出现多处肝转移；随后接受吉西他滨联合顺铂全身化疗，但疗效不佳，肝脏病变持续进展。 入组接受SMT-NK联合帕博利珠单抗治疗后，其肝转移病变大幅减少70.4% （详见下图E-H），且 在初始治疗后12个月仍保持无进展状态 。 ▲图源“Cancers (Basel)”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 SNK01 PART 02 SNK01是美国NKGen Biotech公司研发的一款新型自体非转基因超级NK细胞，对多种肺癌细胞系均有杀伤活性，且有望通过NK细胞与T细胞的协同作用，突破现有免疫治疗应答率瓶颈，为更多非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来“免疫抗癌”的新选择！ 《癌症研究与治疗》杂志报道了SNK01联合帕博利珠单抗治疗的随机I/IIa期临床试验结果，数据十分振奋。结果显示：总人群中，联合治疗组客 观缓解率（ORR）达41.7% ， 而单药组仅为0% ； 联合治疗组中位无进展生存期（PFS）为6.2个月，显著长于单药组的1.6个月 （p=0.001，中位随访17.5个月，详见下图）。 在意向治疗（ITT）人群分析中， 联合治疗组中位PFS为9.4个月，同样优于单药组的4.8个月 （p=0.45）。生存率方面， 联合治疗组1年生存率为66.7%，高于单药组的50.0% ；ITT人群中，两组 1年生存率分别为83.3%和50.5% （p=0.19）。 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 NCR300 PART 03 NCR300是中盛溯源在研的一款iPSC来源NK（iNK）疗法，可用于多种恶性肿瘤治疗，旨在提高细胞治疗的有效率与稳定性。 2023年4月，NCR300注射液用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的IND申请获批准，它也成为了 国内首个获批临床的iPSC-NK细胞疗法 ；同年10月，其另一项IND申请再获批准，适应症为预防急性髓系白血病（AML）异基因造血干细胞移植（alo-HSCT）后复发。目前，针对这两大适应症的临床研究已分别进展至1期和1/2期阶段。 ▲截图源自“NMPA” NK510细胞注射液 PART 04 NK510细胞注射液是贝斯生物（Base The rapeutics）自主研发的 全球首个碱基编辑通用型NK细胞产品 。2024年10月，其新药临床试验申请（IND）首次获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，拟用于晚期肿瘤治疗；同年12月5日，该产品IND再次获得NMPA批准。 作为通用型NK细胞治疗产品，NK510依托贝斯生物自主研发的AccuBase®零脱靶碱基编辑系统（全球唯一以蛋白质形式提供的碱基编辑系统），实现对NK细胞关键基因的精准、安全编辑，编辑效率超90%。这一技术显著增强了NK510对肿瘤微环境内激活与抑制信号的精准识别能力，优化了其肿瘤杀伤反应，达成“克服肿瘤免疫逃逸”与“精准识别杀伤肿瘤”的双重效果，同时攻克了同种异体NK细胞产品增殖率低、转染效率低等世界性难题。 NK510的接连获批，标志着肿瘤免疫治疗领域的重要里程碑。该产品不仅能有效克服癌细胞免疫逃避，还可精准识别并杀伤癌细胞，在体外与体内实验中均展现出强大的抗肿瘤活性与治疗潜力，为全球癌症治疗带来新的突破方向。 ▲截图源自“BioSpace ” NK010 PART 05 NK010是我国恩凯赛药公司研发的一款非基因修饰的外周血来源NK细胞药物。2024年1月17日，该药物获美国FDA的IND批准，适应症为卵巢癌。其针对铂不耐受或铂耐药的晚期难治性卵巢癌、难治/复发性急性髓系白血病（AML）的临床试验已积累相关数据。 结果显示：低剂量组患者及1例中剂量患者，在完成两个疗程治疗后，疾病评估均为稳定。其中，低剂量组患者后续维持同一剂量治疗，在完成第3个疗程后达到 部分缓解 ；在持续治疗的患者中， 最佳疗效实现了病灶缩小60% 。 部分患者在停止治疗6个月后复查，疾病未发生进展 。安全性方面，接受治疗的4例患者在治疗期间均未发生细胞因子释放综合征、移植物抗宿主病（GVHD）等不良反应。 综上，NK010在铂不耐受/耐药的晚期难治性卵巢癌及难治/复发性AML的治疗中，均展现出显著的抗肿瘤潜力与良好的安全性。 CEL001注射液 PART 06 CEL001注射液是希灵生物研发的一款非基因修饰通用现货型NK细胞候选产品，来源于同种异体外周血。其通过特定生产工艺制备并大量扩增NK细胞，无需复杂的基因改造，可有效降低治疗成本，适应症聚焦晚期实体肿瘤。值得一提的是，这也是 我国首款申请临床试验（IND）并获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准的非基因修饰型同种异体NK细胞候选产品 ，进一步丰富了NK细胞疗法的临床选择。 目前，CEL001注射液已获CDE临床试验默示许可，用于治疗晚期实体瘤，尤其针对晚期结直肠癌。临床前研究证实，该产品在结直肠癌临床前研究中展现出强大的抗肿瘤活性，且能解决结直肠癌的异质性困境——这一特性有望打破实体瘤治疗瓶颈，显著提升晚期实体瘤的治疗效果与患者生存质量，为不同类型及阶段的实体瘤患者提供一种新型治疗方案。 ▲截图源自“NMPA” AB-101 PART 07 AB-101是AlloCyte Biotech研发的一款非转基因、同种异体冷冻保存NK细胞疗法，核心定位为联合单克隆抗体（mAb）或先天细胞衔接剂，通过增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）机制提升抗肿瘤疗效，支持门诊给药。 其优势源于专有技术与产品特性：依托专利培养体系，以健康供者外周血单个核细胞（PBMC）为来源，经细胞因子调控高效分离、激活并扩增NK细胞——无需基因编辑即增强肿瘤识别杀伤能力，且达临床治疗剂量；非基因改造简化制备流程、规避相关风险，同种异体属性实现“现货供应”，可快速适配病情进展迅速或自体细胞质量不佳的患者。 目前，AB-101的临床探索已覆盖多种实体瘤与血液瘤，早期数据初步验证了其疗效与安全性。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的1/2期临床试验结果显示：在“AB-101单药或联合利妥昔单抗（RTX）治疗非霍奇金淋巴瘤”的研究中，联合治疗组（AB-101+RTX）的 客观缓解率（ORR）达67% （4/6）， 完全缓解率（CR）为50% （3/6），且在既往CAR-T疗法失败的4例患者中，有 3例实现缓解 ； 单药治疗组的ORR则为27% （3/11）。 ▲截图源自“ASCO” IBR900注射液 PART 08 IBR900是英百瑞自主研发的1类生物制品，为同种异体健康供者PBMC来源的非基因改造通用型NK细胞产品，具备杀伤肿瘤细胞的能力。其制备依托英百瑞自有培养工艺，可激活健康供者PBMC中NK细胞的免疫调节特性及无需预先致敏即可杀伤肿瘤的能力，且在研究中未见细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性（ICANS）及异体移植排异反应（GVHD），展现出高安全性优势。 在作用机制上，IBR900细胞可通过直接杀伤、分泌细胞因子诱导凋亡等途径作用于血液瘤或实体瘤，同时能借助ADCC效应联合单克隆抗体，靶向杀伤相应靶点阳性的肿瘤细胞。其核心适应症为B细胞淋巴瘤——这类由B细胞异常增殖形成的实体肿瘤，涵盖霍奇金淋巴瘤（HL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等，具有病理机制复杂、异质性强、进展迅速、恶性程度高等特点，严重威胁患者生命健康。以常见的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为例，尽管标准免疫化疗可使40%~50%患者治愈、5年无进展生存率达60%~65%，但仍有10%~15%患者原发难治、20%~25%患者缓解后复发，这类患者预后极差，存在迫切的新药需求。 临床进展方面，2024年9月25日，IBR900注射液获国家药品监督管理局临床试验默示许可，用于治疗复发/难治CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤，目前已进入I期临床试验阶段，旨在评估其安全性、耐受性及初步疗效。近日，该产品针对B细胞淋巴瘤的另一项临床试验申请也已获国家药品监督管理局受理（受理号：CXSL2400441）。 GDA-201 PART 09 GDA-201是Gamida Cell公司研发的突破性同种异体NK细胞疗法，其核心优势在于采用烟酰胺（NAM）增强的扩增技术——无需基因改造，仅通过独特的代谢调控机制即可显著提升NK细胞的抗肿瘤活性与持久性。作为非基因修饰的通用型细胞产品，它在体外培养阶段借助NAM稳定FOXO1蛋白表达，上调归巢分子CD62L，同时增强线粒体功能与抗氧化应激能力，使NK细胞能在肿瘤微环境中持续保持高效杀伤活性。 在临床应用上，GDA-201主要聚焦复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），涵盖滤泡性淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等亚型，尤其针对经CAR-T治疗或造血干细胞移植后复发的高危患者。2023年《科学转化医学》发表的1期临床试验数据显示，19例晚期NHL患者接受GDA-201联合利妥昔单抗治疗后， 总反应率达74% ，其中 11例实现完全缓解，中位缓解持续时间达10个月 。2024年更新的1/2期试验结果进一步证实，在10例既往接受过中位6线治疗的患者中，观察到明显的剂量依赖性疗效——1×10⁸细胞/kg剂量组客观缓解率显著提升，部分CAR-T耐药患者仍能获益。 该疗法的安全性特征同样突出：临床试验中未发生严重细胞因子释放综合征（CRS），亦未出现移植物抗宿主病（GVHD）或神经毒性；最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少，且可通过支持治疗缓解。 目前，GDA-201的冻存（cryopreserved）制剂1/2期试验（NCT05296525）正在招募阶段，有望为现货型NK细胞疗法的临床转化提供关键数据支撑，为淋巴瘤患者开辟全新治疗路径。 国内首个NK细胞乳腺癌对比试验结果出炉：异体NK细胞疾病控制率83%，单例患者2个月肿瘤显著缩小 除上述九款在研NK细胞产品外，我国暨南大学研究团队还开展了首个对比自体与同种异体NK细胞治疗复发性乳腺癌的临床试验（NCT02853903） 。 该研究共入组36例经组织病理学确诊的复发性乳腺癌患者，按RECIST评价标准显示： Ⅱ组（异体NK）临床疗效优于Ⅰ组（自体NK） ——Ⅱ组中 3例（16.67%）患者达部分缓解（PR），12例（66.67%）达疾病稳定（SD） ；Ⅰ组仅 1例（5.56%）达PR（P<0.05），10例（55.56%）达SD （P>0.05）。初步结果表明， 部分患者肿瘤显著缩小，生活质量亦得到提升 。 值得一提的是，其中一位46岁乳腺癌患者的疗效值得广泛关注。治疗前CT显示，其右乳存在8.0×3.8×5.7cm边界不清的软组织肿块（增强CT呈中度不均匀强化），腋窝有多处肿大淋巴结（较大者约2.9×1.7×3.8cm）；接受NK细胞治疗2个月后， 肿块缩小至6.8×3.5×5.8cm（呈轻度不均匀强化） ， 较大肿大淋巴结亦明显缩小 （详见下图）。 ▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 小编寄语 NK细胞（即自然杀伤细胞）是公认的人体抗癌、抗病毒感染的第一道防线。1964年，人们首次提出了NK细胞的存在，当时人们观察到受辐射的小鼠，根据组织相容性，排斥未经事先致敏的移植骨髓细胞。后来，在20世纪70年代，人们对NK细胞进行了更详细的描述，发现主要组织相容性复合体(MHC)非限制性杀伤细胞对肿瘤细胞（包括白血病细胞）具有天然细胞毒性。 时至今日，研究人员已针对NK细胞进行了大量研究，并肯定了其在支持整个免疫系统中的关键作用，确定了其与多种人类疾病的关联，尤其是尝试将NK细胞用作癌症的治疗，协和医院发表的研究，再次肯定的了NK细胞的重要性。 参考资料 [1]Leem G,et al.Safety and Efficacy of Allogeneic Natural Killer Cells in Combination with Pembrolizumab in Patients with Chemotherapy-Refractory Biliary Tract Cancer: A Multicenter Open-Label Phase 1/2a Trial. Cancers (Basel). 2022 Aug 30;14(17):4229. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9454779/ [2]Kim E J,et al.A phase I/IIa randomized trial evaluating the safety and efficacy of SNK01 plus pembrolizumab in patients with stage IV non-small cell lung cancer[J]. Cancer Res Treat, 2022, 54(4): 1005-1016. https://e-crt.org/journal/view.php?doi=10.4143/crt.2021.986 [3]Khanal R,et al.AB-101, an Allogeneic, Non-Genetically Modified, Natural Killer (NK) Cell Therapy, Evaluated as Monotherapy or in Combination with Rituximab in R/R Non-Hodgkin Lymphoma[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(7529): 10.1200. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.7529 [4]Liang S,et al.Comparison of autogeneic and allogeneic natural killer cells immunotherapy on the clinical outcome of recurrent breast cancer. Onco Targets Ther. 2017 Aug 28;10:4273-4281. https://www.dovepress.com/comparison-of-autogeneic-and-allogeneic-natural-killer-cells-immunothe-peer-reviewed-fulltext-article-OTT 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载