Amphotericin B Liposomal

安斯泰来（Astellas）介绍及公司主要历史变迁 安斯泰来是一家总部位于日本的跨国生物制药企业，专注于肿瘤、免疫、泌尿及感染等领域。 2005年，安斯泰来由Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd（山之内制药株式会社）和Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.（藤泽制药株式会社） 合并形成，集合Yamanouchi的泌尿药物以及化学合成技术与Fujisawa的移植免疫和发酵类技术，组成了日本第二大处方药制药企业。 1923年，Kenji Yamauchi在日本大阪成立了Yamanouchi Yakuhin Shokai，1940年，将公司名字改为Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.，1942年从大阪迁入到东京。1970年，推出了抗菌药Josamycin。1981年，推出了高血压药Perdipine。1985年，推出了H2受体拮抗剂Gaster。1993年推出了Harnal，用于排尿障碍。2000年，推出了Lipitor，用于高胆固醇血症。2004年推出Vesicare，在欧洲治疗膀胱过度活跃症。2004年10月1日，Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.和Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.的OTC业务被整合为Zepharma Inc.。 1894年，Tomokichi Fujisawa在日本大阪成立了Fujisawa Shoten。1943年，将公司名字改为Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.。1971年，推出注射用抗生素Cefamezin。1993年推出了免疫抑制剂Prograf。1999年，推出了Protopic，用于特应性皮炎。 2005年， Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd和Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.合并，成立安斯泰来（Astellas Pharma Inc.）。 2006年4月，安斯泰来将OTC药物公司Zephama出售给日本第一三共公司。 2007年10月，在日本推出新型喹诺酮类抗生素药物Geninax。2007年12月，收购了美国生物技术公司Agensys, Inc.，进入ADC领域。 2010年6月，收购了美国生物技术公司OSI Pharmaceuticals, Inc.，获得了美国肿瘤平台。 2011年7月，在日本推出用于膀胱过度活动症的Betanis。 2012年9月，安斯泰来在美国推出了XTANDI，用于转移性趋势抵抗性前列腺癌。2012年10月，在日本推出Gonax，用于治疗前列腺癌。2012年10月，安斯泰来与美国国家先进工业科学技术研究所（AIST）合作开展新药研发，研究由原生动物寄生虫引起的被忽视的热带病。2012年10月，安斯泰来在美国推出MYRBETRIQ用于膀胱过度活动症。 2013年5月，安斯泰来和日本优时比在日本推出Cimzia，用于类风湿性关节炎。 2014年4月，安斯泰来在日本推出Suglat，用于2型糖尿病。2014年5月，安斯泰来在日本推出治疗前列腺癌的XTANDI。 2016年2月，安斯泰来收购了美国生物技术公司Ocata Therapeutics, Inc.，获得了眼科和细胞治疗核心技术。2016年4月，安斯泰来在日本推出Repatha用于治疗高胆固醇症。2016年12月，安斯泰来收购了德国生物医药公司Ganymed Pharmaceticals AG, 获得了晚期产品zolbetuximab（VYLOY）。 2017年5月，在日本推出LINZESS，用于肠易激综合征伴便秘的治疗。2017年5月，安斯泰来收购了比利时药物发现公司Ogeda SA，获得了晚期产品fezolinetant。2017年10月，安斯泰来与TB Alliance达成协议，开展发现抗结核药物的研究。2017年10月，安斯泰来与Medicines for Malaria Venture达成协议，开展发现抗疟疾药物的研究。 2018年2月，安斯泰来收购了Universal Cells, Inc.，美国创新公司，获得了通用供体细胞技术。2018年9月，安斯泰来在日本推出了Dafclir，用于治疗由艰难梭菌引起的感染性肠炎。2018年11月，安斯泰来在日本推出了BLINCYTO，用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。2018年12月，安斯泰来在日本和美国推出了XOSPATA，用于治疗急性髓性白血病。 2019年3月，安斯泰来在日本推出了EVENITY，用于骨质疏松症。2019年7月，安斯泰来在日本推出Smyraf，用于类风湿关节炎。2019年11月，安斯泰来在日本推出Evrenzo，用于透析患者肾性贫血。2019年12月，安斯泰来收购了美国生物技术公司Xyphos Biosciences, Inc.，获得了下一代免疫肿瘤疗法技术。2019年12月，安斯泰来在美国推出PADCEV，用于尿路上皮癌。 2020年1月，安斯泰来收购了美国的生物技术公司Audentes Therapeutics, Inc.，获得了基于AAV病毒的基因疗法管线。2020年10月，安斯泰来收购了美国初创公司iota Biosciences, Inc.，获得了其生物电子技术。 2023年5月，VEOZAH（fezolinetant）获得美国FDA批准，用于治疗绝经期血管舒缩症状。2023年7月，安斯泰来收购了美国生物医药公司Iveric Bio, Inc.，获得了avacincaptad pegol等眼科管线。2023年8月，IZERVAY（avacincaptad pegol）获得美国FDA批准，用于年龄相关性黄斑变性继发的地图样萎缩。 2024年3月，VYLOY在日本获批用于胃癌。 安斯泰来2025财年销售收入总体情况 2025财年（2025年4月1日至2026年3月31日）实现营业收入21392亿日元，相比上一个财年增长12%。主要归因于前列腺癌药物XTANDI，尿路上皮癌药物PADCEV，以及胃食管交界处癌药物VYLOY等产品的增长。上述销售增长抵消了Harnal等产品的销售下降。不同地区的销售收入如下图。  安斯泰来2025财年的主要销售收入中，美国收入占据了44%，实现销售收入9402亿日元。欧洲加拿大等成熟市场实现销售收入5636亿日元，占全部销售收入的26%。日本市场销售收入处于第3位，实现2890亿日元销售收入，占全部销售收入的14%。 安斯泰来于2025年官方网站披露的产品审批进度情况总结如下表，包括Vyloy用于胃或胃食管交界处腺癌、Padcev联合Keytruda用于晚期转移性尿路上皮癌及肌肉浸润性膀胱癌、Izervay用于黄斑变性地图样萎缩等的审批： 安斯泰来在2025年披露的合作授权方面的交易包括：与Yaskawa Electric Corporation基于细胞治疗产品生产平台、与苏州信维诺医药关于XNW27011的合作。XNW27011胃靶向CLDN18.2的抗体偶联药物，在中国正在开展1/2期临床研究，拟用于表达CLDN18.2的实体瘤，包括胃癌、胃食管癌和胰腺癌。安斯泰来获得大中华区以外的全球独家权益。 安斯泰来在2025年披露的Padcev联合Keytruda用于尿路上皮癌及肌肉浸润性膀胱癌、Xtandi加雄激素剥夺疗法用于转移性激素敏感性前列腺癌的临床研究在有序推进。另外也开展了zolbetuximab联合吉西他滨及白蛋白紫杉醇用于胰腺癌、Izervay用于黄斑变性的地图样萎缩、fezolinetant用于血管舒缩症的临床试验。 安斯泰来总体营业收入情况 安斯泰来采用的财年与日历年不同，上一年4月1日至下一年3月31日为一个财年。因此，这里采用FY加年份，表示当年4月1日至下一年3月31日的财年。安斯泰来主要业务包括制药、合作收入及特许权收入等。在有分别披露特许权收入及其他收入数据的财年里，合作收入和特许权收入等占总营业收入约5%或更少，因此这里不进行单独分析。研究期间，安斯泰来的总营业收入仍以药品销售收入为主。下图可见，安斯泰来的总营业收入增长趋势较为稳定。FY2025，总营业收入达21392亿日元。相比FY2024增长12%。 安斯泰来分类销售收入情况 根据安斯泰来各药品营业收入按照药品性质分类的数据如下图，安斯泰来年报上没有披露的品种的销售收入统一归入其他类。安斯泰来年报上有些品种按照在各个市场的销售情况分别披露的，在美元市场以美元金额披露，在欧洲等成熟市场按照欧元金额披露，在亚太地区等按照日元披露。以美元及欧元披露的数据我们根据新浪财经上该财年末的汇率收盘价折算成日元，再将全球销售收入加和处理得到安斯泰来产品的全球销售收入，因此，可能有些品种销售收入由于折算汇率和折算方法不同，和其他来源的数据有差异。 下图可见，研究早期阶段，以免疫、泌尿、心血管代谢、消化系统药物为主。在研究中期阶段，心血管代谢和消化系统药物逐渐减少，而肿瘤药物销售收入快速增长，成为安斯泰来的第一大品类。免疫和泌尿系统药物销售收入波动较小，基本保持稳定。FY2025，肿瘤类药物的销售收入占据了安斯泰来总营业收入的62%。传统品类免疫和泌尿系统药物分别为第二大和第三大品类。 安斯泰来披露的各制药品种销售收入情况 根据每个财年安斯泰来年报披露的主要药品销售收入情况见下图。可见，初始阶段，Prograf（他克莫司，普乐可复），Harnal（坦索罗辛），Liptor（阿托伐他汀，立普妥），Gaster（法莫替丁）为主要品种，随后Vesicare（索利那新，卫喜康），Micardis（替米沙坦）逐年增长。FY2012开始，XTANDI（恩扎卢胺，安可坦）和BETANIS等（米拉贝隆，贝坦利）的销售收入增长迅猛，XTANDI成为安斯泰来后续销售收入最高的品种。FY2019推出PADCEV（维恩妥尤单抗，备思复）之后，销售收入迅速增长，FY2025成为安斯泰来销售收入第2大品种。FY2025，XTANDI，PADCEV，Prograf以及BETANIS的销售收入占总营业收入的73.83%。 安斯泰来FY2025药品销售收入情况 根据FY2025披露的各药品分类，未披露销售收入数据的药品全部归入其他类。分类销售收入如下图所示。 安斯泰来FY2025实现销售收入21392亿日元，包括肿瘤、免疫、泌尿系统、眼科、骨科、抗菌药、内分泌、糖尿病、血液以及其他品类。肿瘤类为第一大品类，占总销售收入的62%。免疫类为第二大品类，占总销售收入的10%，泌尿系统品类为销售收入第3大品类，占总销售收入的9%。 安斯泰来FY2025各品种销售收入如下表，XTANDI为第一大品种，销售收入9608亿日元，占总销售收入的44.91%。PADCEV为第二大品种，销售收入为2212亿日元，占总销售收入的10.34%。Prograf为第三大品种，销售收入2077亿日元，占总销售收入的9.71%。Betanis为第四大品种，销售收入1897亿日元，占总销售收入的8.87%。Prograf和Betainis的销售收入近年来基本保持稳定。Prograf在近十几年都处于1800亿到2100亿日元之间，而Betanis销售收入近5年保持在1700亿到2000亿日元之间。 披露的肿瘤/免疫/泌尿系统/眼科产品销售收入情况 根据每财年安斯泰来披露的肿瘤/免疫/泌尿系统/眼科产品销售收入情况整理的各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每财年安斯泰来披露的各品种销售收入情况整理，安斯泰来FY2004至FY2025的财报上披露有销售数据的肿瘤类药物有8个品种，FY2025销售收入约为13327亿日元，占安斯泰来总销售收入的62%。免疫类药品有4个品种，FY2025销售收入约2077亿日元，占总销售收入的10%。泌尿系统类药品有3个品种，FY2025销售收入1897亿日元，占总销售收入的9%。眼科类药物1个品种，FY2025销售收入776亿日元，占总销售收入的4%。 肿瘤类药物品种包括：XTANDI（恩扎卢胺，安可坦）、PADCEV（维恩妥尤单抗，备思复）、XOSPATA（吉瑞替尼，适加坦）、VYLOY（佐妥昔单抗，威络益）、BLINCYTO（贝林妥欧单抗，倍利妥）、Gonax（地加瑞克）、Eligard（亮丙瑞林，抑那通）以及Tarceva（厄洛替尼，特罗凯）。XTANDI为雄激素受体抑制药，抑制雄激素受体核移位以及雄激素受体与DNA的作用，用于前列腺癌，2012年获批，目前销售收入仍处于迅速上涨阶段，FY2025实现销售收入9608亿日元。PADCEV为靶向Nectin-4的抗体偶联药物，用于尿路上皮癌，2019年获批，销售收入仍处于迅速上涨阶段，FY2025实现销售收入2212亿日元。XOSPATA为多种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制FLT3受体信号和增殖，用于急性髓系白血病，2018年获批，销售收入缓慢增长，FY2025实现销售收入718亿日元。 VYLOY为抗CLDN18.2人鼠嵌合单抗，用于胃或胃食管交界处腺癌，2024年刚刚获批，FY2025实现销售收入631亿日元。 BLINCYTO为靶向CD19和CD3的双特异性免疫药物，用于前体B细胞急性淋巴细胞白血病，2014年获批，销售收入缓慢增长，FY2025实现销售收入158亿日元。Gonax为促性腺激素释放激素受体拮抗剂，用于前列腺癌，2012年日本获批，FY2020实现最高销售金额51亿日元。Eligard为促性腺激素释放激素激动剂，可有效抑制促性腺激素的分泌，用于前列腺癌，2002年获批，FY2013实现最高销售金额193亿日元。Tarceva为表皮生长因子/人表皮生长因子受体I的酪氨酸激酶抑制剂，用于非小细胞肺癌，2004年获批，FY2014实现最高销售额533亿日元。 总体来看，肿瘤类药物中，除了Eligard及Tarceva，大多数为近年来上市的新药。XTANDI自上市以来销售收入迅速增长，成为安斯泰来销售收入第1大品种。其余品种中，PADCEV的销售收入也增长较快。XOSPATA和BLINCYTO销售收入缓慢增长。VYLOY为最新推出品种，有很大的增长潜力。总体来看，肿瘤类品类大多数较年轻，处于快速增长阶段，销售收入未来增长潜力很大。 免疫类药物品种包括：Prograf（他克莫司，普乐可复）、Cimzia（培塞利珠单抗，希敏佳）、Smyraf（培非替尼）以及Protopic（他克莫司，普特彼）。其中，Prograf和Protopic均为他克莫司的产品制剂，为免疫抑制剂，只是用于不同的适应症。Prograf用于预防肝肾移植后的排斥反应，而Protopic用于特应性皮炎。他克莫司都是与细胞内蛋白FKBP-12结合，复合物竞争性地与钙调神经磷酸酶结合并抑制该酶，导致T细胞内钙依赖型信号转导通路被抑制，组织淋巴因子基因转录，从而发挥免疫抑制作用。Prograf于1993年在日本获批，近十几年来销售收入较为稳定，为1800亿至2100亿日元之间。Protopic于2000年获批，FY2013实现最高销售金额220亿日元。Cimzia为中和TNFα的单抗，用于中至重度类风湿性关节炎，2008年获批，FY2022实现最高销售金额112亿日元。Smyraf为多靶点抑制剂，主要抑制JAK激酶，用于类风湿关节炎，2019年日本获批。 总体来看，免疫类药品中，主要为免疫抑制剂他克莫司，近年来销售收入较为平缓。因此，整个免疫品类的销售收入在研究期间的波动也不大，较为平缓。 泌尿系统类药物品种包括：BETANIS/MYRBETRIQ/BETMIGA（米拉贝隆，贝坦利），Harnal/Omnic（坦索罗辛）以及Vesicare（琥珀酸索利那新，卫喜康）。BETANIS等为选择性β3肾上腺素受体激动剂，使膀胱平滑肌松弛，用于膀胱过度活动症，2011年日本获批，FY2023销售收入最高，为1981亿日元，近5年保持在1700亿到2000亿日元之间。Harnal/Omnic为长效α1肾上腺素受体抑制剂，抑制前列腺平滑肌的收缩，用于前列腺增生，2005年日本获批。Vesicare为毒蕈碱M3受体阻滞剂，抑制逼尿肌的过度活动，用于膀胱过度活动症，2004年获批，FY2015实现最高销售金额1356亿日元。 总体来看，安斯泰来的泌尿系统类药物均是用于排尿问题的，对于膀胱过度活动症，Vesicare获批较早，FY2015实现峰值销售额，随后BETANIS推出，FY2023实现峰值销售额。Harnal用于前列腺增生，获批较早，研究期间销售收入处于缓慢下降阶段。整体来看，泌尿系统类药物由于品种的接续，使得销售收入在研究期间波动不大。但由于都过了峰值销售额，可能未来销售收入会缓慢下滑。 眼科类品种包括：IZERVAY（avacincaptad pegol），为与支化聚乙二醇分子结合的RNA适配体药物，用于继发于年龄相关性黄斑变性的地图样萎缩，为安斯泰来2023年收购Iveric Bio, Inc.时获得的成熟品种。2023年获批，FY2024实现销售收入583亿日元，FY2025实现销售收入776亿日元，未来销售收入还有很大的增长潜力。 披露的骨科/抗菌药/内分泌/糖尿病/血液药品销售收入情况 根据每财年安斯泰来披露的各品种销售收入情况整理的骨科/抗菌药/内分泌/糖尿病/血液药物各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每财年安斯泰来披露的各品种销售收入情况整理，安斯泰来骨科药物有销售收入数据的品种有2个。FY2025实现销售收入742亿日元，占总销售收入的约3%。抗菌药物有销售收入数据的品种有7个，FY2025实现销售收入约575亿日元，占总销售收入约3%。内分泌药物有披露销售收入的品种有1个，FY2025实现销售收入466亿日元，占总销售收入的2%。糖尿病药物有销售收入数据披露的品种有1个，FY2025实现销售收入为233亿日元，占总销售收入的1%。血液类药物有销售收入披露的品种有4个。 骨科类药物包括：EVENITY（罗莫佐单抗）以及Bonoteo（米诺膦酸）。两款药物均用于骨质疏松。EVENITY为抗硬骨素蛋白的单抗，可抑制骨硬化蛋白的活性，加速骨形成减少骨吸收，2019年获批。获批后销售收入迅速增长，FY2025实现销售收入742亿日元。Bonoteo可抑制破骨细胞内焦磷酸法尼酯合成酶的活性，抑制破骨细胞的骨吸收，2009年获批，FY2015实现最大销售金额141亿日元。 总体来看，骨科类药物中，EVENITY还有很大的增长空间。 抗菌类药物包括：CRESEMBA（艾沙康唑，康新博）、AmBisome（两性霉素B，安必速）、Funguard/MYCAMINE（米卡芬净，米开民）、Geninax（甲磺酸加诺沙星）、DIFICLIR（非达霉素）、Cefzon（头孢地尼，全泽复）以及VIBATIV（盐酸替拉凡星）。CRESEMBA为三唑类抗真菌药，抑制细胞色素P450依赖性酶羊毛甾醇14-α-脱甲基酶，阻断真菌细胞膜关键成分麦角固醇的合成。2015年获批，获批后销售收入迅速增长，FY2025实现销售收入575亿日元。AmBisome为1962年日本获批的老药，通过与敏感真菌细胞膜上的甾醇成分麦角甾醇结合，形成跨膜通道导致细胞通透性改变。FY2021实现最高销售收入164亿日元。Funguard/MYCAMINE为抗真菌药，抑制真菌细胞壁的必需成分1,3-β-D-葡聚糖的合成。2002年日本获批，FY2017实现最高销售金额410亿日元。Geninax为抗细菌感染药物，可抑制细菌的DNA促旋酶及拓扑异构酶IV，2007年日本获批，FY2012实现最高销售金额123亿日元。DIFICLIR主要用于抗艰难梭菌感染，为大环内酯类抗菌药，干扰RNA聚合酶抑制RNA合成，2011年获批。Cefzon为老药头孢地尼，阻止细菌细胞壁的合成，对青霉素结合蛋白的亲和力强，1991年日本获批。VIBATIV为脂糖肽类抗生素，万古霉素的半合成衍生物，抑制细菌细胞壁合成，与细菌细胞膜结合，干扰膜的屏障功能，于2009年获批。 总体来看，抗菌类药物中，只有CRESEMBA为近年来获批的药物，销售收入处于迅速增长阶段，其余品种获批较早，销售收入已进入下降区间。整体抗菌类药物近年来销售收入处于下降阶段，但FY2025相比FY2024有所增长。 内分泌类药物包括：VEOZAH（fezolinetant），为神经激肽3受体拮抗剂，阻断神经激肽B与kisspeptin/神经激肽B/强啡肽神经元的结合来调节大脑温度调节中心的神经元活动，抑制血管舒缩症状的频率和严重程度，用于更年期引起的中重度血管舒缩症状，2023年获批，FY2024实现销售收入338亿日元，FY2025实现销售收入466亿日元，未来还有很大的增长空间。 糖尿病类药物包括：Suglat（ipragliflozin），为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，用于二型糖尿病，2014年4日本获批，FY2022实现峰值销售额303亿日元。销售收入已进入下降区间。 血液类药物包括：EVRENZO（罗沙司他，爱瑞卓）、Feburic（非布司他，菲布力）、ARGAMATE（聚苯乙烯磺酸钙）以及Kiklin（比沙洛姆）。EVRENZO为低氧诱导因子-脯氨酸羟化酶抑制剂，抑制脯氨酰羟化酶，可导致低氧诱导因子-α的快速可逆活化，可诱导促红细胞生成素水平升高。主要用于慢性肾脏病引起的贫血，2018年获批。Feburic用于痛风患者高尿酸血症，为2-芳基噻唑衍生物，黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。2009年获批。ARGAMATE主要用于急慢性肾功能不全和肾衰竭者的高钾血症，药物中的钙离子与肠道内的钾离子发生离子交换，苯乙酸磺酸树脂不发生任何变化经粪便排出，肠道内的钾离子排出体外。药品1975年获批。Kiklin主要用于慢性肾透析的高磷血症，为胺磷酸盐结合剂，通过降低胃肠道的血清无机磷浓度，抑制磷酸盐吸收。2012年日本获批。 总体来看，血液类药物FY2025未详细披露销售收入情况。 骨科类、抗菌药、内分泌、糖尿病以及血液品类的药物中，骨科类品种由于新品EVENITY的推出，内分泌类药物由于新品VEOZAH的推出，这两个品类的销售收入未来还有增长的空间。另外抗菌药CRESEMBA也处于销售收入增长阶段。但由于这些品类本身的销售收入占安斯泰来总的销售收入占比较低，因此，对安斯泰来的总营业收入的影响不大。 披露的其他药品销售收入情况 根据每财年安斯泰来披露的各品种销售收入情况整理的其他药物各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每财年安斯泰来披露的各品种销售收入情况整理，影像类药物有销售收入数据的品种有1个，心血管代谢类药物品种有7个，消化系统类药物品种有3个，疫苗类未具体分品种，神经系统类品种3个，解热镇痛类品种2个以及呼吸系统品种1个。这些品种均未披露FY2024以及FY2025的销售收入数据。 影像类品种包括：Adenoscan及Lexiscan（瑞加诺生），主要为放射性核素心肌灌注显像中的负荷药物，可增加正常冠状动脉血流，不增加狭窄冠状动脉的血流，因此用于显像。Adenoscan于1995年获批，FY2022，Adenoscan和Lexiscan销售收入最高，为963亿日元。 心血管代谢类品种包括：Repatha（依洛尤单抗，瑞百安）、Liptor（阿托伐他汀，立普妥）、Micardis（替米沙坦）、Frandol（硝酸异山梨酯）、Perdipine（尼卡地平）、Dorner（贝前列素，德纳）以及Hypoca（盐酸巴尼地平）。Repatha和Liptor用于高胆固醇血症，Repatha为人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin9型的人源单抗，抑制PCSK9与LDLR结合，2015年获批。Liptor为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，抑制羟甲基戊二酸甲酰辅酶A转化成甲羟戊酸，1996年获批，FY2009实现峰值销售额999亿日元。Micardis为血管紧张素II受体拮抗剂，用于原发性高血压，1998年获批，FY2013年实现峰值销售额976亿日元。Frandol主要用于心绞痛及心肌梗死，可释放一氧化氮，其与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，松弛血管平滑肌，1981年日本获批。Perdipine主要用于手术高血压紧急处理及高血压急症，为钙通道阻滞剂，选择性扩张冠状动脉和外周血管，快速降低血压，1981年日本获批。Dorner主要用于改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感，主要通过血小板和血管平滑肌的前列环素受体，激活腺苷酸环化酶，抑制Ca2+流入及血栓素A2生成等，抗血小板，扩张血管。1992年于日本获批。Hypoca主要用于原发性高血压，主要作用于细胞膜电位依赖性钙离子通道，抑制钙离子流入细胞内，使外周血管及冠状血管的平滑肌松弛，于1992年日本获批。 总体来看，心血管代谢类药物，除Repatha获批较晚，销售收入仍处于增长阶段以外，其余品种均为较早上市的老药，销售收入有所下降。 消化系统类品种包括：LINZESS（利那洛肽，令泽舒）、Gaster（法莫替丁）以及Irribow（盐酸雷莫司琼，奈西雅）。LINZESS为鸟苷酸环化酶激动剂，用于便秘型肠易激综合征，2012年获批，FY2022达最高销售收入70亿日元。Gaster为组胺H2受体拮抗剂，用于消化性溃疡等，2002年日本获批，研究期间销售收入已逐年快速下降。Irribow可阻断5-HT3受体而发挥止吐作用，主要用于化疗药物引起的消化道症状，2008年于日本获批。总体来看，消化系统类药物的销售收入处于逐年下降阶段。 安斯泰来的疫苗类品种的销售收入于FY2015实现最高销售收入411亿日元。 神经系统类品种包括：Myslee（唑吡坦）、Seroquel（富马酸喹硫平，思瑞康）以及Luvox（马来酸氟伏沙明，兰释）。Myslee主要用于失眠症，主要与γ氨基丁酸-苯二氮䓬类受体复合物相互作用，2012年获批，FY2011实现最高销售收入352亿日元。Seroquel主要用于精神分裂症，与脑血清素（5HT2）和多巴胺D1和D2受体之间有亲和力，1997年获批，FY2012实现最高销售金额285亿日元。Luvox主要用于抑郁，强迫症，主要作用于脑神经细胞的5-羟色胺再摄取抑制剂，1994年获批。总体来看，神经系统类品种的销售收入逐年减少。 解热镇痛类品种包括：Celecox（塞来昔布）以及Qutenza（辣椒素），Celecox用于关节炎、类风湿关节炎等急性疼痛，为非甾体抗炎药，通过抑制环氧化酶-2来抑制前列腺素生成，2007年获批，FY2018实现峰值销售金额494亿日元。Qutenza主要用于成人足部糖尿病周围神经病变相关的神经性疼痛，可以使TRPV1（瞬时受体电位香草酸受体1）受体脱敏和丧失功能，TRPV1受体在疼痛信号传导中起着关键作用，2009年获批。总体来看，解热镇痛类品种销售收入也处于下降阶段。 呼吸系统类品种包括：Symbicort（布地奈德福莫特罗，信必可），主要用于哮喘，布地奈德为皮质激素，可减轻哮喘症状，福莫特罗为选择性β2肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用，2006年获批，FY2018达到峰值销售金额412亿日元。呼吸系统类品种的销售收入也处于下降阶段。 总体来看，其他类品种的销售收入均处于下降阶段。 安斯泰来FY2025各单品销售收入增长情况 安斯泰来FY2025销售收入总体相比FY2024增长了2269亿日元（增长了11.86%），主要归因于XTANDI（增长485亿日元，增长率5.32%）、PADCEV（增长571亿日元，增长率34.80%）以及VYLOY（增长509亿日元，增长率417.21%）。XTANDI为2012年获批品种，PADCEV以及VYLOY分别是2019年和2024年获批品种，还比较新，因此，未来还有很大的增长空间。IZERVAY也是2023年新获批品种，销售收入也处于逊色增长阶段，FY2025销售收入增长了193亿日元，相比FY2024增长了33.10%。VEOZAH为2023年新获批品种，FY2025销售收入增长了128亿日元，相比FY2024增长了37.87%。总体来看，因为安斯泰来的药物品种有很多都是比较新的品种，因此，FY2025大多数品种的销售收入都有所增长。除了老品种Suglat、Harnal以及Cimzia销售收入略有下降，EVRENZO销售收入也略有下降。 总结 安斯泰来自2005年合并以来，一直致力于创新药的研发，是很稳健的药品销售公司。根据每财年安斯泰来披露的各品种销售情况整理，安斯泰来有披露销售收入数据的药品品种有49个。数据披露不算特别充分。很多品种只是在区域里销售，美国销售的品种以美元表示销售收入，欧盟加拿大等成熟市场以欧元来表示，很多品种只披露了区域销售收入，未披露全球销售收入。因此，本文对于这些品种，将美元和欧元按照各财年末的汇率收盘价折算成日元，后将各区域销售收入加和，作为该品种的全球销售收入，统计数据可能由于口径问题，和其他来源的数据略有出入。 研究早期阶段，安斯泰来以免疫、泌尿、心血管代谢、消化系统药物为主，很多品种为与其他国际药企合作的品种，安斯泰来负责日本地区的销售。初始阶段，Prograf（他克莫司，普乐可复），Harnal（坦索罗辛），Liptor（阿托伐他汀，立普妥），Gaster（法莫替丁）为主要品种。在研究中期阶段，心血管代谢和消化系统药物逐渐减少，而肿瘤药物销售收入快速增长，成为安斯泰来的第一大品类。FY2012开始，XTANDI（恩扎卢胺，安可坦）的销售收入增长迅猛，XTANDI成为安斯泰来后续销售收入最高的品种，FY2025实现销售收入9608亿日元，占安斯泰来总销售收入的44.91%。 FY2025安斯泰来由于XTANDI、PADCEV、VYLOY、IZERVAY、VEOZAH以及XOSPATA等近年来新推出品种的销售收入增长，使得FY2025总销售收入为21392亿日元，相比FY2024总销售收入增长了11.86%。按照2026年3月31日日元兑美元汇率收盘价（158.71）折算，大概折成美元约134.79亿美元。安斯泰来近年来推出的新品种增长势头都比较好，特别是2023年推出的IZERVAY和VEOZAH，2024年推出的VYLOY，未来还有很大的增长空间。相信安斯泰来未来还能够有更多更快的增长。 加入知识星球（阿司匹林投研），可下载安斯泰来的各药品销售收入数据整理，以及本文的可编辑图表excel文件

作者：黄英姿 ,谢剑锋 ,孙骎 ,余跃天 ,郑瑞强 ,席寅 ,陈轶坚 ,杜小幸 ,余进 ,杨婧 ,苏欣 ,邵华 ,黄丽丽 ,黎丽芬 ,吴昌德 ,吴骎 ,徐静媛 ,杨文杰 ,张俊丽 ,张曦文 ,周梦兰 ,王明贵 ,俞云松 ,邱海波 ,《重症患者侵袭性丝状真菌病诊断与治疗专家共识》专家组  通信作者： 王明贵，Email：mgwang@fudan.edu.cn 俞云松，Email：yvys119@163.com 邱海波，Email：haiboq2000@163.com 收稿日期：2026-06-01 基金资助：国家科技重大专项(2023ZD0506500，2025ZD01902704) 随着重症救治、器官移植及免疫抑制治疗的普及，重症感染、合并糖尿病、肝硬化、器官移植等重症患者已成为侵袭性丝状真菌病的主要高危人群，发病率逐年升高，显著增加重症患者死亡风险。此类患者基础疾病复杂、免疫状态特殊，症状缺乏特异性，早期诊断难度大；同时患者多合并脏器功能障碍、联合用药和支持治疗手段多，使得抗真菌药物选择、剂量调整及相互作用均面临诸多挑战。目前国内外相关指南多针对中性粒细胞缺乏症（简称粒缺）人群制定，尚无非粒缺重症患者侵袭性丝状真菌病的诊疗共识。为此，多学科专家结合最新循证证据与临床实践制定本共识，旨在规范诊疗措施，强化早期识别与管理水平，从而改善患者预后。方法学一、共识目的 为重症非粒缺患者侵袭性丝状真菌病的临床规范化诊疗、合理使用抗真菌药物提供参考。二、目标人群与使用者 明确共识适用于ICU内疑似或确诊侵袭性丝状真菌病的成人患者，尤其是非粒缺高危患者。指存在单/多器官功能障碍、需接受高级器官支持与重症监护，且外周血中性粒细胞绝对计数≥ 0.5×109/L 的重症患者。面向重症、感染、呼吸、实体器官移植（solid organ transplant，SOT）、检验、临床药学等科室医师。三、循证医学证据检索 按照人群、干预、对照、结局（PICO）原则，证据评价组对需解决的12个临床问题进行解构，分别制订包含主题词和自由词的检索策略并进行系统检索，检索范围包括PubMed、Embase、The  Cochrane Library、Web of  Science等英文数据库，以及中国知网、维普、万方等中文数据库。检索时限涵盖建库至2026年4月30日，主要纳入系统评价、荟萃分析、随机对照试验（randomized  controlled  trial，RCT）、队列研究、病例对照研究、病例系列、病例报告等。完成文献检索后，针对每个临床问题，均由证据评价组成员按照文献题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献（发表语言限定为中、英文）。四、共识达成方法 共识编写专家组对系统检索出来的论文和综合证据，采用证据质量和推荐分级的评估、制订与评价（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）系统（http://www.gradeworkinggroup.org/）对证据质量及推荐意见进行分级（表1），经过多轮德尔菲法调研达成共识，其中投票分为5个级别：1级为非常同意、2级为同意、3级为保持中立或不确定、4级为反对/不同意、5级为非常不同意；同意率［（非常同意+同意）/总体］≥90%为强推荐，70%~＜90%为弱推荐。基于循证证据和确认的推荐意见形成共识初稿后，专家组通过线下讨论会对初稿进行评审和修正，修正稿经所有专家确认后，形成最终定稿。表1 GRADE分级标准 分级 描述 证据质量分级 高（Ⅰ） 对观察值非常有把握；观察值接近真实值。包括高水平前瞻性RCT，大样本的观察性研究或Meta分析 中（Ⅱ） 对观察值有中等把握；观察值有可能接近真实值，但也有可能差别很明显。包括质量降低一级的RCT或设计良好的非对照试验或队列研究 低（Ⅲ） 对观察值的把握有限；观察值可能与真实值有很大差别。包括质量降低二级的RCT、病例对照研究、回顾性研究 极低（Ⅳ） 对观察值几乎无把握；观察值与真实值可能有极大差别。包括质量降低三级的RCT、质量降低一级的观察性研究、系列病例观察、个案报道、科学假设 可能影响等级的因素 降低等级 误差风险；不一致性；间接性；不精准性；发表偏倚 提升等级 大的干预效应；剂量反应关系；潜在的混杂因素将降低已证实的干预效应 推荐强度分级 强（1） 明确显示干预措施利大于弊或弊大于利 弱（2） 干预措施利弊不确定或无论质量高低，均显著利弊相当 注：RCT为随机对照试验概述及流行病学 鉴于粒缺与非粒缺患者在感染流行病学、诊断标准及治疗策略上存在显著差异，故本共识聚焦重症非粒缺患者进行阐述，提供临床实践参考。一、分类、耐药机制与药敏检测 丝状真菌是一类广泛存在于环境中的病原微生物，临床上导致患者发病的菌种主要包括曲霉属（Aspergillus spp.）、毛霉目（Mucorales）和镰刀菌属（Fusarium spp.）等，曲霉是引起侵袭性丝状真菌病最常见的病原真菌；其中烟曲霉最为常见（50%~90%），其次为黄曲霉（15%~25%）、黑曲霉（5%~10%）、土曲霉（＜5%）等。毛霉目中根霉属、横梗霉属和根毛霉属较常见，常常引起呼吸道感染和皮肤软组织感染。镰刀菌中茄病镰刀菌种复合体（约50%）和尖孢镰刀菌种复合体（20%）相对多见。 丝状真菌耐药包括天然耐药和获得性耐药，其中，天然耐药是菌株对某些抗真菌药天然不敏感，如土曲霉对两性霉素B，毛霉目真菌对伏立康唑，部分镰刀菌及赛多孢属真菌对两性霉素B等。准确鉴定菌种可根据菌种类型选择治疗药物，避开天然耐药。获得性耐药在丝状真菌中相对少见，其中发生率较高且研究较多的是曲霉的唑类药物耐药。曲霉对唑类药的耐药机制包括CYP51A基因突变或过表达、外排泵过表达、HMG1基因突变、细胞应激适应通路激活以及生物膜形成等。临床中，曲霉对伏立康唑耐药率较低，全球不同地区耐药曲霉占分离总数的10%以下，我国报道为1.4%~5.6%，近年有增加趋势。 不建议对所有疑似病例无差别常规开展药敏试验；但对于培养获得的具有临床意义的分离株，尤其是侵袭性曲霉病（invasive   aspergillosis，IA）、既往唑类暴露、突破性感染、治疗反应不佳、当地存在唑类耐药风险，以及镰刀菌、赛多孢属等少见丝状真菌感染时，应尽可能开展体外药敏检测，以辅助治疗选择。对于获得性唑类耐药发生率相对较高的曲霉，可进行体外药敏试验，选择敏感药物进行治疗。二、流行病学 侵袭性丝状真菌病已成为全球关注的重大公共卫生问题。新型免疫抑制剂、靶向药物、广谱抗菌药物的广泛应用，器官移植技术的普及，呼吸道病毒感染的大流行等使侵袭性丝状真菌病在重症患者中的疾病负担和临床关注度持续增加。肺部是丝状真菌感染最常受累器官，占60%以上。 曲霉主要影响肺部，也可能播散至中枢神经系统（central nervous system，CNS）、胃肠道和其他部位。ICU内IA整体发病率为1%~5%。现有系统评价显示，重症流行性感冒（简称流感）患者流感相关性肺曲霉病（influenza-associated  pulmonary  aspergillosis，IAPA）患病率约为19%，新型冠状病毒感染相关侵袭性肺曲霉病（COVID-19-associated  pulmonary aspergillosis，CAPA）总体报告发生率约为13%，但受病例定义、检测策略及患者构成等因素影响，研究间差异较大。尸检研究提示，部分最终证实为IA的危重症患者生前未能获得诊断，IA实际发病率可能被低估。重症患者IA病死率为46%~82%。毛霉病全球患病率为（0.005~1.7）例/100万人，且病情进展迅速，病死率可达50%；COVID-19相关毛霉病主要见于特定地区和高危人群，其发生率及病死率受糖尿病控制、糖皮质激素暴露、感染部位和诊疗条件等因素影响显著。重症患者镰刀菌病流行病学数据较为有限；诊断为少见侵袭性真菌感染的重症患者中，镰刀菌是主要检出病原体之一；成年镰刀菌病患者中33.3%为免疫功能正常人群。镰刀菌病患者病死率为40%~70%。诊断一、危险因素 重症非粒缺患者具有高度异质性，其危险因素（表2）与粒缺患者存在显著不同，特定基础疾病、治疗措施及院内暴露等与丝状真菌感染密切相关。表2 重症非粒缺患者常见丝状真菌感染危险因素 丝状真菌 宿主因素 医疗干预 环境暴露 曲霉* 中重度COPD、重症流感、重症COVID-19、未控制的HIV感染且CD4细胞计数＜200/mm3、实体肿瘤、失代偿性肝硬化、SOT等 长期使用大量糖皮质激素（如强的松≥20 mg/d超2周或3个月内累积＞2 g），既往90 d内使用免疫抑制治疗（如钙调磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂）等 暴露于高浓度霉菌孢子环境（如建筑施工、盆栽土壤等） 毛霉 控制不良的糖尿病（特别是合并酮症酸中毒或高渗昏迷）、重度创伤或烧伤、重症COVID-19、SOT、铁过载等 外伤（如自然灾害、爆炸伤）导致土壤污染伤口，受污染的空气处理系统等 镰刀菌 重症COVID-19、重度创伤或烧伤、SOT等 沼泽、污水等污染环境下溺水和外伤等 注：COPD为慢性阻塞性肺疾病；COVID-19为新型冠状病毒感染；HIV为人类免疫缺陷病毒；SOT为实体器官移植；mTOR为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；*：部分研究报道称，复杂性心胸外科手术、急性呼吸窘迫综合征、机械通气等也与曲霉感染具有相关性，未来有待更多研究深入探索二、临床特征 侵袭性丝状真菌病多起病急、进展快，常伴组织坏死、血管侵犯和播散倾向。临床表现与宿主免疫状态、病原学类型及受累部位密切相关，但常缺乏特异性（表3）。表3 侵袭性丝状真菌病临床特征 疾病类型 临床特征 侵袭性曲霉病 肺部是主要受累部位，常表现为发热、咳嗽、气促、胸膜炎性胸痛和咯血；非粒缺患者早期常为气道侵袭型改变，如持续咳嗽、喘息、痰栓形成和呼吸困难，需注意侵袭性气管支气管曲霉病的可能；鼻窦-眼眶受累时可表现为鼻塞、面部疼痛或肿胀、鼻出血、嗅觉减退；严重时可出现眼眶受累症状，如眼球突出、视力下降；中枢神经系统受累时表现为头痛、癫痫发作、局灶性神经功能缺损（如偏瘫、失语）、意识水平改变等；播散性感染时症状取决于受累器官，可包括高热、多器官功能衰竭等 毛霉病 鼻-眶-脑毛霉病早期可有发热、面痛、鼻塞、血性或黑色鼻分泌物、鼻腭黑痂；累及眼眶后可出现眼睑肿胀、眼球突出、复视、眼肌麻痹和视力下降；颅内受累时可出现意识障碍、颅神经损害等；肺毛霉病可表现为持续高热、咳嗽、胸痛、呼吸困难和咯血；因其血管侵袭性强，严重者可发生大咯血；胃肠道毛霉病可表现为腹痛、恶心、呕吐、呕血、腹部压痛、便血、黑便、腹胀等；播散性毛霉病常由肺或鼻脑型播散引起，可出现多发性器官受累的相应症状 侵袭性镰刀菌病 肺部受累，与侵袭性肺曲霉病类似，可有发热、咳嗽、胸痛和呼吸困难；血流（真菌血症，发生率为40%~60%，显著高于其他丝状真菌病）、骨关节、中枢神经系统等多部位受累时可形成播散性感染三、支气管镜检查 支气管镜检查具有直接可视化和进行针对性活检的优势，是重症患者侵袭性丝状真菌病的重要辅助诊断方法，其价值主要在于直接观察气道病变，并获取支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar  lavage  fluid，BALF）或组织标本进行病原学及组织病理学检测。侵袭性气管支气管曲霉病患者支气管镜下可表现为气管支气管溃疡、伪膜、焦痂。溃疡型主要表现为黏膜缺损、边界清晰的溃疡灶，周围常伴充血或水肿，可单发或多发，多见于主支气管或叶支气管；溃疡处活检阳性有助于确诊侵袭性丝状真菌感染。伪膜型表现为灰白色或黄白色膜状物覆盖气道黏膜，可部分或完全阻塞管腔；组织学可见真菌菌丝侵入黏膜，伴坏死和炎症；此型代表真菌对气道黏膜的广泛侵袭和严重破坏。焦痂型以黑色或深褐色干性坏死灶（焦痂）表现常见，多见于毛霉目真菌感染；在气道中，焦痂可导致中央气道狭窄或阻塞。若患者同时存在上述两种或以上表现（如伪膜合并溃疡等）时称为混合型，在重症患者中较为常见；支气管镜下可见黏膜充血、分泌物黏稠、伪膜、溃疡及坏死组织等多种表现。除能直接观察气道黏膜的病理改变外，临床中还可通过支气管镜获取高质量的BALF或组织标本进行病原学检测，进一步提高诊断的准确性。四、影像学检查 侵袭性丝状真菌病累及不同部位时感染影像学表现存在差异；曲霉、毛霉、镰刀菌感染影像学表现存在重叠，仅依据影像表现进行鉴别诊断较为困难（表4）。表4 侵袭性丝状真菌病影像学特征 病原体 感染部位 影像学表现 曲霉 气道 树芽征与小叶中心结节是气道侵袭的特异性征象 肺 CT表现不典型，可见斑片状病变、沿支气管血管束分布的多发结节、坏死性空洞等，晕轮征、空气新月征或楔形实变少见（＜20%） 鼻窦-颅内 CT可见颅底骨质破坏；MRI增强可见眶尖-眶后-海绵窦内蜂巢状强化、硬脑膜肥厚及强化 中枢神经系统 CT或MRI显示脑梗死及不同程度的炎性改变，通常可见环形强化或结节样强化 毛霉 肺 CT可见厚壁不规则空洞，早期出现“反晕征”是相对特征性改变；CTA有助于发现血管闭塞及肺血管破坏，例如假性动脉瘤 鼻窦-眶-颅内 鼻窦CT平扫可见骨质破坏；MRI平扫可见黏膜增厚肿胀，低T2信号为相对特征性表现；感染蔓延至眶-颅内时，MRI可见中央颅底及其周围和鼻咽部大片无增强、极低信号的失活软组织 胃肠道 胃：常见胃壁内气泡样积气，伴胃壁强化降低或消失；小肠：最常见肠壁强化降低，可出现靶征；结肠：特征性表现为结肠壁部分节段显影消失 镰刀菌 肺 多为结节，晕征罕见，通常无树芽征 鼻窦 CT或MRI可见单侧鼻窦黏膜明显增厚、窦周脂肪浸润、坏死性碎屑 颅脑 CT或MRI可见厚壁环形强化脓肿、脑膜强化 注：MRI为磁共振成像；CTA为CT血管造影五、组织病理学检查 组织病理学检查是证实侵袭性丝状真菌病组织侵袭和建立确诊的重要依据。侵袭性丝状真菌病高危患者，及时行组织病理学检查可提高确诊率。病理检查通常获取菌丝侵入组织或血管，通过苏木精-伊红染色、六胺银染色或过碘酸希夫染色检查。曲霉菌丝较细（3~5 μm），有隔，分支为锐角分支；组织病理学常表现为血管侵袭、凝固性坏死、中性粒细胞浸润及脓肿形成。毛霉目真菌菌丝较粗（5~25 μm），无或少分隔，分支为直角，血管侵袭更严重，有血栓形成、出血性坏死和化脓性肉芽肿。赛多孢菌与镰刀菌在组织中形态与曲霉相似，不易区别。组织病理学可证实组织侵袭并初步提示病原类别，但通常不能可靠区分曲霉、镰刀菌、赛多孢属等透明有隔丝状真菌，也不能将毛霉目鉴定至具体属种。 多种因素导致重症患者组织标本获取困难。应评估组织取材的获益与风险，在安全可行时尽早取材并同步送检；对于临床高度怀疑且病情进展迅速的患者，获取组织证据不应延误必要的抗真菌治疗。六、真菌涂片、培养 临床问题1：疑似侵袭性丝状真菌病时，是否应行真菌涂片/培养以辅助早期诊断？ 真菌涂片、培养是检测和鉴定真菌感染的传统基础方法。涂片能快速提供形态学线索，而培养则为菌种确定和进行药敏试验提供参考依据。推荐使用KOH湿片法与荧光染色法。KOH湿片法诊断的敏感度为60%~70%，特异度为70%左右。真菌免疫荧光染色具有敏感性高、特异性强的特点。建议所有样本均行免疫荧光染色。深部标本涂片荧光染色诊断的敏感度和特异度分别约为80%和97%。涂片镜检受采样部位及真菌载量影响，单次阴性不能排除感染，建议多次、多部位采样送检。涂片阳性时，非无菌部位标本需结合患者免疫状态及临床表现区分定植与感染，无菌部位标本则可确诊真菌感染。涂片形态对曲霉或毛霉等有标志性形态的丝状真菌鉴定具有一定意义，但种类确认仍依赖培养鉴定结果。 真菌培养能够鉴别丝状真菌种类，但耗时较长，阳性率低，难以区分定植与感染。组织活检及无菌体液（血液除外）标本在真菌培养时诊断价值较高。非无菌标本培养阳性需注意排除污染可能，呼吸道标本（非无菌部位）首选深部样本（如深部痰或BALF等）。 真菌涂片与培养难以区分定植与感染，需由经验丰富的专家出具报告，有条件时建议采取双人复核的方式。此外，建议真菌涂片、培养与血清抗原抗体检测、分子生物学检测等联合应用，以缩短诊断周期、避免假阳性或假阴性。 【推荐意见】疑似侵袭性丝状真菌病时，应采集可疑感染部位相关标本进行涂片和培养（推荐强度：强，证据等级：中）。七、聚合酶链反应 临床问题2：侵袭性丝状真菌病诊断中聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测的诊断价值如何？ PCR在侵袭性丝状真菌病诊断中的价值依赖于样本来源：无菌部位样本（如组织、无菌体液）PCR检测对确诊具有重要意义；非无菌样本（如痰液）结果易受定植或污染干扰，不建议作为独立诊断依据，仅在高危患者中用作辅助或排除诊断工具。 重症患者疑似侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）时，可依据BALF PCR检测结果进行评估，其敏感度和特异度分别为77%~91%和80%~95%；其他下呼吸道样本结果也可作为临床参考。血液样本曲霉PCR检测连续2次均为阳性时，特异度可提高至95%左右。重症患者疑似毛霉病时，对可能感染部位（包括BALF、血液、新鲜组织或甲醛溶液固定和石蜡包埋组织）的样本行PCR检测。肺毛霉病患者BALF PCR检测的敏感度（98%）和特异度（96%）均较高，新鲜组织标本PCR检测敏感度（86%）和特异度（91%）优于甲醛溶液固定石蜡包埋组织（73%和96%）。怀疑镰刀菌感染时，可采集关节穿刺液、鼻窦吸出物等感染部位的样本行PCR检测。 【推荐意见】疑似侵袭性丝状真菌病时，推荐留取无菌部位标本（如组织、无菌体液）进行PCR检测（推荐强度：弱，证据等级：中）。八、G试验 临床问题3：真菌G试验是否可用于侵袭性丝状真菌病的诊断？ G试验具有无创、快速、灵敏等优势，可用于曲霉、念珠菌和肺孢子菌等多数真菌所致感染的辅助诊断，但不适用于隐球菌和毛霉感染患者。不同研究中G试验诊断的敏感度和特异度差异较大。针对16项研究的Meta分析显示，G试验诊断的敏感度和特异度分别为76.8%和85.3%。而2020年的Cochrane系统评价（49项研究，6244例免疫缺陷或重症患者），因研究间异质性极大，未进行正式Meta分析，结果提示：重症患者中，G试验诊断的敏感度最低时仅为27%。重症患者中，G试验阳性结果出现时间较血培养提前近6 d。 G试验无法明确鉴定至菌属，不宜单独作为确诊或排除依据。疑似侵袭性丝状真菌感染时，需结合宿主因素、临床特征、影像学、组织病理学、真菌培养及分子检测综合判断。血清G试验阴性对排除念珠菌血症和肺孢子菌肺炎等有一定参考价值。重症病毒性肺炎患者血清G试验的敏感度和特异度较差，不宜作为常规诊断或排除IAPA/CAPA的工具。 【推荐意见】不推荐G试验单独作为诊断或排除侵袭性丝状真菌病的检测手段，可作为曲霉感染的综合评估指标之一（推荐强度：强，证据等级：中）。九、GM试验 临床问题4：GM试验是否可用于侵袭性丝状真菌病的早期诊断？ 半乳甘露聚糖（Galactomannan，GM）可在血清、呼吸道标本（特别是BALF）及脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中检测到，是诊断IA的重要方法；但毛霉不产生GM，不可用于毛霉病的诊断。一些严格采用EORTC/MSG标准的队列研究报告，血清GM试验在重症非粒缺患者中的敏感度较低（约为30%）。针对120例非粒缺患者的研究显示，BALF GM敏感度为75.68%，显著高于血清的37.84%（P=0.001）；Zou等对30项诊断研究的系统性综述与Meta分析同样证实，BALF GM试验诊断IPA的敏感度和特异度较高，分别达87%和89%。重症病毒性肺炎相关肺曲霉病患者中，BALF GM试验的敏感度约为85%，特异度＞80%；若患者未接受抗真菌治疗，特异度高达94%。因此，建议BALF   GM试验作为重症非粒缺患者诊断IPA的依据之一；血清GM试验阴性不能排除IA，阳性时提示血管侵袭，并可作为预后指标或疾病严重程度标志物。疑似CNS感染时，可采用CSF样本行GM检测（敏感度为57.2%~78.7%，特异度为82.8%~98.3%）。GM试验在重症非粒缺患者诊断IA中的阈值可参考表5。表5 GM试验在重症非粒缺患者诊断IA中的应用建议 检测 诊断阈值 应用建议 BALF GM ODI≥1.0 重症患者首选推荐方法 血清GM 单次：ODI≥0.5 非粒缺患者阴性结果不能排除IA 注：BALF为支气管肺泡灌洗液；GM为半乳甘露聚糖；ODI为光密度指数；IA为侵袭性曲霉病 【推荐意见】疑似IA时建议行GM试验检测，疑似IPA时推荐首选BALF GM试验检测（推荐强度：强，证据等级：强）。十、二代测序技术 临床问题5：疑似侵袭性丝状真菌病患者是否需要常规行二代测序技术（next-eneration equencing，NGS）检测？ NGS是一种高通量、高灵敏度的分子诊断方法，能够无偏倚地检测临床样本中的病原体核酸。由于缺乏标准化流程、无法区别致病菌/定植菌/污染菌且报告解读困难、阳性阈值标准不统一、实验过程易受污染等，NGS诊断侵袭性真菌病时的假阳性/假阴性率较高。因此，NGS不作为侵袭性丝状真菌病的常规检测推荐，不能替代常规微生物、血清学和组织病理学检查。 但在疑似侵袭性丝状真菌感染的危重症患者中，传统检查阴性或无法明确感染时，建议NGS作为补充检测手段；样本采集应优先选择无菌部位样本（如BALF、活检组织、CSF等），以最大限度减少背景微生物干扰；送检时应同步行传统微生物学检查，以互证结果。 【推荐意见】不推荐常规行NGS检测；当无法明确病原体且高度怀疑丝状真菌感染时，可考虑行NGS检测（推荐强度：弱，证据等级：中）。十一、侵袭性丝状真菌病的诊断标准 侵袭性丝状真菌病诊断分为拟诊、临床诊断及确诊。拟诊需具备至少1项危险因素、1项临床特征，但无微生物学证据；临床诊断需同时具备至少1项危险因素、1项临床特征及1项微生物学证据；确诊则需具备组织病理学证据（表6）。表6 ICU患者侵袭性丝状真菌病诊断标准 证据 拟诊 临床诊断 确诊 危险因素 + + +/- 临床特征 + + + 影像学表现 +a +a +a 微生物学检查 - + +b/- 组织病理学检查 - - + 注：“+”代表有，“-”代表无，具体描述详见相关章节；“a”代表影像学表现适用于肺、鼻-眶、脑等部位的感染，其他部位不一定有影像学表现；“b”代表必须来自无菌标本预防及经验性治疗一、临床问题6：重症患者是否需要使用药物预防性抗丝状真菌治疗？ 重症患者是否需要抗丝状真菌预防始终是临床的难题。Meta分析数据显示，尽管抗真菌预防降低了侵袭性真菌感染的发生风险（OR=0.26），但全因病死率未显著降低（OR=0.74，95% CI：0.52~1.05）；纳入多种ICU患者的系统综述同样发现，抗真菌药物预防未降低患者总体住院病死率。但特定高危患者或许可从抗丝状真菌药物预防中获益。 重症COVID-19患者CAPA发病率高，有限数据提示接受抗丝状真菌预防可显著降低CAPA的发生风险。预防是否有助于降低患者病死率尚不明确；目前仅一项研究显示，静脉输注三唑类联合雾化吸入多烯类预防有助于降低患者病死率（29% vs 48%）。因此，重症COVID-19患者，尤其是合并其他危险因素时，考虑静脉给予三唑类药物抗曲霉预防。针对重症流感患者，现有证据尚不足以支持或否定常规抗丝状真菌预防的必要性。 肺移植受者侵袭性丝状真菌病发病率高（1年内积累侵袭性真菌感染发病率为3.8%~19.1%），真实世界队列研究显示抗真菌预防可显著降低患者全因病死率（HR=0.43，95%CI：0.26~0.71，P=0.003）。与伏立康唑相比，艾沙康唑预防疗效相当且耐受性更佳（停药率11% vs 36%，P＜0.001）；网状Meta数据显示，雾化吸入两性霉素B脂质体（Liposomal Amphotericin B，L-AmB）疗效相对最优。多项其他研究同时提示，抗真菌药物预防疗程延长至术后180 d可进一步降低感染发生风险。因此，建议肺移植受者术后普遍抗丝状真菌预防。肾移植、肝移植、心脏移植等其他SOT受者丝状真菌感染发病率较低，暂无研究证实抗真菌预防获益；其他重症患者（如严重烧伤、多发创伤、腹腔重症感染等）尚缺乏高质量的研究支持常规抗丝状真菌预防；因此，上述患者不推荐常规抗丝状真菌预防。 【推荐意见】不推荐重症患者常规使用药物预防性抗丝状真菌治疗（推荐强度：弱，证据等级：中）。推荐肺移植受者接受药物预防性抗丝状真菌治疗（推荐强度：弱，证据等级：低）。二、临床问题7：重症患者是否需要经验性抗丝状真菌治疗？ Cochrane系统评价（22项RCT，2761例患者）显示，非粒缺危重症患者中，与安慰剂或无治疗相比，经验性抗真菌治疗未降低患者全因病死率（RR= 0.93，95% CI：0.79~1.09，P=0.36），且经验性治疗亚组患者病死率（RR= 0.90，95% CI：0.57~1.44）与确诊患者（RR= 1.03，95% CI：0.67~1.60）差异无统计学意义。网络Meta分析（19项RCT，2556例患者）同样证实，经验性抗真菌治疗未显著降低患者全因病死率（OR=0.89，95% CI：0.70~1.14）。由此可见，普遍经验性抗真菌治疗在低危重症患者中无获益，且可能增加经济负担和不良反应发生风险。因此，不建议重症患者常规经验性抗真菌治疗。 重症患者罹患病毒性肺炎后并发IA风险较高，且常发生在入ICU的早期，严重影响患者预后。MIMIC-Ⅳ数据库回顾性研究数据提示，并发侵袭性真菌感染的重症患者中，幸存者更有可能接受了经验性抗真菌治疗；多变量分析显示，适当的经验性抗真菌治疗与重症患者病死率降低相关。但目前重症患者中经验性治疗相比于诊断后治疗的作用尚缺乏大型的RCT进行验证，因此，临床应结合重症患者的高危因素如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、气管插管、脓毒症、休克、器官功能障碍、疾病严重程度、激素使用史、白介素6单抗使用史及当地曲霉流行病学等进行综合考虑。如果当地病毒感染继发曲霉病发病率较高，且具备上述高危因素，患者在恰当抗菌药物治疗后仍持续发热或呼吸衰竭持续加重，应高度怀疑IPA，并尽早启动经验性抗真菌治疗。 【推荐意见】不推荐重症患者经验性抗丝状真菌治疗（推荐强度：强，证据等级：高）。目标治疗一、IA （一）临床问题8：IPA患者的推荐用药方案有哪些？ Herbrecht经典RCT结果显示，与两性霉素B脱氧胆酸盐（Amphotericin B Deoxycholate，D-AmB）相比，初始选择伏立康唑治疗IA有助于改善12周生存率（70.8% vs 57.9%），并降低不良反应。艾沙康唑SECURE研究证实其对IA一线治疗非劣效于伏立康唑，且耐受性更佳、药物间相互作用（drug drug interaction，DDI）更少。多项Meta分析结果提示，艾沙康唑治疗IA（包括IPA）疗效与伏立康唑相当，甚至更优，其在单药治疗时“更高临床应答率”（累积排序曲线下面积77.9%）和“降低病死率”（累积排序曲线下面积69.1%）方面排序最佳；艾沙康唑严重不良事件发生风险相对最低，具有更优的综合获益。因此，建议重症IPA患者初始首选艾沙康唑或伏立康唑静脉制剂给药，临床症状改善且胃肠功能恢复后可转换为口服制剂序贯治疗；L-AmB作为备选方案，适用于无法耐受三唑类药物、考虑为唑类耐药菌感染患者；此外，在医疗资源有限时，也可考虑选择D-AmB。其他可用方案还包括泊沙康唑（肠溶片口服生物利用度约为54%，重症患者建议选择静脉剂型）、棘白菌素类（避免单药）（表7）。表7 IPA患者初始治疗建议 药物 推荐建议 应用建议 艾沙康唑 一线 肝功能不全、肾功能不全、潜在神经毒性、QTc间期延长风险、潜在DDI患者；前2日负荷剂量：200 mg q8 h；维持剂量：200 mg/d 伏立康唑 一线 肝毒性/神经毒性风险低、无QTc间期延长、无重要DDI风险患者；首日负荷剂量：6 mg/kg q12 h；维持剂量：4 mg/kg q12 h L-AmB 备选 三唑类不耐受、三唑类耐药菌感染患者；初始：1 mg/（kg•d）；根据需要逐步增加至3 mg/（kg•d） 泊沙康唑 备选 重症患者经验有限；注射剂/片剂：首日负荷剂量：300 mg q12 h；维持剂量：300 mg/d 棘白菌素 备选 仅限于上述所有情况均不适用的患者，且避免单药治疗；卡泊芬净：首日负荷剂量：70 mg/d；维持剂量：50 mg/d 注：IPA为侵袭性肺曲霉病；L-AmB为两性霉素B脂质体；DDI为药物间相互作用 初始单药治疗失败、病情进展或患者不耐受时，可转换为其他唑类/L-AmB或选择联合方案进行挽救治疗；联合治疗时优选三唑类（艾沙康唑、伏立康唑）联合棘白菌素（卡泊芬净）。 IPA患者治疗应持续至少6~12周，至所有感染相关体征和症状消失，具体疗程取决于免疫抑制程度和持续时间、疾病部位和改善情况。 【推荐意见】推荐艾沙康唑及伏立康唑作为IPA一线治疗方案，两性霉素B、泊沙康唑（针剂或肠溶片）作为备选方案（推荐强度：强，证据等级：高）。 （二）临床问题9：肺外IA患者的推荐用药方案有哪些？ CNS曲霉病是最为凶险的一种IA类型，病死率极高。伏立康唑分子量小（349   Da）、亲脂性适中，能有效穿透血脑屏障，在脑组织和CSF中可达到有效治疗浓度（脑组织/血浆≥1，CSF/血浆为0.5~1.0），是治疗CNS曲霉感染的首选药物。艾沙康唑脑组织穿透性良好，动物模型显示其平均脑组织/血浆浓度比约为1.8；但其在CSF中穿透性有限。人体数据显示，艾沙康唑在感染脑组织中的浓度显著高于正常脑组织和CSF；因此，艾沙康唑也可用于CNS曲霉感染的治疗，但目前研究数据较为有限。L-AmB在脑组织中浓度较高，但在成人CSF中的游离药物浓度依然很低。因此，艾沙康唑及L-AmB作为CNS曲霉感染的备选治疗方案；强化期建议静脉给药，维持期建议口服治疗。若抗真菌药物治疗无效，可考虑行病灶切除及姑息性手术（脓肿引流、脑室分流等）。 鼻窦等其他肺外IA患者，伏立康唑仍是首选治疗方案；针对不耐受或存在禁忌证的患者，可选择艾沙康唑或L-AmB治疗；泊沙康唑治疗其他部位曲霉感染数据较为有限，有待更多研究探讨。 【推荐意见】伏立康唑及艾沙康唑是治疗CNS等肺外IA的一线治疗方案，两性霉素B作为备选方案（推荐强度：弱，证据等级：低）。 （三）临床问题10：IA患者是否需要接受联合抗真菌药物治疗？ 联合治疗重症非粒缺患者IA的证据较为有限，目前评估IA初始联合治疗的最大规模、最高级别证据来自一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（伏立康唑+阿尼芬净 vs 伏立康唑单药）。该研究显示：联合治疗组6周全因病死率为19.3%，单药组为27.5%，差异无统计学意义（P=0.087）。针对IA初始治疗的Meta分析同样提示，联合治疗并未带来明确的生存优势，因此，目前暂不支持初始常规选择联合方案。 针对初始单药治疗失败或多部位感染的难治性重症IA患者，可考虑联合方案作为挽救治疗策略。初始治疗失败患者中，联合抗真菌药物进行挽救治疗的总有效率为53%，12周生存率为69%；该结果优于同期单药挽救治疗患者。 三唑类联合棘白菌素类是目前临床最常用的联合方案，该方案显示出协同抗真菌效应，可显著降低真菌负荷、减少肺损伤并改善预后。多烯类联合三唑类或棘白菌素类研究较为有限，且结果并不完全一致（可能产生协同作用，也可能出现拮抗作用）。 【推荐意见】不推荐IA患者常规联合抗真菌药物治疗；挽救治疗、疑似唑类耐药或病情进展迅速的IA患者可以考虑联合与初始方案类别不同的抗真菌药物治疗（推荐强度：弱，证据等级：低）。二、毛霉病 （一）临床问题11：毛霉病患者的推荐用药方案有哪些？ 两性霉素B制剂是治疗毛霉病的主要药物；L-AmB是首选治疗方案，初始治疗剂量建议5~10 mg/（kg•d），避免缓慢增加剂量；SOT受者或病变累及CNS时，初始建议使用上限剂量［10 mg/（kg•d）］进行治疗。医疗资源有限时可考虑选择D-AmB，且尽量使用大剂量给药或快速增加给药剂量。VITAL试验显示，艾沙康唑治疗毛霉病患者的第42天全因病死率为33%，与历史数据中L-AmB相当（39%），显示出非劣效趋势；且艾沙康唑不含环糊精等肾毒性赋形剂，肾功能损害患者（包括终末期肾病）使用时无需调整剂量。病例匹配研究表明，泊沙康唑口服剂型也可用于毛霉病的治疗，尤其适用于肾功能不全患者。 初始疗效不佳、疾病进展或出现严重/不可逆转不良反应时，考虑转换其他推荐药物治疗或联合治疗。毛霉病的联合抗真菌治疗临床数据较为有限。当患者存在以下任一情况时，可以考虑L-AmB联合三唑类药物治疗：（1）重症、播散性或快速进展的感染；（2）未控制的糖尿病酮症酸中毒；（3）单药治疗失败或突破性感染；（4）重度免疫抑制；（5）因药物毒性无法使用足剂量单药治疗。 毛霉病治疗疗程应根据感染阶段、治疗疗效、手术切除情况、免疫功能恢复状况、基础疾病管理等制订；影像学检查恢复正常、培养及活检阴性、免疫功能恢复时，可考虑停药。以COVID-19相关肺毛霉病为例，总疗程至少3~6个月；静脉给药4~6周后，根据病情是否稳定选择序贯方案。 【推荐意见】L-AmB是治疗毛霉病的一线治疗方案，肾功能不全时可选择艾沙康唑或口服泊沙康唑治疗（推荐强度：强，证据等级：高）。 （二）临床问题12：毛霉病患者是否需要早期外科切除或清创？ 毛霉的血管侵袭性易导致血栓形成和广泛的梗死，使抗真菌药物难以有效渗透至病灶靶区，因此，手术成为治疗毛霉病的重要方法。毛霉病患者若病灶局限、可切除，且患者能耐受，则应在启动抗毛霉治疗的同时择期手术。对于存在手术禁忌证或病变累及纵隔或存在播散性感染的患者，建议优先选择药物保守治疗或联合支气管镜介入治疗；同时积极创造手术条件，适时重新评估手术的可能性，一旦手术时机成熟（如患者代谢及生命体征稳定后），则应尽早进行手术治疗。针对重症毛霉病患者，与单纯外科手术或单纯两性霉素B治疗相比，两性霉素B联合手术治疗患者生存率相对更高（57% vs 61% vs 70%）。针对肺毛霉病患者，手术联合抗真菌药物治疗者的出院存活率显著高于单纯接受抗真菌药物治疗者（73.2% vs 35.6%，P＜0.001）。 【推荐意见】对存在可清除或可切除感染灶的毛霉病患者，推荐在抗真菌药物治疗基础上尽早进行外科切除或清创（推荐等级：强，证据等级：强）。三、其他侵袭性丝状真菌病 其他侵袭性丝状真菌病相关研究较为有限，当前临床决策主要依赖专家共识、回顾性队列及病例系列研究，缺乏高质量RCT。 持续免疫抑制是镰刀菌病患者死亡最重要的危险因素，缓解免疫抑制程度是改善患者预后的最重要因素。由于镰刀菌普遍存在高水平耐药，其治疗方案较为有限；目前推荐伏立康唑或L-AmB作为侵袭性镰刀菌病初始治疗的一线选择，且在有其他抗真菌药物可用时，避免使用D-AmB；在多项研究及临床实践中更倾向伏立康唑联合L-AmB作为初始首选治疗方案，但尚无明确的数据证实联合抗真菌用药的临床获益。初始一线治疗失败且病情进展的患者，可考虑选择泊沙康唑作为挽救治疗。侵袭性镰刀菌病治疗疗程应持续至感染得到控制，且免疫功能重建，通常需数月甚至更长时间（表8）。表8 侵袭性镰刀菌病及其他丝状真菌病治疗建议 侵袭性丝状真菌病 一线治疗 备选治疗 备注 镰刀菌病 伏立康唑（iv）联合L-AmB；或伏立康唑（iv）：负荷剂量：6 mg/kg q12 h；维持剂量：4 mg/kg q12 h；或L-AmB[3~10 mg/（kg•d），iv] 泊沙康唑（首日：300 mg q12 h；维持剂量300 mg/d） L-AmB初始足剂量治疗，避免缓慢增加剂量 多育节荚孢菌病 以伏立康唑（iv，负荷剂量：6 mg/kg q12 h；维持剂量：4 mg/kg q12 h；需TDM）为基础的联合方案，如：伏立康唑+特比萘芬±其他抗真菌药物 建议使用联合抗真菌治疗 在适用情况下使用外科清创；抗真菌治疗至免疫恢复和所有相关临床证据消失；联合治疗至少4~6个月 赛多孢菌病 伏立康唑（iv）：负荷剂量：6 mg/kg q12 h；维持剂量：4 mg/kg q12 h（需TDM） 伏立康唑联合/不联合其他抗真菌药物 疗程尚不明确，数周到数月 注：L-AmB为两性霉素B脂质体；TDM为治疗药物监测 其他罕见丝状真菌病还包括多育节荚孢菌病、赛多孢菌病等，伏立康唑是首选推荐方案。特殊患者的用药注意事项一、肥胖患者 肥胖可以通过生理变化（如身体组成和器官功能障碍）改变药物药代动力学特点，导致血浆或感染部位药物暴露量增加或减少（暴露量与亲脂性/亲水性、代谢途径等相关）。因此，可能需要调整药物剂量以保证疗效，同时还需注意避免过量给药导致不良反应增加（表9）。表9 肥胖患者抗丝状真菌药物应用建议 抗真菌药物 推荐用药 剂量 是否需要常规TDM 备注 艾沙康唑 常规标准剂量 负荷剂量：200 mg q8 h，共6次；维持剂量：200 mg qd 不需要 无 伏立康唑 静脉：按*ABW（校正系数=0.4）计算剂量；口服：常规标准剂量 静脉：第1天负荷剂量6 mg/kg q12 h；从第2天开始维持剂量4 mg/kg q12 h口服：负荷剂量400 mg q12 h；维持剂量200 mg q12 h 需要 无 泊沙康唑 常规标准剂量，体质量＞120 kg推荐大剂量 注射液或肠溶片：第1天，负荷剂量300 mg q12 h；从第2天开始，维持剂量300 mg qd 需要 无 L-AmB 按TBW计算剂量 3~5 mg/（kg•d） 不需要 无 卡泊芬净 常规标准剂量，体质量＞80 kg需增加剂量 70 mg/d 不需要 最佳剂量仍有待探讨 注：TDM为治疗药物监测；*ABW=IBW+0.4×（TBW-IBW）；ABW为校正体质量；IBW为理想体质量；TBW为实际体质量二、肝功能损伤患者 几乎所有的常用抗真菌药物都可能有不同程度的药物性肝损伤风险。因此，肝功能损伤患者应依据肝损伤程度调整给药剂量（表10）。表10 肝功能损伤患者抗丝状真菌感染药物剂量调整建议 抗真菌药物 轻度肝损伤（Child-Pugh A） 中度肝损伤（Child-Pugh B） 重度肝损伤（Child-Pugh C） 备注 艾沙康唑 无需调整 无需调整 维持剂量减半 重度肝损伤时行TDM 伏立康唑 无需调整 维持剂量减半 慎用，TDM（维持剂量减量） 血药浓度＞4 μg/ml肝毒性增加 泊沙康唑 - 无需调整 - 重度肝损伤时行TDM 两性霉素B制剂 - 无需调整 - D-AmB避免用于肝病患者，禁用于严重肝病患者；两性霉素B不同剂型用药期间均应密切监测肝功能 卡泊芬净 无需调整 维持剂量减少至35 mg/d 维持剂量减少至35 mg/d 监测药物浓度及肝功能 米卡芬净 无需调整 无需调整 避免使用 监测肝功能 注：TDM为治疗药物监测三、肾功能损伤患者 肾功能损伤患者选择抗真菌药物时应兼顾药物本身的肾毒性、静脉制剂溶媒的蓄积及肾脏替代治疗对药物清除的影响等多方面因素。具有明显肾毒性的药物应尽量避免或慎用，如确需使用，应加强肾功能、电解质及药物相关不良反应监测。经肾排泄但无肾毒性，或仅可能造成轻度肾损伤的药物，肾功能减退患者可正常使用，或依据肾功能减退程度（以内生肌酐清除率为准）调整给药剂量。血液透析/连续性肾脏替代治疗（continuous  renal replacement therapy，CRRT）患者需结合药物可透析性、滤器、流量及治疗药物监测（therapeutic  drug monitoring，TDM）个体化调整给药剂量（表11）。表11 肾功能损伤患者抗丝状真菌感染药物剂量调整建议 抗真菌药物 肌酐清除率（ml/min） 备注 50~＜80（轻度损伤） 20~＜50（中度损伤） 10~＜20（重度损伤） 艾沙康唑 无论静脉与口服，肾功能损伤（包括终末期肾病）无需调整剂量 静脉剂型不含SBECD的三唑类药物；肾功能损伤患者的优选方案之一 伏立康唑 静脉与口服均无需调整剂量 静脉制剂中含SBECD易蓄积应避免或慎用，优先口服；如必须静脉使用，应进行获益-风险评估并监测肌酐 CRRT患者因透析可部分清除SBECD，在无法口服时谨慎使用静脉制剂并非绝对禁忌 泊沙康唑 静脉与口服均无需调整剂量 静脉制剂中含SBECD易蓄积应避免或慎用，优先口服；如必须静脉使用，应进行获益-风险评估并监测肌酐 重度肾功能损伤患者接受口服给药时，须加强监测 两性霉素B脂质制剂 无需调整剂量（若治疗过程中出现显著肾毒性，应减量、暂停或更换方案，并加强监测） 避免使用D-AmB；患者肾毒性风险高或已出现肾毒性时，考虑减少剂量或更换其他治疗方案 棘白菌素类 无需调整剂量 - 注：SBECD为磺丁基醚-β-环糊精；CRRT为连续性肾脏替代治疗；D-AmB为两性毒素B脱氧胆酸盐四、CRRT患者 CRRT时影响药物清除的因素是多方面的，药物剂量的调整应根据药物药代动力学特点、患者器官功能状态和CRRT膜材、模式、剂量等多方面因素综合评估，有条件的应进行TDM。CRRT时药物剂量调整遵循的基本原则：（1）若CRRT清除占药物整体清除的1/4以上，CRRT时必须调整剂量；（2）若药物以肾脏清除为主，CRRT时应考虑残余肾功能，若药物以肝脏清除为主，CRRT时不需要调整剂量；（3）药物分布容积决定给药负荷量，CRRT时无需调整药物负荷剂量；（4）若药物具备小分子量、低蛋白结合率、分布容积小等特点，应结合膜材对该药物的筛过系数、CRRT模式、治疗剂量等因素考虑CRRT对药物的清除（表12）。表12 临床常用抗丝状真菌药物在CRRT时的剂量调整策略 常用药物 理化性质 代谢途径 CRRT时推荐剂量 备注 伏立康唑 脂溶性，蛋白结合率58%，不易受CRRT清除影响 经肝脏代谢 无需调整剂量 重症患者体内呈非线性代谢，强烈推荐TDM 艾沙康唑 脂溶性，蛋白结合率＞99%，不受CRRT清除影响 经肝脏代谢 无需调整剂量 CRRT清除率极低。静脉制剂不含SBECD辅料，不会引起辅料蓄积等副作用 泊沙康唑 脂溶性，蛋白结合率98% 经微粒体UDP-葡糖醛酸转移酶介导葡糖醛酸酰化作用进行代谢 无需调整剂量 CRRT清除率极低 D-AmB 蛋白结合率＞95%，不受CRRT清除影响 代谢机制尚未完全明确 无需调整剂量 CRRT不影响清除 L-AmB 蛋白结合率＞95%，不受CRRT清除影响 被肝脾网状内皮吞噬、缓慢释放两性霉素B 无需调整剂量 脂质体分子量大，CRRT不影响清除 卡泊芬净 蛋白结合率96%，不受CRRT清除影响 肽酶水解+乙酰化代谢 无需调整剂量 CRRT不影响清除 米卡芬净 蛋白结合率99%，不受CRRT清除影响 化学降解 无需调整剂量 CRRT不影响清除 注：CRRT为连续性肾脏替代治疗；TDM为治疗药物监测；SBECD为磺丁基醚-β环糊精；UDP为尿苷二磷酸；D-AmB为两性霉素B脱氧胆酸盐；L-AmB为两性霉素B脂质体五、体外膜氧合支持治疗患者 体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持可影响抗丝状真菌药物的药代动力学特征，使药物暴露下降，且个体间差异大。现有证据显示，三唑类药物（尤其是伏立康唑、泊沙康唑）在ECMO中更易出现药物浓度不足，但艾沙康唑药代动力学相对稳定，两性霉素B制剂与药物浓度、疗效相关性证据有限。因此，建议对伏立康唑及泊沙康唑实施TDM；艾沙康唑疑似药物暴露不足/过量时也可考虑TDM；两性霉素B制剂暂不推荐常规开展TDM。ECMO撤机后应重新评估给药剂量，并在需要时继续行TDM，以避免药物暴露不足或蓄积。抗丝状真菌药物的管理一、DDI DDI发生机制复杂，包括药物代谢动力学相互作用和药物效应动力学相互作用。三唑类药物通过强效抑制CYP450酶系（伏立康唑是CYP2C9、2C19及3A4的强抑制剂，泊沙康唑是CYP3A4的强抑制剂）和P-糖蛋白，影响免疫抑制剂、抗感染药、抗凝药、质子泵抑制剂和深度镇静药等药物代谢，引发药代动力学DDI，影响药物浓度。两性霉素B与抗肿瘤药物、抗病毒药物、氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素等药物产生协同肾毒性，引发药效动力学DDI，进一步加重器官损伤。为保证抗真菌药物疗效并减少不良反应，应从以下四个方面管理：（1）结合患者因素和药物因素全面评估；（2）优先选择DDI风险较低的药物，如艾沙康唑、两性霉素B制剂等；（3）动态监测疗效和毒性，必要时依据TDM调整相关剂量；（4）多学科团队（特别是药师的深度参与）协作优化用药管理（表13）。表13 抗丝状真菌药物与重症患者常用药物的DDI影响及管理建议 抗丝状真菌药物 抗微生物药物 抗肿瘤药物 皮质醇和肾上腺皮质激素 免疫抑制剂 抗凝药 降糖药 质子泵抑制剂 艾沙康唑 禁止与利福布汀、利福平联合 可能导致浓度增加，应密切监测，并在需要时减少剂量 密切监测 他克莫司剂量减少21%；与环孢素、西罗莫司联合时密切监测 - - - 伏立康唑 与氟喹诺酮类药物联合可能延长QT间期，增加心律失常风险，应密切监测。禁止与利福布汀、利福平联合 避免与伊立替康、依维莫司、克唑替尼联合 密切监测 环孢素剂量减半，他克莫司减至初始剂量的1/3，禁止与西罗莫司联合 可能增加出血风险，应谨慎联合 避免与西格列汀联合；与那格列奈、瑞格列奈联合时可能造成低血糖，应密切监测 增加神经系统不良反应发生风险，联合应用时建议减少质子泵抑制剂剂量 泊沙康唑 与氟喹诺酮类药物联合可能延长QT间期，增加心律失常风险，应密切监测。禁止与利福布汀、利福平联合 避免与伊立替康、依维莫司、克唑替尼联合 密切监测 环孢菌素减至初始剂量的3/4左右，他克莫司减至初始剂量的1/3左右，一般情况下禁止与西罗莫司联合* 禁止与利伐沙班联合；与华法林联合时需谨慎 避免与西格列汀联合；与那格列奈、瑞格列奈联合时可能造成低血糖，应密切监测 避免与口服混悬液联合使用 两性霉素B制剂 氨基糖苷类、多黏菌素、万古霉素等联合可能会增加肾毒性；应密切监测 可能增加肾毒性、支气管痉挛和低血压风险；应谨慎联合 可加重诱发低血钾；不推荐联合 无需调整剂量，但需重视监测肾功能 可能增加出血及肾毒性风险；应密切监测 加强肾功能监测 - 注：DDI为药物间相互作用；“*”代表挽救治疗或必须联合使用，西罗莫司剂量减少30%~75%二、TDM与PK/PD指导的给药策略（MIPD模型） 重症患者中抗丝状真菌药物的药代动力学个体变异明显增加，药物暴露预测困难，常规剂量下治疗失败或不良反应发生风险增加。因此，实施个体化给药策略对重症患者极为重要。对于治疗窗窄、具有不可预测的药代动力学特点（如非线性药代动力学）和暴露-反应关系明确的抗真菌药（如伏立康唑、泊沙康唑），推荐开展TDM和模型引导的精准用药（model-informed  precision dosing, MIPD），以提高达标率、减少失败率和不良反应。伏立康唑和泊沙康唑推荐常规进行TDM管理，而艾沙康唑和棘白菌素类药物可在特定情况下考虑TDM（表14）。两性霉素B制剂的血浆总浓度通常无法反映有效游离药物浓度，开展TDM的临床意义有限。表14 抗丝状真菌药物的TDM管理建议 抗丝状真菌药物 TDM管理的目标人群与阈值 伏立康唑 常规TDM；目标谷浓度：2~6 mg/L；谷浓度＞5.5 mg/L与肝毒性和神经毒性相关；亚洲患者谷浓度上限应降低至＜4~5 mg/L 泊沙康唑 常规TDM；目标谷浓度：＞0.5 mg/L（预防），1~4 mg/L（治疗）；毒性谷浓度：＞3~3.75 mg/L 艾沙康唑 特定情况下TDM，包含但不限于肥胖、低白蛋白血症、胃肠道吸收障碍（如鼻饲）、接受器官功能支持（如ECMO、RRT）、肝功能减退、药物相互作用、怀疑治疗失败或毒性和其他存在影响药动学因素的患者等；目标谷浓度：>1  mg/L；谷浓度>5.1 mg/L与胃肠道不良反应增加相关 棘白菌素类 特定情况下TDM，如SOFA评分≥10分、肥胖、低白蛋白血症、器官功能障碍和延长治疗等；目标阈值和临床意义尚待明确 两性霉素B制剂 无TDM建议；药代动力学行为复杂且检测困难 注：TDM为治疗药物监测；ECMO为体外膜氧合；RRT为肾脏替代治疗；SOFA为序贯器官衰竭评估 MIPD在病情反复变化、频繁调整用药时优势显著，可利用先验信息制定起始剂量，即使剂量调整也无需达到稳态即可模拟给药剂量，临床应用时需注意模型在重症患者中的匹配度。IPA的疗效评估标准 IPA的疗效评估标准包括治疗成功与治疗失败。治疗成功包含完全应答与部分应答；治疗失败是指包括稳定应答、真菌病进展及死亡（表15）。表15 IPA的疗效评估 结果 评估指标 完全应答 患者存活，且所有可归因于疾病的症状和体征均已消失；影像学病灶完全消退；仅残留瘢痕或术后改变者，也可视为达到影像学完全应答；对于可通过重复取样进行评估的感染部位（例如累及腭部、鼻窦或皮肤病灶的霉菌感染），有文件记录证实感染已清除 部分应答 患者存活，可归因于疾病的症状和体征有所改善；影像学病灶直径缩小至少25%；可通过重复取样进行评估的感染部位（例如累及腭部、鼻窦或皮肤病灶的霉菌感染），有文件记录证实感染已清除的情况下（定义为病灶直径缩小0%~25%），所有可归因于真菌病的症状和体征均已消失，或感染部位（如肺活检）活检结果显示无菌丝证据且培养阴性 稳定应答 患者存活，但可归因于疾病的症状和体征仅有轻微改善或无改善；同时影像学表现稳定（定义为病灶直径缩小 0%~25%）；或感染部位持续分离出霉菌，或组织病理学检查仍显示存在侵袭性菌丝 疾病进展 临床症状或疾病体征加重；同时出现新病变部位，或原有病灶在影像学上进一步恶化；或感染部位持续分离出霉菌 注：IPA为侵袭性肺曲霉病共识编写工作组组长： 黄英姿（东南大学附属中大医院）共识编写工作组成员（按姓氏拼音排序）： 陈轶坚（复旦大学附属华山医院），杜小幸（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），黄丽丽（中山大学附属第三医院），黎丽芬（中山大学附属第一医院），邵华（东南大学附属中大医院），苏欣（南京大学医学院附属鼓楼医院），孙骎（东南大学附属中大医院），吴昌德（东南大学附属中大医院），吴骎（四川大学华西医院），席寅（广州医科大学附属第一医院），谢剑锋（东南大学附属中大医院），徐静媛（东南大学附属中大医院），杨婧（四川大学华西医院），杨文杰（天津市第一中心医院），余进（北京大学第一医院），余跃天（上海交通大学附属仁济医院），张俊丽（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），张曦文（东南大学附属中大医院），周梦兰（北京协和医院）共识制定专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）： 陈德昌（上海交通大学附属瑞金医院），管向东（中山大学附属第一医院），胡必杰（复旦大学附属中山医院），康焰（四川大学华西医院），李若瑜（北京大学第一医院），黎毅敏（广州医科大学附属第一医院），马晓春（中国医科大学附属第一医院），邱海波（东南大学附属中大医院），施毅（南京大学附属金陵医院），王明贵（复旦大学附属华山医院），徐英春（北京协和医院），杨帆（复旦大学附属华山医院），俞云松（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），张菁（复旦大学附属华山医院），郑瑞强（江苏省苏北人民医院），宗志勇（四川大学华西医院），卓超（广州医科大学附属第一医院） 参考文献（略） 初审：卫轲 复审：李军亮 终审：邱海波 本文仅用于个人和内部学习，知识分享。如有侵权，可联系删除。