Amphotericin B Liposomal

https://doi.org/10.1089/jamp.2024.29112.hxo 摘要 采用与内源性肺表面活性物质及脂质相似的磷脂制备的脂质体经吸入给药，在肺部疾病治疗领域具备生物相容性与多功能性，可用于治疗肺癌、囊性纤维化及肺部感染等多种疾病。通过调控脂质体的理化性质，可对该载体进行创新性设计，以满足特定的递送、释放及靶向需求。该递送系统具备多项优势：药代动力学特性改善且毒性降低、治疗效果增强、难溶性药物递送量提升、掩味、保护药物免受生物药剂学降解以及实现细胞靶向治疗。本节概述脂质体制剂与递送系统，及其在肺部不同疾病状态中的应用。 吸入用脂质体 脂质体为微小囊泡，由多种磷脂与胆固醇组分制备而成，其组分与人体肺部天然存在的脂质相似。脂质体为高度有序结构，由一层或多层同心脂质双分子层构成，内部含水腔室可包载疏水性、亲水性或两亲性物质。凭借其多功能性与生物相容性，脂质体在化妆品与制药行业中常作为通用药物载体系统。 吸入给药是一种成熟的给药方式，既可用于肺部疾病的局部治疗，也可用于治疗药物的全身递送。吸入疗法的治疗效果取决于沉积剂量、区域沉积情况以及药物经肺上皮屏障的吸收效率。理想情况下，局部作用药物应在肺部维持较长时间，因药物吸收入血液循环可能导致疗效降低。通常，用于治疗哮喘、囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等呼吸系统疾病的局部递送药物，靶向递送至肺部气管支气管区域。与全身给药相比，该给药方式剂量显著更低，因此雾化疗法可减少全身副作用，同时在局部实现快速临床应答，疗效相当或更优。反之，吸收入全身血液循环的速率决定全身递送靶向药物的起效时间与疗效。将药物递送至肺泡区域可实现快速吸收，该区域表面积更大，上皮细胞层更薄。这对于口服生物利用度差、首过代谢效应高或大分子药物尤为有利。 近年来，凭借诸多优势，脂质体作为吸入药物载体系统，用于呼吸系统疾病局部治疗与全身递送的研究热度持续上升。已有研究报道，多种吸入用治疗药物均采用脂质体作为肺部药物载体，包括抗菌药物、细胞毒性药物、哮喘治疗药物、麻醉剂、蛋白质与重组基因。脂质体与吸入疗法联用的潜在优势包括： •难溶性药物增溶； •调控药物释放曲线，延长药物在肺部的滞留时间； •避免对肺组织产生局部刺激，或无需使用毒性增溶辅料即可促进药物溶解，进而改善安全性； •保护药物免受酶促或化学降解； •增强对细胞内及细胞外病原体的作用活性，提升疗效； •通过表面结合抗体或配体实现对特定细胞群的靶向选择性； •采用可生物降解、生物相容性组分。 尽管具备上述优势，脂质体递送系统仍存在若干局限性。主要局限性为脂质囊泡货架期较短，药物泄漏半衰期仅数小时，限制了整体药物稳定性。此类脂质体的不稳定性主要源于化学与物理过程。脂质体物理不稳定性会导致药物从脂质囊泡中泄漏，该问题主要发生于体内给药过程中。在生理条件下，脂质体可与体液发生多种相互作用，稳定性通常更低。这对于吸入递送尤为关键，因脂质体需以完整形态为主递送至肺部，且在肺上皮表面不得快速释放药物，以保护药物免受降解。物理不稳定性的其他表现为脂质体囊泡聚集与融合，导致粒径改变，进而影响治疗效果。反之，脂质体脂质组分的酯键水解或不饱和酰基链氧化可引发化学不稳定性。此类不稳定性主要发生于体外，取决于脂质组成与储存条件。为克服部分上述问题，低温储存可抑制水解，此外可采用冷冻干燥法联合冷冻保护剂或添加抗氧化剂。然而，这些稳定性提升方法本身存在固有技术难题，如冷链储存或复现性复溶。 脂质体的结构与性质 结构 脂质体为自组装结构，当脂质悬浮于过量水中时，凭借固有界面化学特性，自发形成一层或多层磷脂双分子层包裹水相空间的胶体分散体系。囊泡通常由天然或合成磷脂构成，亦可含有脂蛋白，粒径范围为 0.05–5.0 μm。脂质体制备可采用多种技术，所得囊泡分为大单层脂质体（LUVs，＞100 nm）、小单层脂质体（SUVs，25–100 nm）与多层脂质体（MLVs）（图 1）。 图 1 不同类型脂质体及简单脂质体囊泡的示意图，脂质体囊泡外壳由脂质双分子层构成。脂质体可将疏水性药物（×）包载于疏水双分子层内，两亲性药物（■）包载于疏水双分子层内靠近极性头部区域，亲水性药物（○）包载于较大的内部水腔中。 脂质体尚有其他变体，包括表面连接单克隆抗体或凝集素以实现特异性受体或细胞相互作用的靶向脂质体、避免被吞噬的隐形脂质体，以及对特定环境或相互作用（如 pH 变化）产生响应的响应性脂质体。可通过改变多项参数调控脂质体的理化性质，包括： •脂质类型； •脂质组成与比例； •脂质体粒径； •脂质体表面电荷； •脂质体膜流动性，可通过添加胆固醇或其他添加剂调控； •温度与 pH 敏感性。 脂质体的不同组成及后续性质使其可包载并递送多种亲水性、疏水性与两亲性药物，包括核苷酸与多肽。囊泡内部可主动或被动载药包载亲水性药物，而亲脂性药物可溶解于脂质双分子层内，或通过离子相互作用结合至脂质组分的酸性或碱性基团。 脂质体的粒径与脂质组分 影响脂质体稳定性的两项重要性质为脂质组成与囊泡平均粒径。已有多项研究探究雾化后羧基荧光素从脂质体中释放的影响参数。研究表明，脂质体平均粒径减小，药物释放速率降低。然而，脂质体粒径减小会导致包封率降低。因此，为向肺部递送有效治疗浓度的药物，需提高脂质与药物的比例，该比例可能超出患者耐受限度，且可能影响药物药代动力学。此外，从临床限制角度考虑，制剂需在合理时间内递送有效剂量，以确保患者依从治疗方案。 另一方面，脂质组成影响脂质体膜的流动性 / 刚性、表面电荷与空间位阻，进而决定脂质体在雾化过程中的稳定性，以及脂质体与生物组分的相互作用。因此，脂质体 - 细胞相互作用的特性决定脂质体药物的细胞内递送方式，如图 2 所示。 图 2 脂质体药物制剂细胞内递送主要机制示意图。不同途径包括：1）阴离子型与 pH 敏感型脂质体的包被凹陷内吞；2）pH 敏感型脂质体在酸性内体中释放药物；3）阴离子型脂质体通过泄漏至内体腔或与内体膜融合释放药物；4）循环脂质体在细胞外释放药物；5）受体介导的内吞；6）阳离子型脂质体与细胞质膜融合（改绘自 Sharma 与 Sharma）。 研究表明，中性脂质体因囊泡聚集，物理稳定性降低。此外，中性脂质体与细胞相互作用较弱，因此药物主要从脂质体释放至细胞外环境后进入细胞。反之，带电脂质体可促进靶细胞对药物的细胞内摄取，机制可能为内吞（主要为负电脂质体）或与细胞膜融合（阳离子脂质体）。 胆固醇及其他刚性更强的磷脂（如二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）或二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC））可通过提高脂质体刚性，增强其对雾化剪切力的耐受性，从而稳定脂质体，该作用已被证实。然而，需谨慎考量脂质组成，因其亦影响脂质混合物的相变温度（Tc）。提高脂质混合物的相变温度，可提升药物在雾化过程及体内的稳定性，因上述场景下温度通常更高。另一方面，脂质分散液浓度最高至 50 mg/mL 时，对药物从脂质体中的释放速率无影响，但会影响雾化器产生的气溶胶。因此，成功制备吸入用脂质体制剂，需根据需包载于脂质体内的特定药物，定制脂质体特性。 脂质体制备 仅当向肺部递送足量治疗剂量的药物及合理含量的脂质时，脂质体药物制剂方可发挥效用。因此，药物包封入脂质体的过程对脂质体的治疗应用具有至关重要的影响。脂质体制备方法的选择取决于所选药物的理化特性、脂质组成、分散介质性质、药物有效浓度及其潜在毒性、最佳粒径、预期货架期与重现性。通常，脂质体制备方法包括四个基本步骤：1）将脂溶性组分溶解于有机溶剂，确保脂质均一混合，随后蒸发除去溶剂；2）将脂质分散于水相介质；3）纯化所得脂质体混悬液；最后，4）对终产品进行粒径、包封率与稳定性分析。待包载药物可添加至水合缓冲液（亲水性药物）或脂质膜（疏水性药物）中。 药物包封可采用被动载药或主动载药方式实现（图 3）。被动载药技术指在制备过程前或过程中载入药物。例如，两性霉素 B、安那霉素等疏水性药物可在囊泡形成过程中与脂质体结合。 图 3 脂质体制备不同方法总结（改绘自 Dua 等，2012）。 被动载药通常可实现高包封率，但取决于药物在形成囊泡的脂质混合物中的溶解度。另一方面，阿米卡星、妥布霉素等水溶性药物的被动包封，依赖于脂质体在形成过程中包裹水溶性药物溶液的能力。此种情况下包封率通常较低，受脂质体制备时药物浓度及脂质体内水相体积限制。被动载药技术包括三种方法，即机械分散法、溶剂分散法与去污剂去除法。此外，每种方法均包含不同的亚类制备工艺，以获得最优脂质体制剂。关于脂质体制备的更详细综述，参见 Dua 等与 Akbarzadeh 等。 与被动载药技术相比，弱酸、弱碱等兼具电离基团、可溶于脂质与水的化合物，可通过主动载药技术载入完全形成的脂质体中。包封的基本机制为跨膜离子梯度，中性药物扩散穿过膜双分子层，电离为弱酸或弱碱形式后蓄积于脂质体内部水相。与被动包封相比，该技术可实现更高包封率（高达 85%–99%）及更高药物 / 脂质比例。 脂质体制剂的雾化 脂质体制剂可通过干粉吸入剂（DPIs）、压力定量吸入气雾剂（pMDIs）递送至肺部，更常用的方式为雾化器。已有多种雾化器用于脂质体混悬液的雾化，以产生可吸入液滴，包括空气喷射式、超声式与振动网孔式雾化器。雾化器采用的不同技术对脂质体稳定性的影响程度各异。 雾化器 空气喷射式雾化器使制剂在气液界面承受剪切作用。此外，该类雾化器使脂质体经历重复雾化过程，每次液滴经喷嘴后，98% 的液滴会重新沉积至储液池。该过程可能影响脂质体囊泡粒径与药物包封率。剪切应力可破坏脂质体双分子层，导致囊泡融合、粒径增大，或囊泡破碎、粒径减小。在囊泡融合过程中，尤其在脂质体破碎过程中，包载药物可能提前释放至分散介质中，导致脂质体制剂失效。引入刚性更强的磷脂并减小脂质体粒径，可提高制剂对雾化过程的耐受性。然而，脂质体对雾化耐受性提升的同时，通常伴随体内药物释放速率降低。因此，需调整脂质体组成，在上述相互制约的需求间实现平衡。 脂质体制剂经喷射雾化时，需考量的重要因素为脂质浓度。Bridges 与 Taylor的研究报道，脂质浓度与气溶胶液滴粒径呈直接相关性，但该相关性与脂质体粒径及囊泡组成无关。研究发现，磷脂浓度升高与雾化液滴中位粒径增大相关，该效应程度取决于雾化器设计。尽管脂质浓度升高导致气溶胶液滴粒径增大，但同时气溶胶输出量相应降低。该现象归因于高脂质浓度下脂质体制剂黏度增加或囊泡聚集，形成更大粒径的脂质体。因此，雾化液滴中包载的脂质体数量减少，且随着脂质体平均粒径增大，更多脂质体滞留于雾化器内。此外，大粒径脂质体在雾化过程中稳定性更差。 关于超声雾化器，针对其对脂质体制剂影响的研究有限，因高频超声波产生气溶胶的过程会在雾化腔室内产热。这可能影响脂质体内包载药物的稳定性，尤其当采用刚性较弱或低相变温度磷脂混合物制备囊泡时。通常，只要脂质浓度保持恒定，脂质体制剂的脂质组成对喷射雾化器产生的气溶胶中位粒径影响极小，但 Leung 等采用超声雾化器的研究得出不同结果。研究发现，流动性更强的脂质体（即蛋黄磷脂酰胆碱（EPC）脂质体）在 2–40 mg/mL 脂质浓度范围内，产生的气溶胶中位粒径稳定在 5 μm 左右；而掺入胆固醇的 EPC 刚性更强的脂质体，在相同浓度范围内气溶胶中位粒径从 4.8 μm 降至 4.3 μm。此外，两种制剂雾化后储液池内残留脂质体的粒径均减小，其中 EPC 脂质体粒径减小更为显著，表明囊泡破裂与药物释放。另一项采用二月桂酰磷脂酰胆碱（DLPC）布地奈德脂质体，对比喷射式与超声雾化器的研究发现，喷射式雾化器气溶胶输出量更高，性能与疗效优于超声雾化器。 近年来研发的振动网孔雾化器具备多项优势，可更高效地递送更高密度气溶胶，同时降低脂质体破裂的可能性。原因在于脂质体穿过网孔产生气溶胶液滴时，制剂仅单次经历气溶胶生成过程。然而，网孔存在堵塞风险，因此每次使用后需彻底清洁，以确保性能稳定。尽管部分研究证实，与喷射式雾化器相比，振动网孔雾化器导致的脂质体破裂与包载药物损失更少，但雾化后收集的药物及未穿过网孔的储液池残留药物中，包载药物仍存在显著损失。有研究认为，通过振动网孔产生气溶胶液滴所需的能量，会影响网孔上游的脂质体。关于网孔雾化对囊泡粒径的影响，不同研究未呈现一致趋势。 随后，Kleemann 等对比两种伊洛前列素脂质体制剂（脂质混合物分别为 DPPC / 胆固醇、DPPC / 胆固醇 / 聚乙二醇 - 二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（DPPE-PEG））经空气喷射式、超声式与振动网孔式雾化器雾化后的稳定性。研究结论为，与空气喷射式雾化器相比，振动网孔式与超声雾化器可提升脂质体稳定性、气溶胶输出质量更高，且气溶胶液滴粒径更小。但需注意，该研究采用相变温度更高、刚性更强的 DPPC / 胆固醇脂质体，此类脂质体对雾化过程的耐受性更高。 压力定量吸入气雾剂 压力定量吸入气雾剂广泛用于哮喘治疗药物的给药，已有部分脂质体制剂研发成功的报道。Farr 等的早期研究提出脂质体原位形成技术，即制剂在气道水合环境中遇水自发形成脂质体。将 EPC 脂质溶解于氯氟烃抛射剂中，沉积至多级液体撞击器后，经电镜检测证实形成脂质体。后续研究表明，气溶胶释放的可吸入组分与磷脂浓度直接相关，而压力定量吸入气雾剂中药物在脂质体内的包封取决于药物分子的理化特性。研究发现，电离型亲水性药物沙丁胺醇的包封可忽略不计，而氢化可的松辛酸酯等疏水性化合物包封效率极高。因此，该脂质体制剂与递送方法主要适用于疏水性药物。近年来，Vyas 等尝试研发抗生素脂质体压力定量吸入气雾剂。研究评估利福平与两性霉素 B 在 EPC 与胆固醇基脂质体中的包封，同时偶联肺泡巨噬细胞特异性配体，旨在优化结核病治疗。然而，压力定量吸入气雾剂递送的抗生素剂量可能不足以治疗感染。 干粉吸入剂 脂质体混悬液通常存在稳定性问题。干粉制剂的研发可避免使用大量额外辅料，且单次吸入可递送更大剂量药物。干粉吸入剂可在室温下储存，而脂质体混悬液需冷藏及冷链储存。干粉脂质体制剂可直接通过喷雾干燥、喷雾冷冻干燥制备，或对脂质体混悬液冷冻干燥后，经后续研磨减小粒径至可吸入粒径用于吸入给药。然而，确保脂质体在制备过程中不发生聚集、破裂及包载药物释放，是上述工艺面临的挑战。此外，脂质体结构需在气道水合后保持完整。囊泡在上述工艺中暴露于疏水表面（即空气）时，磷脂双分子层可能发生形变，疏水脂质暴露。因此，在双分子层附近替代水分子的辅料有助于维持脂质体的亲水性，研究发现糖类为优质稳定剂。Crowe 等发现，海藻糖、麦芽糖（蔗糖效果次之）可有效稳定冷冻干燥过程中的脂质体双分子层；而另一项研究发现，甘露醇效果优于海藻糖与乳糖。糖类可在脂质 - 溶剂界面将囊泡固定于刚性玻璃态，阻止冰晶形成或撞击对冷冻 / 干燥过程中的脂质体造成损伤，该稳定机制可防止囊泡融合。研究发现，干燥过程中稳定性最优的脂质体粒径更小（约 100 nm），且双分子层两侧均含有糖类。 然而，Desai 等的研究表明，尽管乳糖冷冻保护剂可使冻干后复溶的脂质体保留包载药物，但后续气流研磨工艺导致药物保留率大幅降低，仅为 40%。该团队后续研发一种独特方法，称为前体脂质体技术，即制剂各干燥组分沉积至气道水性液体后，原位形成脂质体，原理与压力定量吸入气雾剂相似。将制剂各组分（即磷脂、药物与冷冻保护剂）混合后气流研磨，制成固态可吸入粒径颗粒。该方法成功实现阳离子 CM3 肽与环丙沙星的包封率分别达 100% 与 96%，但硫酸沙丁胺醇包封率仅为 45%。 该策略的包封效率取决于药物性质与脂质组成，因此并非适用于所有药物分子。近年来，多项研究采用一步喷雾干燥法，将所有脂质组分与药物共同溶解于乙醇 - 水溶液，成功制备异烟肼、利福平与吡嗪酰胺前体脂质体干粉吸入剂。尽管该制剂对感染肺泡巨噬细胞的疗效提升，且与游离药物相比，肺部滞留时间延长，但制剂包封率波动于 20%–70%，需进一步研究方可开发为商业化产品。 疗效 多种脂质体制剂可用于设计多种疾病的有效治疗方案，实现治疗成功。尽管脂质体制剂为成熟制剂技术，但尚未获批用于人体吸入治疗。表 1 总结了已开展体内临床前或临床研究的脂质体制剂。 表 1 已开展体内临床前与临床研究的脂质体制剂概述 缩写说明：DPPC，二棕榈酰磷脂酰胆碱；DSPG，二硬脂酰磷脂酰甘油；EPC，蛋黄磷脂酰胆碱；HPC，氢化蛋黄磷脂酰胆碱；HSPC，氢化大豆磷脂酰胆碱；Man，4 - 氨基苯基 -α-D - 甘露吡喃糖苷；MBSA，马来酰化牛血清白蛋白；O-SAP，O - 硬脂酰支链淀粉；PEG-DPPE，N - 甲氧基聚乙二醇琥珀酰基 - 2-N - 二棕榈酰磷脂酰乙醇胺；pMDI，压力定量吸入气雾剂；Chol，胆固醇；DC-Chol，3β（N-N',N'- 二甲基氨基乙烷 - 氨甲酰基）胆固醇；DCP，二鲸蜡磷酸酯；DLPC，二月桂酰磷脂酰胆碱；DOPE，二油酰磷脂酰乙醇胺；DMPC，1,2 - 二肉豆蔻酰 - sn - 甘油 - 3 - 磷酸胆碱；DMPE-PEG5000，1,2 - 二肉豆蔻酰 - sn - 甘油 - 3 - 磷酸乙醇胺 - 聚乙二醇。 呼吸道感染 呼吸道感染（RTIs）包括细菌与真菌感染，是囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病等慢性肺部疾病患者发病与死亡的主要原因。吸入抗生素治疗此类呼吸道感染（如 TOBI® 与 Cayston®）可实现局部高药物浓度，同时降低全身药物暴露及后续副作用发生率。然而，此类治疗常伴随抗生素从肺部快速清除，需频繁给药。吸入用脂质体制剂的研发对呼吸道感染治疗极具吸引力，因其可实现药物缓慢、持续释放。该特性可长时间维持高药物浓度，同时降低毒性。环丙沙星脂质体（CFI，Aradigm 公司）与阿米卡星脂质体（Arikace®，Insmed 公司）已成功研发，目前处于 Ⅲ 期临床试验阶段。既往研究证实，此类脂质体制剂呈现持续药物释放特征，可每日给药一次，疗效更优，痰液中铜绿假单胞菌数量较基线水平显著降低，同时肺功能改善。除脂质体延长肺部滞留时间外，抗菌疗效增强亦可归因于脂质体与细菌膜发生融合相互作用，或通过细胞内代谢将药物释放至胞质，实现抗生素向铜绿假单胞菌内的细胞内递送。同理，吸入用两性霉素 B 脂质体（AmBisome® 或 Albelcet®）已研发用于肺部真菌感染治疗及肺移植患者预防用药。该治疗旨在不仅实现感染部位高剂量给药、降低全身毒性，同时减少游离药物吸入引发的刺激反应。上述研究亦证实，脂质体制剂可使肺部两性霉素浓度显著升高，在免疫功能低下患者中治疗或预防侵袭性肺曲霉病的疗效更优。 结核分枝杆菌、肺炎衣原体等细胞内微生物被吞噬后，可在肺泡巨噬细胞（AM）内存活并增殖。Leemans 等研究证实，对结核分枝杆菌感染小鼠耗竭肺泡巨噬细胞后，给予二氯亚甲基脂质体治疗，预后更佳。因此，治疗此类细胞内寄生虫的可行方案为，研发偶联特异性配体、靶向巨噬细胞的吸入用抗生素脂质体。已有研究评估环丙沙星包载于甘露糖基化脂质体、利福平包载于马来酰化牛血清白蛋白（MBSA）或 O - 硬脂酰支链淀粉（O-SAP）包被脂质体 ³⁶经肺部给药后的疗效。除肺部持续高药物浓度外，与未修饰脂质体包载药物相比，配体修饰脂质体制剂对肺泡巨噬细胞的靶向效率显著更高。 肺癌治疗 肺癌因诊断较晚，生存率较低，全身化疗疗效有限，治疗方案通常局限于手术。吸入疗法成为降低全身毒性、同时向肿瘤部位递送高浓度药物的理想替代方案。与全身给予细胞毒性药物同理，肺部毒性与耐受性问题仍需关注，可通过将药物包载于脂质体解决。顺铂、紫杉醇、9 - 硝基喜树碱等细胞毒性药物包载于脂质体的抗肿瘤效应，已在动物模型与早期临床试验中开展研究。动物研究显示，药物局部浓度高、肺部清除缓慢，同时药物在肿瘤部位蓄积，与对照组相比生存期延长。亦针对常规治疗应答不佳的原发性或转移性肺癌患者开展临床试验。总体而言，Ⅰ 期临床试验所有患者均呈现良好应答，雾化脂质体抗癌治疗的安全性与可行性良好。肺癌治疗的另一策略为雾化递送免疫刺激性细胞因子，此类细胞因子溶解度有限、半衰期短。因此，白细胞介素 - 2（IL-2）脂质体被设计用于保护疏水性多肽免受酶促降解。早期临床研究显示，白细胞介素 - 2 脂质体制剂耐受性良好，多数患者血清中白细胞介素 - 2 受体表达升高，7 例患者中另有 2 例呈现抗肿瘤效应。基于此，Ten 等探究白细胞介素 - 2 脂质体用于原发性免疫缺陷的潜力，研究发现脂质体可维持细胞因子的生物活性，进而促进淋巴吸收与免疫系统激活。 基因治疗 吸入基因递送在肺癌、囊性纤维化等多种疾病治疗中具备广阔前景。然而，此类长链且脆弱的 DNA 分子需复合并包载于脂质体，以保护其免受破坏或降解。早期动物模型研究评估脂质体包载基因给药后的基因表达，结果令人鼓舞，约 50% 的离子转运异常得到恢复。此外，与腺病毒疗法相比，脂质体作为非病毒基因载体的免疫原性风险更低。一项 Ⅰ 期临床试验评估阳离子脂质体包裹囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因经雾化给药后，在囊性纤维化患者中的基因转染安全性与疗效。研究发现，接受活性治疗的患者氯离子转运异常显著改善，细菌黏附亦降低。然而，同一组患者中多数出现轻度流感样症状 —— 肌痛、头痛与发热，症状在 36 小时内缓解。Ruiz 等开展的另一项试验观察到相似副作用，未出现明显长期不良反应。上述研究表明，包载 DNA 的阳离子脂质体产生的毒性与免疫刺激相关，因此需进一步深入理解制剂与 DNA 载体，方可推动该领域发展。 结论 吸入用脂质体制剂可递送不同溶解度的多种化合物、DNA、多肽与细胞毒性药物。囊泡可便捷修饰的特性，使其广泛应用于多种疾病状态。吸入用脂质体制剂无通用配方。通过调控粒径、脂质组成与类型、膜流动性、表面电荷等多项理化性质，可设计符合需求的载体，具备特定药代动力学与药效学特性，降低毒性，同时提升靶向疾病状态与特定药物的疗效。过去 20 年间，吸入用脂质体制剂的体外研究数据前景良好，且已成功转化至动物模型与临床试验，最终将实现技术突破与临床应用成功。最终的成功取决于创新性脂质体设计，兼具高稳定性与完整性，同时在特定靶部位或靶细胞实现高效、可预测的药物释放。 总结 •尽管脂质体制剂技术成熟，但目前尚无产品获批上市用于人体吸入治疗。 •调控脂质体的理化性质，可对载体进行创新性设计，以实现特定药代动力学与药效学特性，降低毒性，同时提升疗效。 •脂质体制剂可通过干粉吸入剂（DPIs）、压力定量吸入气雾剂（pMDIs）递送至肺部，更常用的方式为雾化器。 •含少量胆固醇以增强双分子层刚性的脂质体，通常对雾化过程耐受性更高。 •吸入用脂质体制剂从体外研究成功转化至动物模型与临床试验，最终将实现技术突破与临床应用成功。 ▲ 免责声明 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