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与sanofi开发4个长效分子：IL13、IL4xIL13、IL4Ra、IL4 高剂量Elyea持续增长 PD1单季度5.5亿美元了 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (REGN) 2026年第三季度财报电话会议2026年10月30日 上午8：30（美国东部时间） 公司参会人员 Ryan Crowe - 高级副总裁，投资者关系与战略分析Leonard Schleifer - 联合创始人、总裁、首席执行官兼联合主席George Yancopoulos - 联合创始人、总裁、首席科学官兼联合主席Marion McCourt - 执行副总裁，商业Christopher Fenimore - 执行副总裁，财务兼首席财务官 电话会议参会人员 Elizabeth Webster - 高盛集团研究部Brian Abrahams - RBC资本市场研究部Akash Tewari - 杰富瑞有限责任公司研究部Tyler Van Buren - TD Cowen研究部Tazeen Ahmad - 美国银行证券研究部Eliana Merle - 巴克莱银行研究部Gregory Renza - Truist证券公司研究部Evan Seigerman - BMO资本市场股票研究Alexandria Hammond - Wolfe Research有限责任公司 陈述环节 接线员 欢迎参加Regeneron Pharmaceuticals 2026年第三季度财报电话会议。我是Shannon，今天电话会议的接线员。 [接线员操作说明] 请注意，本次电话会议正在录音。我现在将把电话交给投资者关系高级副总裁Ryan Crowe。您可以开始了。 Ryan Crowe高级副总裁，投资者关系与战略分析 谢谢Shannon。早上好、下午好、晚上好，感谢世界各地每一位听众。感谢您对Regeneron的关注，欢迎参加我们的2026年第三季度财报电话会议。本次电话会议的录音和文字记录将在会议结束后不久发布在Regeneron投资者关系网站上。 今天与我一同参加电话会议的有：联合创始人、董事会联合主席、总裁兼首席执行官Leonard Schleifer博士；联合创始人、董事会联合主席、总裁兼首席科学官George Yancopoulos博士；执行副总裁，商业，Marion McCourt；以及执行副总裁，财务兼首席财务官Chris Fenimore。 在今天的会议中，Len将简要回顾第三季度的关键业绩驱动因素，并重点介绍几个新兴管线项目。随后George将详细介绍我们近期的管线进展，接着Marion将回顾我们的商业表现。最后，Chris将讨论我们的财务业绩和展望。在准备好的发言之后，剩余时间将用于问答环节。 我想提醒大家，今天电话会议中的发言可能包含关于Regeneron的前瞻性陈述。此类陈述可能包括但不限于与Regeneron及其产品和业务、财务预测和指引、开发项目及相关预期里程碑、合作、财务、监管事项、支付方覆盖和报销、药品定价法规和要求的变化及我们的药品定价策略、知识产权、未决诉讼和其他程序以及竞争相关的陈述。 每项前瞻性陈述都受到风险和不确定性的影响，可能导致实际结果和事件与该陈述中的预测存在重大差异。关于这些及其他重大风险的更完整描述可在Regeneron向美国证券交易委员会提交的文件中找到，包括今天上午提交的截至2026年9月30日季度的10-Q表格。Regeneron不承担更新任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。 此外，请注意今天的电话会议将讨论GAAP和非GAAP财务指标。关于我们使用非GAAP财务指标的信息以及这些指标与GAAP的对账，可在我们的季度业绩新闻稿和公司演示文稿中找到，两者均可在Regeneron投资者关系网站上查阅。电话会议结束后，投资者关系团队将随时回答任何进一步的问题。 现在，让我把电话交给我们的总裁兼首席执行官Leonard Schleifer博士。Len？ Leonard Schleifer联合创始人、总裁、首席执行官兼联合主席 谢谢Ryan，欢迎今天参加电话会议的每一位。我们很高兴报告又一个强劲的季度，这得益于卓越的商业执行和一个庞大且多元化的管线持续兑现其承诺。与2025年第三季度相比，总收入增长了36%，非GAAP每股收益增长了70%。这标志着我们连续第三个季度在营收和利润两端均实现两位数增长。 我们的商业团队继续以非常高的水平执行。Dupixent、EYLEA HD和Libtayo连续第二个季度各自创下季度净销售额的历史新高。根据赛诺菲报告，Dupixent第三季度全球净销售额达到创纪录的65亿美元，按固定汇率计算同比增长35%，对于一款上市近10年的药物来说，这确实非凡。 在美国，Dupixent在其9个FDA获批适应症中的8个中是领先的生物制剂，季度净销售额增长40%，首次超过50亿美元，主要受所有适应症的强劲需求以及赛诺菲披露的总净价有利因素推动。EYLEA HD美国季度净销售额达到约7亿美元的历史新高，同比增长62%，目前占我们美国视网膜 franchise 的近三分之二。 医生单位需求环比增长20%，反映了视网膜专科医生及其患者对延长给药间隔的价值认可以及去年的标签增强，后者增加了视网膜静脉阻塞适应症和更大的给药灵活性。我们对预充式注射器在年底前获批持乐观态度，如果获批，我们预计它将推动进一步的采用。 Libtayo正在为皮肤癌和肺癌患者带来重要改变，并持续建立临床和商业势头。在美国，它是非黑色素瘤皮肤癌中领先的免疫疗法，也是非小细胞肺癌中处方量第二大的免疫疗法。全球净销售额达到创纪录的5.5亿美元，按固定汇率计算增长51%，美国净销售额增长81%至近4亿美元。 上周在ESMO上，我们展示了III期C-POST试验的长期数据，显示在高危皮肤鳞状细胞癌中辅助Libtayo的总生存获益不断增加，Libtayo是该适应症中首个也是唯一获批的免疫疗法。Libtayo目前的年化运行率约为22亿美元，仍然是我们更广泛肿瘤学战略的基础。除了强劲的商业执行外，我们的管线有望在未来几年带来多个潜在的重磅机会。 让我重点介绍我们管线项目中4个的新进展，而George将更详细地讨论这些项目以及其他后期临床项目，包括Factor XI、Lynozyfic和olatorepatide。 在神经肌肉疾病方面，我们预计FDA将于11月对cemdisiran用于全身性重症肌无力做出决定。如果获批，cemdisiran将成为首个用于全身性重症肌无力的siRNA疗法，也是唯一可以提供每季度皮下给药的治疗方案。在我职业生涯早期作为神经科医生时，我曾护理过许多患有这种难以治疗的疾病的患者。因此，看到我们为他们带来一种潜在的新治疗选择，尤其令人欣慰。 在代谢疾病方面，MASH影响着数百万人，治疗选择有限。我们的CIDEB项目是我们遗传学驱动科学流程的一个很好的例子。Regeneron遗传学中心发现，携带CIDEB基因天然功能缺失变异的人群患脂肪肝疾病和肝硬化的风险显著降低，这促使我们开发了一种靶向CIDEB的first-in-class siRNA。我们对初步临床数据感到鼓舞，这些数据表明具有同类最佳/疾病最佳的潜力，我们正在迅速推进该项目进入注册性研究。 我还想强调我们的体位性心动过速综合征（POTS）项目。这是一种日益被认识的使人衰弱的疾病，影响许多年轻人，常常扰乱学业、工作和日常生活，有效治疗选择极少，且没有FDA批准的药物。近期估计表明，仅在美国就有50万至数百万人患有POTS。我们相信George将重点介绍的初步临床数据支持我们的抗体有望成为首个FDA批准的治疗该疾病的药物，我们计划在获得监管反馈后于明年启动一项潜在的 pivotal 研究。 在肿瘤学方面，我们最近分享了ubamatamab的令人鼓舞的数据，这是我们的MUC16xCD3双特异性抗体，用于晚期低级别浆液性卵巢癌。这是一种罕见且难以治疗的卵巢癌，通常影响急需更好治疗选择的年轻女性。我们在 heavily pretreated 患者中看到了持久缓解，缓解率远高于现有疗法的历史水平。 我们已经在招募一个专门的可能注册性队列，并计划明年启动一项确证性III期研究。这些项目中的每一个都有令人信服的临床数据、人类遗传学验证或两者兼有。它们跨越4个不同的治疗领域，且每个都具有first-in-class或best-in-disease潜力，这并非偶然。这反映了我们疾病无关的企业研发方法。我们不局限于少数治疗领域，而是将我们的核心技术应用于科学引领我们的任何地方。这些技术平台包括我们的VelocImmune抗体和双特异性引擎、Regeneron遗传学中心以及siRNA和基因编辑技术，使我们能够将CIDEB等遗传学发现转化为潜在药物。 如今，这种方法支持约50个临床项目，涵盖免疫学、肿瘤学、眼科、血液学、心血管和代谢疾病、神经病学和罕见病。我们的商业组织也是以同样的方式建立的。我们的团队已经拜访眼科医生、皮肤科医生、肺科医生、过敏科医生、胃肠科医生、耳鼻喉科专家、肿瘤科医生、心脏科医生和血液科医生。如果cemdisiran获批，我们还将开始拜访神经科医生。这意味着我们的许多管线药物，包括我刚才提到的几个项目，可以 launch 到我们已经拥有深厚关系和专业知识的专科领域，并可以利用我们现有的基础设施和能力。 简要谈谈业务拓展。历史上，我们一直是创新的净授权方，最近的例子是扩大与赛诺菲的联盟。我们正在向该联盟贡献4个下一代长效抗体，全部由Regeneron发明，靶向使Dupixent取得成功的相同通路。Regeneron将领导研究和开发，赛诺菲将领导全球商业化，现在具有更大的透明度和Regeneron更多的参与。如果获批，这些药物还可以受益于Dupixent的商业领导地位及其建立的强大市场准入地位，这是任何一家公司都无法单独获得的优势。 与此同时，我们的财务实力使我们能够将差异化的外部创新引入Regeneron。迄今为止，我们主要通过早期研究合作有效地做到了这一点，包括那些建立了我们新兴遗传药物管线（涵盖siRNA疗法、基因治疗和基因编辑）的合作。我们继续评估广泛的机会，从早期临床项目和平台到商业阶段产品，重点关注估值和战略契合度。 总之，从各个方面来看，这都是一个非凡的季度。我们的3个核心增长品牌都在创纪录水平上表现，我们与赛诺菲扩大的联盟使我们能够引领2型炎症药物的下一个时代。我们的管线有望在广泛的疾病领域带来更多潜在的重磅药物，我们的商业组织也已建立起来，可以将它们带给患者。我们的未来是光明的，我们仍然专注于将我们的科学转化为新药，为患者带来有意义的改变，并为股东创造长期价值。 现在，让我把电话交给George。 George Yancopoulos联合创始人、总裁、首席科学官兼联合主席 谢谢Len。在我今天的发言中，我将首先进一步详细介绍Len强调的4个项目，然后介绍我们管线的其他关键更新。从我们的C5项目开始。cemdisiran的监管提交正在审评中，这是我们的C5 siRNA，用于全身性重症肌无力（gMG）。FDA决定预计在下个月，欧盟委员会决定预计在2027年下半年。如果获批，cemdisiran将成为首个也是唯一获批用于gMG的siRNA疗法。它将以其快速起效、在整个给药间隔内持续一致的疗效、可控的安全性以及每年仅4次皮下给药的便利性而脱颖而出。 我们的C5项目还包括cemdisiran与pozelimab的联合制剂，pozelimab是我们的C5抗体，已获FDA批准用于蛋白丢失性肠病。它们正在一起被评估作为阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的联合疗法，我们预计在年底前报告 pivotal 结果。III期试验 lead-in 队列的初步结果表明，我们新颖的联合方法可能提供同类最佳血管内溶血控制。我们的C5项目进一步包括通过全身给药评估cemdisiran联合或不联合pozelimab用于地理萎缩（GA）。 我们现在预计在2027年初报告我们正在进行的II/III期研究探索性队列的26周中期数据，我们希望在该时间点看到与获批药物相似的病变生长减缓趋势。我们全身给药方法的一个潜在优势是能够治疗双侧疾病（影响许多患者），同时避免某些FDA批准的玻璃体内给药药物所见的潜在毁灭性眼部安全事件。此外，我们正在探索我们自己的pozelimab玻璃体内给药，这也可能比目前批准的疗法提供安全性优势。 转到MASH。在11月即将举行的Liver Meeting上，我们将展示我们的CIDEB siRNA的首个人体数据。该靶点由我们的Regeneron遗传学中心发现，该中心通过我们大规模的人类遗传学数据库识别出CIDEB在预防肝脏脂肪和肝脏疾病方面具有前所未有的能力。在40名参与者的初步数据中，单次给药耐受良好，在短短12周内将肝脏脂肪从基线平均减少约70%，使每个测试剂量水平的平均肝脏脂肪接近或低于正常上限。这种效果在24周的随访中持续存在，并伴有肝酶的改善，与减少的肝细胞损伤一致。这些结果不仅在临床上验证了Regeneron遗传学中心对CIDEB的发现，而且表明我们拥有一种突破性的新方法，直接针对MASH的遗传驱动因素，并可能惠及数百万现有方法未能充分服务的MASH患者。 我们正在努力迅速推进到注册性试验，并期待在我们定于11月10日举行的下一次Regeneron圆桌投资者活动上分享更多关于该药物的信息。 转到体位性心动过速综合征（POTS）。这种疾病似乎是由血管内容量的慢性病理性耗竭驱动的。目前的治疗包括盐和液体给药，只能提供短期缓解。没有FDA批准的疗法，超说明书治疗通常不令人满意。在11月的美国自主神经学会大会上，我们将报告我们II期研究的初步结果。在接受单次高剂量baloncibart治疗后，我们看到该疾病的2个关键终点——心动过速和体位性症状——在单次给药后持续改善4周。这些改善似乎与血管内容量的持久恢复有关。 我们计划在获得监管反馈后于明年上半年启动一项潜在的注册性研究，我们相信这可能成为一种改变游戏规则的疗法，用于一种具有重大未满足需求的使人衰弱的疾病。 接下来，转向ubamatamab，我们的MUC16xCD3双特异性抗体，正在开发用于卵巢癌，该药物在国际妇科癌症学会会议上被选为 late-breaking plenary session。在那里展示的数据以及其他数据表明，ubamatamab单药治疗在晚期低级别浆液性卵巢癌女性中具有约70%的客观缓解率和延长的无进展生存期，安全性可接受，无需生物标志物选择。相比之下，化疗和内分泌治疗在此背景下的历史缓解率低于15%，唯一获批的疗法达到了44%的缓解率，但仅在约30%携带特定生物标志物的低级别浆液性卵巢癌患者中。基于ubamatamab这些令人鼓舞的早期结果，我们正在招募一个潜在的注册性队列，并计划于2027年中期启动一项确证性III期试验。 现在转向我们更大的后期项目，从Lynozyfic开始，这是我们的BCMAxCD3双特异性抗体。我们相信Lynozyfic不仅在后线多发性骨髓瘤中展示的疗效方面具有差异化，而且我们的开发策略也创造了在一线和二线设置中，甚至在癌前疾病中的重要新机会， pivotal 数据将从明年开始读出。 2027年，我们预计我们的Lynozyfic单药治疗与标准治疗对比的确证性试验在至少接受过一线治疗的多个骨髓瘤患者中的初步结果。2028年，我们预计我们的移植不合格患者一线研究以及我们的Lynozyfic-carfilzomib联合研究在至少接受过一线治疗的患者中的初步结果。 我们还在招募二线轻链淀粉样变性的潜在注册性队列，并计划在2027年初启动一线轻链淀粉样变性的III期研究。此外，我们正在积极招募高危冒烟性骨髓瘤的III期试验。我们的odronextamab（CD20xCD3双特异性抗体）也有差异化的开发策略。我们有一项针对复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的监管申请正在FDA审评中，目标行动日期为2027年2月。重要的是，我们预计2028年将获得我们完全入组的odronextamab单药治疗一线滤泡性淋巴瘤的III期研究结果，这可能为这些高度未满足需求的患者提供首个双特异性且无化疗的免疫治疗选择。 转到抗凝。对于Factor XI抑制，我们继续倾向于我们的抗体方法而非小分子，因为抗体可能实现更有效和特异的抑制，有可能改善抗血栓活性而不增加出血风险或引入脱靶安全问题。我们的项目包括cenvacibart（我们的催化结构域抗体）和amrecibart（我们的A2结构域抗体）。 我很高兴报告，除一项外，所有计划的III期研究现在都在招募患者。这些研究涵盖全膝关节置换术后静脉血栓栓塞预防、房颤患者卒中预防、癌症相关血栓形成、外周动脉疾病，以及最近的经外周插入中心导管患者的静脉血栓栓塞预防。剩余一项尚未启动的III期研究是二级卒中预防，预计年底前开始招募。我们预计膝关节置换项目的 pivotal 结果将从明年开始，其他 pivotal 研究预计在2028年及以后读出。 转向olatorepatide，这是我们从翰森引进的双重GLP-1 GIP受体激动剂。最近，翰森在欧洲糖尿病研究协会会议上展示了其在中国肥胖患者III期试验中令人鼓舞的疗效、安全性和耐受性数据。我们期待启动我们的全球III期项目，其差异化在于我们能够将olatorepatide与Praluent（我们的PCSK9抗体）联合制剂。我们相信这可能为许多同时患有高胆固醇血症和心血管风险增加的肥胖和2型糖尿病患者提供重要的新治疗选择，我们计划明年开始该联合方案的注册性研究。 正如Len所讨论的，我们最近宣布扩大与赛诺菲的联盟。基于Dupixent的成功以及IL-4和IL-13通路作为2型炎症核心驱动因素的验证，该联盟正在推进Regeneron的4个全人源VelocImmune衍生长效抗体和双特异性抗体。这些候选药物旨在保持Dupixent般的疗效和安全性，同时实现大幅降低的给药频率。所有4个候选药物都避免了倾向于损害生物制药特性或增加抗药抗体风险的 heavy engineering。 我们的候选药物是全人源且非工程化的，也具有重要的分子特性。因此，从一个候选药物中获得的知识应该可以转移到其他候选药物，并可能支持加速开发。我们的先导IL-13抗体（目标给药间隔为每3至6个月）的首个人体试验目前正在招募特应性皮炎患者，注册性试验预计于2027年底和2028年开始。另外三个项目——长效IL-4/13双特异性抗体、长效IL-4受体α抗体和IL-4配体抗体——预计明年进入临床。 与这些项目相关，我想在最后提醒大家，我们之前已经分享了我们的BCMAxCD3双特异性抗体联合Dupixent治疗严重食物过敏的早期临床结果。这些结果强烈支持我们的假设，即食物过敏可能通过快速完全耗竭产生免疫球蛋白（包括引起过敏的IgE）的浆细胞，然后通过阻断IL-4和IL-13持续抑制IgE抗体的回归来治愈。虽然BCMAxCD3消除产生所有类别免疫球蛋白的浆细胞，但我们发明了一种新的双特异性抗体，选择性消除仅产生IgE和引起过敏的浆细胞。 我们计划在我们BCMA双特异性抗体联合Dupixent的开创性结果基础上，迅速推进这种更有针对性的方法，这种新双特异性抗体的临床研究将于2027年上半年开始。 总之，我们在广泛而多样的管线中拥有强劲势头，我们相信这有可能改变许多高度未满足需求疾病的医学实践。 现在，让我把电话交给Marion。 Marion McCourt执行副总裁，商业 谢谢George。我们的第三季度业绩反映了整个产品组合的强劲商业执行，我们最大的品牌实现了净销售额的历史新高。我们的团队还专注于近期和即将到来的上市，Pasatru现已在美国获批用于超罕见FOP，我们正在为11月cemdisiran用于全身性重症肌无力的PDUFA做准备。 从Dupixent开始，它继续为9种2型炎症疾病患者带来变革性益处，目前全球有超过150万患者接受治疗。在美国，Dupixent仍然是皮肤科医生、肺科医生、过敏科医生和耳鼻喉科医生中处方量最大的品牌生物制剂。第三季度全球净销售额超过65亿美元，按固定汇率计算增长35%。美国净销售额同比增长40%至51亿美元，受所有适应症和年龄组的持续增长以及赛诺菲报告的总净价有利调整推动。 Dupixent是我们重磅适应症——特应性皮炎、哮喘、鼻息肉和嗜酸性食管炎——中领先的生物制剂，这归功于其同类最佳的临床疗效和安全性特征。在我们最近推出的适应症——COPD、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹、大疱性类天疱疮和过敏性真菌性鼻窦炎——中， uptake 也很强劲，新品牌处方持续增长。 在所有9个适应症中都有显著的未来增长机会，Dupixent在近期和长期都处于有利地位。此外，我们对最近宣布的Regeneron赛诺菲联盟扩展感到兴奋，并期待继续在我們与Dupixent共同建立的坚实基础上发展。 转到我们的视网膜 franchise。第三季度，EYLEA HD和EYLEA美国净销售额合计为11亿美元，与去年相比下降1%，其中EYLEA HD现在占 franchise 净销售额的近三分之二。第三季度EYLEA HD美国净销售额为6.99亿美元，同比增长62%。这些结果显示了强劲的医生单位需求，环比第二季度增长20%。这一增长得益于近期标签增强的持续益处，这些增强提高了采用率并扩大了EYLEA HD在整个视网膜实践领域的使用。医生们越来越认识到EYLEA HD是抗VEGF类别中基于其疗效、安全性和持久性的同类最佳产品。 EYLEA美国本季度净销售额为4亿美元，与去年相比下降41%。与第二季度相比，连续医生单位需求下降高个位数百分比，这一下降被有利的总净价调整部分抵消。EYLEA HD和EYLEA都从季度末发货时间中略微受益。展望第四季度，我们预计EYLEA HD势头将持续，医生单位需求连续增长约10%，部分被持续的定价压力抵消，导致全年净销售额与2025年相比增长超过50%。 对于EYLEA，我们预计第四季度需求连续下降低至中十几岁百分比。尽管来自额外的阿柏西普2毫克生物类似药上市的竞争加剧，该 franchise 整体仍处于强势地位，我们期待EYLEA HD预充式注射器可能获得FDA批准，以帮助在2027年及以后保持EYLEA HD的势头。 转到Libtayo，其全球净销售额为5.5亿美元，按固定汇率计算同比增长51%。美国净销售额为3.96亿美元，增长81%。在非黑色素瘤皮肤癌中，Libtayo作为领先的免疫疗法继续保持强劲轨迹。在美国，最近辅助CSCC的获批有助于推动增长并正在改变治疗范式。Libtayo仍然是符合条件的患者中唯一的NCCN类别1首选免疫疗法选择，持续的处方集胜利正在推动使用增加。 在非小细胞肺癌中，Libtayo仍然是处方量第二大的免疫疗法，医生们越来越认识到其强大的临床特征。我们通过在所有获批适应症中延长给药和缩短输注时间来增强患者体验，继续巩固Libtayo的强劲势头。我们最近收到了CHMP对Libtayo每6周给药以及短至15分钟输注时间的积极意见。针对这一更新给药方案的sBLA正在FDA审评中，预计2027年3月做出决定。 我们预计Libtayo将继续增长，因为我们在肺癌中获得增量份额并推动辅助CSCC的 uptake。转到Lynozyfic在多发性骨髓瘤中的应用，医生对目前批准的後线设置的反馈仍然积极，基于Lynozyfic差异化的疗效和安全性特征、较低的住院要求和便利的给药。尽管其强大的特征，我们预计Lynozyfic的增长将保持温和，因为我们努力推进到更早的治疗线。 我们还在建立Regeneron的罕见病产品组合，服务于具有重大未满足需求的患者。Evkeeza上市第六年继续增长，美国净销售额为5500万美元，同比增长28%。我们还通过最近推出的Otarmeni（用于遗传性听力损失）和Pasatru（用于FOP）扩大了产品组合。两个品牌的初步进展都很有希望，我们期待帮助患有这些毁灭性疾病的患者。 最后，在神经病学方面，我们正在为cemdisiran在全身性重症肌无力中的潜在上市做准备，该药物有一个11月的PDUFA日期。我们看到cemdisiran的重大商业机会，基于3个关键因素：其新颖的siRNA模态、快速起效和持久疗效（没有许多其他获批疗法中观察到的疗效减弱）以及便利的每年4次皮下给药。 总之，我们的第三季度业绩反映了跨治疗领域的强大商业能力。我们建立了一个有效的商业基础设施，使我们能够在在售品牌和新上市产品上执行。正如Len之前提到的，我们的商业化平台目前涵盖几乎所有相关专科，这种市场经验使我们为管线中许多潜在新产品做好了充分准备，无论是常见病还是罕见病药物、专科还是内科处方者、医疗还是药房福利产品，我们对我们的商业组织在近期和长期的能力充满信心。 现在，我把电话交给Chris。 Christopher Fenimore执行副总裁，财务兼首席财务官 谢谢Marion。我今天关于Regeneron财务业绩和展望的评论将基于非GAAP基础，除非另有说明。Regeneron交付了一个强劲的第三季度，再次在营收和利润两端实现两位数增长，这得益于我们关键增长驱动因素的持续势头以及整个业务的稳健执行。第三季度总收入同比增长36%至51亿美元，主要受赛诺菲合作收入增加以及Libtayo和EYLEA HD的强劲增长推动。 第三季度稀释每股净收益增长70%至20.07美元，净收入为22亿美元。从赛诺菲合作开始，第三季度合作收入达到创纪录的27亿美元，其中包括26亿美元来自我们分享的合作利润。我们分享的利润同比增长77%，主要受Dupixent净销售额持续增长以及赛诺菲开发余额偿还的推动，后者已于第二季度完成。 因此，在第三季度，我们首次记录了我们全部的合作利润份额。根据最近修订的抗体合作协议，Regeneron和赛诺菲将平均分担4个下一代抗体的开发和商业化成本。由于研发成本将在发生时共同资助，因此不会有研发开发余额。这些抗体的全球利润也将50-50分享，而Dupixent和Kevzara的现有经济条款保持不变。 Regeneron预计将在第四季度将全部10亿美元预付款记录为赛诺菲合作收入，任何未来的里程碑付款将在实现期间全额确认。 转到拜耳。第三季度EYLEA 8 mg和美国以外EYLEA的净销售额为6.43亿美元，其中包括3.84亿美元的EYLEA 8 mg销售额。拜耳合作总收入为2.67亿美元，其中2.12亿美元与我们分享的美国以外净利润有关。第三季度其他收入同比增长57%至3.1亿美元，其中包括2.53亿美元来自我们分享的ARCALYST利润和Ilaris特许权使用费。第三季度Ilaris特许权使用费收入包括约6000万美元的累计追补调整，反映了对年初至今销售额应用最高特许权使用费档次。这一累计追补不会在第四季度重复。 现在转到我们的运营费用。第三季度研发费用为17亿美元，受我们广泛临床管线的持续推进以及相关临床生产时间安排的推动。第三季度SG&A为5.88亿美元，同比增长9%，反映了我们商业组织和更广泛业务的投资。我们第三季度有效税率为15%。同比增长主要是由于我们税前收入的地理组合变化，这受赛诺菲合作收入增加的推动。 Regeneron在2026年前9个月产生了29亿美元的自由现金流，季度末拥有162亿美元的现金和有价证券（扣除债务）。在2026年前9个月，我们在股票回购、业务拓展和股息方面部署了近30亿美元。其中包括23亿美元用于回购320万股股票。我们预计全年股票回购总额约为30亿美元。截至9月30日，我们的回购授权还剩22亿美元。 转到指引。随着我们进入今年最后一个季度，我们对2026年财务指引做了适度调整。完整的指引摘要可在我们今天上午发布的收益新闻稿中找到。展望2027年，Len和George讨论了我们在创新管线方面取得的重大进展。我们预计将推进多个大型注册性项目，涉及骨髓瘤、抗凝、肥胖以及具有重大收入潜力的新兴中期机会，如我们的POTS和MASH项目。仅今年一年，我们就有望启动超过15项III期试验。我们相信这些投资可以创造可观的长期价值。为了支持这一进展，我们目前预计2027年研发费用将比2026年增长中十几岁百分比。 关于我们2027年的有效税率，我们预计相对于2026年有约100至200个基点的上行压力，与我们之前的长期税率评论一致。 最后，转到Inmazeb的新BARDA协议。从2027年底开始，我们预计将通过2031年向美国政府供应额外的治疗剂量。因此，我们预计不会在2026年第四季度记录任何Inmazeb收入。总之，我们交付了又一个出色的季度，并处于有利地位，可以投资于我们差异化的管线，为患者提供重要药物，并为股东创造持久的长期价值。 现在，我把电话交回给Ryan。 Ryan Crowe高级副总裁，投资者关系与战略分析 Chris，我们的准备好的发言到此结束。我们现在开放电话会议进行问答。 [接线员操作说明] 问答环节 接线员 [接线员操作说明] 我们的第一个问题来自高盛的Salveen Richter。 Elizabeth Webster高盛集团研究部 我是Elizabeth Webster，代表Salveen。就在AASLD之前，您能否进一步阐述我们迄今为止看到的CIDEB临床数据在竞争格局中的背景，并详细说明Regeneron将如何定位该资产？在您看来，差异化的关键方面是什么？另外注意到您将在圆桌会议上讨论此事，但您现在能分享的任何信息都将不胜感激。 George Yancopoulos联合创始人、总裁、首席科学官兼联合主席 嗯，其他治疗MASH和减少肝脏脂肪的方法都有些间接，因为它们没有直接针对驱动该疾病的根本遗传通路。例如，它们通过尝试减轻体重来起作用，比如semaglutide，一种GLP，它降低体重，然后间接降低肝脏脂肪。 同样，Madrigal的产品也通过不同的机制起作用。这是第一个直接涉及遗传验证靶点的通路，该靶点对于保护肝脏免受多种肝脏疾病（包括脂肪生成性疾病）至关重要。反映了遗传学以及该通路特异性和重要性的是，这里看到的肝脏脂肪减少在起效速度和减少深度方面是前所未有的。正如我们所说，它们在短短几周内就达到了约70%。这是单次给药，持续很长时间。这些确实是改变游戏规则的结果，当然，得到了遗传学的高度支持。 所以当然，我们现在已经再现了遗传学对肝脏脂肪的影响。这让我们更有信心，我们将再现遗传学对肝脏疾病益处的效果。所以这确实是改变游戏规则的、前所未有的。以前这种疾病没有类似的东西。我认为这反映了我们使用大规模人类遗传学来实际定义疾病潜在机制的方法，而不仅仅是偶然或碰巧也能有益于感兴趣疾病的药物，而是实际定义导致疾病的潜在遗传通路，直接用我们的标志性平台之一（在这种情况下是siRNA方法）靶向它，并在这些早期数据中产生前所未有的结果。 Ryan Crowe高级副总裁，投资者关系与战略分析 谢谢George。我们当然期待在11月10日的圆桌活动中重点介绍这一点。 接线员 我们的下一个问题来自RBC资本市场的Brian Abrahams。 Brian AbrahamsRBC资本市场研究部 您能否多谈谈cemdisiran的上市前活动，随着您越来越接近批准和潜在标签，您在那里学到的一些经验？以及您如何考虑初始目标受众和 uptake？ Marion McCourt执行副总裁，商业 当然。非常乐意发表评论。我们当然在Regeneron拥有一支非常有才华的神经病学团队。对该团队在神经病学和其他项目中的 caliber 经验非常满意，现在我们真的很兴奋能将其带到Regeneron。正如我们提到的，PDUFA日期在11月，非常令人兴奋。所以上市活动、准备工作正在顺利进行。我不会透露太多上市策略，但很高兴将来谈论它。但当然向大家保证我们已经做好上市准备。我们期待标签，当然将cemdisiran推向市场是对需要这种治疗的患者非常重要的增强。 接线员 我们的下一个问题来自杰富瑞的Akash Tewari。 Akash Tewari杰富瑞有限责任公司研究部 我注意到你们的赛诺菲合作允许你们添加另一个早期赛诺菲资产。我们能重新审视STAT6吗？如果STAT6口服药开始交付疗效，不是更好，但比如说与Dupixent相似，那会是您的团队有兴趣添加到与赛诺菲正在进行的合作中的资产吗？ Leonard Schleifer联合创始人、总裁、首席执行官兼联合主席 是的。看，联盟对做任何和一切有意义的事情来建立我们的专业知识持开放态度。我认为口服药物是一个有趣的类别，但它们距离提供Dupixent通路阻断剂所能提供的疗效和安全性还有很长的路要走。你说的是——当你进一步远离膜和下游时，你总是必须处理其他潜在活性。坦率地说，当你进入更长的给药间隔时，每日药片在便利性方面并没有提供太大优势，甚至可能不得不服用不止一次，相比你可能每季度或每6个月服用一次的东西。 所以底线是，我认为联盟是开放的。我们现在与赛诺菲有着非常好的关系。我认为我们回到了非常强劲的轨道上。Belén Garijo非常明确地帮助我们构建了我们要长期继续在Dupixent基础上发展的框架。 George Yancopoulos联合创始人、总裁、首席科学官兼联合主席 是的。我认为我们应该补充一点，当然，对于如此多高度未满足需求的患者，可能有多种治疗选择和方法的余地。但当然，正如Len所说，一种可以每年给药2或4次的注射剂对于许多患者来说肯定是一个极具吸引力的选择，而当然，口服药也可能有空间，前提是当然要解决Len提出的疗效和安全性问题。 接线员 我们的下一个问题来自TD Cowen的Tyler Van Buren。 Tyler Van BurenTD Cowen研究部 祝贺一个非常非常令人印象深刻的季度。那么，鉴于长期新产品收入激励高达300亿至400亿美元，是否可以公平地说，Regeneron在业务拓展方面将比一年前更加积极？在您看来，收购外部资产的理想开发阶段是什么？是II期后，这样您可以参与运营III期？还是III期后，当您更接近商业化时？ Leonard Schleifer联合创始人、总裁、首席执行官兼联合主席 是的。所以Tyler，这是个好问题。我们确实感谢你开场白中的两个“非常”。我认为我们的记录显示你过去只给了我们一个“非常”。所以谢谢你。在业务拓展方面，看，我们看待整体支出和对研发的投资，如果你把我们花在外部创新和内部创新上的钱，以及其他公司花在外部创新和内部创新上的钱加起来，这些数字，我们一点也不离谱。只是我们拥有这个令人难以置信的高产研究努力，George稍微详细介绍了，而且正在产生一些我们甚至还没有谈到、还没有进入临床的东西，仍然比你想象的更令人兴奋。 所以我们对所有阶段的所有机会持开放态度。但正如我在发言中所说，我们专注于科学。它真的有意义吗？如果我们能得到平台，我们喜欢平台，但我们有火力做后期产品还是早期阶段。所以我们是不可知论的。我们并不真正管理我们的BD说，嘿，我们需要填补一个II期或III期位置。我们正在寻找能够对患者产生影响，并与我们互动更好、与我们在一起比单独更好东西。 George Yancopoulos联合创始人、总裁、首席科学官兼联合主席 我想补充Len刚才说的，我认为每家公司都会在内部和外部看，并试图评估哪些是最好的机会。不幸的是，对大多数公司来说，他们最终决定他们必须向外看，才能找到与管线中出来的东西相比最好的机会。 正如Len刚才描述的，大多数时候，当我们把几乎所有外部机会与我们研发引擎内部产生的东西进行比较时，我们选择将资源集中在内部机会上，当我们把它们与从外部获得的东西进行比较时。如果你评估行业授权外部机会的历史记录，我想你会意识到我们的历史记录往往远远超过行业的授权标准。 接线员 我们的下一个问题来自瑞银的[June Lee]。 未知分析师 祝贺一个非常强劲的季度。根据专利申请，您有4个非常有前途的下一代dupies。您只需要一个成功吗？还是您对不同抗体有不同的计划用于不同适应症？ George Yancopoulos联合创始人、总裁、首席科学官兼联合主席 这是个好问题。我认为我们拥有这4个资产的原因之一是，正如你所说，我们实际上可以想象有些可能更适合一种设置而不是另一种设置。所以我们的开发计划当然在预期这种可能性。 接线员 我们的下一个问题来自美国银行的Tazeen Ahmad。 Tazeen Ahmad美国银行证券研究部 我想了解您对AD竞争格局的最新看法，特别是与下一代资产相关的。您谈到了长效治疗的重要性。您认为仅仅在长期内具有竞争力就足够了吗，因为其他人也可能尝试具有相似的给药频率？还是您认为也需要显示出优于dupi的疗效？ Leonard Schleifer联合创始人、总裁、首席执行官兼联合主席 我会让Marion评论商业方面，但显示优于dupi的疗效让我想起过去15年有多少人试图显示优于EYLEA的疗效。非常困难做到，我认为对于我们的CIDEB和George谈到的其他东西也是如此，因为当你触及问题的核心时，很难真正改进机制。话虽如此，我认为虽然其他人可能能够像我们一样做长效，但这个领域有多个进入者的空间，但很少有人会拥有赛诺菲和Regeneron通过他们在dupi上的经验所建立的经验、杠杆、能力。我不知道，Marion，如果你愿意的话。 George Yancopoulos联合创始人、总裁、首席科学官兼联合主席 嗯，让我就竞争补充一点。所以——我认为这是一个非常、非常重要的一点。为了实现长效，如果你看看竞争对手，他们使用的是几十年前产生的现有旧抗体的重度人源化工程版本。历史表明，如果你纵观整个行业，人源化工程通常会导致更多问题而不是进步，例如抗药抗体等方面的问题。 所以我们的方法，记住，依赖于一个非常自然的系统，全部自然地来自我们几乎神奇的基因工程小鼠，该小鼠完全人源化，提供这些几乎不需要人类干预和工程。所以历史表明，根据我们自己的记录，我们自然衍生的抗体往往优于重度工程化的抗体。所以虽然其他人试图做我们正在做的事情，我们将不得不看看这些重度工程化版本将如何与我们历史上交付并在患者中往往表现非常好的版本相比。继续说，Marion。 Marion McCourt执行副总裁，商业 所以从商业化的角度来看，正是George和Len所描述的科学差异化平台，带来了疗效、安全性以及给药频率方面的潜在进步。但今天，这一切始于Dupixent。我们覆盖9个适应症、多个年龄组和地区。Dupixent一次又一次地证明自己是2型疾病中疗效最佳的产品。卓越的安全性以及对患者带来的巨大获益。因此，从商业化的角度来看，我们期待这些后续项目。正如George所描述的，一切都始于我们科学的差异化。 接线员 我们的下一个问题来自巴克莱银行的Ellie Merle。 Eliana Merle巴克莱银行研究部 祝贺这个季度。关于MASH项目，70%的肝脏脂肪减少很有趣，我们当然同意MASH是一个非常大的机会。好奇您对这里可能看到的抗纤维化机制的看法？以及您如何在FGF21类药物的背景下考虑这一点？我想从您对遗传学的观察来看，这些是否指向F4肝硬化中的机制合理性？还是您会更专注于F2、F3纤维化设置？ 然后您提到了推进注册性研究。我知道FDA关于非侵入性标志物与组织学终点的讨论在不断演变。只是好奇您在这里对目标患者群体和潜在下一步的思考和策略。 George Yancopoulos联合创始人、总裁、首席科学官兼联合主席 有点难听清你，而且里面有很多问题。但底线是，你可以阅读我们发表的遗传学数据。就这条通路似乎能预防肝脏疾病的多个方面而言，包括由脂肪驱动的，但也通过其他机制，其效果体现在由此产生的后续肝脏疾病的所有方面。 所以我们觉得这个机制可能触及世界上希望预防的许多肝脏疾病方面的核心和驱动因素。没有其他通路显示出这种遗传保护特征。所以这就是它如此令人兴奋的原因，加上早期临床数据实际上反映了我们在遗传学中看到的情况，这让我们对遗传学更有信心。 在注册性试验方面，正如我们所说，我们正在该项目中积极快速推进，我们将在11月10日的圆桌会议上详细讨论。 接线员 我们的下一个问题来自Truist Securities的Gregory Renza。 Gregory RenzaTruist证券公司研究部 祝贺一个非凡的季度。Len，您和团队当然谈到了你们在专科、治疗领域存在的有利广度。我的问题是，在什么阶段您认为这种多面性可能对您希望Regeneron拥有的执行力和深度构成挑战甚至风险？也许相关地，当您谈到olatorepatide并开启一个3000名患者的试验时，您和团队愿意在庞大的肥胖领域投资多少，以及赢得该领域所需的资源？ Leonard Schleifer联合创始人、总裁、首席执行官兼联合主席 非常好的问题，Greg。看起来你可能坐进了我们的一些内部讨论。这是我们非常担心的事情。我们如何确保我们最佳的机会和药物得到充分开发，在开发和商业化方面都具有竞争力。我可以告诉你，我们非常关注这一点，但我们的经验很重要。正如我们试图传达的，我们为眼科疾病、癌症、内分泌学、耳鼻喉科、胃肠科、过敏科以及肺科等开发了药物。我们拥有与我们需要合作的专科医生合作的经验。 我们有一个由George内部领导的伟大的多元化团队。我认为我们能做到。这并不意味着我们会完美，但我们会努力做到。我们承担的任何事情，我们都会全心全意地需要。我认为我们现在确实拥有所需经验。George，你想补充吗？ George Yancopoulos联合创始人、总裁、首席科学官兼联合主席 是的。我提醒你，我们不仅在这些领域与所有这些专科医生合作，在許多（如果不是大多数）情况下，我们拥有这些专科医生使用的世界领先生物制剂。原因在于，我们提供的我们认为是最佳类别、通常是首创类别的药物，供我们的商业团队向这些不同的专科医生解释和交付。 所以当你谈到，例如，肥胖，我们不想只是与另一个肥胖药物竞争，在那里我们可能争夺我们可能多减1%或2%的体重之类的。我们想再次提供真正差异化的东西。这就是我们正在努力做的。例如，一种减肥药物，不仅引起与其他所有减肥药物相似的体重减轻，而且通过完全不同的作用机制，显著降低血脂和心血管风险。 我们还有其他方法与我们的肥胖药物结合，以防止许多这些肥胖药物引起的严重肌肉损失等等。所以如果我们进入一个领域，我们的目标不是仅仅与me-too进行商业竞争，而是给我们的商业团队一个真正对患者有影响的药物，然后他们可以传达给他们已经在打交道的专科医生，这些医生已经看到了我们向他们患者提供改变游戏规则的最佳类别药物的能力。 Ryan Crowe高级副总裁，投资者关系与战略分析 好的。我想我们还有时间回答两个问题，Shannon。 接线员 我们的下一个问题来自BMO资本市场的Evan Seigerman。 Evan SeigermanBMO资本市场股票研究 扩大的赛诺菲联盟增加了，我想，4个专注于2型炎症的下一代抗体。您试图解决Dupixent无法解决的什么未满足需求？我们应该主要将这些项目视为 franchise 扩展、生命周期保护还是最终替代产品？ Leonard Schleifer联合创始人、总裁、首席执行官兼联合主席 好问题，Evan。我不认为这个场合是我们真正想揭示策略的地方。我认为联盟有一些非常有趣的想法，我想你会随着时间的推移听到它们。抱歉推迟，但我确实认为有一个更好的场合让我们与赛诺菲讨论这个问题。 接线员 我们的最后一个问题来自Wolfe Research的Alexandria Hammond。 Alexandria HammondWolfe Research有限责任公司 关于PNH，ACCESS-1队列扩展数据与Ultomiris相比显示了一些非常强的数据。如果您在即将到来的与Soliris对比的读数中继续复制这些疗效结果，您对近期和稳态患者转换的期望是什么？我想这个患者群体有什么细微差别吗？我们听说他们被描述为“粘性”。 Leonard Schleifer联合创始人、总裁、首席执行官兼联合主席 Marion，你想回答吗？ Marion McCourt执行副总裁，商业 很乐意。所以我确实认为早期临床结果非常、非常令人兴奋且非常有说服力。但就这一点而言，我们将不得不看到额外的临床数据差异化。但当然，我们期待将这个特定产品和适应症带入市场。 Ryan Crowe高级副总裁，投资者关系与战略分析 好的。谢谢Marion，感谢今天拨入的每一位。我们向问答队列中剩余未能提问的人表示歉意。一如既往，投资者关系团队可以回答任何可能遗留的问题。再次感谢，祝大家有美好的一天。

编者荐语：自身免疫病中，致病性B细胞及抗体分泌细胞的持续存在与疾病活动和复发相关。本文综述免疫细胞衔接器在B细胞、浆母细胞及长寿命浆细胞清除中的设计思路、靶点选择、效应细胞募集和安全性，并梳理其在系统性自身免疫病中的早期临床证据。上海交通大学医学院附属仁济医院付亚凯为本文第一作者。 现译介如下。原文PDF在文末小程序免费下载。 免疫细胞衔接器（immune cell engager，ICE）为在系统性自身免疫病中深度清除致病性B细胞群体提供了有前景的方法。其模块化设计可募集T细胞、自然杀伤（NK）细胞、γδT细胞或髓系细胞，以清除B细胞、浆母细胞和长寿命浆细胞。ICE在血液系统恶性肿瘤中的应用已确立靶向B细胞和浆细胞谱系抗原的治疗潜力，并加深了对耐药机制、治疗相关毒性和靶细胞清除不完全的认识。然而，ICE用于自身免疫病时面临独特挑战，包括疾病特异性B细胞异质性、药代动力学局限、效应细胞功能障碍和细胞因子释放综合征风险。尽管存在这些挑战，针对CD19和B细胞成熟抗原的T细胞衔接器早期临床报告已显示，若干系统性自身免疫病患者获得持续改善。在本综述中，我们讨论自身免疫病ICE开发的指导原则，包括靶点选择、衔接器结构、效应细胞募集和安全性。我们还考察新兴策略，包括偏向CD8的T细胞衔接、多重特异性共刺激格式，以及募集NK细胞或γδT细胞，以提高安全性和应答持久性。ICE最终有望成为CAR-T细胞治疗的一种即用型替代方案，帮助难治性自身免疫病患者实现持续的免疫重塑。引言 1997年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准CD20单克隆抗体（mAb）利妥昔单抗（rituximab），用于治疗复发或难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤，至今已近30年。一次偶然观察发现，一名淋巴瘤患者接受利妥昔单抗治疗后，其合并的类风湿关节炎有所改善；此后，利妥昔单抗在自身免疫病中的应用受到越来越多关注。这一观念转变促成了多项B细胞清除研究，并推动利妥昔单抗随后获批用于若干器官特异性或系统性自身免疫病（SAID），包括类风湿关节炎、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）、IgG4相关性疾病、寻常型天疱疮、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化、系统性硬化症（SSc）和自身免疫性血细胞减少症。利妥昔单抗的成功不仅确立了B细胞清除在自身免疫治疗中的重要地位，也揭示了不同疾病之间治疗应答存在显著差异。 尽管最初认为，在不同SAID中，B细胞及自身抗体的产生具有相似的作用机制，但临床经验明确显示，利妥昔单抗介导的CD20阳性B细胞清除在不同疾病中的临床疗效差异显著（图1b）。利妥昔单抗可使多数AAV和多发性硬化患者缓解；在SLE中的疗效则不一致，两项随机试验均未成功；在干燥病（SjD）中的疗效有限。研究者已提出多种原因解释不同疾病间的疗效差异。第一，利妥昔单抗对组织生态位中的B细胞清除可能不完全且存在差异，例如淋巴器官和自身免疫靶器官中的致病性B细胞可能定居于这些部位。第二，利妥昔单抗无法清除某些亚群，例如不表达CD20的浆细胞和浆母细胞（图1a）。事实上，CD20阳性记忆B细胞被认为是多发性硬化和AAV中的主要致病性B细胞亚群，而CD19阴性、CD20阴性的长寿命浆细胞则是驱动干燥病发病的主要亚群。最后，Fc介导的效应功能差异可能导致患者间疗效不同，尤其是在补体消耗和循环免疫复合物为特征的疾病中。 因此，研究者开发了新一代工程化mAb以提高临床疗效，包括靶向CD20的奥妥珠单抗（obinutuzumab），以及靶向CD19并已获批用于若干自身免疫病适应证的伊奈利珠单抗（inebilizumab）。这些抗体的Fc区经去岩藻糖基化，可增强其与自然杀伤（NK）细胞FcγRIIIa的结合，从而提高抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）。然而，这类方法仍依赖内源性Fc介导的效应机制，且对致病细胞群体的清除仍可能不完全。 免疫细胞衔接器（ICE）通过不同的作用机制，有望克服上述部分局限；这类药物可利用内源性免疫效应细胞，无需进行离体细胞工程改造。ICE是即用型抗体药物，旨在使细胞毒性细胞与表达相应抗原的靶细胞直接接触。此类药物包括T细胞衔接器（TCE）、γδT细胞衔接器、NK细胞衔接器和髓系细胞衔接器。ICE在结构上的多样性和功能上的灵活性，使其特别适合在血液系统恶性肿瘤（框1）和自身免疫病患者中实现精确的细胞特异性靶向。 近年来，研究者开始探索靶向CD19、以清除B细胞和浆母细胞的CAR-T细胞，以及靶向B细胞成熟抗原（BCMA）、以清除浆细胞的CAR-T细胞，用于治疗自身免疫病。埃朗根团队首次报告了CD19靶向CAR-T细胞治疗后长期无药缓解的疗效数据，极大推动了自身免疫病CAR-T细胞疗法的研发。然而，CAR治疗费用高、可及性有限，且在专科中心以外的临床实践中难以应用；此外，基因和细胞治疗本身可能带来尚不确定的长期影响。因此，临床仍需要更易使用的即用型免疫治疗方法。 ICE兼具强效细胞毒活性和即用型特征，已纳入若干血液系统恶性肿瘤患者二线或三线标准治疗，并正在系统性自身免疫病中广泛研究。在本综述中，我们将讨论ICE在自身免疫病中的研发和应用现状，重点关注靶点选择、衔接器结构、效应细胞募集、安全性及深度免疫细胞清除的潜力。ICE的结构、类型和功能 多特异性抗体是一类在结构和功能上具有异质性的生物制剂，涵盖二价、三价乃至四价结构。Brinkmann和Kontermann已汇总100余种双特异性抗体（bsAb）格式，范围从传统双结合结构到复杂的多特异性构型，充分体现了这一治疗方式在工程设计上的多样性。多特异性抗体格式不断增加，源于重组蛋白工程的进步；这些技术可精确控制分子结构、生产和纯化。在这些方法中，CrossMab技术通过交换抗体一侧Fab区域中的特定结构域，促进正确的轻链配对；杵臼结构（knob-into-hole）技术则促进正确的重链异源二聚化。ICE结构 ICE是抗体类分子，可使效应细胞（如T细胞或NK细胞）与靶细胞（如癌细胞或自身反应性免疫细胞）紧密接触，从而促进免疫突触形成。多数ICE为bsAb，其中一个结合臂靶向靶细胞抗原，另一个结合臂靶向效应细胞受体。每个结合臂均可采用不同方式工程化，以赋予其特定靶向属性。例如，靶细胞结合臂可采用中等至高亲和力，以促进选择性结合；免疫细胞结合臂则可采用较低亲和力，以避免非选择性免疫激活（如细胞因子释放综合征，CRS）并减少肿瘤外细胞毒性。 双特异性抗体研发中的一项主要瓶颈，随着不对称Fc工程技术的引入而得到克服，尤其是杵臼结构（knob-into-hole）策略，使重链能够高效形成异源二聚体。此后，包括可控Fab臂交换和链交换工程化结构域异源二聚化在内的多种正交技术，进一步扩展了不对称含Fc双特异性抗体的构建工具箱，使其不再局限于单链可变片段（scFv）类格式，例如单链双抗体。 这些进展使ICE可带有Fc结构域，并通过新生儿Fc受体（FcRn）介导的内体循环显著延长半衰期，从而避免过早分解代谢。Fc区还可通过促进在金黄色葡萄球菌蛋白A柱上的高特异性纯化，便利药物生产；同时，它也支持结构不对称分子的设计。若干基于免疫球蛋白G（IgG）的ICE常采用沉默型IgG1 Fc或IgG4 Fc，以限制Fcγ受体结合并减少非预期效应功能。截至目前，已有12种bsAb在欧洲或美国获批，用于肿瘤治疗（表1）。图1：系统性自身免疫病中的B细胞分化、致病区室及治疗靶点；a，B细胞依次由造血干/祖细胞分化为前B细胞（pro-B）、前体B细胞（pre-B）、过渡型B细胞和初始B细胞，随后经生发中心（GC）或滤泡外反应形成记忆B细胞、浆母细胞，以及短寿命或长寿命浆细胞；这一分化过程伴随表面标志表达的动态变化；CD19在B细胞谱系的大部分阶段表达；CD20表达于成熟B细胞，并在分化为浆细胞时下调；CD38、CD138和B细胞成熟抗原（BCMA）与抗体分泌细胞的关联逐渐增强；B细胞活化因子受体（BAFF-R）主要表达于成熟B细胞群；这些表达模式决定了哪些B细胞区室可被CD20、CD19或BCMA靶向治疗；由于不同B细胞亚群对自身抗体驱动疾病的贡献不同，利妥昔单抗等CD20靶向治疗的临床获益因适应证而异；尤其是，位于骨髓中的长寿命浆细胞不会被利妥昔单抗清除，可能持续产生自身抗体，进而导致应答不完全和疾病复发；b，按照被认为对发病机制贡献最突出的B细胞区室，对主要系统性自身免疫病进行概念性定位；成熟B细胞或GC B细胞被认为占主导的疾病，位于成熟B细胞–GC轴（左侧）；抗体分泌细胞贡献较大的疾病，则位于浆母细胞–浆细胞轴（右侧）；该框架显示，随着致病作用转向浆细胞区室，预计CD20靶向清除的疗效逐渐下降，同时靶向浆细胞生存通路的依据相应增强；治疗靶点按B细胞分化过程定位：CD20靶向成熟B细胞亚群，CD19覆盖更广的B细胞至浆母细胞范围，BCMA则靶向浆母细胞和浆细胞 框1｜血液病领域的免疫细胞衔接器 ICE的临床研发主要由血液系统恶性肿瘤推动；这类肿瘤具有谱系限制性肿瘤相关抗原，可作为明确靶点。T细胞衔接器（TCE）已得到广泛研究，并在血液系统恶性肿瘤中取得显著治疗成效，尤其是在B细胞肿瘤和浆细胞肿瘤中。 靶向CD19的TCE。 CD19在B细胞发育早期即出现，并在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中普遍表达。CD3×CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗（blinatumomab）是FDA于2014年批准的首个TCE，用于治疗费城染色体阴性（Ph−）复发或难治性（R/R）前体B-ALL。临床研究已证实，贝林妥欧单抗可有效治疗Ph阳性和Ph阴性B-ALL、成人和儿童患者，以及微小残留病（MRD）阳性和MRD阴性疾病；其应用也从挽救治疗扩展到一线巩固治疗、诱导治疗，以及与酪氨酸激酶抑制剂联用、减少化疗的方案。尽管早期研究显示贝林妥欧单抗对R/R弥漫大B细胞淋巴瘤有效，但毒性和治疗流程复杂限制了贝林妥欧单抗及其他靶向CD19的TCE的广泛应用。 靶向CD20的TCE。 CD20是已验证的B细胞淋巴瘤治疗靶点，推动了多种CD3×CD20双特异性抗体的开发。CD20×CD3 TCE 莫妥珠单抗（mosunetuzumab）已在R/R滤泡性淋巴瘤和R/R大B细胞淋巴瘤中显示持久的生存获益。其他靶向CD20的TCE，包括莫妥珠单抗、格菲妥单抗（glofitamab）、艾可瑞妥单抗（epcoritamab）和odronextamab，也已在R/R B细胞淋巴瘤中显示具有临床意义且持久的疗效。 靶向浆细胞的TCE。 在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中，首个获批的同类药物BCMA×CD3 TCE 特立妥单抗（teclistamab）显示出有临床意义的疗效，优于此前的标准治疗；不过，其应答率似乎低于抗BCMA CAR-T细胞治疗。细胞因子释放综合征（CRS）较常见（76.1%），但其中仅0.6%为3级；ICE相关神经系统综合征通常较轻。GPRC5D是一种孤儿G蛋白偶联受体，在浆细胞上高表达，也存在于角化组织和脑干神经元中。靶向GPRC5D×CD3的双特异性抗体塔奎妥单抗（talquetamab）于2023年获FDA加速批准，用于RRMM；其安全性特征总体与特立妥单抗相似，但还会引起皮肤和黏膜毒性，可能限制其在老年或衰弱患者中的应用。最新受到关注的靶点是FcRH5，其在B细胞中广泛表达，在成熟B细胞和浆细胞中表达最高；不过，靶向FcRH5的I–II期试验（NCT05535244）仍在进行中。 总体而言，血液病和肿瘤领域的经验表明，ICE疗效取决于靶点选择、抗原密度、效应细胞适能、组织可及性、给药方案和耐药机制。这些经验也界定了自身免疫病治疗中需要管理的主要风险，包括CRS、神经毒性、感染、低丙种球蛋白血症、抗药抗体以及组织清除不完全。优化ICE安全性和疗效的工程策略 目前，多数已获批ICE采用全长IgG结构，由两个抗原结合Fab臂和一个恒定Fc区组成；Fc区有助于维持结构稳定并延长血清持续时间。不过有两个值得注意的例外：格菲妥单抗增加了一个Fab以增强对CD20的亲合力；贝林妥欧单抗则是双特异性TCE（BiTE）的原始设计，由两个串联连接的scFv组成，也是首个在临床上取得成功的TCE。由于缺少Fc区，贝林妥欧单抗的血清半衰期很短，约为2.2小时，因此需要持续静脉输注，临床使用的流程负担较重。因此，研发方向已转向延长血清半衰期的TCE分子。 研究者可从多个层面工程化ICE，以优化其药代动力学和药效动力学特征，包括改造抗原结合臂、效应细胞结合臂、调整药代动力学，以及采用多特异性设计。 抗原结合臂。 抗原结合臂必须具有严格的靶点特异性，并精细调整亲和力和亲合力，以减少脱靶结合并促进其在肿瘤或淋巴结等靶标微环境中富集。此外，为实现最佳靶标结合，抗原结合臂通常需要识别靠近细胞膜的表位，从而促进T细胞与靶细胞之间高效形成免疫突触。理想情况下，所选靶抗原的内化程度应较低，因为抗原快速从细胞表面移除会降低衔接器活性。在这一点上，单价TCE设计可能优于双价抗体，因为其交联靶受体并触发内化的倾向较低。另一个常被忽视的肿瘤学考量是，需要充分表征肿瘤抗原脱落；脱落的抗原可能在药物体内分布过程中截留衔接器，减少其向肿瘤细胞的递送。 理论上，除调整亲和力外，增加抗原结合侧的价数也可能提高功能性亲合力并促进免疫突触形成，从而在某些情境下提高杀伤效率，尤其是针对表面密度中等的靶点。格菲妥单抗体现了这一设计思路：它在2+1构型中包含两个CD20结合Fab，可在不改变CD3结合臂亲和力或动力学行为的情况下，实现对CD20的高亲合力识别。 效应细胞结合臂。 效应细胞结合臂的一项关键设计考量，是在维持高效靶标依赖性细胞毒作用的同时，尽量减少非抗原依赖性或过度的T细胞激活。因此，必须校准对CD3复合物的结合，通常是靶向CD3ε：过强或激活阈值过低的CD3触发可能增加CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）风险，而CD3结合不足则可能削弱靶细胞清除。可通过多种并不相互排斥的方式优化治疗窗，包括选择剂量、给药途径、阶梯递增给药方案、分子几何结构和CD3结合动力学。拓宽治疗窗的一种工程策略是采用减弱型CD3结合臂。 若干新一代TCE采用低亲和力或其他减弱型CD3结合结构域；在特定分子格式中，这些设计可降低CRS风险，同时保留细胞毒效力。临床阶段项目包括靶向CD19的surovatamig、抗BCMA×CD3 TCE etentamib，以及抗CD22 TCE rezetamig；这些项目体现了这一思路，并支持减弱CD3结合设计的可行性。 应将调整CD3结合亲和力对毒性的影响，与其对T细胞耗竭的潜在影响区分开来。T细胞耗竭是由慢性或反复刺激诱发的渐进性细胞内在功能障碍程序，其特征包括效应功能受损，以及包括PD-1、含Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）和淋巴细胞活化基因3蛋白（LAG-3）在内的抑制性受体表达增加。免疫细胞结合臂的特异性、亲和力和结合动力学会显著影响免疫激活的强度与质量，并可能改变免疫细胞耗竭风险。降低CD3结合亲和力可调节T细胞激活，潜在减少过量细胞因子释放；在某些情况下，这种设计还能限制长期过度刺激，同时维持足够的靶细胞杀伤作用。 另一种策略采用接近格菲妥单抗的结构，在肿瘤靶向臂未结合时增加空间位阻，从而有意减弱抗CD3结合（图2b）。这一设计旨在减少脱靶T细胞激活，并改善TCE的安全性特征。 药代动力学考量。 不含Fc的ICE格式血清半衰期较短，因此研究者开发了其他制剂和分子策略，以减少给药负担并延长全身暴露时间。例如，研究者正在评估皮下注射贝林妥欧单抗，以替代持续静脉输注。 采用IgG样分子、引入Fc结构域、将衔接器与白蛋白融合，或添加白蛋白结合结构域，均可延长半衰期（图2b）。一种方法是引入单链Fc（scFc），即用肽连接子连接两条Fc链。用于小细胞肺癌的CD3×DLL3 BiTE tarlatamab已获批，是这一策略的实例。其他含scFc的ICE也正在推进临床应用，例如靶向前列腺癌前列腺特异性膜抗原（PSMA，又称谷氨酸羧肽酶2）的药物（图2a）。不过，引入Fc也有局限：O’Connell等发现，在BiTE末端连接scFc可能降低其对肿瘤相关抗原（TAA）的亲和力，并损害免疫突触形成。增加第二个TAA结合位点后，强效免疫突触形成和活性得以恢复。总体而言，这些BiTE格式改造旨在赋予其IgG样TCE的药代动力学优势，同时也凸显小型串联scFv格式相较于新一代TCE的潜在优势。 多特异性策略。 三特异性ICE已进入研发阶段。与双特异性TCE类似，三特异性TCE主要分为两类：不含Fc结构域的非IgG样结构，以及保留Fc骨架的IgG样结构。非IgG样TCE通常将多个scFv串联排列，常将抗CD3 scFv置于肿瘤靶向模块之间，以通过空间位阻减弱CD3结合亲和力（图2b）。相比之下，IgG样结构允许将额外的结合结构域插入全长抗体的不同位置，例如融合至重链或轻链的N端或C端（图2b）。通过共用轻链设计、CrossMab技术等方法，可构建2:1型三特异性抗体，使全部三个Fab区域分别识别不同抗原。 表1：肿瘤学中已获批或获得FDA或EMA积极审评的免疫细胞衔接器 国际非专利名称 商品名及生产商 靶点与结构 首个获批 或审评适应证 首次欧盟批准 或审评 首次美国批准 或审评 Odronextamab Ordspono， Regeneron CD20、CD3； 人IgG4双特异性抗体 弥漫大B细胞淋巴瘤、 滤泡性淋巴瘤 2024 2025年收到 完整答复函 Elranatamab Elrexfio， Pfizer BCMA、CD3； 人源化IgG2 多发性骨髓瘤 2023 2023 Talquetamab Talvey， Janssen GPRC5D、CD3； 人源化IgG4双特异性抗体 多发性骨髓瘤 2023 2023 Epcoritamab Epkinly（美国）、 Tepkinly（欧盟）， Genmab/AbbVie CD20、CD3； 人源化IgG1双特异性抗体 弥漫大B细胞淋巴瘤 2023 2023 Glofitamab Columvi， Roche CD20、CD3ε； 2+1型IgG1  CrossMab双特异性抗体 弥漫大B细胞淋巴瘤 2023 2023 Teclistamab Tecvayli， Janssen BCMA、CD3； 人源化IgG4双特异性抗体 多发性骨髓瘤 2022 2022 Mosunetuzumab Lunsumio， Roche CD20、CD3； 人源化IgG1双特异性抗体 滤泡性淋巴瘤 2022 2022 Blinatumomab Blincyto， Amgen CD19、CD3； 鼠源双特异性串联scFv 急性淋巴细胞白血病 2015 2014 Linvoseltamab Lynozyfic， Regeneron BCMA、CD3； 人IgG4双特异性抗体 多发性骨髓瘤 （欧盟附条件授权； 美国加速批准） 2025 （附条件） 2025 Tebentafusp Kimmtrak， Immunocore gp100、CD3； 双特异性免疫偶联物（TCR-scFv） 转移性葡萄膜黑色素瘤 2022 2022 Catumaxomab Korjuny， Lindis Biotech EpCAM/CD3并结合Fcγ受体； 大鼠/小鼠双特异性单抗 恶性腹水 2025；2009ᵃ 无数据 Tarlatamab Imdelltra， Amgen DLL3/CD3； 含单链Fc的双特异性scFv 广泛期小细胞肺癌 CHMP于2026 年给出积极意见 2024 ALL，急性淋巴细胞白血病；BCMA，B细胞成熟抗原；CHMP，人用药品委员会；CRL，完整答复函；DLBCL，弥漫大B细胞淋巴瘤；DLL3，δ样配体3；EpCAM，上皮细胞黏附分子；INN，国际非专利药品名称；N/A，无数据；SCLC，小细胞肺癌；scFv，单链可变片段。ᵃCatumaxomab曾于2009年以Removab名称获欧盟授权，并于2017年因商业原因撤回；目前Korjuny于2025年获得欧盟授权。表1：肿瘤学中已获批或获得FDA或EMA积极审评的免疫细胞衔接器 加入第二个抗原结合臂是一项重要工程策略。TCE可按“或门”或“与门”靶向逻辑设计。在“或门”格式中，只要识别两个肿瘤相关抗原（TAA）中的任意一个，即足以募集并激活T细胞，从而扩大靶标覆盖范围，降低抗原丢失逃逸的风险。相较之下，“与门”TCE要求两个肿瘤相关信号同时存在，因此可提高靶向特异性并降低脱靶毒性。在肿瘤学中，双靶向主要通过在肿瘤细胞下调或丢失抗原表达，或获得影响关键表位的突变时维持细胞毒作用，来减轻抗原丢失所致耐药。在自身免疫病中，预期不会发生抗原逃逸，因此双靶向的设计依据有所不同。采用“或门”免疫细胞衔接器进行双靶向，可能扩大对含有疾病相关致病性B细胞的细胞区室的覆盖范围。另一种策略是采用要求两个B细胞相关标志物共同表达的“与门”免疫细胞衔接器，将清除范围限制在特定致病性亚群。例如，可将广泛表达的谱系标志物（如CD19或BCMA）与富集于疾病相关细胞上的第二种表面标志物结合，从而保留更大比例的非致病性B细胞群体。这种策略可能提高治疗精确性、减少脱靶细胞毒性，并有助于应对罕见但高度致病、难以从更广泛B细胞群体中区分出来的自身反应性克隆。 另一种策略是通过工程化第三个结合臂调节T细胞接合轴，设定更具选择性的激活阈值，并减少不必要或过度的信号传导。通过使免疫突触形成偏向CD8+细胞毒性T细胞，这类三特异性结构可将效应活性集中于治疗相关性最高的细胞，同时抑制不必要的广泛T细胞激活。AZD5492是一种CD20×TCR×CD8三特异性构建体，可优先募集并激活CD8+ T细胞，同时限制CD4+辅助性T细胞接合，是这一策略的实例。该设计可使其对B细胞发挥细胞毒作用，同时可能减轻由CD4 T细胞驱动的细胞因子相关毒性，例如细胞因子释放综合征（CRS）（NCT06916806）。 加入能够诱导共刺激信号的结合臂，也可调节效应细胞功能、提高激活阈值，并抵消长期或高亲和力CD3接合所致的T细胞耗竭风险。包含CD28或4-1BB（CD137）共刺激的构建体体现了这一原理。在采用B细胞恶性肿瘤细胞系和人源化小鼠模型的临床前研究中，CD3×CD19×CD28串联scFv抗体CC312通过同步提供激活信号（信号1）和共刺激信号（信号2），实现了较其双特异性类似物显著增强的细胞毒作用，从而提高效应细胞效力并减轻耗竭。另一种增强效应细胞活性的策略是抑制PD-L1等免疫检查点。然而，这些主要为肿瘤治疗开发的TCE设计提高效力的同时，也增加了CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险。 归根结底，TCE的结构并非固定不变，而是可以编程调节：通过调整抗原结合臂和免疫突触几何构型、CD3/TCE接合强度与动力学、共刺激信号输入及半衰期相关因素，开发者可以根据预期治疗特征调节特异性、增强细胞毒作用并降低免疫介导毒性的风险。自身免疫病中的免疫细胞衔接器：现状与未来方向 免疫细胞衔接器在血液系统恶性肿瘤中取得成功后，目前正在评估其治疗系统性红斑狼疮（SLE）及其他系统性自身免疫病（SAID）的潜力。免疫细胞衔接器能够清除血液和组织中的B细胞及浆细胞亚群，因此可能成为治疗SAID的理想现货型疗法，尤其是当其临床应答持久性最终接近自体CAR-T细胞疗法带来的变革性疗效时。 接受靶向B细胞的免疫效应细胞疗法（CAR或免疫细胞衔接器）后，残留的致病细胞可能导致疾病复发。在血液系统恶性肿瘤中，这表现为微小残留病；在SAID中，复发可能与自身反应性B细胞和自身抗体持续存在有关（框2）。尽管深度（完全）清除靶细胞是共同的治疗目标，血液系统恶性肿瘤与SAID之间的重要差异会影响免疫细胞衔接器的开发与临床应用（框3）。在SAID中，需要明确必须清除哪些B细胞和浆细胞亚群才能实现持续缓解（图1b）。与癌症治疗不同，在癌症治疗中，长期使用T细胞衔接器维持疾病控制可能可以接受；在自身免疫病中，由此产生的持续免疫抑制并不可取，因为无限期治疗带来的感染风险可能很快超过其治疗获益。尤其需要考虑的是，其他治疗方式，特别是自体CAR-T细胞疗法，可能只需单次治疗便可实现持久缓解，并在数月内恢复正常B细胞群体。图2：已获批的T细胞衔接器形式及新兴工程策略；a，用于癌症治疗的已获批T细胞衔接器（TCE）包括非免疫球蛋白G（IgG）样（上）和IgG样（下）结构；非IgG样形式包括串联单链可变片段（scFv）型双特异性T细胞衔接器（BiTE）blinatumomab；将针对gp100肽的可溶性、亲和力增强型T细胞受体（TCR）与抗CD3 scFv融合而成的tebentafusp；以及含Fc结构域、半衰期延长的BiTE（HLE-BiTE）tarlatamab；IgG样TCE可通过两条抗原结合臂共用一条轻链构建，如odronextamab和linvoseltamab；也可采用相互匹配的轻链，以保留正确的重链-轻链配对（深红色和深蓝色分别表示赋予不同抗原结合特异性的两条重链，相应浅色表示与其配对的轻链）；采用匹配轻链的形式包括通过受控Fab臂交换生成的DuoBody分子，如talquetamab、teclistamab和epcoritamab；采用杵臼结构Fc工程促进重链异源二聚化的抗体，如mosunetuzumab；以及采用CrossMab结构、通过结构域交叉支持正确轻链配对并采用2:1杵臼结构的抗体，如glofitamab；其他IgG样结构还包括elranatamab和catumaxomab；b，为提高治疗指数并改善疗效、限制毒性，新一代免疫细胞衔接器（ICE）正采用多种互补策略开发；在BiTE样分子中加入抗人血清白蛋白（HSA）VHH等白蛋白结合结构域可延长半衰期；通过可接合CD28的三特异性T细胞衔接器（TriTE），或结合肿瘤抗原识别、CD3接合、共刺激和免疫检查点阻断的四特异性T细胞衔接器（TetraTE），可增强共刺激活性；通过降低CD3结合亲和力、采用CD3空间位阻设计或CD8引导接合，可调节T细胞触发，以减轻过度激活；最后，可同时识别多个肿瘤抗原的多特异性免疫细胞衔接器或有助于扩大肿瘤细胞覆盖范围、加深清除并改善治疗获益；图中标示了在研分子 框2｜血液系统恶性肿瘤和SAID中免疫细胞衔接器的耐药机制 血液系统疾病中免疫细胞衔接器耐药通常由肿瘤内在因素和肿瘤外在因素共同导致。抗原逃逸，尤其是治疗压力下靶标表达丢失，是继发性耐药的重要驱动因素。因此，研究者开发了靶向不同肿瘤相关抗原（TAA）的免疫细胞衔接器，以增强免疫接合并克服抗原逃逸。在非肿瘤性系统性自身免疫病（SAID）中，抗原丢失的可能性较低；不过，靶标选择仍然至关重要。例如，靶向CD19的免疫细胞衔接器无法清除骨髓中的长寿命浆细胞，这可能导致应答不足和治疗失败。CD19 CAR-T治疗失败后采用靶向BCMA的免疫细胞衔接器成功挽救自身免疫性溶血性贫血病例，凸显了靶向浆细胞的重要性。SAID的最佳治疗应针对B细胞、浆细胞或两者，仍需进一步研究。 T细胞功能也是决定免疫细胞衔接器疗效和耐药的关键因素。病灶内CD8+ T细胞浸润增多与更好的结局相关，而调节性T细胞数量增加会抑制细胞毒活性。SAID患者常见的T细胞功能障碍可能导致免疫细胞衔接器疗法的治疗应答存在差异。例如，T细胞耗竭被认为参与SLE等SAID的发病；在淋巴瘤中，T细胞PD-1表达升高与对T细胞衔接器应答较差相关。因此，在SAID患者中基线评估效应细胞亚群，并在免疫细胞衔接器治疗期间监测耗竭标志物，或有助于预测复发和评估应答。在SLE中，CD8+细胞可表现出细胞毒性降低，因此应考虑提升其功能的策略。其功能不佳与外核苷酸酶CD38的表达相关，因此应考虑在多特异性衔接器中加入CD38抑制剂。对于SLE患者自然杀伤（NK）细胞细胞毒功能降低，也应作类似考虑。 肿瘤负荷和免疫抑制性肿瘤微环境会显著影响免疫细胞衔接器在恶性肿瘤中的疗效，因此，常将化疗或靶向药物与免疫细胞衔接器联合使用，以降低疾病负荷或调节局部免疫。同样，在多种免疫细胞群体和免疫通路驱动慢性炎症的SAID中，单药治疗很少能实现深度、持久的缓解。不过，皮质类固醇或环磷酰胺（cyclophosphamide）等非靶向免疫抑制药物可能抑制效应细胞功能并降低免疫细胞衔接器疗效。免疫细胞衔接器治疗后是否应使用其他靶向药物维持治疗以延长应答持久性，是SAID领域的重要问题。 最后，仍需进一步明确免疫细胞衔接器以及更广义的细胞疗法在SAID中的无应答和耐药定义。在血液系统恶性肿瘤中，微小残留病为疗效提供直接指标。在SAID中，免疫细胞衔接器治疗常伴有B细胞和浆细胞深度清除以及免疫标志物改善，但持续蛋白尿等临床表现（例如狼疮性肾炎患者）可能反映不可逆器官损伤，而非疾病仍处于活动期。区分难治性免疫活动与固定性损伤，对于有意义的应答评估至关重要。自身免疫病中的免疫细胞衔接器靶细胞 自身抗体被视为B细胞介导的系统性自身免疫病（SAID）的标志，在许多情况下已知可直接引发器官炎症和损伤。因此，包括B细胞和浆细胞在内的抗体分泌细胞是SAID的主要治疗靶点，靶向这些细胞的免疫细胞衔接器已成为当前治疗开发的重点。 靶向B细胞的T细胞衔接器。 大多数成熟B细胞均高表达CD20；但与CD19不同，CD20不表达于较早期的B细胞前体，并且通常在B细胞分化为抗体分泌性浆母细胞和浆细胞的过程中丢失（图1a）。新型CD20单克隆抗体（mAb），例如奥妥珠单抗，在利妥昔单抗治疗无效的情形中显示出疗效；例如，在狼疮性肾炎中，奥妥珠单抗联合标准治疗改善了结局，提示更深度的B细胞清除可能带来更好的临床疗效。不过，由于大多数抗体分泌细胞（ASC）不表达CD20，与靶向B细胞谱系中更大比例细胞的CD19靶向策略相比，靶向CD20的免疫细胞衔接器在SAID中的研究较少。一项正在进行的Ib期研究初步结果显示，在活动性SLE患者中，6例高疾病活动度患者接受最初为滤泡性淋巴瘤开发的人源化IgG1 CD20×CD3 T细胞衔接器莫妥珠单抗治疗后，4例临床症状改善，且安全性可接受。更大规模研究并适当递增剂量，将有助于明确即使靶向CD20这类范围较窄的标志物，B细胞清除深度是否仍是实现完全且持久疾病缓解的关键。比较CD20×CD3与CD19×CD3免疫细胞衔接器在SLE及其他自身免疫病中的效果，也将有助于判断B细胞清除范围（即清除整个CD19+ B细胞群，还是范围较窄的CD20+细胞群）是否是实现完全应答的关键决定因素。 CD19表达于B细胞谱系中的多种细胞，从骨髓B细胞祖细胞到浆母细胞（图1a）。因此，靶向CD19可清除范围更广的B细胞群体，包括自身反应性亚群。在一项较早的自身免疫病CD19靶向T细胞衔接器临床研究中，6例重度活动性难治性类风湿关节炎患者接受了两个疗程的贝林妥欧单抗，每个疗程输注5天，剂量明显低于肿瘤学使用剂量（45 µg对651 µg）。输注后，外周B细胞被清除，滑膜B细胞则显著减少但未完全清除。所有患者的疾病活动均有所改善，仅记录到1级CRS。另一项病例研究评估了贝林妥欧单抗递增剂量方案治疗重度系统性硬化症（SSc）的效果。输注持续14天，剂量最高递增至259 µg，仅出现轻度CRS（1级，n=2/5；2级，n=1/5），进一步证实了贝林妥欧单抗在SAID中的安全性。根据改良Rodnan皮肤评分评估的皮肤纤维化以及根据用力肺活量评估的肺功能均有所改善；不过，输注后3–6个月症状复发，提示临床效应短暂且缺乏持久性。目前正在开展一项贝林妥欧单抗治疗儿童难治性SLE的I期临床试验（NCT06789107），以及一项在成人SLE和类风湿关节炎患者中开展的II期多中心临床试验（NCT06570798）。此外，多项正在进行的临床试验正在评估其他CD19靶向T细胞衔接器治疗SLE，例如CLN-978（NCT06613360）和CC312（NCT06888960）（表2）。初步数据显示，5例难治性SLE患者接受CC312治疗后，均在3个月时达到SLE应答指数-4（SRI-4）应答，蛋白尿及其他疾病相关生物标志物亦有所改善。 总体而言，这些数据提示，在浆母细胞扩增的特定疾病（如SLE）中，将靶向范围扩大至浆母细胞等CD19表达细胞群，可能改善临床应答。不过，在CD20靶向清除已具有较高疗效的疾病（如ANCA相关性血管炎和类风湿关节炎）中，扩大靶向范围可能并非必要。 相比之下，在SSc和干燥病（SjD）等若干自身免疫病中，自身反应性细胞区室似乎主要由浆细胞维持，这凸显了直接靶向这些细胞的治疗策略的必要性。 靶向浆细胞的T细胞衔接器。 在若干SAID中，分泌自身抗体的浆细胞是慢性炎症的重要促成因素。与其他B细胞和短寿命浆细胞不同，终末分化的长寿命浆细胞缺乏CD19和CD20等常见B细胞标志物，因此可逃逸CD20或CD19靶向的B细胞清除疗法。由此，浆细胞成为风湿病学中一种新颖但具有挑战性的治疗靶点。BCMA在浆母细胞和浆细胞中高度表达（图1a），是自身免疫病中研究最广泛的浆细胞靶点。靶向BCMA以及双靶向CD19/BCMA的CAR-T细胞疗法可使难治性SLE患者实现深度缓解，疗效与已报道的自体CD19靶向CAR-T细胞相当。不过，新出现的临床经验提示，自体CD19 CAR-T细胞无法完全清除某些自身抗体群体，例如抗Ro60、抗Jo-1和抗Pm-Scl抗体。这些抗体持续存在，提示其可能来自CD19−区室中的浆细胞。因此，对于CD19靶向清除后仍持续产生自身抗体的患者，靶向BCMA的疗法可能更充分地清除自身反应性浆细胞克隆。事实上，在SLE患者中，双靶向CD19/BCMA的CAR-T细胞疗法可可靠地清除抗Ro60抗体。采用双靶向CD19/BCMA疗法更全面地清除自身反应性B细胞和浆细胞，能否降低疾病复发风险仍未明确，但从机制上看具有合理性（框3）。 框3｜血液系统恶性肿瘤与SAID中深度B细胞清除的不同目标 在血液系统恶性肿瘤中，免疫细胞衔接器的治疗目标是彻底清除肿瘤细胞，B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的微小残留病评估即为一例。在系统性自身免疫病（SAID）中，自身反应性B细胞难以与正常B细胞区分，因此临床通常依据外周血CD19+ B细胞水平指导并调整利妥昔单抗等B细胞清除疗法方案。不过，以外周B细胞计数为依据的利妥昔单抗维持治疗，其复发率与固定疗程方案相近。此外，尽管系统性红斑狼疮患者接受CAR-T细胞疗法后外周B细胞可被完全清除，部分患者仍会在B细胞重建后复发。这引出了一个问题：单独清除外周B细胞是否不足以治疗SAID，是否还需要更深度地清除骨髓和次级淋巴组织中的致病性B细胞。 在SAID中，治疗目标是清除或在功能上中和自身反应性免疫细胞区室，方法包括选择性清除致病性B细胞克隆，或更广泛地清除细胞后再由非自身反应性免疫库重建，这一过程通常称为“免疫重置”。尽管这一概念被广泛提及，但在个体患者中极难量化，因为长寿命自身反应性浆细胞可留存在受保护的生态位中，尤其是骨髓内，并且在外周血中无法检测到。疾病定义性自身抗体完全消失是判断真正免疫重置的一项实用替代指标，反映自身反应性B细胞库已经丢失。CD19 CAR-T细胞疗法的证据说明了这一问题：治疗后重建的B细胞以初始型细胞为主，但对于治疗前存在相关抗体的患者，浆细胞来源的自身抗体（如抗核糖核蛋白抗体）常仍可检出。这些抗体持续存在可能反映长寿命自身反应性浆细胞存活，并可解释为何循环B细胞区室表面上已“重置”后，患者仍会出现临床复发。此外，还应考虑到最初促使疾病发生的致病因素（遗传、表观遗传、激素、免疫调节及环境因素）依然存在。 深度B细胞清除的第二项替代指标是直接评估淋巴组织，其中存在长寿命且受解剖位置保护的B细胞群体。Tur等人系统比较了采用多种清除策略后的淋巴结活检样本。与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗和贝林妥欧单抗可实现更广泛的组织内清除；不过，在活检时只有抗CD19 CAR-T细胞实现了B细胞完全清除。 不过，对结果的解释受到时间因素限制：贝林妥欧单抗治疗后1个月进行活检时，外周B细胞已开始重新增殖，且最早在输注后10天就有B细胞重新出现的记录。因此，淋巴结中观察到的残留B细胞可能反映早期重建，而非初始清除不完全；这说明单次、时间点不同的活检难以推断真实的组织水平疗效。 总体而言，这些数据强调，在SAID中实现长期临床控制，需要精确靶向自身反应性B细胞亚群，并充分清除自身反应性细胞库。 表2：自身免疫病和免疫介导性疾病临床试验中登记的免疫细胞衔接器 产品名称 公司 靶点 结构形式 阶段 疾病 临床试验编号B细胞靶向 Blinatumomab Amgen CD19×CD3 双特异性串联scFv III SLE、RA儿童及成人SLE NCT06570798NCT06789107 A319 ITAbMed CD19×CD3 不含Fc的scFv和Fab I SLE NCT06400537 ABO2203 Abogen Life Sciences CD19×CD3 编码双特异性抗体的 mRNA脂质纳米颗粒 I 自身免疫病 NCT06747156 CLN-978 Cullinan Therapeutics CD19×CD3 人血清白蛋白（HSA） 结合型双特异性scFv I SjDSLERA NCT07041099NCT06613360NCT06994143 RO7507062 Roche CD19×CD3 1+1型IgG样 I SLE NCT05835986 Surovatamig AstraZeneca CD19×CD3 全人源杵臼结构IgG4 I RA、SLE NCT07201558 YK012 Excyte Biopharma CD19×CD3 人源化IgG4与scFv融合 的对称四价双特异性抗体 I/II SLE NCT07010835 Mosunetuzumab Roche CD20×CD3 人源化双特异性IgG1 I SLE NCT05155345ᵃ Plamotamab Xencor CD20×CD3 人源化双特异性IgG Ib RA NCT07230353 GB261/CND261 Genor Biopharma/ Candid Therapeutics CD20×CD3 基于利妥昔单抗 的杵臼结构IgG III SLESScRA NCT06945068NCT07159009NCT07052032 CM355 Keymed Bioscience CD20×CD3 双特异性IgG4 I SLE NCT07104344 MSC303 Mabworks CD20×CD3 2:1型IgG样 I 狼疮性肾炎、 ANCA相关性肾小球肾炎 NCT07000292 SCTB35 Sinocelltech CD20×CD3 人源化双特异性IgG1 I/II SLE NCT06841042 Odronextamab Regeneron CD20×CD3 人源化双特异性IgG4 I 狼疮性肾炎 NCT06975787ᵇ SAR448501/DR-0201 Sanofi/Dren Bio CD20×Dectin-1 未公开 I SLE、特发性炎性肌病、SSc、SjD NCT06647069 CC312 CytoCares CD19×CD3×CD28 串联三特异性scFv I SLE、特发性炎性肌病、 SSc、RA、ITP、 自身免疫性溶血性贫血 NCT06888960NCT07193810 AZD5492 AstraZeneca CD20×CD3×CD8 人源化、 不对称单克隆IgG1 I SLE、特发性炎性肌病、RA NCT06916806 PIT565 Novartis CD19×CD3×CD2 三特异性IgG样 II RASLE NCT07029555NCT06335979 GNC-038 Sichuan Baili CD19×CD3× PD-L1×4-1BB 八价四特异性IgG1 II RASLE NCT06857227NCT06857214浆细胞靶向 Vonsetamig Regeneron BCMA×CD3 人源化双特异性IgG4 I 狼疮性肾炎 NCT06975787ᵇ Alnuctamab Bristol Myers Squibb BCMA×CD3 2+1型不对称人源化IgG1 I SLE NCT07219563 Cizutamig EpimAb Biotherapeutics BCMA×CD3 2+2型串联Fab人源化小鼠IgG I RA NCT06946199 CM336/OM336 Keymed Bioscience/Ouro Medicines BCMA×CD3 1:1型不对称杵臼结构IgG样 I/IIII ITP、自身免疫性溶血性贫血、 自身免疫性细胞减少症、 自身免疫性大疱病SjD、特发性炎性肌病自身免疫性溶血性贫血、ITP NCT07175493、 NCT06900010NCT07229144NCT07083960 QLS4131 Qilu Pharmaceutic GPRC5D×BCMA×CD3 三特异性IgG样 Ib SLE NCT07001839 AIHA，自身免疫性溶血性贫血；IIM，特发性炎性肌病；ITP，免疫性血小板减少性紫癜；LN，狼疮性肾炎；RA，类风湿关节炎；SjD，干燥病；SLE，系统性红斑狼疮；SSc，系统性硬化症。ᵃ试验已完成。ᵇOdronextamab和vonsetamig在Regeneron同一项狼疮性肾炎剂量递增研究（NCT06975787）中接受评估。表2：自身免疫病和免疫介导性疾病临床试验中登记的免疫细胞衔接器 特立妥单抗是一种靶向BCMA×CD3、用于治疗多发性骨髓瘤的T细胞衔接器。一篇已发表的自身免疫病应用报告中，一名难治性SLE、狼疮性肾炎和自身免疫性溶血性贫血患者接受了5次特立妥单抗给药，在5周内递增至全剂量1.5 mg kg⁻¹。输注后，蛋白尿和溶血迅速缓解，其他血清学指标也有所改善。患者在16周随访期间未再使用皮质类固醇。此后，陆续发表了数个病例系列，纳入难治性SLE、SSc、特发性炎性肌病或SjD患者。所有患者接受特立妥单抗治疗后均显示显著临床改善。值得注意的是，尽管抗核糖核蛋白抗体滴度下降，但仍未降至不可检出水平，提示负责产生这些抗体的自身反应性细胞群体未被完全清除。这提示，要取得更大疗效，可能需要提高剂量、延长治疗时间，或联合靶向BCMA阳性浆细胞和CD19阳性B细胞。一项欧洲多中心病例系列报告了18例接受特立妥单抗治疗的不同SAID患者的结局。11例患者获得主要临床应答，另有4例在未接受免疫抑制治疗的情况下出现轻至中度改善。不过，所有患者均发生重度低丙种球蛋白血症，同时骨髓和外周器官中的B细胞和浆细胞均被清除。此外，2例伴有心脏受累的SSc患者在治疗后不久死亡。这些严重不良事件凸显了严格评估入组资格的重要性，包括全面的心肺评估和谨慎排除潜在感染。2例接受CD19靶向CAR-T细胞疗法的自身免疫性溶血性贫血患者在1年内复发。随后给予新型BCMA×CD3双特异性抗体CM336治疗，3周内实现临床缓解，且应答持续至6个月随访。与血液病学中的经验相似，所有患者均迅速出现低丙种球蛋白血症，需要接受免疫球蛋白替代治疗。 CD38在浆细胞中普遍表达；据报道，靶向CD38的单克隆抗体达雷妥尤单抗（daratumumab）可使难治性SLE患者获得显著临床应答。不过，面向多发性骨髓瘤的CD38×CD3 T细胞衔接器AMG424因不良事件被认为可能与CD38靶向有关，其临床开发已中止。在免疫效应细胞疗法中，CD38广泛表达于造血细胞，这可能带来比CD19或BCMA更高的脱靶风险，因为免疫效应细胞疗法即使面对极低密度的抗原也能杀伤靶细胞，而这一抗原密度通常不足以引发单克隆抗体介导的细胞毒作用。研究者也在探索靶向浆细胞表达的其他抗原开发治疗多发性骨髓瘤的免疫细胞衔接器，包括G蛋白偶联受体C类5组成员D（GPRC5D）和Fc受体样蛋白5（FcRL5；又称Fc受体同源物5［FcRH5］）。GPRC5D是一种在许多骨髓瘤细胞上高水平表达的细胞表面受体；FcRH5则属于免疫球蛋白超家族受体，在B细胞谱系中表达并在浆细胞上富集。不过，由于GPRC5D阳性和FcRH5阳性细胞在自身免疫病发病机制中的作用尚不明确，目前尚未在这一领域研究这些靶点。自身反应性细胞的特异性靶向 与血液系统恶性肿瘤相比，自身免疫病的致病细胞负荷较低，据估计自身反应性B细胞仅占B细胞总量的一小部分（约0.01%–1%）。不过，通过CD19×CD3或BCMA×CD3 T细胞衔接器等方式不加选择地清除所有B细胞，会同时清除致病性和保护性B细胞，从而增加感染风险。因此，研究者正在开发新策略，利用免疫细胞衔接器的效力，在保留其他细胞的同时，选择性且深度地清除自身反应性B细胞。利用疾病特异性自身抗原选择性靶向自身反应性B细胞，并通过募集免疫效应细胞将其清除，是一种正在临床前开发的精准免疫治疗思路。将桥粒芯糖蛋白3（DSG3）与Fc融合的治疗性蛋白，可选择性清除自身反应性抗DSG3 B细胞，并在寻常型天疱疮模型中减轻疾病严重程度，且不会引起全身免疫抑制。双特异性自身抗原T细胞衔接器（BaiTE）由工程化自身抗原与抗CD3 scFv融合构成，可通过自身反应性B细胞受体（BCR）选择性靶向抗磷脂综合征中的抗β2糖蛋白I（β2GPI）B细胞，以募集效应T细胞（图3a）。BaiTE可在体外特异性清除患者来源的抗β2GPI B细胞克隆，并阻断自身抗体产生，同时不损害正常B细胞。如果这些平台成功转化，有望在深度清除自身反应性B细胞的同时避免免疫抑制。 SLE的特征之一是对多种自身抗原的免疫耐受丧失，选择性清除致病性B细胞的另一种策略是靶向9G4独特型决定簇（idiotope）。该结构是由免疫球蛋白重链可变区基因IGVH4-34编码的共享构象决定簇。SLE中相当一部分自身反应性B细胞表达9G4独特型决定簇，包括产生抗核抗体、抗双链DNA、抗组蛋白、抗DNASE1L3、抗Sm/RNP、抗Ro52、抗Ro60和抗心磷脂抗体的克隆。一种专门设计的9G4×CD3 T细胞衔接器可选择性清除SLE患者外周血单个核细胞中的9G4+、IGVH4-34表达细胞，同时保留其他ASC。仍需进一步研究以验证该策略在体内的疗效。小鼠研究通过两种正交策略靶向9G4+ B细胞，包括CAR-T细胞和嵌合TCR-T细胞，为这一概念提供了支持性证据。尽管泛B细胞靶向疗法已广泛用于自身免疫病患者，广泛清除T细胞的疗法因机会性感染风险较高而大多已被弃用。与SLE中靶向BCR可变区的策略类似，通过TCR可变区选择性清除自身反应性T细胞，可能将免疫细胞衔接器的应用扩展至结缔组织病以外。例如，在轴性脊柱关节炎中，自身反应性T细胞可识别由HLA-B*27呈递的致关节炎肽。这些T细胞在轴性脊柱关节炎患者的炎症关节内克隆扩增，并表达TCRβ链TRBV9。这一独特特征可用于靶向TRBV9+ T细胞群体，以清除轴性脊柱关节炎中的致病性T细胞；该群体约占全部T细胞的2%–5%，可采用抗TRBV9单克隆抗体或TRBV9×CD3 T细胞衔接器实现组织内深度清除（图3b）。 最终，基于通用CAR-T概念，原则上几乎任何细胞类型都可能成为靶点：首先用双功能“标记”化合物标记目标细胞，例如将能够结合其受体的细胞因子与组氨酸标签半抗原等接头部分融合。随后，靶向该半抗原的免疫细胞衔接器即可选择性清除任何被标记的细胞群体，从而显著拓展单一衔接器平台的靶向灵活性（图3c）。衔接器募集的细胞毒性细胞 目前，大多数免疫细胞衔接器募集T细胞作为细胞毒性效应细胞。为改善安全性并可能提升治疗表现，研究者正在探索募集其他免疫效应细胞群体（如NK细胞）的替代策略。 T细胞衔接器。 CD3是TCR复合物的关键组成部分，也用作T细胞谱系标志物。迄今开发和应用最广泛的衔接器是靶向CD3的T细胞衔接器。T细胞衔接器募集的T细胞可形成免疫突触，触发T细胞活化并释放细胞毒性分子，从而杀伤靶细胞；这一过程不依赖共刺激分子。既有T细胞功能与T细胞衔接器在骨髓瘤治疗中的疗效相关。此外，长期暴露于T细胞衔接器可导致T细胞耗竭，其特征包括PD-1和TIGIT等免疫检查点分子上调、T细胞功能降低，并促成血液系统恶性肿瘤患者获得性耐药。自身免疫病患者接受T细胞衔接器治疗后也观察到类似耗竭。图3：采用双特异性免疫细胞衔接器选择性清除自身反应性淋巴细胞的策略；a，可采用双特异性自身抗原T细胞衔接器（BaiTE）选择性清除自身反应性B细胞；BaiTE通过将T细胞（由抗CD3ε臂接合）与自身反应性B细胞连接，使相应自身抗原呈递给自身反应性B细胞受体（BCR），从而实现抗原特异性B细胞清除；BaiTE可设计为紧凑的非IgG样分子或IgG样形式；b，可采用T细胞衔接器（TCE）靶向自身反应性T细胞克隆；TCE结合疾病相关TCR（如TRBV9），将效应T细胞（抗CD3）引导至致病性T细胞，从而选择性清除自身反应性T细胞克隆；c，通用型或标签介导的靶向策略是一种模块化方法；首先通过能够结合靶细胞表面分子的结合分子（如细胞因子或受体配体），借助接头半抗原标记目标细胞；随后，采用scFv型或IgG样通用抗半抗原/抗CD3衔接器，将已标记的靶细胞连接至效应T细胞；该策略无需重新设计效应细胞引导分子，即可提高靶向灵活性 如“多特异性策略”一节所述，阻断PD-1的免疫检查点抑制剂可能增强T细胞衔接器的抗肿瘤活性。含抗PD-1结合臂的三特异性T细胞衔接器已在白血病中开展测试，可增强T细胞活化，且初期未显示免疫相关不良事件。不过，鉴于已知免疫检查点抑制会诱发自身免疫和SAID发作，这一策略在风湿性疾病中的应用仍须谨慎研究和验证。增强T细胞应答的另一种策略，是像第二代和第三代CAR-T细胞那样，在T细胞衔接器中加入共刺激信号。临床前研究显示，小鼠同时接受抗CD28或抗CD137（又称4-1BB）激动剂治疗，可增强T细胞衔接器的抗肿瘤活性。 CC312是一种串联scFv三特异性抗体，可同时靶向CD19、CD3和CD28。与不含共刺激信号的T细胞活化相比，CC312展现出更强的疗效，包括增强T细胞活化和增殖、提高记忆T细胞分化能力、改善T细胞存活，以及在体内产生更强的肿瘤抑制效应。CC312的初步数据还显示，其可在SLE患者中稳健激活T细胞，且安全性良好。 目前研究提示，在靶向CD3的T细胞衔接器中，细胞毒活性主要由CD8+ T细胞介导，而CD4+ T细胞活化与CRS发生的关系更为密切。这一观察促使研究者关注CD8引导型T细胞衔接器，作为在维持疗效的同时改善安全性的替代策略。靶标诱导型T细胞活化纳米抗体（TITAN）平台采用三特异性改造IgG1结构，包含两个结合目标肿瘤相关抗原的Fab结构域、一个识别TCR的VHH结构域（即仅含重链抗体的可变结构域）和另一个结合CD8共受体的VHH结构域。靶向CD20的TITAN T细胞衔接器AZD5492在B细胞非霍奇金淋巴瘤中表现出强效细胞毒性，同时尽量减少CD4+ T细胞活化和细胞因子释放，目前正在一项Ib期研究中评估其治疗SLE和炎性肌病的效果（NCT06916806）。 γδ T细胞。 γδ T细胞表达由γ链和δ链组成的独特TCR；与常规αβ T细胞不同，它们能够不依赖MHC抗原呈递识别并杀伤靶细胞。Vδ2+ T细胞（尤其是Vγ9Vδ2细胞）是外周血中数量最多的γδ T细胞，已得到广泛研究。研究者开发并测试了靶向Vγ9 TCR链的γδTCE，以增强Vγ9Vδ2 T细胞介导的抗肿瘤细胞毒作用。此外，γδ T细胞还可通过CD16介导细胞毒作用，因此也能由结合CD16的衔接器募集。新型γδTCE INB-619能够同时激活并扩增组织驻留Vδ1细胞和循环Vδ2细胞，并在体外清除大量B细胞。此外，考虑到γδ T细胞具有组织特异性分布，例如在皮肤和肠道中富集，γδTCE或能更精确、深度地清除靶器官中的致病细胞。 NK细胞衔接器。 NK细胞是具有细胞毒性的先天淋巴细胞，其特征包括快速产生细胞因子，以及无需预先致敏即可裂解靶细胞。NK细胞衔接器已得到充分开发，并在肿瘤治疗中显示出有前景的疗效。CD16表达于约90%的NK细胞，在抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）中发挥关键作用，目前是NK细胞衔接器最常见的靶点。一系列结合CD16的NK细胞衔接器正在癌症患者中开展I期和II期临床试验。 研究者设计了一种CD16×PD-1双特异性衔接器，用于清除PD-1+活化免疫细胞。临床前数据表明，这类衔接器可诱导PD-1+原代T细胞凋亡，并介导NK细胞清除这些细胞，提示其可能成为自身免疫病的精准免疫疗法。研究者还探索了NKG2D、NKp46和NKp30等其他NK细胞受体，以募集和激活NK细胞。抗体型NK细胞衔接器（ANKET）平台开发了一种四特异性免疫细胞衔接器，可同时接合NKp46、CD16a、IL-2Rβ和目标抗原，从而实现特异且最优的NK细胞活化、增殖和细胞毒作用。一项非人灵长类动物概念验证试验显示，靶向CD20的ANKET可清除循环B细胞，且细胞因子释放极少、未见明显毒性；这反映出协同接合NK细胞相较于单受体靶向具有更高疗效。不过，迄今尚无ANKET治疗自身免疫病疗效的报告。 髓系细胞衔接器。 髓系细胞在造血系统中数量丰富，巨噬细胞和中性粒细胞介导的ADCC及抗体依赖性细胞吞噬作用，对B细胞清除型单克隆抗体的疗效有重要贡献。与去岩藻糖基化抗CD20单克隆抗体相比，髓系细胞衔接器可能提供更可编程的Fc受体接合，并可与CD47等抗吞噬检查点阻断联合使用。不过，髓系细胞衔接器并不能自动解决组织穿透问题，因为抗体能否进入发炎的淋巴组织或基质生态位仍是限制因素。与靶向CD3的T细胞衔接器相比，髓系细胞衔接器可能避免CD3驱动的T细胞活化，因而产生不同的细胞因子谱；不过，Fc受体和巨噬细胞活化仍可诱导炎症介质。 髓系细胞上的Fc受体可结合抗体Fc区并促进细胞毒作用。因此，大多数巨噬细胞和中性粒细胞衔接器的设计依赖Fcγ受体I（FcγRI，又称CD64，即IgG高亲和力受体）或FcαRI（又称CD89，即IgA受体）发挥作用。CD20×FcαRI双特异性抗体在hCD89转基因模型中增强了对CD20+靶细胞的清除；该模型通过基因工程使小鼠髓系细胞表达人CD89，以评估靶向FcαRI的活性。 EB病毒（EBV）感染和再激活与多种血液系统疾病相关，包括不同类型的淋巴瘤和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。有效清除EBV需要同时清除病毒本身及EBV感染细胞。值得注意的是，gp350×CD89双特异性抗体可有效吞噬EBV病毒颗粒和EBV感染的淋巴瘤细胞。越来越多证据表明，EBV感染和再激活参与多种SAID的发病机制，包括SLE和多发性硬化。不过，仍需进一步研究以支持在SAID中采用靶向EBV的策略。自身免疫病中的其他考量 B细胞清除深度。 免疫细胞衔接器在SAID中的治疗价值不仅取决于靶向抗原，也取决于清除的深度和解剖分布（框3）。CD19靶向CAR-T细胞已显示出深度清除B细胞的能力，包括清除淋巴组织内的B细胞；相比之下，短疗程贝林妥欧单抗治疗后的组织清除似乎较不充分。B细胞重建动力学也提示存在这一差异：停用贝林妥欧单抗后2周内外周B细胞可能重新出现，而目前自身免疫病队列中，CD19 CAR-T细胞治疗后的B细胞重建通常较晚，约在6–12周；这一时间尺度更接近深度淋巴清除或自体造血干细胞移植后的免疫恢复。 框4｜自身免疫病免疫细胞衔接器开发中的待解问题  • 哪些免疫细胞衔接器构型可在靶抗原结合方面实现最佳平衡，包括单价与双价抗原结合的选择？  • 哪些免疫细胞衔接器构型能优化效应细胞接合？这些要求在癌症和自身免疫病之间是否不同？  • 免疫细胞衔接器治疗后B细胞清除不完全的原因有哪些，包括剂量不足、组织分布受限以及效应细胞功能受损或耗竭？  • 加入共刺激信号能否改善自身免疫病疗效，还是会在未带来实质临床获益的情况下增加毒性？  • 为自身免疫病治疗优化的免疫细胞衔接器能否达到与CAR-T细胞疗法相当的临床疗效？  • 免疫细胞衔接器能否诱导与CAR疗法相当的持久缓解（以及潜在的“B细胞免疫重置”）？  • 与新一代B细胞清除型单克隆抗体相比，免疫细胞衔接器是否具有生物学或临床优势？  • 针对特定自身免疫病和个体患者，应靶向哪些B细胞抗原？  • 对重症自身免疫病患者既往使用免疫细胞衔接器治疗，是否会影响后续自体、异基因或体内CAR-T细胞疗法的疗效或持久性？  • 免疫细胞衔接器治疗应如何相对于CAR-T细胞疗法进行定位？  • NK细胞或髓系细胞衔接器在自身免疫病中是否具有应用价值？  • 免疫细胞衔接器诱导缓解后，是否应给予靶向或非靶向免疫抑制药物维持治疗？  • 免疫细胞衔接器治疗期间抗药抗体的发生频率如何、会产生哪些临床后果，以及能否预防其形成？ 免疫细胞衔接器实现的清除深度可能受多种因素影响，包括剂量、血清半衰期、给药途径和疗程、组织穿透能力、靶抗原密度、效应细胞数量和功能，以及持续暴露期间T细胞功能障碍或耗竭的发生。这一问题对于临床定位至关重要。如果优化后的免疫细胞衔接器能够达到CAR-T细胞的清除深度，可能实现疗程有限、甚至单次给药的深度免疫重塑策略。如果清除较浅或持久性较差，则可能需要重复治疗或维持疗程，更接近传统生物制剂治疗。 免疫原性。 作为蛋白质疗法，免疫细胞衔接器可能具有免疫原性并诱导抗药抗体（ADA）应答，从而降低药物暴露、加速清除，或直接中和其与靶细胞或效应细胞的结合，进而损害药效学活性。免疫细胞衔接器的免疫原性可能同时取决于分子本身和治疗方案相关因素。分子本身相关因素包括构建体的人源化程度、是否含有鼠源scFv结构域或非天然连接肽、分子聚集、糖基化模式以及整体结构复杂性。治疗方案相关因素包括剂量、持续或间歇暴露、静脉或皮下注射，以及是否采用阶梯递增给药。对于间歇或低暴露治疗方案，这一风险尤为相关，因为治疗间隔可能使针对治疗性分子的免疫预激成为可能。 血液病学文献中报告的ADA发生率并不一致。例如，尽管鼠源序列可能具有免疫原性风险，接受持续静脉输注治疗的B细胞急性淋巴细胞白血病患者中，针对贝林妥欧单抗的ADA发生率仍低于2%，且检出的ADA大多为中和抗体。皮下注射制剂的免疫细胞衔接器在最高97%的病例中可诱导ADA形成。 自身免疫病特有的复杂免疫失调可能增加生物制剂诱导ADA的风险。在SAID中，免疫原性尤其值得关注，因为相较于肿瘤治疗，已有报道显示抗药抗体更常见，利妥昔单抗即为一例。在一项利妥昔单抗临床试验中，ADA阳性患者体内检测不到该药物，且B细胞清除失败率高于ADA阴性患者。值得注意的是，合并免疫抑制治疗可能具有决定性影响：研究显示，甲氨蝶呤（methotrexate）和其他传统免疫调节药物可减少针对生物制剂的ADA形成。 目前，免疫细胞衔接器治疗SAID的证据仍局限于病例系列和小规模临床试验，可用的免疫原性数据有限。因此，未来自身免疫病临床试验应前瞻性测量ADA发生率、中和能力、药物暴露和B细胞药效学指标，以区分药代动力学失败与真正的生物学耐药（框4）。免疫细胞衔接器相对于单克隆抗体和CAR-T细胞的定位 在类风湿关节炎和ANCA相关性血管炎等疾病中，单克隆抗体仍可能是标准治疗；这些疾病已有获批药物，治疗可及性广泛，并有充分的疗效和安全性数据支持。相比之下，在SLE、SSc、特发性炎性肌病和SjD等现有治疗手段有限、可能需要更深度清除致病性B细胞或浆细胞区室的疾病中，免疫细胞衔接器或许能占据更重要的治疗位置。其主要潜在优势在于结合抗体疗法的实用性和可规模化生产特点，同时实现可能接近但未必等同于CAR-T细胞疗法的细胞清除深度。与CAR-T细胞疗法相比，免疫细胞衔接器是现货型药物，无需个体化细胞生产，预计生产和物流成本也较低；多发性骨髓瘤治疗已显示这一点。尽管异基因CAR-T细胞也可能提供现货型治疗选择，其使用仍需在具备资质的医疗中心进行。此外，输注前淋巴细胞清除以及输注后对CRS和其他毒性的监测，可能延长住院时间并增加总治疗成本。 在复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤中，据报道，艾可瑞妥单抗（一种CD20×CD3双特异性抗体）每个疗程的中位治疗费用约为阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel）（CD19 CAR-T细胞疗法）的三分之一。在12个月治疗期内，艾可瑞妥单抗的累计药品采购费用可能接近阿基仑赛；不过，不良事件管理和治疗实施相关费用仍显著较低。这些经济优势需要结合治疗持久性的差异加以考虑。自身免疫病的早期临床经验提示，免疫细胞衔接器的治疗应答可能不如CD19 CAR-T细胞疗法后所报告的长期停药缓解持久。自身免疫病中的结论与未来方向 免疫细胞衔接器已成为一种适应性强且前景良好的平台，可将免疫效应功能重新导向恶性细胞、致病性或自身反应性B细胞及浆细胞。其模块化工程设计、现货型供应和治疗效力，使其有望重塑癌症和自身免疫病的治疗格局。 未来开发的一项关键挑战是确定最佳效应细胞轴。T细胞衔接器效力卓越，但其炎症潜力和脱靶细胞毒性风险可能限制其在轻度或中度自身免疫病患者中的应用。相比之下，偏向CD8的T细胞衔接器设计可能更直接地减少CD4+ T细胞驱动的细胞因子释放，从而降低CRS风险；基于NK细胞、γδ T细胞或髓系细胞的方法虽尚无直接比较数据支持，也正在作为替代效应细胞策略接受研究，以期利用其可能不同的细胞因子释放模式降低毒性。包含细胞因子调节、共刺激、免疫检查点阻断或抗原密度判别功能的三特异性结构，则代表了进一步提高精准性和疗效的另一前沿方向。 同样重要的是解决自身反应性免疫储库持续存在的问题，并确定如何触及这些细胞。许多自身免疫病由组织驻留或具有生存优势的细胞群维持；这些细胞可逃避传统疗法，包括长寿命浆细胞、生发中心样结构，以及支持自身抗体持续产生的基质生态位。能够穿透这些微环境的免疫细胞衔接器，或与暂时重塑淋巴组织结构的药物联合使用，可能是实现持久疾病缓解所必需的（框4）。尽管早期自身免疫病治疗方案大多借鉴肿瘤治疗，并常进一步降低剂量，但也可以设想，为实现持久应答可能需要更积极的给药。如果免疫细胞衔接器疗效能够逐渐接近自体CAR-T细胞疗法，这种较高的初始毒性或许可以接受。 总体而言，免疫细胞衔接器推动自身免疫病治疗迈向新的治疗范式：治疗目标不仅是抑制炎症，也包括瓦解驱动炎症的细胞机制并重建免疫平衡。未来十年将决定这类药物能否发挥其潜力，在广泛的免疫介导疾病中实现安全、持久且可改变病程的应答。术语表 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。 NK细胞或髓系细胞通过结合靶细胞表面IgG的Fc区介导的细胞毒作用。 抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）。 一种系统性自身免疫性小血管炎，以循环抗中性粒细胞胞质抗体为特征，可分为肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）或嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。 自身免疫性细胞减少症。 一组由免疫介导的造血细胞生成受损或破坏加速所致疾病，可导致一种或多种细胞谱系减少。 B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。 一种起源于B细胞谱系淋巴祖细胞的血液系统恶性疾病，具有生物学和临床异质性；其特征是未成熟B淋巴母细胞在骨髓内异常增殖，导致正常造血受抑，也可能累及髓外组织。 半抗原。 无法单独诱导免疫应答的小分子；与载体蛋白结合后可获得免疫原性。 抗体独特型决定簇（idiotope）。 抗体可变区内的单个抗原表位。 IgG4相关性疾病。 一种罕见的免疫介导性疾病，主要表现为炎症和纤维化，可累及多个器官，呈现类似肿瘤的病灶和器官肿大；其主要组织病理特征包括致密的淋巴浆细胞浸润，其中含有大量IgG4阳性浆细胞，并常伴有席纹状纤维化和闭塞性静脉炎。 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。 一种由免疫效应细胞疗法引起的急性、可能严重的神经毒性综合征，其特征为认知、语言、意识或运动功能快速恶化，原因是细胞因子驱动的神经炎症。 微小残留病（MRD）。 治疗后仍持续存在的少量白血病细胞或其他血液系统肿瘤细胞；尽管已达到血液学完全缓解，这些细胞仍可被免疫学或分子学检测发现。 寻常型天疱疮。 一种罕见但严重的自身免疫性大疱病，主要由针对表皮和黏膜上皮细胞表达的桥粒芯糖蛋白3的自身抗体所致，可造成细胞间黏附丧失和水疱形成。 干燥病（SjD）。 一种系统性自身免疫病，可累及外分泌腺和多种腺外器官，以B细胞过度活化和自身抗体产生为特征，并伴有淋巴瘤风险升高。 SLE应答指数-4（SRI-4）。 一种系统性红斑狼疮治疗应答复合指标，定义为SLE疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）降低≥4分、未出现新的BILAG-2004 A级评分且新增B级评分不超过1项，以及医师总体评估增加≤0.3分。 链交换工程化结构域（SEED）。 人工设计的抗体重链界面，采用交替的“A”和“B”结构链，以迫使重链异源二聚而非自然同源二聚；该工程设计可可靠制备重链配对正确的双特异性抗体。 系统性硬化症（SSc）。 一种抗体介导的弥漫性结缔组织病，以血管病变和器官纤维化为特征。 声明：尽管本公众号译者对本文进行了二轮审校，以尽力确保内容的准确和完整，但仍然可能存在翻译或理解的不当，请读者以原文为准。如有翻译不当处，您可在公众号对话框中发送反馈，译者会尽快校对并予以回复。尽管竭力避免，但论文翻译可能引入生成式AI的幻觉问题，指导临床实践的内容须以原文为准。 预打样（Proof）稿件内容说明：部分论文在推送发布时，期刊尚在校稿，所提供的原文为非正式版本。可能存在排版、表述等问题，需以正式版为准。如果在您阅读本文时正式版已发表（至少在本推送发布后3个月以后），您可以在评论区留言，编者将更换PDF源。 文献：Yakai Fu, Bruno Robert, Samuel Bitoun, et al. Next-generation immune cell engagers for B cell depletion in autoimmune diseases. Nature Reviews Drug Discovery. https://doi.org/10.1038/s41573-026-01534-z 文献原文：Next-generation immune cell engagers for B cell depletion in autoimmune diseases.pdf