石药的压力越来越大。
在近日发布盈利预警,同时出海方面,似乎遇到了一些瓶颈。
在国内大药企之中,石药非常早就积极运作其ADC资产的license out,对象以一些中小Biotech为主,而随着这些出海管线海外初步临床结果的兑现,整体的表现只能说是不及预期。
近期,石药又license out了一条靶向ROR1的ADC管线,新的BD,能否石药带来新的开始?
01
ELEV,一波三折的数据
2022年7月,石药集团与Elevation Oncology达成BD协议,授予其在大中华区以外地区开发及商业化SYSA1801(EO-3021)的独家权益。首付款达到2700万美元,并潜在开发及监管里程碑付款达到1.48亿美元,此外还有最多10.2亿美元的销售里程碑付款以及最高10%以上的销售百分比提成。这是石药梦开始的起点,而之后,EO-3021临床阶段陆续推进,对ELEV的股价影响堪称一波三折。
EO-3021此前已经有过较为详细的拆解:claudin18.2 ADC,DAR值为2,payload为MMAE。BD之后,这条管线长时间成为ELEV手中唯一的管线,它的价值也决定着ELEV的估值。
2023年4月26日,EO-3021在ASCO大会发布poster引起广泛讨论,同日ELEV股价开始飙升。单日涨幅达到了77.19%,之后还在股价还在不断上涨,4月25日其股价还在1.7至1.8美元,而在近日之后,最高点达到了5.89美元。
本次临床I期数据也确实亮眼,在26例胃癌患者中,其胃癌人群的ORR和DCR分别为47.1%和62.7%。这是在所有患者均为后线治疗,且三分之一患者接受了三线以上治疗的情况下。本次临床数据读书也让ELEV一战成名,不仅如此,也让投资者,尤其是国外投资者们看到了从国内低价买入管线,再到国外进行孵化,抬升股价的魅力。
但之后的数据再次更新,就没这么乐观了。2024年8月6日,ELEV的股价大跌63.38%,接近膝盖斩,全因发布了EO-3021在美国的临床I期数据。
根据其在美国的临床I期数据,剂量分四组,从1mg/kg到2.9mg/kg,每三周给药一次,由于此前石药剂量爬坡珠玉在前,此次剂量设计比石药的临床I期剂量设计窗口更窄(石药分5组剂量,从0.5mg/kg到3mg/kg),中位治疗线数为3(1-7),算非常偏后。
临床结果上,不能说临床结果非常不好,但确实对于claudin18.2不同表达水平的患者中,疗效相差非常之大:
在 IHC 2+/3+时,Claudin 18.2表达率≥ 20%的7例患者中,客观缓解率 ( ORR ) 为 42.8%,三例患者确认PR。在 IHC 2+/3+时,Claudin 18.2表达率<20%的8名患者中,ORR为0%。ORR在分别超过了40%和直接为0,在claudin18.2低表达的患者中,EO-3021收效甚微,这或许成为了其大跌的主要原因。
而ELEV也在探索别的路径,分两个方面。
一方面,ELEV在探索EO-3021的联用策略,EO-3021联用自然是未来趋势,尤其是在该ADC低表达疗效甚微的情况下。2024年底,在ESMO大会上,ELEV展示了EO-3021联用PD-1或者VEGFR2单抗的临床前数据,表现了联用对比单药的差异化潜力。
如图所示,在小鼠模型中,EO-3021单药7.5mg/kg治疗下,CR率为50%,而PD-1单抗单药12mg/kg治疗下,CR率为17%,但在联用的情况下,CR率达到了92%。
根据临床前模型联用的差异化疗效,ELEV在2024年四季度开展临床I期药物联用试验,分别与礼来 (Lilly) 和葛兰素史克 (GSK) 达成的临床供应协议,联用VEGFR2抑制剂雷莫芦单抗或PD-1抑制剂dostarlimab前者联用用于二线治疗,后者联用用于一线治疗。
(图源:Combination potential of EO-3021, a CLDN18.2 vc-MMAE ADC, with VEGFR2 or PD-1 inhibition in preclinical models of CLDN18.2-expressing cancers)
另一方面,其自主开发的管线EO-1022也逐渐进入投资者和从业者视野,该ADC是一款her3 ADC,抗体为seribantumab,载荷为MMAE,相比EO-3021,该药的差异化在于payload用的是聚糖偶联,大幅度提高了linker的亲水性。该药将于2026年递交IND。
总体来说,ELEV现在处于非常底部的位置,股价在2023年4月初次发布临床数据前的一半左右,目前市净率PB仅仅为0.47,被压缩到了极致。这个边际效益极其明显的时候,一点利好,便能带来非常明显的股价变化。但前提是,需要有利好出现。
02
CRBP,令人惋惜
2023年2月,石药与corbus Pharmaceuticals(CRBP)达成BD协议,交易标的即为nectin-4管线——SYS6002,本次交易首付款为750万美元,并有权收取最多1.30亿美元的潜在开发及监管里程碑付款以及最多5.55亿美元的潜在销售里程碑付款,此外还有额外的百分比销售分成。
本次license in对于CRBP而言价格并不算高,毕竟nectin-4 ADC的商业化潜力并不容小觑:首款nectin-4 ADC——辉瑞的padcev 2024年的销售额已经达到了15.88亿美元,超过了首款trop ADC trodelvy。
该药具体的技术拆解可见文章《石药养出两颗金蛋》,2024年1月26日,该药首次公布临床试验数据,同日,股价一天时间翻了3.5倍左右。临床数据也确实不负众望,根据对2.7mg/kg(n=7)或以上的反应进行评估表明,SYS6002的ORR为43%,DCR为71%;在大于1.2 mg/kg的剂量组的宫颈癌患者(n=7)中,其ORR为43%,DCR为86%。
但之后呢?CRBP在2024年9月16日股价大跌62%,这天具体发生了什么?基本面上没有消息。之后CRBP的股价便一路下跌,9月16日之前,其股价达到了50美元。而目前,其股价不到7.5美元,最近一次大跌是2月14日,股价大跌10%;这一天,CRBP发布了其nectin-4 ADC在美国的临床I期数据。
其实本次数据并不差,与石药发布的数据相比并没有太大差异。根据ASCO-GU大会上公布的poster,本次分4个剂量组,1.8mg/kg,2.7mg/kg,3.6mg/kg,4.5mg/kg,均为三周一次给药,与石药最高的四个剂量组相同,患者中位治疗线数为3(1-8),并且临床入组并没有限制抗原表达水平(不过在柱状图下方有nectin-4抗原表达的评分)。
(图片来源:ASCO-GU;Abstract ID: 807)
疗效大体上是达到预期的,尤其是尿路上皮癌,出现了一例CR,ORR为50%。并且头颈鳞癌(HNSCC)表现不俗,ORR为57%(4/7)。
总体而言,与石药公布的中国方面数据差距并不算大,但这次数据公布之后,CRBP仍然止不住跌的势头,如今的CRBP这样的情况,是令人惋惜的状态,之后会如何该公司会向何处去,其实也是一个较大的悬念。究竟石药这次BD,最终会以什么样的方式结局。
03
新BD——ROR1 ADC
近日,石药再次BD一款ADC——SYS6005,靶向ROR1,BD对象是Radiance Biopharma,本次BD首付款达到1500万美元,研发里程碑付款达到1.5亿美元,销售里程碑付款达到10.75亿美元。
关于ROR1 ADC,此前在文章《隐藏的头号ADC,不装了》中就已经预测到了ROR1 ADC是目前出海最有潜力的ADC靶点之一。默沙东发布其ROR1 ADC——zilovertamab vedotin的II期临床结果来看,在DLCBC一线治疗患者中,1.75mg/kg的联合治疗剂量组实现了100%的完全缓解(CR),注意,本亚组患者人数可不是个位数,达到了20人以上。
SYS6005目前刚进入临床不久,能够分析的数据不算多,而Radiance Biopharma也还没有上市,其目前进展最快的管线就是这条ROR1 ADC。
从交易对象来看,Radiance Biopharma也是典型的走license in模式的biotech。除了本次与石药的交易之外,其在2024年年初与百奥赛图发生了一次BD交集,获得了一条her2/trop2双抗ADC license的选择权。
本次BD来看,ROR1 ADC或许会在Radiance上市IPO的过程中发挥重要作用,这条管线从相同靶点管线疗效对比来看,确定性非常之高,Radiance Biopharma现在也处于早期阶段,未来对其股价的弹性边际影响非常之高。
但投资者是否会买账,是另一回事。毕竟此前两次BD的美国临床I期试验,疗效并不能算差,但投资者依旧不买账,这不仅仅是管线自身的数据的原因,同赛道的高压竞争可能也是主要的因素,更多的可能是投资者对“一般”数据带来远期的无法继续融资推进的担忧。
结语:石药今年的BD数量极其频繁,让投资者看到了这家老牌pharma老树开新花,由仿转创的决心。但另一方面,随着一些其他因素(老品种接力、集采等),也让该药企进入了一段时间艰难的时期,近日发出的盈利警告就是一个重要的信号,成药板块的利润被严重影响。
不过在出海方面,我们过去看到另一家国内大药企恒瑞医药在出海策略的成长与变迁,相信石药也能在经验的累积中实现量变到质变。
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