This study aims to evaluate the safety and tolerability of AMG 160 and to evaluate the maximum tolerated dose (MTD) or the recommended phase 2 dose (RP2D).

开始日期2021-08-31

申办/合作机构

Amgen, Inc.

NCT04631601

/ Terminated临床1/2期

A Master Protocol Evaluating the Safety and Efficacy of Therapies for Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (mCRPC)

This is a master protocol designed to evaluate the safety and efficacy of investigational therapies in participants with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).

开始日期2021-01-15

申办/合作机构

Amgen, Inc.

NCT03792841

/ Terminated临床1期

A Phase 1 Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Efficacy of Prostate Specific Membrane Antigen Half-life Extended Bispecific T-cell Engager Acapatamab in Subjects With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer

A phase 1 study evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics, and efficacy of prostate specific membrane antigen half-life extended bispecific T-cell engager acapatamab in subjects with metastatic castration-resistant prostate cancer, and to determine the maximum tolerated dose (MTD) or recommended phase 2 dose (RP2D).

开始日期2019-02-05

申办/合作机构

Amgen, Inc.

100 项与 Acapatamab 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Acapatamab 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Acapatamab 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 Acapatamab 相关的文献（医药）

2024-04-15·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research

A Phase I Study of Acapatamab, a Half-life Extended, PSMA-Targeting Bispecific T-cell Engager for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

Article

作者: Machiels, Jean-Pascal ; Lolkema, Martijn P. ; Rettig, Matthew B. ; Yu, Youfei ; Janát-Amsbury, Margit M. ; Autio, Karen ; Horvath, Lisa G. ; Jurida, Gabor ; Kouros-Mehr, Hosein ; Meran, Johannes ; Bilen, Mehmet A. ; Gupta, Vinita ; Minocha, Mukul ; Lemech, Charlotte ; Adra, Nabil ; Penny, Hweixian Leong ; Matsubara, Nobuaki ; Hu, Xuguang ; Uemura, Hiroji ; Greil, Richard ; Tan, Daniel S.W. ; Dorff, Tanya ; Rottey, Sylvie ; Wong, Alvin ; McComb, Mason ; Eggert, Tobias ; Bernard-Tessier, Alice ; Tran, Ben

Abstract:

Purpose::

Safety and efficacy of acapatamab, a prostate-specific membrane antigen (PSMA) x CD3 bispecific T-cell engager were evaluated in a first-in-human study in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).

Patients and Methods::

Patients with mCRPC refractory to androgen receptor pathway inhibitor therapy and taxane-based chemotherapy received target acapatamab doses ranging from 0.003 to 0.9 mg in dose exploration (seven dose levels) and 0.3 mg (recommended phase II dose) in dose expansion intravenously every 2 weeks. Safety (primary objective), pharmacokinetics, and antitumor activity (secondary objectives) were assessed.

Results::

In all, 133 patients (dose exploration, n = 77; dose expansion, n = 56) received acapatamab. Cytokine release syndrome (CRS) was the most common treatment-emergent adverse event seen in 97.4% and 98.2% of patients in dose exploration and dose expansion, respectively; grade ≥ 3 was seen in 23.4% and 16.1%, respectively. Most CRS events were seen in treatment cycle 1; incidence and severity decreased at/beyond cycle 2. In dose expansion, confirmed prostate-specific antigen (PSA) responses (PSA50) were seen in 30.4% of patients and radiographic partial responses in 7.4% (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1). Median PSA progression-free survival (PFS) was 3.3 months [95% confidence interval (CI): 3.0–4.9], radiographic PFS per Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 was 3.7 months (95% CI: 2.0–5.4). Acapatamab induced T-cell activation and increased cytokine production several-fold within 24 hours of initiation. Treatment-emergent antidrug antibodies were detected in 55% and impacted serum exposures in 36% of patients in dose expansion.

Conclusions::

Acapatamab was safe and tolerated and had a manageable CRS profile. Preliminary signs of efficacy with limited durable antitumor activity were observed. Acapatamab demonstrated pharmacokinetic and pharmacodynamic activity.

2023-11-01·Current opinion in urology

Pembrolizumab in mCRPC – Combination therapies as breakthrough to success?

Review

作者: Plas, Stefan ; Pircher, Andreas ; Heidegger, Isabel

Purpose of review:

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have shown promising antitumor activity in various malignant diseases. This narrative review provides an update on ongoing clinical studies investigating the only FDA-approved ICI programmed death receptor 1 (PD-1) inhibitor pembrolizumab in mono- and combination therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).

Recent findings:

Although most clinical trials investigating pembrolizumab as mono- or combinational therapy did not meet their primary endpoints, there exist subgroups of patients that demonstrate impressive responses rates justifying further investigation of ICI in prostate cancer. Beside combination of pembrolizumab with approved mCRPC agents, innovative approaches, like combining pembrolizumab with radioligands, deoxyribonucleic acid vaccines or innovative immunotherapeutic agents (i.e., ONC-392, AMG160, BXCL701) are ongoing exerting promising preliminary findings.

Summary:

ICI monotherapy seems to be effective in a small biomarker-preselected population, however, there is evidence that especially novel ICI combination approaches can improve patient survival, which could ultimately refocus and revolutionize the treatment of mCRPC.

2021-05-15·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research1区 · 医学

BiTE-ing into Prostate Cancer with Bispecific T-cell Engagers

1区 · 医学

Article

作者: Kamat, Nikhil V. ; Yu, Evan Y. ; Lee, John K.

Abstract:

Targeting prostate-specific membrane antigen (PSMA) has important therapeutic ramifications, more recently including immune oncology. Data were recently presented on the preclinical efficacy of a half-life extended bispecific T-cell engager, AMG 160, which binds PSMA and CD3 to induce T-cell–driven cytolytic activity against prostate cancer.See related article by Deegen et al., p. 2928

项与 Acapatamab 相关的新闻（医药）

2026-01-23

·药研前瞻

Janux Therapeutics：单日暴跌50%，掩蔽肽双抗行不行？

摘要： Janux Therapeutics 是一家处于临床阶段的生物技术公司，致力于开发下一代肿瘤激活免疫疗法，旨在显著改善癌症和自身免疫性疾病患者的治疗效果与安全性。公司依托其三大专有技术平台——TRACTr、TRACIr 和 ARM，构建了一条涵盖多个高价值靶点、兼具深度与广度的产品管线。本文将深入解析 Janux 的核心技术、关键研发项目、临床进展、商业潜力及未来发展前景。一、公司概览与战略定位 Janux Therapeutics 成立于 2016 年，总部位于美国加利福尼亚州圣地亚哥。公司的使命是 “创造变革性药物，改善患者生活”。其战略核心直指当前 T 细胞衔接器疗法在临床上面临的两大核心挑战：1）对健康组织的脱靶毒性；2）有限的治疗持久性。通过创新的 “肿瘤激活” 设计理念，Janux 的平台技术旨在将强效的免疫攻击精准限制在肿瘤微环境内，从而在增强疗效的同时，大幅降低细胞因子释放综合征等全身性毒性风险，为患者带来更优的治疗窗口。二、核心技术平台解析传统的双特异性T细胞衔接器（TCE）疗法在血液癌症中有显著抗肿瘤活性，但用于治疗实体瘤存在局限，如免疫系统过度激活致细胞因子释放综合征（CRS）、对健康组织的靶向毒性及药代动力学（PK）不佳致半衰期短。Janux利用平台掩蔽技术设计新型候选药物，以克服传统TCE在毒性和疗效方面的局限。其TRACTrs和TRACIrs旨在增强肿瘤特异性激活并优化药代动力学，提高安全性、给药方式及疗效。2.1 TRACTr （Tumor Activated T-Cell Engager）平台：肿瘤激活的T 细胞衔接器靶向-CD3 设计原理： TRACTr 分子是一种被 “掩蔽” 的双特异性抗体。在血液循环中，其结合域被特异性屏蔽肽段封闭，处于非活性状态，无法同时结合 T 细胞（通过 CD3）和肿瘤相关抗原，从而避免了对健康组织的误伤。当 TRACTr 分子随血流进入肿瘤微环境时，该环境中高表达的特定蛋白酶会切割掉屏蔽肽段，使其 “去掩蔽”，恢复双特异性结合功能。此时，它能精准桥接肿瘤细胞表面的靶抗原与 T 细胞表面的 CD3，高效募集并激活 T 细胞，启动对肿瘤的特异性杀伤。关键优势：提升安全性：大幅降低对正常表达靶抗原的健康组织的脱靶毒性。扩大治疗窗口：允许使用更高剂量，有望在肿瘤局部达到更高药物浓度。增强疗效潜力：强效激活 T 细胞，实现深度肿瘤清除。 2.2 TRACIr 平台（Tumor Activated Immunomodulator）：肿瘤激活的免疫调节剂-靶向CD28 设计原理： TRACIr 是 TRACTr 平台的战略延伸，其靶点是 T 细胞上的共刺激受体 CD28，而非 CD3。CD28 作为 T 细胞完全活化的 “第二信号”，能显著增强 T 细胞的增殖、存活及长期功能。与 TRACTr 一样，TRACIr 在健康组织中被掩蔽，仅在肿瘤微环境中被激活。其核心设计目的是与 TRACTr 联用，为已被募集至肿瘤部位的 T 细胞提供强大的共刺激信号，从而增强抗肿瘤免疫反应的强度与持久性，对抗 T 细胞耗竭。关键优势：延长持久性：防止或延缓 T 细胞功能衰竭，维持长期抗肿瘤活性。发挥协同效应：与 TRACTr 联用，实现“信号 1 (CD3) + 信号 2 (CD28)”的完全 T 细胞活化。保障安全性：沿用肿瘤激活设计，规避了传统 CD28 激动剂常见的严重毒性风险。 2.3 ARM（Adaptive Immune Response Modulators）平台：适应性免疫反应调节剂设计原理： ARM 平台旨在重新设计传统的双特异性 T 细胞衔接器，以克服其在诱导 T 细胞扩增和形成长期免疫记忆方面的不足。临床观察显示，传统 TCEs 常导致 T 细胞功能快速下降和反应持久性有限。 ARM 分子经过工程化改造，能够更有效地驱动初始 T 细胞和中央记忆 T 细胞的扩增，同时减轻细胞因子的过度释放。这有望在肿瘤学和自身免疫性疾病领域催生更深、更持久的治疗反应。关键优势：驱动 T 细胞扩增：建立更强大的效应细胞和记忆细胞池。提升反应深度与持久性：实现更彻底的靶细胞清除和更长的无治疗缓解期。改善安全性：设计上降低了细胞因子释放综合征的风险。三、核心研发项目深度分析 Janux 的产品管线聚焦于经过验证的生物学靶点，并利用其平台技术构建显著的差异化优势。3.1 JANX007（PSMA x CD3）-安全性有效性未达预期 JANX007 是一款首创的TRACTr疗法，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），作用靶点为人类前列腺特异性膜抗原（PSMA）。PSMA 是一种经过临床验证的前列腺癌细胞表面抗原，其在骨、淋巴结和内脏转移部位的表达量极高。针对PSMA的靶向疗法在多项试验中均显示出抗肿瘤效果。尽管显示出有效性，但 CRS 及其他不良反应却限制了其他 PSMA-TCE 药物的临床开发进程。已终止的项目包括 AMG160、AMG212、JNJO81、JNJ8114、TNB585 和 HPN424。因此PSMA-TCE双抗开发极具挑战性。临床数据： 2025年12月1日公司更新了1期临床数据。疗效：在中位4线治疗的重度预处理mCRPC患者中，显示出中位rPFS为7.3个月，部分患者达到深层PSA下降。安全性：大多数不良事件为1-2级，CRS可控，但几乎所有患者都出现了CRS。尽管报告中呈现了积极数据，但是股价当日暴跌50%。那么是什么原因呢？ 1. 疗效数据未达市场高预期中位rPFS为7.3个月，虽可接受，但并未显著优于已有疗法（如Pluvicto在未接受紫杉烷治疗患者中rPFS为8.6–9.3个月）。Pluvicto是诺华2022年上市的一种放射性核素偶联药物（RDC），由靶向PSMA的小分子配体与放射性同位素镥-177（177Lu）结合组成，通过β射线精准杀伤癌细胞。‌‌ 2. 安全性仍有隐忧几乎所有患者都出现CRS（96%），尽管多为1-2级。 Pluvicto已在市场占据先机，JANX007需证明明显优势才能脱颖而出。也难怪资本市场反应强烈。3.2 PSMA-TRACIr：赋能 JANX007 的“强力引擎” 靶点/机制：PSMA x CD28 TRACIr 适应症：与 JANX007 联用于 mCRPC 研发阶段：IND 支持研究阶段，预计 2026 年上半年提交 IND 项目亮点：临床前数据显示，PSMA-TRACIr 本身无单药活性，但能显著增强 JANX007 介导的肿瘤细胞杀伤，并延长 T 细胞功能持续时间。在非人灵长类动物模型中，联合用药显示出巨大的安全窗口。战略意义：该组合疗法旨在攻克 mCRPC 治疗中反应深度和持久性不足的难题，有望进一步巩固 Janux 在前列腺癌领域的领先地位。首次患者给药计划于 2026 年下半年进行。 3.3 TROP2-TRACTr：进军广阔实体瘤蓝海市场靶点/机制：TROP2 x CD3 TRACTr 适应症：TROP2 阳性实体瘤研发阶段：IND 支持活动计划于 2025 年下半年启动项目亮点： TROP2 是经过验证的高价值肿瘤靶点，但其在多种健康组织中的广泛表达，使传统 TCE 或 ADC 疗法面临严重的剂量限制性毒性。Janux 的 TRACTr 技术通过肿瘤激活设计，为安全靶向 TROP2 提供了全新路径。差异化优势：覆盖更广患者群：临床前数据显示，TROP2-TRACTr 在低 TROP2 表达的肿瘤模型中仍具活性，而 TROP2-ADC 在此类患者中疗效有限。巨大市场潜力：仅在美国和欧洲五国，每年即有超过 40 万 TROP2 阳性肿瘤患者需要后线治疗，市场潜力达数十亿美元。 3.4 CD19-ARM：重塑自身免疫疾病治疗范式靶点/机制：CD19 ARM 适应症：系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等研发阶段：计划于 2026 年上半年启动首次人体 I 期试验项目亮点： CD19-ARM 旨在模拟 CD19 CAR-T 疗法在自身免疫病中诱导的深度 B 细胞耗竭与长期无药缓解疗效，但其作为一种 “现货型”、可皮下注射、可重复给药的药物，在可及性、便利性和成本上具有革命性优势。核心优势：深度 B 细胞耗竭：快速、彻底地清除血液和组织中的 B 细胞，包括致病性记忆 B 细胞。持久的免疫重置：支持长达数月的给药间隔，有望诱导长期无治疗缓解。卓越的安全性：在临床前模型中显示出优异的安全窗，CRS 风险显著降低，具备门诊治疗潜力。四、管线全景与战略合作 Janux 建立了丰富且均衡的产品管线，全面覆盖肿瘤学和自身免疫病领域。完全自有项目： TRACTr 平台：JANX007 (mCRPC), JANX008 (EGFR+实体瘤), TROP2-TRACTr (广泛实体瘤) TRACIr 平台：PSMA-TRACIr (mCRPC) ARM 平台：CD19-ARM (自身免疫病) 战略合作项目： 2020年12月，Janux与默沙东达成了一项研究合作和独家许可协议。此次合作的目标是利用Janux专有的TRACTr技术，针对默沙东公司选择的两个癌症靶点，设计出新型T细胞衔接器候选药物（TRACTr）。根据协议条款，Janux将有资格针对每个靶点赚取高达5.005亿美元的预付款和里程碑付款。 2026年1月22日，Janux与百时美施贵宝达成一项合作及全球独家许可协议，双方将共同开发一款未披露靶点的全新TRACTr。Janux有望获得5000万美元的预付款和累计最高8亿美元的里程碑付款。五、财务稳健性与风险考量5.1 强劲的财务实力截至 2025 年 3 月，Janux 拥有 10.1 亿美元的充裕现金储备。公司预计，该资金足以支撑运营至多项关键里程碑数据读出，包括： JANX007 的中期关键试验数据。 JANX008 的 Ib 期数据。 TROP2-TRACTr、PSMA-TRACIr 和 CD19-ARM 的人体概念验证数据。强大的现金状况为公司并行推进多个高价值项目提供了坚实保障，显著降低了对外部融资的依赖。六、未来展望与结论 Janux Therapeutics 正站在一个激动人心的行业拐点。其独特的肿瘤激活技术平台，为破解当前免疫疗法的核心局限性提供了极具说服力的创新解决方案。虽然早期临床数据并不出色，但是后续关键临床结果值得期待。短期催化剂（未来12-24个月）： JANX007 在 mCRPC 中更成熟的临床数据更新。 JANX008 在 EGFR 阳性实体瘤中的初步临床数据读出。 PSMA-TRACIr 和 TROP2-TRACTr 的 IND 提交及临床试验启动。 CD19-ARM 首次人体试验的启动及早期安全性与生物活性数据。长期愿景： Janux 不仅致力于推出单个“同类最佳”药物，更旨在建立一个平台驱动的生物制药领军企业。通过 TRACTr、TRACIr 和 ARM 平台的持续迭代与策略性组合，公司有望在多个肿瘤类型和自身免疫疾病领域源源不断地输出变革性疗法，真正践行其 “改善患者生活” 的使命。附录：掩蔽肽序列专利CN 116348597

免疫疗法细胞疗法

2024-06-08

·同写意

双抗重磅炸弹时代已来

本次大会以“创新工艺，成就医药产业未来”为主题，设1场主旨会议与3场平行分会，汇聚50余位来自抗体、ADC、GLP-1与多肽领域的专业讲者，聚焦下游工艺，进阶分离纯化新技术方法，共话医药产业未来！ CAR-T和双抗“相杀”之局在持续上演，关乎定价、适应症的突破、患者的期待等等。当自体CAR-T疗法仍然在突破实体瘤的难题上苦苦挣扎，双抗已经率先完成了这一突破。安进Tarlatamab加速获批上市，是双抗药物的一个重要的里程碑。根据III期临床数据，Tarlatamab治疗组的客观缓解率（ORR）达到40%，中位缓解持续时间（mDoR）为9.7个月，中位总生存期（mOS）为14.3个月。同时这也意味着，TCE双抗药物治疗实体瘤，将真正进入商业化放量的实质阶段。 1 CAR-T进入缓坡，双抗势头刚起 TCE双抗简单来说，是一种链接T细胞和肿瘤的衔接器。其能够同时结合肿瘤相关抗原和T细胞上CD3的靶点。从结构上来看，其抗体 Fab 端一端为免疫细胞激活位点（以 CD3 为代表），另一端为肿瘤靶向臂（TAA），负责结合肿瘤细胞表面抗原。通过 CD3 靶向抗体结合 T 细胞表面的 CD3 亚基，一方面将 T 细胞拉近到肿瘤细胞周围，另一方面将 T 细胞激活从而实现肿瘤杀伤作用。而与IgG单抗比较，TCE双抗与其杀伤肿瘤细胞机理并不相同。与TCE直接激活T细胞不同，单抗需要介导的免疫过程较多，例如ADCC过程，CDC效应和ADCP机制。对于单抗激活的ADCC免疫过程而言，单抗在与抗原接触同时接触NK细胞（自然杀伤细胞），由NK细胞完成对肿瘤细胞的清除。而对于ADCP机制而言则主要依赖巨噬细胞的吞噬作用，抗体通过与其抗原识别结合到靶细胞上，而巨噬细胞也连接抗体，以此和肿瘤细胞进行连接，通过这种方式吞噬肿瘤细胞。而CDC效应则依赖于补体的作用。而单抗的问题在与它并不能直接激活T细胞，因此只能通过这些中间过程较多的机制来介导免疫反应，对肿瘤细胞造成杀伤。而双抗则避免了此类问题，双抗其中之一的CD3抗体与T细胞表面的TCR-CD3复合物结合，将激活信号传递至T细胞内。由于CD3本身就是T细胞活化的第一信号，所以CD3抗体不需要MHC进行抗原呈递就可以激活T细胞。而作为TCE双抗的市场最大敌人的CAR-T疗法，二者的优劣性如何，未来又会如何演变呢？ CAR-T疗法也是T细胞行使主要职能，并且也是不需要依靠MHC就可以激活T细胞。不过，实现方式并不相同。CAR-T疗法的核心是用基因工程技术对T细胞进行改造，T细胞的细胞膜上嵌合某种特定肿瘤抗原受体基因，形成修饰的T细胞，进而可以特异性识别和结合肿瘤细胞表面的抗原，来实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。并且，相比TCE双抗药物而言，CAR-T疗法虽然数据较好，但成本过高，非常昂贵，也副作用较大，例如脱靶效应、细胞因子释放综合征（CRS）及神经毒性（NTX）。以强生BCMA 靶点的TCE 双抗Teclistamab与CAR-T产品Abecma进行对比：在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤方面，Teclistamab临床治疗组的ORR为63%，mPFS为11.3个月，mOS为18.3 个月，而同样以BCMA为靶点的Abecma临床数据则略胜一筹：总缓解率（ORR）达到了72％，29％的患者达到了严格的完全缓解（sCR）。不过，安全性上，Abecma临床试验中，85％的患者发生了CRS（细胞因子释放综合征），其中9％的患者中发生3级以上的CRS（1名患者报告5级CRS）；反观Teclistamab的临床，尽管CRS发生率较高，但三级以上的CRS发生率仅1%，主要不良反应为中性粒细胞减少。在强生公司预测下，Teclistamab达到50亿美元销售峰值的潜力。2024年Q1，Teclistamab单季度已经超过了1亿美元。而Abecma在同比增长44%的情况下，营收营收0.82亿美元。值得注意的是，Teclistamab获批时间正好比Abecma晚一年，很明显Teclistamab销售爬坡要比Abecma要快。 2 从血液瘤到实体瘤，双抗开启新时代第一个上市的TCE双抗，是Catumaxomab，从现如今双抗管线遍地的时代回望，我们会把它看作是一个早产儿。在2000年的时候，如果有人认为一个药物是通过激活患者自身免疫来延长生命，大家都会认为这是痴人说梦。它选择了腹腔肿瘤广泛表达的EpCAM表皮粘附因子来作为肿瘤靶点，适应症是腹腔癌转移晚期导致的恶性腹水。该药在当时理念过于超前，因此公司本身也不是很重视它的商业化，尤其相关公司已经准备把战略重心转移到医疗器械上，它没有为该项目建立专业的销售团队，也没对该创新性产品制定合理的价格和营销方案，更没充分将药物对延长病人生存期的疗效作为主要亮点推广，直接导致了此药在商业上的惨败。2009年至2012年该产品全球销售额分别为166万、332 万、443万和454万美元，2013年销售额大幅下滑至270万美元，2014年停止销售。2017 年Catumaxomab正式退市。（截至2024.3）而真正成功实现了商业的第一款双抗药物，是安进的blinatumomab，其靶点是CD3和CD19，适应症是急性淋巴细胞白血病。该病的发病原因主要是B或T淋巴细胞祖细胞的恶性增殖。而blinatumomab既能选择性地靶向结合患者过度增殖的 B 细胞淋巴母细胞表面的CD19蛋白，同时特异性地结合T细胞表面的CD3蛋白，从而激活T细胞，通过活化的T细胞来识别和杀灭过度增殖的B细胞淋巴细胞。 blinatumomab自2014年12月上市以来，全球销售额稳定增长，年增速保持在20%-55%，从2015年的0.8亿美元增长到2022年的5.8亿美元，年复合增长率达24.3%。2023年该产品销售额更是获得了大幅度增长，销售额达到了8.61亿美元，而双抗市场真正卷起来的时间，已经是快10年后的2022年了，这一年，罗氏的Mosunetuzumab、强生的Teclistamab和艾伯维的Epcoritamab均获批上市，且适应症均是针对淋巴瘤或者骨髓瘤，即都是血液肿瘤。而这也是该双抗药物需要突破的一个难点，换句话说，是一个大的想象力空间。对于血液肿瘤而言，虽然血液瘤的靶点也会在B细胞或者骨髓细胞上表达，但是T细胞对这些细胞的损伤是可逆的，因为这些B细胞或者骨髓细胞被杀伤后可以通过造血干细胞进行再补充，从而不会很大程度的影响机体的功能。但实体瘤的靶点在正常细胞中表达，如果T细胞对其进行杀伤，那么将会对机体机能产生不可逆的伤害。此外，对于冷肿瘤（与热肿瘤相对，即免疫细胞无法渗透的肿瘤）而言，肿瘤的细胞外基质组成的天然的物理屏障，阻碍免疫细胞进入肿瘤实质中，而且肿瘤中的部分细胞因子如TGF-β和CXCL12等抑制T细胞的渗透，这些因子可以抑制体细胞的活性。而如果双抗药物能先一步从血液瘤过渡到实体瘤，打开新的适应症，那么将会率先打入更大的市场，在规模庞大的实体瘤市场中分一杯羹。据WHO数据，2021年全球新发癌症1975.8 万例，其中血液瘤新发患病例约130.5万例，占比不到10%。剩下的90%，都是新发实体瘤患者。一旦能够把该技术拓展到实体瘤领域，潜在的治疗人群拓展量将达到9倍。总体来说，TCE双抗市场的将会是下一个肿瘤药物时代的主导角色之一。根据西南证券预测，随着未来双抗技术平台日益成熟，获批药物种类增多，预计我国双抗市场规模也将高速扩张，将由2021年的约5000万美元，到2030年有望达108亿美元，2022至2030年复合增长率高达81.7%。 3 国内TCE双抗实体瘤潮流国内市场有意思的一点，在于跳过了血液瘤内卷的时代，大部分药企直接将TCE双抗的注意力瞄准在实体瘤领域，以减小和跨国MNC的差距，也是后发优势的一种体现。而首当其冲的，便是创新药一哥百济神州，百济神州通过liscense in的方式引进了安进的TCE双抗大部分管线，获得了其在中国商业化的权利。而进展最快的，则是从安进引进的blinatumomab，目前在中国它叫倍利妥，2020年1月，通过百济神州和安进公司正式达成的全球肿瘤战略合作，百济神州获得倍利妥在中国的商业化权益。2020年底它被附条件批准治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病的成人患者，第二年拓展适应症到了儿童患者。倍利妥在中国市场也确实得到了快速的放量，根据百济神州2023年年报，其营收已达到3.8亿元。上文提到的tarlatamab今年也已经在中国开始了III期临床，如果临床时间以一年期计算，加上上市审批的一年，有望在2026年下半年左右上市，2027年正式进入商业化。此外，AMG160和AMG199皆已获批临床。此外，blinatumomab也被百济引进，目前正处于临床II期状态。创新药一哥如此，二哥也紧随其后。信达的IBI389也是TCE双抗，CD3之外的靶点是CLDN18.2，胃癌适应症的经典靶点。今年的ASCO上，信达公布了该药物的I期临床数据。在先前至少接受过2线治疗的26名胃/胃食道结合部癌患者中，8名患者出现部分缓解（PR），11名患者疾病稳定（SD）。ORR为30.8%，DCR为73.1%。之后的试验中，它大概率会以一款优质的后线药物的身份出现。这个数据想比于康诺亚的ADC药物——CMG901的早期临床数据略胜一筹，其ORR为30.6%，DCR为70%。这也证明了双抗药物在实体瘤领域的未来疗效，将不会比ADC逊色。而最有想象力的，则是百利天恒的四抗。四抗平台GNC是百利天恒真正的“黑科技”，它可以说是双抗的plus版本，四个抗体片段各司其职，分别结合T细胞活化受体、肿瘤相关抗原、免疫检查点受体和T细胞共刺激受体。当然，目前其三款四抗的管线仍然处于临床I期。此外，百利天恒的现金储备超过58亿，有足够的能力去推进这些前沿管线。结语：血液瘤这一个时代的历史，很大程度上就是CAR-T和TCE双抗打冤家的历史。而TCE双抗则已经率先迈入了下一个时代，从小细胞肺癌到胃癌，TCE双抗在实体瘤领域大放异彩的时代，即将来临。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

免疫疗法细胞疗法抗体药物偶联物临床3期

2023-11-15

·行舟Drug

双抗药物全球销售情况及关键技术梳理

双抗药物市场空间01多款双抗药物获批上市Removab是全球首款双抗药物，于2009年在欧洲获得上市批准。然而，由于其适应症单一且可被传统治疗替代，销售表现不佳，最终于2017年退出市场。在2009年至2014年期间，全球没有其他双抗药物获得批准上市。2014年，安进公司研发的倍利妥在美国获得上市批准，并陆续在欧洲、日本和中国获得批准上市，百济神州在中国大陆拥有其商业化权利。2017年，舒友立乐，一种针对factor X和factor Ixa靶点的药物，获得美国上市批准，并在2018年先后在欧洲、日本和中国获得批准上市，用于治疗A型血友病。2021年，Genmab公司的Rybrevant获得美国上市批准。截至2022年9月12日，已有4款双抗药物获得批准上市，此外还有2款药物已提交上市申请，有望在近期获得批准上市。02双抗技术平台日益成熟，市场规模不断扩张双抗药物市场规模持续扩张，得益于适应症范围的扩大、良好的临床效果和安全性。2015年全球双抗市场规模约为1亿美元，但到2019年迅速增长至17亿美元。随着双抗药物的不断获批上市，全球双抗市场规模将快速增长，预计到2030年将达到807亿美元，年均复合增长率为39.6%。相对于其他国家，我国在双抗药物开发方面起步较晚。截至2022年9月12日，中国仅有三款双抗药物获得批准上市。然而，随着双抗技术平台的日益成熟以及获批药物种类的增多，预计我国双抗市场规模也将高速扩张。根据预测，到2030年，我国双抗市场规模预计将达到108亿美元，年均复合增长率高达81.7%。03已上市双抗药物销售额维持稳定增长目前全球共有7款双抗药物在市场上销售，其中安进的倍利妥已经上市超过7年，罗氏的舒友立乐已经上市超过4年，这两款药物的销售额逐年攀升。根据PDB数据库的统计数据，倍利妥的全球销售额从2015年的0.8亿美元增长至2021年的5.2亿美元，年均复合增长率（CAGR）为37.5%。舒友立乐的全球销售额从2018年上市初期的2.3亿美元增长至2021年的31.2亿美元，年均复合增长率达到138.1%。根据PDB国内样本医院的数据显示，舒友立乐在国内市场的销售额从2019年的0.9万美元增长至2021年的4.61万美元，仅2022年第一季度的销售额就高达1.5万美元。倍利妥由百济神州负责在中国的商业化，该药在2020年底获得国内批准上市，当年实现了29.2万美元的销售额，而2021年这一数额增长至106.7万美元，仅2022年第一季度的销售额就接近了2021年全年的销售额，同比增长达到229.7%。随着适应人群的扩大，未来销售额有望继续高速增长。国内外双抗药物合作及交易01双抗药物交易持续升温近年来，双抗药物领域的交易活动持续升温，海外企业通过合作研发和授权等方式加速布局双抗药物的产品线。自2014年首个双抗药物获得批准上市以来，国内外企业开始加快在双抗药物领域的布局，企业间的交易频次也逐渐增加。从2018年开始，许多海外龙头药企陆续引入处于临床早期的项目，并与拥有高技术平台的药企合作开发新的双抗品种。例如，2020年6月，艾伯维与Alpine达成了总额为8.7亿美元的合作协议，引入了用于治疗移植物抗宿主病的抗CD28/ICOS双特异性抗体药物ALPN-101。另外，2021年5月，BMS与Agenus签订了总额高达15.6亿美元的协议，引入了抗TIGIT双特异性抗体AGEN1777。这些交易的加强和合作的增多表明了双抗药物领域的活跃程度。企业们通过合作和引入新的药物项目来扩展双抗药物的产品线，以满足市场需求并推动该领域的创新发展。近年部分海外双抗药物交易02国内药企间合作逐步深化近年来，国内药企之间的合作关系逐步深化，同时龙头企业在双抗技术平台方面日益成熟。在2018年之前，国内双抗领域的交易和合作较为罕见，主要以引进海外药物为主。然而，随着近年来国内药企建立了相对成熟的双抗技术平台，他们开始在研发双抗药物或者授权双抗技术平台给其他药企使用，包括国内的生物制药企业和海外跨国药企。国内交易合作的数量持续增长，并且向海外跨国药企授权的数量也在不断提升。仅在2021年，国产双抗领域就发生了7起合作或交易事件，这一数字达到了新的高点。这表明国内药企在双抗领域的合作关系不断加强，他们通过合作和交易来共同推动该领域的发展。这种合作和交易的增加不仅促进了国内双抗药物的研发和创新，也为国内企业提供了更多合作和学习的机会。同时，国内龙头企业在双抗技术平台方面的成熟也为其他药企提供了合作和授权的机会，进一步推动了整个双抗领域的发展。03双抗药物研发管线数量持续增长根据医药魔方的数据统计，全球目前有超过700款双抗在研药物，其中近300款已进入临床阶段，还有2款新药处于NDA（新药申请）阶段。其中，艾伯维研发的epcoritamab（CD3xCD20）用于治疗3线大B细胞淋巴瘤，已向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了上市申请。而罗氏研发的glofitamab（CD3xCD20）用于治疗3线弥漫性大B细胞淋巴瘤，已在欧洲提交了上市申请。在国内，有300多款双抗在研药物。其中，近100款已经进入临床阶段。罗氏研发的双抗药物Faricimab注射液已于2022年8月4日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的受理，意味着其上市申请正在进行审评。这些数据显示了全球和国内双抗药物研发的活跃程度。双抗药物作为一种重要的治疗策略，吸引了众多药企的研发关注，并有望为临床提供更多治疗选择。双抗技术平台双抗药物通过DNA重组或细胞融合技术制备，其结构多样化。一般可根据是否含有Fc区域将其分为两类：带有Fc区的IgG样双抗和不带Fc区的非IgG样双抗。前者具有较长的半衰期和相对稳定的特点，但其生产工艺复杂，存在链错配等问题。后者则具有较低的生产成本和较高的渗透性，但其半衰期较短，需要频繁使用。因此，单抗药物的疗效在很大程度上取决于药企选择的靶点，而双抗药物的有效性则取决于药企是否拥有核心的双抗技术平台。选择适当的靶点对于单抗药物的疗效至关重要。而对于双抗药物，药企是否具备核心的双抗技术平台则成为决定其有效性的关键因素。拥有核心的双抗技术平台可以为药企提供研发和生产双抗药物的技术支持，包括解决复杂的生产工艺问题和确保双抗药物的稳定性。这对于开发高效、稳定的双抗药物至关重要，从而在临床应用中展现出良好的疗效。因此，药企的双抗技术平台的核心性是评估双抗药物是否有效的重要考量因素。01针对链错配的问题为了解决链错配的问题，全球制药行业的领军企业开发了多种双抗技术平台。国外巨头罗氏的KiH平台利用基因工程技术对重链进行改造，以获得异源二聚体。而CrossMab平台在KiH平台的基础上通过重链和轻链区域的互换，达到防止错配的目的。随着国内双抗市场的逐渐发展，国内制药龙头企业也设计并开发了自己的双抗技术平台。例如，康宁杰瑞的CRIB平台是基于Fc的异二聚体双特异性抗体研发平台，能够有效解决双特异性抗体研发过程中的化学、生产和控制等问题。康方生物的Tetrabody平台则可以设计并生产创新的四价双特异性抗体，克服了由于双特异性抗体高分子量导致的低效表达水平、结构异质性引起的工艺开发障碍，以及双特异性抗体缺乏稳定性带来的药物难以成药的问题等CMC（化学、制造和控制）难题。有Fc区的IgG样双抗技术平台 02针对无Fc区的非IgG样双抗半衰期较短的问题为了解决无Fc区的非IgG样双抗半衰期较短的问题，一些海外药企已经开发了相关的技术平台。安进（Amgen）在2012年收购了Micromet，并获得了后者的BiTE平台。倍利妥（Blincyto）是基于该平台研制的一种双抗药物，而百济神州（BeiGene）拥有该药在中国的商业化权利。随后，安进基于BiTE平台设计了HLE BiTE平台，将Fc结构融入BiTE分子中，将无Fc端的非IgG样双抗转变为带有Fc端的双抗分子，从而延长药物的半衰期。目前，基于该平台研发的新药，如AMG 160和AMG 757，正在临床阶段进行研究和开发。赛诺菲（Sanofi）的Bi-Nanobody平台技术源自于对羊驼外周血液中纳米抗体的发现。这种纳米抗体只包含一个重链可变区（VHH）和两个常规的CH2和CH3区。基于这种抗体，赛诺菲开发出了只含有VHH的纳米抗体，它几乎完全克服了传统抗体开发过程中周期长、稳定性较低等缺陷。后续，通过半衰期延长技术，赛诺菲将纳米抗体与血清白蛋白结合，进一步延长了药物的半衰期。无Fc区的IgG样双抗技术平台03三大类双抗结构各有优缺点双抗优缺点对比图BCMA 双抗、ADC和CAR-T药物对比BCMA 双抗、ADC和CAR-T药物对比当前尚未进行CAR-T细胞疗法、抗体药物毒性与疗效的直接头对头比较试验。因此，我们可以选择靶向BCMA的双抗药物、ADC和CAR-T细胞疗法（Cross Trial）进行比较。总体而言，BCMA CAR-T细胞疗法在疗效上具有明显优势，多个药物的整体反应率（ORR）超过90%。然而，CAR-T细胞疗法存在严重的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性副作用（ICANs）等毒性问题。ADC药物的毒性相对较低，但其疗效与双抗药物和CAR-T细胞疗法存在一定差距。ADC是指将抗体与细胞毒素结合的药物，通过抗体的靶向作用将细胞毒素传递到肿瘤细胞，从而发挥治疗作用。双抗药物在疗效和安全性方面介于CAR-T细胞疗法和ADC之间，具备良好的平衡。双抗药物是一种结构上融合了两种抗体的药物，可以同时靶向多个分子，具有较高的特异性。它们在疗效方面表现出良好的效果，并且相对于CAR-T细胞疗法来说，毒性问题较为轻微。综上所述，BCMA CAR-T细胞疗法在疗效上具有明显优势，但伴随着较高的毒性风险。ADC药物的毒性相对较低，但疗效与双抗药物和CAR-T细胞疗法存在差距。双抗药物在疗效和安全性方面处于CAR-T细胞疗法和ADC之间，具备较好的平衡。往期 · 推荐1、ADC 药物在肿瘤治疗中异军突起，开启新篇章2、ADC 药物协同共赢的技术核心—抗体、连接子、毒素、偶联技术3、ADC 稳定性的关键因素-连接子与偶联技术4、ADC抗体偶联药物靶点研究分析及比较5、ADC抗体偶联药物靶点研究分析及比较6、国内ADC偶联药物的技术布局之路！7、海外核心ADC药物技术平台梳理8、百济神州ADC专利披露：突破性抗体药物进入临床开发阶段！9、探索药物发现中动物试验的替代方案10、双特异性抗体的分类及作用机制11、首款GPRC5D×CD3双抗获批，盘点梳理多发性骨髓瘤新重磅靶点12、核酸药物行业梳理，引领新药研发的第三次浪潮

上市批准

100 项与 Acapatamab 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
前列腺癌	临床2期	丹麦	Amgen, Inc.	2020-10-03
非鳞状非小细胞肺癌	临床1期	美国	Amgen, Inc.	2021-08-31
非鳞状非小细胞肺癌	临床1期	澳大利亚	Amgen, Inc.	2021-08-31
非鳞状非小细胞肺癌	临床1期	奥地利	Amgen, Inc.	2021-08-31
复发性非小细胞肺癌	临床1期	美国	Amgen, Inc.	2021-08-31
复发性非小细胞肺癌	临床1期	澳大利亚	Amgen, Inc.	2021-08-31
复发性非小细胞肺癌	临床1期	奥地利	Amgen, Inc.	2021-08-31
鳞状非小细胞肺癌	临床1期	美国	Amgen, Inc.	2021-08-31
鳞状非小细胞肺癌	临床1期	澳大利亚	Amgen, Inc.	2021-08-31
鳞状非小细胞肺癌	临床1期	奥地利	Amgen, Inc.	2021-08-31

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04822298 (CTgov)	临床1期	非小细胞肺癌 \| 非鳞状非小细胞肺癌 \| 鳞状非小细胞肺癌 ... 更多	3	AMG 160	窪鏇蓋夢窪壓積憲憲膚 = 齋簾壓築艱艱獵鹹鹹衊壓範範顧願醖壓築遞夢 (鹽廠鹽淵蓋獵淵鹽遞顧, 鏇鹹範夢觸顧網觸淵鏇 ~ 醖淵繭艱艱獵製憲齋構) 更多	-	2024-07-05
NCT03792841 (AMG 160, SITC2020)	临床1期	转移性去势抵抗性前列腺癌 PSMA	-	AMG 160	襯廠遞憲顧壓選獵範窪(鬱網網膚鹹壓繭蓋膚製) = 獵繭鬱鹽範鑰蓋網繭獵網選鏇選範觸廠鏇鹽網 (鬱繭鹹簾壓鹹齋廠淵範 ) 更多	积极	2020-12-10
				Control HLE BiTE molecule	襯廠遞憲顧壓選獵範窪(鬱網網膚鹹壓繭蓋膚製) = 築選蓋構鹹積簾夢鑰齋網選鏇選範觸廠鏇鹽網 (鬱繭鹹簾壓鹹齋廠淵範 ) 更多
NCT03792841 (ESMO 12020 \| ESMO 22020) 人工标引	临床1期	转移性去势抵抗性前列腺癌	38	AMG 160	築蓋蓋構繭蓋鹹製壓糧(觸鹽襯糧醖網齋鏇糧齋) = Cytokine release syndrome (CRS), the most common adverse event (27 pts, see Table), presented with fever, transaminitis, and hypotension, occurred primarily in cycles 1–2. 艱製願鑰廠壓繭選廠構 (餘築襯齋獵築鏇遞鏇淵 ) 更多	积极	2020-09-21
				pembrolizumab+AMG 160