APG-2449 is a novel, orally active, multi-targeted tyrosine kinase inhibitor, which inhibits FAK, ALK, and ROS1 with nanomolar potencies. In preclinical studies, APG-2449 demonstrated potent antiproliferative activity in various cancer cell lines as a single agent. In combination treatment, APG-2449 enhanced anti-proliferative activities of several chemotherapeutic and targeted agents. It is indicated that APG-2449 may have a broad therapeutic potential for the treatment of human cancer as a single agent and in combination with other classes of anticancer drugs. APG-2449 is intended for the treatment of patients with advanced solid tumors. Upon completion of the Phase 1 dose escalation study to establish the maximum tolerated dose (MTD), dose-limiting toxicities (DLTs), and/or recommended phase 2 dose (RP2D), several phase Ib/II studies will be implemented accordingly.

开始日期2019-05-27

申办/合作机构

Ascentage Pharma Group, Inc.

[+1]

100 项与 APG-2449 相关的临床结果

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100 项与 APG-2449 相关的转化医学

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100 项与 APG-2449 相关的专利（医药）

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项与 APG-2449 相关的文献（医药）

2023-08-01·Neoplasia

ALK inhibitors downregulate the expression of death receptor 4 in ALK-mutant lung cancer cells via facilitating Fra-1 and c-Jun degradation and subsequent AP-1 suppression

Article

作者: Sun, Shi-Yong ; Zhao, Wen ; Yu, Danlei ; Zhai, Yifan

The successful treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring chromosomal rearrangements of anaplastic lymphoma kinase (ALK) with ALK tyrosine kinase inhibitors (ALK-TKIs) represents a promising targeted therapy.As a result, various ALK-TKIs have been rapidly developed, some of which are approved while some are being tested in clin. trials.Death receptor 4 (DR4; also called TNFRSF10A or TRAIL-R1) is a cell surface protein, which functions as a pro-apoptotic protein that transduces TRAIL death signaling to trigger apoptosis.DR4 expression is pos. regulated by MEK/ERK signaling and thus can be downregulated by MEK/ERK inhibition.This study thus focused on determining the effects of AKL-TKIs on DR4 expression and the underlying mechanisms.Three tested ALK-TKIs including APG-2449, brigatinib and alectinib effectively and preferentially inhibited Akt/mTOR as well as MEK/ERK signaling and decreased cell survival in ALK-mutant (ALKm) NSCLC cells with induction of apoptosis.This was also true for DR4 downregulation, which occurred even at 2 h post treatment.These ALK-TKIs did not affect DR4 protein stability, rather decreased DR4 mRNA expression.In parallel, they promoted degradation and reduced the levels of Fra-1 and c-Jun, two critical components of AP-1, and suppressed AP-1 (Fra-1/c-Jun)-dependent transcription/expression of DR4.Hence, it appears that ALK-TKIs downregulate DR4 expression in ALKm NSCLC cells via facilitating Fra-1 and c-Jun degradation and subsequent AP-1 suppression.Our findings thus warrant further investigation of the biol. significance of DR4 downregulation in ALK-targeted cancer therapy.

2022-12-01·BMC Cancer

Discovery of a novel ALK/ROS1/FAK inhibitor, APG-2449, in preclinical non-small cell lung cancer and ovarian cancer models

Article

作者: Xiong, Dengkun ; Tao, Ran ; Zhai, Guoqin ; Min, Ping ; Yang, Dajun ; Xu, Chunhua ; Wang, Guangfeng ; Fang, Douglas D ; Li, Yuanbao ; Zhang, Kaixiang ; Chen, Jianyong ; Tang, Chunyang ; Wang, Qixin ; Wang, Jingwen ; Zhai, Yifan ; Wang, Shaomeng

AbstractBackgroundTyrosine kinase inhibitors (TKIs) are mainstays of cancer treatment. However, their clinical benefits are often constrained by acquired resistance. To overcome such outcomes, we have rationally engineered APG-2449 as a novel multikinase inhibitor that is highly potent against oncogenic alterations of anaplastic lymphoma kinase (ALK), ROS proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase (ROS1), and focal adhesion kinase (FAK). Here we present the preclinical evaluation of APG-2449, which exhibits antiproliferative activity in cells carrying ALK fusion or secondary mutations.MethodsKINOMEscan® and LANCE TR-FRET were used to characterize targets and selectivity of APG-2449. Water-soluble tetrazolium salt (WST-8) viability assay and xenograft tumorigenicity were employed to evaluate therapeutic efficacy of monotherapy or drug combination in preclinical models of solid tumors. Western blot, pharmacokinetic, and flow cytometry analyses, as well as RNA sequencing were used to explore pharmacokinetic–pharmacodynamic correlations and the mechanism of actions driving drug combination synergy.ResultsIn mice bearing wild-type or ALK/ROS1-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC), APG-2449 demonstrates potent antitumor activity, with correlations between pharmacokinetics and pharmacodynamics in vivo. Through FAK inhibition, APG-2449 sensitizes ovarian xenograft tumors to paclitaxel by reducing CD44+ and aldehyde dehydrogenase 1-positive (ALDH1+) cancer stem cell populations, including ovarian tumors insensitive to carboplatin. In epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated NSCLC xenograft models, APG-2449 enhances EGFR TKI-induced tumor growth inhibition, while the ternary combination of APG-2449 with EGFR (osimertinib) and mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase (MEK; trametinib) inhibitors overcomes osimertinib resistance. Mechanistically, phosphorylation of ALK, ROS1, and FAK, as well as their downstream components, is effectively inhibited by APG-2449.ConclusionsTaken together, our studies demonstrate that APG-2449 exerts potent and durable antitumor activity in human NSCLC and ovarian tumor models when administered alone or in combination with other therapies. A phase 1 clinical trial has been initiated to evaluate the safety and preliminary efficacy of APG-2449 in patients with advanced solid tumors, including ALK+ NSCLC refractory to earlier-generation ALK inhibitors.Trial registrationClinicaltrial.gov registration: NCT03917043 (date of first registration, 16/04/2019) and Chinese clinical trial registration: CTR20190468 (date of first registration, 09/04/2019).

2021-01-01·Biochemical Pharmacology2区 · 医学

A multi-kinase inhibitor APG-2449 enhances the antitumor effect of ibrutinib in esophageal squamous cell carcinoma via EGFR/FAK pathway inhibition

2区 · 医学

Article

作者: Yang, Da-Jun ; Pan, Wen-Tao ; Zhou, Su-Na ; Yang, Li-Qiong ; Luo, Qiu-Yun ; Qiu, Miao-Zhen ; Zhang, Lin ; Sun, Jian

Esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is one of the most common types of cancer in China, with poor prognosis and lack of effective targeted therapy. It has been reported that ibrutinib possesses anticancer activity in ESCC with MYC and/or ERBB2 amplification. Here we explored the synergistic antitumor effect of a novel multi-kinase inhibitor APG-2449 with ibrutinib in ESCC and clarified the mechanism of the combination effect through in vitro and in vivo experiment. We found that APG-2449 exerted antitumor effect in ESCC. APG-2449 combined with ibrutinib showed synergistic inhibition of cell viability in ESCC cell lines. APG-2449 combined with ibrutinib dramatically inhibited the proliferation and migration of ESCC cells. Furthermore, we observed that ibrutinib combined with APG-2449 could induce more cancer cells arrested in the G1/S phase and apoptosis. In terms of mechanism, ibrutinib alone could decrease the phosphorylation level of EGFR and its downstream pathway of MEK/ERK. The combination therapy of APG-2449 and ibrutinib could significantly down-regulate the phosphorylation level of MEK/ERK and AKT. In ESCC xenotransplantation models, single therapy with either ibrutinib or APG-2449 was equivalent in delaying tumor growth, while the combination therapy suppressed tumor growth more significantly. Our data strongly suggest that the combination therapy of APG-2449 and ibrutinib can provide an effective therapeutic strategy for ESCC patients, which deserved further clinical investigation.

项与 APG-2449 相关的新闻（医药）

2024-10-24

·BioBAY

上市企业丨贝康医疗：完成10万例临床样本回顾性验证，首个国家创新PGT-A试剂盒医疗注册证成功续延

近日，BioBAY园内上市企业贝康医疗自主研发的首个国家创新胚胎植入前染色体非整倍体（PGT-A）试剂盒，在完成10万例临床回顾性样本验证后，成功获得了国家药品监督管理局（NMPA）批准的注册证延续。这意味着该产品的临床有效性再次得到了官方认可，标志着贝康医疗PGT创新医疗产品进入了新的里程碑。 PGT-M/SR试剂盒即将获证，助力市场合规化除PGT-A试剂盒外，作为“十四五国家重点研发计划重点专项”研发转化成果，贝康医疗自主研发的胚胎植入前地中海贫血检测试剂盒（PGT-M）是中国首个阻断地中海贫血的基因检测试剂盒，目前已完成临床试验；胚胎植入前染色体结构异常检测试剂盒（PGT-SR）能够有效检出以前无法检出的遗传病，正在进行临床试验；这两款产品预计将分别于今年年底和明年陆续获证。贝康医疗凭借其在PGT检测领域的全面获证，正引领着整个行业迈向一个全新的合规化和注册证时代，对提升人口质量和医疗安全具有深远意义。国家药监局徐景和副局长来贝康医疗调研 DA500&DA5000基因测序平台获证，实现产业创新贝康医疗推出的中、大通量测序平台DA500和DA5000已获NMPA批准，满足不同规模生殖遗传实验室需求，奠定了基因检测技术创新的硬件基础。依托这些平台，贝康医疗在科研上不断突破，与国内知名生殖中心合作发表多篇学术文章。2022年在《Human Reproduction》上发表了PGT-Plus技术，解决了传统PGT难以检测的复杂遗传疾病；2023年在《Human Reproduction Open》上发表了外周血miRNA在子宫内膜植入周期内动态变化的研究，为了解胚胎着床妇女早孕期的生理变化和胚胎个性化移植提供了重要的理论依据；近些年开展了拉曼光谱技术方向的研究，结合机器学习，实现了对胚胎发育潜力的非侵入性评估，为辅助生殖提供了新工具和生物标志物。截至目前，贝康医疗已发表百余篇科研文章，并将继续致力于技术创新和科研突破，推动生殖遗传领域的发展。加速全球化进程，布局海外市场贝康医疗与全球顶尖生育集团Genea达成战略合作协议，通过悉尼IVF中心的平台，将贝康医疗的全场景解决方案推向全球。目前，贝康医疗的PGT完整解决方案已在悉尼IVF中心、泰国和欧洲等地区的顶尖生殖中心成功落地，开启了国际化发展的新篇章。未来，贝康医疗将进一步深化全球合作，持续为全球生殖中心提供最前沿的技术和解决方案，致力于让全球患者从中受益。 ▌文章来源：贝康医疗责编：何文正审核：任旭推荐阅读上市企业丨信达生物匹康奇拜单抗（IL-23p19抗体）治疗溃疡性结肠炎的II期临床研究达成主要终点上市企业丨康宁杰瑞HER2双抗KN026联合白蛋白结合型多西他赛新辅助治疗乳腺癌3期临床获批上市企业丨亚盛医药：APG-2449获CDE许可开展治疗非小细胞肺癌的注册3期临床研究

诊断试剂临床研究

2024-10-18

·BioBAY

上市企业丨信达生物匹康奇拜单抗（IL-23p19抗体）治疗溃疡性结肠炎的II期临床研究达成主要终点

大会以“ 加强科技和产业融合，助力发展新质生产力 ”为主题，聚焦政策服务、科技创新和产业、生物经济三大版块，通过主题报告、专题分会、闭门研讨会、成果展示等形式，全面展示生物技术领域最新进展，深入探讨生物技术创新及产业发展趋势，助力卫生健康领域新质生产力发展。诚邀您的参与！近日，BioBAY园内上市企业信达生物宣布，其研发产品匹康奇拜单抗注射液（重组抗白介素23p19亚基（IL-23p19）抗体，研发代号：IBI112）在中国中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）受试者中开展的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究（Clinicaltrials.gov, NCT05377580）中达成主要终点。该研究旨在评价匹康奇拜单抗诱导治疗和维持治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（入选标准为改良Mayo评分4～9分，且其中内镜评分≥2分）的有效性和安全性。研究共入组150例受试者，按1:1:1的比例随机接受安慰剂、匹康奇拜单抗200 mg或匹康奇拜单抗600 mg第0、4、8周静脉输注治疗，诱导治疗后采用200 mg匹康奇拜单抗每4周或每8周皮下注射进行维持治疗。研究主要终点为诱导治疗期第12周达到临床缓解（定义为改良Mayo评分的便血为0分，排便次数≤1分以及内镜发现≤1分）的受试者比例。次要终点包括诱导治疗期第12周达到临床应答、症状缓解、内镜缓解或黏膜愈合的受试者比例等。研究达成主要终点和次要终点，即：诱导治疗期第12周时，匹康奇拜单抗200 mg组和600 mg组达到临床缓解的受试者比例分别是20.0%和14.0%，均显著高于安慰剂组（2.0%；p <0.05）。匹康奇拜单抗200 mg组和600 mg组达到临床应答的受试者分别为54.0%和68.0%，均显著高于安慰剂组（22.0%；p <0.001）。此外，匹康奇拜单抗200 mg组和600 mg组达到症状缓解、内镜缓解或黏膜愈合的受试者比例均高于安慰剂组。安全性方面，匹康奇拜单抗组总体安全性良好，未发现新增安全性信号，与既往研究和同类产品的安全性特征相似。截至目前研究维持期仍在进行中，进入维持期的受试者达到临床缓解、临床应答、症状缓解、内镜缓解或黏膜愈合的比例相较诱导期不同程度的继续提升。完整数据计划在未来学术大会或期刊投稿发表。该研究的主要研究者、中山大学附属第一医院陈旻湖教授表示：“溃疡性结肠炎是一种慢性、复发性的结直肠黏膜炎症疾病，与遗传、环境和免疫系统因素相互作用有关。常见症状包括腹痛、腹泻、便血、体重减轻和疲劳等。现有治疗手段主要集中在控制炎症、缓解症状和维持缓解。尽管治疗方法不断进步，但仍面临诸多挑战，亟待新的治疗手段。我很高兴看到匹康奇拜单抗治疗中重度活动性溃疡性结肠II期临床研究中达成主要终点，受试者获得显著的诱导期临床获益，同时安全性良好。我期待未来产品顺利开发，为中国溃疡性结肠炎患者提供更多的治疗选择。” 信达生物制药集团临床高级副总裁钱镭博士表示：“溃疡性结肠炎作为一种慢性炎症性疾病，除却对身体健康的损害，其对患者的日常生活也有严重干扰，对患者的心理产生巨大的负面影响。近年来，以IL-23为靶点的新一代药物因其在溃疡性结肠炎患者治疗中卓越的疗效和良好的安全性引发关注；目前，国内市场上尚无IL-23p19靶点药物获批治疗溃疡性结肠炎，本研究是第一个由国内企业自主研发的IL-23p19单抗治疗溃疡性结肠炎的临床研究。信达生物自主研发的匹康奇拜单抗已经在斑块状银屑病取得成功，本次在溃疡性结肠炎II期临床研究中的结果优异，诱导期疗效、维持期的初步疗效及其良好的安全性和耐受性使我们更深受鼓舞，我们期待信达生物更多可及性良好且高质量的创新生物药可以早日惠及广大患者。” ▌文章来源：信达生物责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读上市企业丨亚盛医药：APG-2449获CDE许可开展治疗非小细胞肺癌的注册3期临床研究上市企业丨信达生物：1类抗体新药申报上市，治疗银屑病上市企业丨和铂医药：2024年中期业绩亮点公布

临床结果临床2期

2024-10-17

·BioBAY

上市企业丨康宁杰瑞HER2双抗KN026联合白蛋白结合型多西他赛新辅助治疗乳腺癌3期临床获批

大会以“ 加强科技和产业融合，助力发展新质生产力 ”为主题，聚焦政策服务、科技创新和产业、生物经济三大版块，通过主题报告、专题分会、闭门研讨会、成果展示等形式，全面展示生物技术领域最新进展，深入探讨生物技术创新及产业发展趋势，助力卫生健康领域新质生产力发展。诚邀您的参与！今日，BioBAY园内上市企业康宁杰瑞宣布，HER2双特异性抗体KN026联合白蛋白结合型多西他赛HB1801的一项3期临床研究（研究方案号：KN026-004）申请已获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）批准，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的新辅助治疗。 KN026是康宁杰瑞采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的HER2双特异性抗体，可以同时结合HER2的两个非重叠表位，导致HER2信号阻断，优于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，如展示出更高的亲和力，在HER2阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。同时，KN026对HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。多项不同阶段临床研究结果表明，KN026具有良好的疗效和安全性，在多线抗HER2治疗后进展的HER2阳性乳腺癌和胃癌患者中仍然表现出显著的抗肿瘤活性。目前针对乳腺癌、胃癌/胃食管结合部癌等适应症的多项注册临床研究正在进行中，KN026联合化疗用于一线标准治疗失败的HER2阳性胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）获国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）授予突破性疗法认定。 2021年8月，康宁杰瑞与石药集团全资附属公司上海津曼特生物科技有限公司（以下简称“津曼特生物”）就KN026签订了在中国内地的开发及商业化授权协议。津曼特生物获得KN026在中国内地（不包括香港、澳门及台湾地区）在乳腺癌、胃癌适应症上的排他性开发与独占性商业化许可权。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2024年发布的最新数据，2022年全球新发病例数高达231万，中国新发病例数达35.7万，其中约15%-20%的乳腺癌患者为HER2阳性病理亚型，其恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移，且预后更差。近年来，国内外乳腺癌诊疗指南明确推荐以抗HER2新辅助疗法进一步优化治疗效果。 KN026是康宁杰瑞自主研发的HER2双特异性抗体，联合多西他赛一线治疗HER2阳性复发或转移性乳腺癌的Ⅱ临床研究（KN026-201，NCT04165993）显示了良好的耐受性和临床获益。新辅助治疗方面，在2023年ESMO大会上发布的Ⅱ期研究数据（KN026-208，NCT04881929）表明KN026联合多西他赛新辅助治疗早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌疗效显著且耐受性良好：总体病理完全缓解（tpCR）率为56.7%，乳腺病理完全缓解（bpCR）率为60%，确认的客观缓解率（ORR）为86.7%；后验tpCR率>40%的概率为96.7%，提示同治疗周期KN026联合多西他赛新辅助方案可能优于现有标准新辅助治疗方案。此次获批的是一项随机、对照、开放、多中心、Ⅲ期临床研究，旨在比较KN026联合HB1801 与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗早期和局部晚期HER2阳性乳腺癌患者的有效性和安全性。主要研究终点为经盲态独立评审委员会（BIRC）评估的tpCR率。该研究有望为HER2阳性乳腺癌患者这一高风险人群提供一种疗效更优、安全性更好的治疗选择。 ▌文章来源：康宁杰瑞责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读上市企业丨亚盛医药：APG-2449获CDE许可开展治疗非小细胞肺癌的注册3期临床研究上市企业丨信达生物：1类抗体新药申报上市，治疗银屑病上市企业丨和铂医药：2024年中期业绩亮点公布

突破性疗法临床3期申请上市

100 项与 APG-2449 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床1期	中国	Ascentage Pharma Group, Inc.	2019-05-27
晚期恶性实体瘤	临床1期	中国	苏州亚盛药业有限公司	2019-05-27
食管癌	临床1期	中国	Ascentage Pharma Group, Inc.	2019-05-27
食管癌	临床1期	中国	苏州亚盛药业有限公司	2019-05-27
恶性胸膜间皮瘤	临床1期	中国	Ascentage Pharma Group, Inc.	2019-05-27
恶性胸膜间皮瘤	临床1期	中国	苏州亚盛药业有限公司	2019-05-27
非小细胞肺癌	临床1期	中国	Ascentage Pharma Group, Inc.	2019-05-27
非小细胞肺癌	临床1期	中国	苏州亚盛药业有限公司	2019-05-27
卵巢癌	临床1期	中国	Ascentage Pharma Group, Inc.	2019-05-27
卵巢癌	临床1期	中国	苏州亚盛药业有限公司	2019-05-27

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03917043 (APG2449XC101, ASCO2024) 人工标引	临床2期	ALK阳性非小细胞肺癌	58	APG-2449 (resistant to 2G ALK TKIs)	(獵齋簾淵淵廠願窪膚鹽) = 齋顧膚廠憲醖網鬱構衊蓋觸糧窪獵壓蓋獵製餘 (製鏇觸鏇膚網範簾醖壓 ) 更多	积极	2024-05-24
				APG-2449 (ALK or ROS1 TKI naïve)	(獵齋簾淵淵廠願窪膚鹽) = 選製夢餘鏇餘積製獵選蓋觸糧窪獵壓蓋獵製餘 (製鏇觸鏇膚網範簾醖壓 ) 更多
NCT03917043 (APG2449XC101, ASCO2023) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	130	APG-2449 (pts resistant to second-generation ALK inhibitors)	(繭鹽夢選構憲鏇鹹憲壓) = 憲遞鏇選憲簾網積範醖憲膚鬱構廠構鏇齋築願 (廠餘廠願遞餘衊製鏇糧 )	积极	2023-05-26
				APG-2449 (ALK+ treatment naïve)	(膚簾艱構憲築築襯觸壓) = 構膚網積壓簾願糧觸網鑰憲衊蓋觸蓋襯獵鏇築 (糧鹹艱憲遞簾觸鬱鹹艱 ) 更多
NCT03917043 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	ROS1阳性间皮瘤 \| ALK阳性间皮瘤 \| ALK阳性非小细胞肺癌 \| ROS1阳性非小细胞肺癌 ALK Expression \| ROS1 Mutation	84	APG 2449	(鬱簾淵願築顧觸顧壓遞) = 顧艱選遞糧顧鑰願鬱襯觸觸顧艱膚範簾繭餘夢 (醖鏇襯鹽廠膚衊範艱餘 ) 更多	积极	2022-06-02