ROS1 x ALK x FAK

第三代EGFR-TKI的国产替代红利正在消逝。 现如今，国内三代EGFR-TKI已达到百亿市场规模，而三代EGFR-TKI市占率在2023年达到80%，大的增量大概率只能依靠EGFR市场规模的增长来实现，而替代一二代EGFR-TKI的规模比较有限。更直观的是，作为三代EGFR-TKI龙头厂商的艾力斯，最近一个季度的业绩增速正在放缓，同时公司正在积极BD引进新品种，为公司增加新的增长曲线。 继续三代EGFR-TKI后，下一个流淌着奶与蜜的创新药商业化放量红利市场在哪里？ 答案是EGFR-TKI的好哥们——ALK-TKI，其在国内正处三代药物爆发前夜，近期有关于该领域进展的里程碑也频频传出。 今日，首药控股二代ALK抑制剂CT-707治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的NDA获得CDE受理；今年3月，公司的三代ALK抑制剂SY-3505也开始三期临床入组，是国内进度最快的三代ALK抑制剂。 另外，亚盛医药的FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂APG2449在10月初获批三期临床，开展二代ALK-TKI耐药或不耐受的NSCLC患者、初治ALK阳性晚期或局部晚期NSCLC患者的两项注册三期临床。 01 ALK：被EGFR光芒覆盖的扛把子 ALK又名间变性淋巴瘤激酶，其突变在NSCLC中大约占3-7%，患者在使用ALK抑制剂靶向治疗后可获得长期生存率和较好的生活质量，又被称为肺癌中的“ 钻石突变”。 ALK基因的突变形式包含点突变、扩增、融合等，只要是能增强ALK基因的活性，便可能因这种突变而导致癌症的发生。同时除了NSCLC之外，ALK突变也存在于间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤和炎性乳腺癌等癌症当中，只是发生概率较低。 （图源：华创医药） 尽管ALK突变在NSCLC的突变率不计EGFR如此常见，但由于患者的生存期长需要长期用药，相关药物市场规模潜力不俗。 第三方机构数据预测，2024年全球ALK抑制剂市场将超过30亿美元大关，预计到2030年有望达到50亿美元。即便在中国，2023年国内ALK抑制剂市场也超过了43亿人民币，并有望在2030年达到138.8亿元。 如此广阔的市场注定其为诞生重磅炸弹的温床，二代ALK抑制剂阿来替尼2023年全球销售额达到了17亿美元，而其在中国的销售额也高达23亿人民币。 截至目前，国内已有超过8款ALK抑制剂类药物上市，以二代ALK抑制剂为主，其中仅有三款为国产，分别是伊鲁阿克片、贝达药业的恩沙替尼和正大天晴的依奉阿克，并且这三款在国内的合计市场份额较低。 和所有的小分子抑制剂一样，在前代药物充分使用的背景下，患者发生耐药不可避免，大约50%的患者在接受一二代ALK TKI治疗后出现耐药突变。其次，NSCLC大量患者在接受前代ALK抑制剂治疗复发后出现脑转移现象，尤其是接受第一代克唑替尼（血脑屏障通过性差）治疗后，尽管第二代分子改善了血脑屏障通过性，但患者脑转移现象仍然高发。 第三代ALK-TKI的序贯治疗不可避免，这给了后来的ALK-TKI研发者留下了大量的突围机会。 02 后浪代有才人出 近年最吸睛的ALK抑制剂，莫过于辉瑞的第三代ALK-TKI劳拉替尼，这也是全球目前唯一获批的第三代ALK-TKI。 相对于二代ALK-TKI，劳拉替尼的突变体覆盖范围更广，同时其为大环类化合物，入脑率较高，更有利于颅内疾病控制。 （图源：华创医药） 目前，劳拉替尼不仅已经获批二线、三线治疗ALK阳性NSCLC患者，并且也获批一线治疗并进入I级推荐目录。在临床使用上，大部分医生会更倾向于优先使用二代或三代TKI，即2+3或3+X的治疗模式，这样可以显著的提升患者的总生存期。 目前较为常见的序贯方案为一线治疗使用二代ALK-TKI阿来替尼（mPFS= 25.7个月）或恩沙替尼（mPFS=33.2 个月），再结合三代ALK-TKI劳拉替尼（mPFS=7.3 个月），合计mPFS在33-40.5个月。 劳拉替尼在ASCO大会上最新公布的CROWN研究数据，刷新了上述mPFS及过往序贯治疗的mPFS记录。 CROWN研究的5年随访数据显示，劳拉替尼组的五5年PFS为60%，而克唑替尼组为8%；劳拉替尼组的mPFS再创新高突破60个月，成为目前首个且唯一mPFS突破5年的 ALK-TKI，同时也是目前靶向药在晚期 NSCLC领域取得的最长生存数据。 （CROWN研究ITT人群5年随访的mPFS数据） 在次要终点颅内客观缓解率方面，劳拉替尼组5年无颅内进展率高达96%且中位颅内进展时间尚未达到，而克唑替尼组中位颅内进展时间则为16.4个月。 不过有临床医生指出，尽管劳拉替尼一线治疗的mPFS极长，但由于其毒副作用问题，尚不足以完全取代二代ALK-TKI在一线治疗的使用。二代ALK-TKI由于临床应用时间长，毒副反应管理经验丰富，所以目前仍然大多数治疗使用“二代+三代”的序贯。 劳拉替尼最具争议的副作用在于CNS部分，在CROWN研究中有35%患者出现CNS AEs（可能导致导致永久性治疗中断），尽管大部分患者都不需要干预（调整剂量）便能恢复，但仍有38%发生CNS AEs的患者在分析时未能解决。 CNS AEs是悬在劳拉替尼头上的达摩克斯利剑，其销售放量受限亦与其CNS副作用有很大原因（2023年销售额为5.39亿美元）。 03 首药控股，ALK组合大有可为 首药控股是国内在第三代ALK-TKI临床进度最快的Biotech之一，同时其也在国内是ALK-TKI组合布局最丰富的Biotech。 目前，公司的二代ALK抑制剂CT-707已经于国内报产并获得CDE受理，以及公司三代ALK抑制剂SY-3505正处于临床三期（国内收个进入临床三期的三代ALK抑制剂），组合布局优势显著。 首药控股CT-707尚未对外公布最新临床三期数据，从过往二期数据分析，其在二线治疗克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者中，取得ORR为52%，部分缓解率（PR）为52%，疾病控制率（DCR）为82%；可以看出在非头对头的数据对比层面，公司ORR存在一定潜力。 更亮眼的可能是安全性数据，二期临床100例受试者中共87例受试者（87%）发生药物相关不良反应，出现3-4 级不良反应占比较低，除了γ -谷氨酰转移酶升高占比10%，其余均低于5%，这与市场推崇的二代ALK-TKI安全性“王者”布格替尼有的一拼。 当然，首药控股在ALK-TKI赛道上的重头戏无疑是三代SY-3505。 SY-3505是首药控股基于CT-707分子的母核结构进一步优化支链分子结构得到的全新ALK抑制剂，其并非像劳拉替尼一样是大环类化合物（有效避免了CNS AEs），且可有效抑制野生型ALK激酶和几个关键耐药突变体的激酶活性（如G1202R突变体，大部分二代ALK-TKI无效）。 2024年初，SY-3505二线治疗ALK阳性NSCLC的I/II期数据在JTO发表：接受600mg QD的80例可评估患者的ORR为47.5%，mPFS为7.95个月；在基线伴可测量颅内病灶的32例患者中，颅内ORR为37.5%，中位DoR为9.2个月；这一数据也让投资者看到了其有望媲美劳拉替尼疗效的潜力。 安全性也同样值得关注，仅14.5%的患者发生≥3级TRAE且无CNS AEs，最常见的≥3级TRAE为腹泻 (4.5%)、γ-谷氨酰转移酶升高 (2.3%)、高血糖症 (1.1%)、贫血 (1.1%) 和天冬氨酸转移酶升高 (1.1%)；相比劳拉替尼，其安全性潜力更为出色。 除了ALK-TKI组合之外，首药控股临近商业化阶段的分子还有RET抑制剂SY-5007，其为国内临床进度最快的国产选择性RET抑制剂之一，正在进行非小细胞肺癌不同适应症的关键二期和三期临床，甲状腺癌适应症也正处于临床二期。 基于ALK-TKI快速增长的市场潜力，及首药控股构建的有竞争力肺癌组合，不考虑其他管线保守估计未来公司有望取得25亿以上的销售收入，其市值未来或许有巨大延展空间。 结语：三代国产EGFR抑制剂放量红利造就了市值攻势凌厉的艾力斯，而三代ALK抑制剂同样具备这样的赛道机会。参考劳拉替尼在国内定价远超一代和二代ALK抑制剂，国产疗效媲美、安全性更优、价格更有竞争力的三代ALK抑制剂出现，势必将走出一波凌冽的商业化放量机会，显然首药控股在其中有望占得先机。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

在非小细胞肺癌中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排一直备受瞩目。 一方面，患者都不可避免地面临耐药性问题，需要更有效的新疗法；另一方面，药企对初治患者疗效提升的追求从未停止。 这也导致了ALK抑制剂领域的新药层出不穷，可以说是“铁打的明星靶点，流水的药王”。 放眼全球，ALK抑制剂的竞争仍在持续迈向新的高度。在这场激烈的竞争中，国内企业也没有缺席，迎来最新进展的是亚盛医药。 日前，亚盛医药的APG-2449获得CDE许可，将开展治疗非小细胞肺癌的两项注册III期临床研究。 APG-2449是亚盛医药自主研发、具有口服活性的小分子FAK抑制剂，是第三代ALK/ROS1 TKI，也是国内首个获CDE许可进行临床试验的FAK抑制剂。 这可能意味着，国产药物搅局ALK靶点格局的节点越来越近，同时也预示了中国创新药的下一个重磅产品已经在路上。 01 必争之地 “得肺癌者得天下”这句话在肿瘤领域广为流传。肺癌是中国恶性肿瘤发病和死亡的首位原因，肺癌患者数量庞大，一直是药企的必争之地，这也正是ALK靶点成为药企追逐的热点的核心原因。 一方面，在非小细胞肺癌领域，ALK重排患者的规模不小。 据华创证券研究报告，ALK阳性非小细胞肺约占全部非小细胞肺的3%-7%。肺癌是全球发病率最高的癌症类型，国家癌症中心发布的研究报告显示，我国2022年新增肺癌患者就达到了106万人。据此推算，中国每年新确诊的ALK重排非小细胞肺癌患者可能超过6万人。如果放眼全球，新增患者的数量会更加庞大。 另一方面，ALK重排患者在治疗上存在显著的“累积效应”。由于靶向药物的疗效显著，ALK重排被称为“钻石突变”，用药周期已经趋向于慢性病管理： 在今年的ASCO大会上，洛拉替尼作为一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌的CROWN研究5年随访结果显示，洛拉替尼治疗组患者的5年无进展生存率达到了60%，中位无进展生存期尚未达到。 这意味着，随着时间的推移，ALK阳性非小细胞肺癌患者的累积数量将会逐渐增加，相应的用药群体也在不断扩大。 因此，全球ALK靶点市场从不缺乏重磅药物。如下图所示，2023年全球ALK抑制剂市场规模超过了25亿美元，其中领头羊阿来替尼的销售额达到了17亿美元，辉瑞的洛拉替尼也达到了5亿美元。 图片来源：氨基观察 目前，ALK领域的治疗需求远远没有得到充分满足。一方面，耐药问题是不可避免的挑战。大约50%的患者在接受目前市面上的第一代或第二代ALK TKI治疗后会出现耐药突变，第三代ALK TKI洛拉替尼的耐药比例尚不明确，但许多研究已经表明，多重ALK基因突变会逐渐削弱洛拉替尼的疗效，导致药物效果受限。 另一方面，现有药物在一线治疗中仍存在不少不足。例如，根据CROWN研究，洛拉替尼CNS不良事件发生率为35%，在18.3个月的随访后，仍有38%的患者毒性未缓解。要知道，洛拉替尼治疗中出现的CNS反应较多，不仅包括癫痫发作、精神影响、言语、精神状态和睡眠改变等，甚至包括认知功能(如意识、记忆、时空定位、注意力等)、情绪(包括自杀意念)，因此会严重影响部分患者的生活工作。这也导致了治疗难以持续，由于中枢神经系统的影响，1.5%的患者永久停药，9%的患者暂停用药，8%的患者减少剂量。 如今，随着肿瘤治疗逐渐转向“慢病化”管理，ALK抑制剂的用药安全性也日益受到关注。尽管洛拉替尼的疗效显著，但考虑到安全性问题，其作为一线治疗的选择仍然存在较大争议。 因此，在ALK靶点领域，突围的空间始终为实力药企敞开。 02 实力秀场 在ALK靶点领域，国产分子注定是值得关注的存在。核心原因在于，国内药企不仅在研发层面跟上了节奏，并且在思路上也进行了创新。 例如，APG-2449作为FAK/ALK/ROS1三联TKI，突破性地联动了FAK（粘着斑激酶）信号。作为一种重要的信号传导靶点，FAK已被证明可以介导多种抗癌药物的耐药。换句话说，APG-2449采用更具针对性的“解题思路”，有望带来更好的肿瘤抑制效果。 今年在ASCO大会上公布的数据，也是初步显示了APG-2449的潜力。一方面，生物标志物研究结果显示，对于二代ALK TKI耐药的NSCLC患者，其基线肿瘤组织中的磷酸化FAK（pFAK）表达水平与APG-2449治疗后的无进展生存期呈正相关，提示pFAK升高可能与二代ALK TKI耐药相关。 另一方面，在二代ALK TKI治疗耐药或初治的NSCLC患者中，APG-2449都显示出了极为突出的效果。 具体而言，在未经TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者中，ORR达到了78.6%；在2代ALK TKI治疗耐药且无可靶向旁路基因突变的NSCLC患者中，有45.5%的患者达到了PR。如下图所示，无论是针对初治患者还是耐药患者，APG-2449的潜在效果都要优于洛拉替尼。 图片来源：氨基观察 并且，APG-2449对脑转移病灶亦有较强抑制作用，此前的脑脊液PK分析证实APG-2449能够透过血脑屏障。在人体试验中，接受RP2D治疗的患者12例患者基线有脑转移，其中9例达到了颅内病灶PR，其ORR为75.0%。这一点尤为关键，据统计，约20-40%的ALK阳性患者在治疗前存在脑转移，因此需要ALK-TKI具备更强的血脑屏障穿透能力，对颅内肿瘤也有较好的控制效果。 安全性方面，APG-2449主要是1-2级TRAEs，临床可控，避免了与TRK相关的神经毒性。 既保持了对ALK的活性，又具有脑渗透性，同时安全性可控，无论是成为耐药患者的选择，还是成为ALK重排的一线疗法，APG-2449都具有较高潜力。此次APG-2449获得的临床许可，正是“双管齐下”，既有耐药的临床探索，也有一线疗法的布局： 一是APG-2449对照含铂化疗治疗二代ALK耐药/不耐受的晚期NSCLC患者；二是APG-2449对照克唑替尼治疗一线晚期/局部NSCLC患者。 基于临床设计来看，APG-2449赢面极大。克唑替尼作为最早上市的第一代ALK-TKI，已经难以招架住新一代分子攻势。上文提及的CROWN研究对照组正是克唑替尼，在洛拉替尼5年随访未达到中位无进展生存期的情况下，克唑替尼组患者mPFS只有9.1个月。在这一逻辑下，潜在战斗力甚至优于洛拉替尼的APG-2449，胜率显然会更大。 很显然，APG-2449可能会成为ALK靶点领域的搅局者，同时有望成为中国创新药的下一个重磅产品。 以全球视角来看，兼顾疗效和安全性优势的ALK-TKI上限极高。在今年的ESMO大会上，ALK-TKI NVL-655公布了优于洛拉替尼的潜在数据，被市场寄予厚望。乐观的分析师预测，NVL-655未来的潜在市场峰值可能超过60亿美元。 而如果研发顺利，APG-2449的上限实际上可能要比NVL-655更高。APG-2449如果能够成功上市，实际上起到了一石二鸟的效果： 不仅在ALK领域成功卡住身位，并且在FAK靶点领域，APG-2449有望实现超车，成为全球第一批上市的FAK抑制剂。 目前，APG-2449是国内首个获CDE许可进行临床试验的FAK抑制剂。在抗肿瘤领域，FAK抑制剂有望以超级增敏剂的形式，与诸多靶向药形成联合用药的可能。也就是说，如果能够突围，APG-2449有望成为诸多肿瘤新兴疗法联合治疗的首选搭档。 一招妙棋，APG-2449有望同时解锁两大应用场景，彻底打开市场天花板。 03 亚盛“裂变” 未来，我们可能会见证更多APG-2449这样的药物崛起。核心原因在于，部分创新药企已经完成了核心能力的构建，而这种能力是可以复制成功的。 回顾亚盛医药的发展历程，APG-2449的进击可能只是常规操作。在此之前，亚盛医药已经在血液瘤领域充分展现了实力。 2021年11月，亚盛医药获批上市的耐立克，是国内唯一一款第三代BCR-ABL抑制剂，为慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）患者带来了更好的治疗选择。 其在血液瘤领域的进击，就此拉开序幕。根据临床探索来看，耐立克不仅会成为一代、二代BCR-ABL抑制剂耐药患者的解决方案，同时对Ponatinib以及Asciminib耐药的患者群体依然有效。 此外，耐立克在CML领域之外也在加速拓展。其联合化疗治疗新诊断的Ph+ALL患者的关键性注册III期临床研究已经进入患者入组阶段，有望成为国内首个获批用于一线治疗Ph+ALL的TKI药物。 同时，新管线Bcl-2抑制剂APG-2575也在血液瘤适应症领域向一线治疗迈进。2023年，APG-2575联合阿可替尼用于初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者一线治疗的全球三期临床获得批准。 根据公司财报，APG-2575将在2024年递交上市申请。如果没有意外，APG-2575将成为首个上市的国产BCL-2抑制剂。 在耐立克和Bcl-2抑制剂APG-2575的协同下，亚盛医药在血液瘤领域的版图从“C到A再到M”逐步展开。 所谓C，指的是CML（慢性髓细胞白血病）和CLL（慢性淋巴细胞白血病）；A指的是ALL（急性淋巴细胞白血病）和AML（急性髓系白血病）；M则指的是MDS（骨髓增生异常综合征）和MM（多发性骨髓瘤）。 亚盛医药在肿瘤领域的布局，像是一场接力赛：从血液瘤到实体瘤，潜力分子&适应症总会在合适的时间点推出。 而亚盛医药之所以能够做到这些，本质上正是其能力的裂变： 拥有极为突出的全球前瞻力，视野足够开阔，以及足够强的研发和临床实力，能够源源不断产出具有国际竞争力的产品。 换句话说，亚盛医药的成功，不会局限在耐立克、APG-2449等管线身上，后续还会有更多惊喜的分子，在恰当的节点带给市场惊喜。 目前，市场也看到了这一点。在港股，创新药行业的走势呈现出鲜明的两极分化。今年以来，虽然市场情绪不佳，但亚盛医药的涨幅仍然接近50%。 这也愈发告诉我们，在中国创新药行业的大潮中，洗牌会成为常态，但真正具有长久竞争力的企业，一定不会被淘汰，其价值也不会被忽视。 来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载） 撰稿 | 蔡九 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

10月8日，亚盛医药宣布，公司原创1类新药APG-2449、FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获国家药品监督管理局（NMPA）药物审评中心（CDE）临床试验许可，将开展针对二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）TKI耐药或不耐受的非小细胞肺癌（NSCLC）患者， 或初治ALK阳性晚期或局部晚期NSCLC患者的两项注册3期临床研究。 这两项都是多中心、开放、随机对照、关键性注册3期临床研究。第一项旨在评估APG-2449对比含铂化疗在二代 ALK TKI耐药或不耐受的晚期NSCLC患者中的有效性及安全性；第二项旨在评估APG-2449用于一线对比克唑替尼在初治 ALK 阳性晚期或局部晚期NSCLC患者中的有效性及安全性。 ALK阳性NSCLC是一种具有特定分子特征的肺癌类型，其特点在于ALK基因的异常重排或融合，发生率大约占肺癌的3%至5%之间。ALK阳性NSCLC患者往往较为年轻，且大多数患者不吸烟或仅有轻微吸烟史，有较高的脑转移风险。 尽管当前已有多种针对 ALK 的靶向药物获批上市，但在接受第二代 ALK TKI治疗后，仍有超过一半的NSCLC 患者出现继发耐药。因此，含铂化疗被中国临床肿瘤学会（CSCO）指南列为二代 ALK 抑制剂靶向治疗失败患者的推荐方案之一。众所周知，化疗副作用大，去化疗方案已是晚期肿瘤治疗的一大趋势。因此，对于二代 ALK TKI耐药的患者来说，获得有效又安全的治疗药物仍是较大的、尚未满足的临床需求。 APG-2449是亚盛医药自主研发、具有口服活性的小分子FAK抑制剂，是第三代ALK/ROS1 TKI，也是国内首个获CDE许可进行临床试验的FAK抑制剂。在首个人体试验中，APG-2449在二代 ALK TKI治疗耐药或初治的NSCLC患者中都显示了初步疗效和良好安全性；对脑转移病灶亦有较强抑制作用, 脑脊液PK分析证实 APG-2449能够透过血脑屏障。此外，生物标志物研究结果显示，对于二代ALK TKI耐药的 NSCLC 患者，其基线肿瘤组织中的磷酸化FAK（pFAK）表达水平与APG-2449治疗后的无进展生存期（PFS）呈正相关，提示pFAK升高可能与二代ALK TKI耐药相关。 该两项注册3期临床研究的主要研究者中山大学肿瘤防治中心张力教授表示：“APG-2449是一种高效的FAK/ALK/ROS1多靶点抑制剂，之前的临床研究结果提示其在NSCLC患者中持续显示出良好的安全性和抗肿瘤疗效，尤其是在第二代ALK抑制剂耐药的患者中观察到初步疗效让我们备受鼓舞，FAK和ALK多靶点抑制可能是对第二代ALK抑制剂耐药的NSCLC患者克服ALK耐药的一种新方法。我们非常期待尽快开展APG-2449的这两项注册3期临床研究，以获得进一步的数据与验证，早日为更多患者带来临床获益。” 亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示：“在NSCLC治疗领域，仍存在较大的、未被满足的临床需求。作为FAK/ALK/ROS1三联TKI，APG-2449既往的临床数据已经展现出较大的治疗潜力。此次获CDE许可开展两项注册3期临床试验，是APG-2449临床开发进程的重要里程碑，让我们深受鼓舞。未来，我们将秉承“解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求”这一使命，积极推进相关临床试验的开展，以造福更多患者。” 文章来源：亚盛医药 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。