Respiratory Syncytial Virus Vaccine (GSK)

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗研发历经 60 余年坎坷，终于在近年迎来突破，但全球防控仍面临诸多挑战。本文回顾 RSV 疫苗开发的关键历程，解析增强型 RSV 疾病（ERD）风险、前融合 F 蛋白（preF）抗原稳定性等技术瓶颈，探讨受控人类感染模型（CHIMs）在早期 efficacy 评估中的革命性作用。研究指出，CHIMs 通过标准化感染流程，可缩短研发周期、降低成本，并助力保护相关性指标（CoP）的建立。尽管现有疫苗已在部分地区上市，但低收入国家的可及性与疫苗应答差异仍是全球普及的关键障碍。未来需通过技术创新、政策协同与资源倾斜，推动 RSV 防控的公平性与有效性。一、RSV 疫苗研发的曲折历程：从失败到突破1.1早期挫折：致命的增强型疾病反应1966 年首次 RSV 疫苗临床试验因增强型 RSV 疾病（ERD）酿成悲剧：接种福尔马林灭活疫苗的婴儿在自然感染后，住院率高达 80%（对照组仅5%），两名婴儿死亡。深入研究发现，灭活疫苗诱导的Th2 型免疫反应和F 蛋白构象改变是关键原因——错误的免疫应答不仅未能保护，反而加剧病毒复制与炎症反应（图 1）。此后数十年，RSV 疫苗研发陷入停滞，直至前融合 F 蛋白（preF）的发现才重启希望。1.2技术突破：锁定 preF 蛋白与新型疫苗平台2013 年，稳定 preF 蛋白构象的技术突破成为转折点。preF 蛋白相比传统后融合构象（postF）能诱导更高水平的中和抗体，保护效力提升 3-5 倍。基于此，三款新一代疫苗相继获批：Arexvy® 与 Abrysvo®（重组蛋白疫苗）：靶向 preF 蛋白，在老年人群中保护效力达 82%-94%，显著降低住院风险。mRESVIA®（mRNA 疫苗）：通过脂质纳米颗粒递送，激发持久体液与细胞免疫，2024 年获批用于老年人。此外，长效单克隆抗体Beyfortus®为新生儿提供单剂全年保护，解决婴儿主动免疫不足的难题。1.3研发困境：高成本与低成功率尽管已有突破，RSV 疫苗研发仍面临高失败率：过去 15 年超 35 款候选疫苗进入临床，仅 3 款获批（成功率 7.5%）。典型案例包括 2016 年失败的 RSV F 纳米颗粒疫苗 —— 耗资超 1 亿欧元、入组 1.1 万例受试者，却因 RSV 流行季温和及人群预存免疫导致疗效未达终点。这凸显传统 III 期临床试验依赖自然感染率和季节波动性的缺陷。二、受控人类感染模型（CHIMs）：革新研发范式2.1CHIMs 的核心优势：提速与降本受控人类感染模型（CHIMs）通过标准化感染健康志愿者，在可控环境下评估疫苗安全性与效力：快速验证：仅需数十至数百例受试者，2-4 周内可评估感染保护率，较传统 III 期缩短 2-4 年时间（图 2a）。成本优势：以 GS-5806 抗病毒药物为例，CHIMs 使失败决策提前 3 年，节省成本超 8300 万欧元（图 2b）。机制解析：通过密集采样分析免疫应答，助力 ** 保护相关性指标（CoP）** 的发现，如中和抗体滴度与保护效力的量化关联。2.2RSV-CHIMs 的应用与挑战当前 RSV-CHIMs 使用孟菲斯 - 37b 株作为攻击病毒，在健康成人中可诱导 77% 感染率，模拟轻度上呼吸道感染。尽管无法完全复制婴幼儿重症场景，但已成功验证多款疫苗的早期效力，如 Abrysvo® 在 CHIMs 中使病毒载量降低 90%。然而，CHIMs 面临毒株时效性（如 RSV-NICA 株冻存后感染力下降）和人群代表性难题 —— 健康成人应答与老年 / 婴幼儿群体存在差异，需结合跨年龄组免疫桥接研究。2.3伦理与监管协同CHIMs 需严格遵循伦理准则，优先选择低风险人群（如年轻健康成人），并通过实时病毒监控和紧急治疗预案确保安全性。欧美监管机构（如 EMA、FDA）已将 CHIMs 数据纳入疫苗审批考量，例如霍乱疫苗 Vaxchora® 仅凭 CHIMs 数据获批，无需传统大规模现场试验。对于 RSV，监管对话正推动 CHIMs 在早期效力筛选和剂量优化中的应用，以减少后期失败风险。2.4与传统试验的互补性CHIMs 无法完全替代 III 期试验，但可作为分层筛选工具：早期淘汰：在 I/II 期通过 CHIMs 排除无潜力候选疫苗，避免进入昂贵的 III 期（如 GS-5806 案例，图 2b）。精准定位：在 III 期前通过 CHIMs 明确目标人群，例如针对 LMICs 人群测试疫苗在高病原体预暴露背景下的应答差异，优化剂量设计。三、全球防控挑战：从技术到公平性3.1保护相关性指标（CoP）缺失之困RSV 至今缺乏像流感血凝抑制抗体（HAI≥40）那样的明确保护相关性指标（CoP）。例如，MEDI7510 疫苗虽诱导高滴度中和抗体，却在 III 期失败，凸显抗体水平与实际保护的脱节。CHIMs 通过纵向免疫监测，有望识别多因子组合标志物（如中和抗体 + T 细胞应答），为监管审批提供更可靠依据。3.2低收入国家（LMICs）的可及性鸿沟供需失衡：RSV 导致的婴儿死亡中 99% 发生在 LMICs，但欧美已上市疫苗价格高达数百美元 / 剂，远超 LMICs 支付能力（如肯尼亚人均 GDP 仅 2200 美元/年）。冷链与基建：单克隆抗体需冷链运输，而非洲农村地区冷链覆盖率不足 50%，导致疫苗损耗率达 40%（图 3）。免疫应答差异：LMICs 人群因营养不足、早期感染负荷高，疫苗诱导的抗体滴度可能低于高收入国家（HICs），需针对性开发佐剂强化型疫苗。3.3政策与技术的双重破局全球协作：通过 GAVI 等机制谈判降价，目标将疫苗价格压至 10 美元 / 剂以下，并引入预购承诺激励生产。本地化生产：在非洲建立 mRNA 疫苗生产枢纽，利用冻干技术摆脱冷链依赖，如 Moderna 计划在肯尼亚设立生产线。剂型创新：开发鼻用疫苗，避免注射依赖，提升依从性。临床数据显示，鼻用疫苗在儿童中诱导的黏膜 IgA 抗体较肌注高 2-3 倍。四、未来方向：技术迭代与战略优化4.1下一代疫苗技术多价疫苗：针对 RSV-A/B 亚型开发二价疫苗，覆盖 95% 流行毒株，解决当前单价疫苗对 B 型株保护不足的问题（保护效力提升 18%）。通用疫苗：靶向高度保守抗原表位（如 F 蛋白融合肽区），诱导跨毒株广谱保护，减少病毒变异逃逸风险。母婴联合方案：孕妇接种 mRNA 疫苗，同时为婴儿提供单剂长效抗体，实现 “被动 + 主动免疫” 双重保护，覆盖出生至 2 岁关键期。4.2CHIMs 驱动的研发流程重构基于成本 - 效益模型（图 4、5、6），优化研发路径：优先 CHIMs 评估：在 I 期后立即开展 CHIMs，验证保护效力（如病毒载量降低≥90% 作为 go/no-go 标准）。早期人群分层：在 CHIMs 中纳入 LMICs 志愿者，分析遗传 / 免疫背景对疫苗应答的影响，提前识别低应答亚群。实时数据整合：结合 CHIMs 与真实世界数据（RWD），动态调整 III 期试验设计，如针对高风险地区增加样本量。4.3公平性导向的全球布局优先 LMICs 临床试验：将 III 期试验重心转移至非洲、东南亚，例如在肯尼亚评估母体疫苗 + 婴儿抗体联合方案的真实世界保护效力，同时收集本土毒株数据以优化抗原设计。社区驱动的接种模式：培训社区健康工作者，采用 “上门接种 + 教育” 模式，如印尼通过宗教领袖背书使疫苗接受度从 38% 提升至 72%，解决信息不对称问题。数据共享与监测：建立全球 RSV 疫苗监测网络，实时追踪接种率、病毒变异和安全性数据，尤其关注 LMICs 的免疫原性衰减和突破性感染情况。五、总结：从科学突破到全球可及RSV 疫苗研发的 60 年历程印证了 “失败是成功之母”—— 从 ERD 灾难中解析免疫机制，从 preF 蛋白结构突破到 CHIMs 技术革新，每一步突破都伴随对病毒 - 宿主互作的深入理解。当前三款疫苗和两款单克隆抗体的上市标志着 “有效预防” 的起点，但全球防控的终极目标 ——公平可及与零死亡—— 仍需跨越三大鸿沟：技术鸿沟：加速 CHIMs 标准化与 CoP 建立，缩短候选疫苗筛选周期；经济鸿沟：通过全球协作机制降低疫苗价格，同步提升 LMICs 冷链与医疗基建；认知鸿沟：针对公众与医护人员开展分层教育，破除 “RSV = 普通感冒” 的误区。未来，唯有整合创新技术、政策协同与人文关怀，才能让 RSV 疫苗成为全球公共卫生的 “均等化工具”，最终实现 “无论贫富，每个婴儿和老人都能免受 RSV 威胁”的愿景。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。