Respiratory Syncytial Virus Vaccine (GSK)

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）是婴幼儿、老年人和免疫功能低下者急性下呼吸道感染的 “头号元凶”，全球每年影响 6400 万人，造成 16 万人死亡。经过半个多世纪的研发，靶向 RSV 融合蛋白（F 蛋白）和附着糖蛋白（G 蛋白）的疫苗终于取得突破性进展，两款疫苗已获批上市，多款候选疫苗进入临床试验。本文将用通俗的语言，带你了解 RSV 的危害、疫苗研发的关键技术、已上市和在研疫苗的特点，以及未来的发展方向，让你全面认识这款守护脆弱群体的 “健康盾牌”。 一、RSV：潜伏在身边的 “呼吸道杀手” 可能很多人对 RSV 并不熟悉，但它其实是一种极具传染性的病毒，隶属于单股负链 RNA 病毒目肺炎病毒科正肺病毒属，基因组约 15.2kb，编码 9 种结构蛋白和 2 种非结构蛋白（图 1）。它专门攻击人体的下呼吸道，对三类人群尤其危险： 婴幼儿之所以脆弱，是因为他们的免疫系统尚未发育成熟，呼吸道肌肉薄弱、气管软骨柔软，一旦感染 RSV 引发炎症，很容易出现气道堵塞。虽然妈妈的抗体能提供一些保护，但无法完全阻止感染。而老年人则面临免疫衰老的问题，T 细胞和 B 细胞功能下降，加上常患有慢阻肺、心血管疾病等基础病，感染后病情往往更严重。此外，免疫功能低下的人群也属于高风险群体。 RSV 的可怕之处还在于，自然感染后无法产生持久免疫力，人一生中可能多次感染。更让人揪心的是，上世纪 60 年代研发的福尔马林灭活疫苗（FI-RSV）曾造成严重事故 —— 接种过疫苗的婴幼儿在自然感染后出现了更严重的疾病（ERD），甚至有两名儿童死亡，这让 RSV 疫苗研发停滞了数十年。二、疫苗研发的核心：瞄准 F 蛋白和 G 蛋白 科学家们经过长期研究发现，RSV 的 F 蛋白和 G 蛋白是疫苗研发的 “关键靶点”，它们就像病毒入侵人体的 “两把钥匙”，介导病毒进入宿主细胞。1.F 蛋白：最稳定的 “攻击靶点” F 蛋白是 RSV 的核心结构蛋白，负责介导病毒与细胞、细胞与细胞之间的融合，而且在不同 RSV 毒株中高度保守，A、B 两个亚型的 F 蛋白胞外域仅相差 25 个氨基酸。它有两种主要构象：前融合构象（PreF）和后融合构象（PostF）（图 3）。 关键在于，PreF 构象上有多个中和表位，尤其是表位 Ø 和 V，能诱导身体产生强效中和抗体，而 PostF 构象的抗原性较弱，无法激发有效的免疫反应。上世纪的灭活疫苗之所以失败，就是因为福尔马林破坏了 F 蛋白的 PreF 构象，导致疫苗无法产生中和抗体，反而引发了有害的免疫反应。因此，稳定 PreF 构象成为 RSV 疫苗研发的核心技术难题。2. G 蛋白：藏着保守 “软肋” 的多变蛋白 和高度保守的 F 蛋白不同，G 蛋白是 RSV 中变异最大的蛋白，其序列差异决定了 RSV 的亚型，变异主要集中在氨基端和羧基端的粘蛋白结构域。但它的中央保守区（CCD）是个“软肋”，这个区域约 40 个氨基酸，含有一个 CX3C 基序（182-186 位氨基酸），能与人体细胞的 CX3CR1 受体结合，帮助病毒入侵（图 2）。 这个中央保守区缺乏糖基化，是抗体识别的关键位点，针对这个区域的抗体能跨毒株发挥作用，因此也成为疫苗研发的重要靶点。三、已上市疫苗：两款 “明星产品” 的较量 经过多年攻关，两款靶向 PreF 蛋白的疫苗于 2023 年获批上市，分别是辉瑞的 Abrysvo 和葛兰素史克的 Arexvy，它们为高风险人群提供了有效的防护手段。1. Abrysvo：守护孕妇和老人的 “双效疫苗” Abrysvo 是一款二价疫苗，同时针对 RSV-A 和 RSV-B 亚型，采用基因工程技术在仓鼠卵巢细胞中表达 PreF 蛋白，并通过 T4 噬菌体纤连蛋白折叠域和内部稳定突变，将 F 蛋白锁定在 PreF 构象。 它的一大亮点是孕妇接种可保护新生儿：III 期临床试验（MATISSE研究）显示，孕妇接种后，新生儿出生后 90 天内预防严重 RSV 相关下呼吸道感染的功效达 81.8%，180 天内仍有 69.4%。对于 60 岁以上老年人，它预防 RSV 相关住院的功效为 75%-82%，对免疫抑制人群和终末期肾病患者也有效。不过，孕妇接种需在 32-36 周妊娠，存在轻微早产和妊娠高血压风险，但被认为在可接受范围内。2. Arexvy：专为老年人设计的 “强效疫苗” Arexvy 的核心成分是 RSVPreF3（稳定的 PreF 蛋白），搭配 AS01E 佐剂增强免疫原性。AS01E 佐剂由两种成分组成，能激活先天免疫系统，促进 B 细胞和 T 细胞反应，尤其适合免疫衰老的老年人。 III 期临床试验（AReSVi-006）显示，Arexvy 预防 60 岁以上人群 RSV 相关下呼吸道感染的 efficacy 达 82.6%，预防严重感染的 efficacy 更是高达 94.1%。单次接种在两个 RSV 流行季仍保持 67.2%-78.8% 的 efficacy，而且对 50-59 岁高风险人群也有效。但需注意，它可能存在吉兰 - 巴雷综合征（GBS）的潜在风险，且需在 2-8℃冷藏，室温下仅能保存 4 小时，对冷链有一定要求 。四、在研疫苗：更具潜力的 “后起之秀” 除了已上市的两款，多款在研疫苗通过创新技术，在稳定性、免疫效果等方面实现了突破，有望为更多人群提供保护。RSV 疫苗核心信息汇总表 1.DS-Cav1：通过双突变稳定 PreF 由美国国立卫生研究院（NIH）研发的 DS-Cav1，通过两种突变稳定 PreF 构象：一是引入 S155C 和 S290C 突变形成二硫键（DS），阻止 PreF 向 PostF 转变；二是引入 S190F 和 V207L 突变填充蛋白内部空腔（Cav1），让结构更稳定。 I 期临床试验显示，它在健康成人中安全性良好，诱导的中和抗体能通过胎盘传递给新生儿，可能为宝宝提供长达 6 个月的保护。但它的不足是低温稳定性较差，4℃储存 5 周后，与抗体的结合能力下降 82%，且在老年小鼠中诱导的免疫反应较弱，需进一步优化。2.DT-PreF：靠二酪氨酸键实现 “超稳定” Calder Biosciences 研发的 DT-PreF，采用独特的二酪氨酸键（DT 键）稳定 PreF 构象，这种化学键比二硫键更稳定，能耐受 pH2-10 的极端环境和 100℃高温。它的熔点高达 78℃，比 DS-Cav1 高 17℃，4℃储存 11 周仍能保持稳定的 PreF 构象和免疫原性。 动物实验显示，它诱导的中和抗体滴度是 DS-Cav1 的 11 倍，在老年小鼠中，只需增加剂量就能克服免疫衰老，无需额外佐剂。而且它对冷链依赖低，适合在冷链设施薄弱的地区推广，不过目前尚未进入临床试验阶段。3.ADV110：靶向 G 蛋白的 “中国创新疫苗” 由苏州爱科维生物研发的 ADV110，是少数靶向 G 蛋白中央保守区（CCD）的疫苗，搭配新型佐剂 AE011，能诱导特异性中和抗体和调节性 T 细胞（Tregs），既阻止病毒入侵，又避免过度免疫反应。 II 期临床试验显示，60-80 岁老年人接种后，抗体水平显著升高，且未引发过度 T 细胞激活，降低了疫苗增强性疾病（VED）的风险。但它的 Treg 激活机制可能抑制部分抗病毒免疫反应，长期效果仍需观察。4.IVX-A12：双价 VLP 疫苗覆盖两种病毒 Icosavax 研发的 IVX-A12，采用病毒样颗粒（VLP）技术，同时靶向 RSV 和人偏肺病毒（hMPV）的 PreF 蛋白。VLPs 是不含病毒遗传物质的颗粒，结构类似病毒，能激发强烈的体液免疫和细胞免疫，且安全性更高。 II 期临床试验显示，它能诱导强效中和抗体，对 RSV 和 hMPV 均有良好保护效果，安全性与 I 期一致。作为首个进入 III 期临床试验的 RSV/hMPV 二价疫苗，它有望为老年人提供更广泛的保护，不过生产工艺复杂、成本较高，是其规模化推广的挑战。五、未来方向：让疫苗更安全、更易获取 尽管 RSV 疫苗研发已取得重大突破，但仍面临不少挑战：如何进一步提升 PreF 构象的稳定性、克服老年人的免疫衰老、降低潜在安全风险、改善冷链需求等。 未来，科学家们将重点探索PreF 和 G 蛋白联合疫苗，通过互补表位覆盖，提升免疫广度和持久性；继续优化 VLP 技术，开发多价疫苗；同时研发更稳定的疫苗制剂，减少对冷链的依赖，让低收入国家和地区也能获得疫苗。此外，针对不同人群（如免疫功能低下者）的个性化疫苗策略也将成为研究热点。 从半个多世纪前的失败，到如今多款疫苗获批上市、候选疫苗稳步推进，RSV 疫苗的研发之路充满坎坷，但也见证了医学技术的进步。这些疫苗就像一把把 “精准盾牌”，为婴幼儿、老年人等脆弱群体筑起了一道抵御呼吸道感染的防线。相信随着技术的不断优化，RSV 带来的健康威胁将进一步降低，让更多人免受其害。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。