Respiratory Syncytial Virus Vaccine (GSK)

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）是全球范围内导致各年龄段急性呼吸道疾病的重要病原体，尤其对婴幼儿（特别是早产儿和有基础疾病者）和老年人威胁巨大。每年，RSV 引发数百万例下呼吸道感染（LRTI），在中低收入国家（LMICs）造成更严重的疾病负担。近年来，随着对 RSV 病毒结构（尤其是 F 蛋白）和免疫机制的深入理解，预防手段取得重大突破：长效单克隆抗体（如 nirsevimab）实现单剂保护整个 RSV 流行季，三款新疫苗（Abrysvo、Arexvy、mRESVIA）获批用于老年人，其中一款还可通过 maternal 接种保护新生儿。本文系统梳理 RSV 的危害、病毒学基础、现有预防工具的疗效与应用，以及在研药物的进展，为公众和医疗从业者提供全面参考，同时呼吁关注全球公平可及性，让技术进步惠及最需要的人群。 疫苗项目融资 寻觅疫苗方向的投资机构； 有兴趣的投资人，可以加微信沟通。 一、RSV：被低估的呼吸道健康 “隐形杀手”1.1 全人群易感，婴幼儿和老年人风险最高 RSV 是一种常见的呼吸道病毒，可引起从普通感冒到严重肺炎、毛细支气管炎的一系列疾病。对免疫系统尚未成熟的婴幼儿（尤其是出生 6 个月内的婴儿、早产儿、患有先天性心脏病或慢性肺病的儿童）和免疫功能衰退的老年人（60 岁以上），RSV 可能导致致命后果。 研究显示，全球 5 岁以下儿童每年因 RSV 发生 2540 万 - 4460 万例下呼吸道感染，其中 290 万 - 460 万例需要住院，8.45 万 - 12.52 万例死亡，95% 的重症和 97% 的死亡集中在中低收入国家（LMICs）。在高收入国家，RSV 虽致死率较低，但却是婴幼儿住院的 “头号元凶”—— 仅欧盟和英国，每年就有近 25 万 5 岁以下儿童因 RSV 住院，法国 2017-2018 年季节中，RSV 相关住院占 1 岁以下婴儿住院总数的 28%，花费达 9930 万欧元。 对老年人而言，RSV 的危害长期被低估。目前估计，高收入国家每年因 RSV 导致至少 47 万住院和 3.3 万院内死亡。更值得关注的是，RSV 会增加肺炎球菌等细菌的定植和感染风险，进一步加重病情。1.2 疾病负担的 “双重打击”：健康与经济成本 RSV 不仅威胁生命，还带来沉重的经济负担。2017 年，全球 5 岁以下儿童因 RSV 的直接医疗成本估计达 48.2 亿欧元（约 347 亿 - 793 亿欧元）。对家庭而言，儿童患病需家长请假照料，老年人住院则可能加速健康恶化，间接成本难以估量。 此外，RSV 感染还可能埋下长期健康隐患：婴幼儿严重 RSV 感染与学龄前喘息、哮喘发作风险升高相关，而老年人反复感染可能加剧慢性阻塞性肺疾病（COPD）等基础病进展。二、RSV 病毒学基础：关键蛋白与免疫靶点2.1 病毒结构：F 蛋白是 “突破口” RSV 属于副黏病毒科正肺病毒属，是一种单链负链 RNA 病毒，直径 120-300nm，基因组包含 10 个基因，编码 11 种蛋白（2 种非结构蛋白和 9 种结构蛋白）。其中，G 蛋白和F 蛋白是病毒外层囊膜上的关键糖蛋白，负责病毒进入呼吸道上皮细胞（图 1）。 G 蛋白：主要介导病毒与宿主细胞的初始结合，但基因变异率高，分为 RSV-A 和 RSV-B 两个亚型，且流行优势会随季节交替。 F 蛋白：是病毒进入细胞的 “核心工具”，能介导病毒与宿主细胞融合，形成多核合胞体（RSV 名称由此而来）。与 G 蛋白不同，F 蛋白的关键区域高度保守（即长期不发生变异），是疫苗和抗体开发的核心靶点。2.2 F 蛋白的 “秘密”：预融合构象与抗原位点 F 蛋白有两种构象：预融合构象（病毒未进入细胞时的状态）和 post-fusion 构象（病毒与细胞融合后的状态）。2011 年研究发现，靶向预融合构象的 F 蛋白能诱导更高水平的中和抗体，保护效果远超 post-fusion 构象。 预融合 F 蛋白上有多个保守的抗原位点，是抗体和疫苗的 “瞄准镜”（图 2）： 位点 Ø：最受关注的靶点，存在于所有 RSV-A 和 RSV-B 亚型，自 1956 年以来几乎无变异，是 nirsevimab 和三款获批疫苗的核心靶点。 位点 II：被早期抗体 palivizumab 靶向，但近年出现少量变异。 位点 IV：变异率最低，是在研抗体 clesrovimab 的靶点。 图 1 RSV 基因组和病毒粒子结构RSV 基因组包含 10 个基因，编码 11 种蛋白，其中非结构蛋白（NS1、NS2）参与抑制宿主免疫，结构蛋白中的 G、F、SH 蛋白负责病毒感染（外层囊膜），N、P 等蛋白参与病毒复制（内核）。 图 2 F 蛋白抗原位点与单克隆抗体的靶向关系预融合 F 蛋白上的抗原位点（Ø、V、II、IV）分别被不同单克隆抗体靶向：nirsevimab 靶向位点 Ø，palivizumab 靶向位点 II，clesrovimab 靶向位点 IV。三、RSV 免疫特点：婴幼儿和老年人为何更脆弱？3.1 婴幼儿免疫：“先天不足” 的防御 婴幼儿免疫系统尚未成熟，对 RSV 的防御存在多重短板： 生发中心和骨髓 niche 发育不全，T 细胞和 B 细胞互动能力弱，难以产生有效抗体。 母体抗体通过胎盘传递虽能提供部分保护，但早产儿因提前出生，获得的母体抗体更少；母乳喂养不足也会削弱保护。 这导致婴幼儿，尤其是 6 个月内的婴儿，成为 RSV 重症的高危人群。3.2 老年人免疫：“衰老” 的免疫防线 老年人因免疫衰老，T 细胞和 B 细胞功能衰退：记忆 T 细胞增殖能力下降，记忆 B 细胞分化能力减弱，即使曾感染过 RSV，也难以快速产生有效免疫应答。 研究发现，老年人的 RSV 中和抗体水平并不比年轻人低，但 T 细胞对 F 蛋白的反应性降低，细胞因子释放减少，导致保护力不足。因此，老年人预防 RSV 需依赖 “外援”—— 通过疫苗或抗体补充高质量抗体。四、RSV 预防 “武器库”：从单克隆抗体到疫苗4.1 单克隆抗体（mAbs）：精准拦截病毒 单克隆抗体是人工设计的 “抗病毒导弹”，能精准结合 RSV 的 F 蛋白，阻止病毒进入细胞。 palivizumab：首个获批的 RSV 抗体（1998 年），靶向 F 蛋白位点 II，需每月注射 1 次（共 5 次）覆盖流行季。虽能降低高危婴幼儿住院风险 44%，但成本高、需多次注射，仅能用于高风险人群，在 LMICs 难以普及。 nirsevimab：新一代 “明星” 抗体，2022 年起在欧美获批，靶向 F 蛋白位点 Ø，半衰期约 69 天，单剂注射即可保护整个 RSV 流行季。临床数据显示：在健康早产儿中，能减少 71% 的 RSV 相关下呼吸道感染和 78% 的住院；在健康足月儿中，减少 75% 的下呼吸道感染和 62% 的住院。真实世界数据更亮眼：卢森堡 2023-2024 年季节中，6 个月以下婴儿 RSV 住院数从 232 例降至 72 例，住院时间从 5.1 天缩短至 3.2 天；美国研究显示，其预防 RSV 住院的效力达 90%。目前，nirsevimab 已被推荐用于所有首次经历 RSV 流行季的婴儿，以及 24 个月以下高风险儿童的第二个流行季。4.2 获批疫苗：为老年人和母亲 “筑盾” 2023-2024 年，三款 RSV 疫苗接连获批，填补了长期空白： 表 1 MATISSE 试验中 “严重 RSV 相关下呼吸道感染” 的定义 表 2 三款获批成人疫苗在两个流行季的效力对比 老年人疫苗：三款疫苗均能显著降低老年人 RSV 重症风险，且保护力可维持至少两个流行季。需注意的是，接种后有极少数格林 - 巴利综合征（GBS）报告，但尚未证实因果关系，目前推荐接种的获益远大于风险。 maternal 疫苗（Abrysvo）：孕妇在孕期 24-36 周接种后，抗体可通过胎盘传递给胎儿，为新生儿提供出生后 6 个月内的保护。临床试验显示，婴儿 90 天内严重 RSV 下呼吸道感染减少 81.1%，180 天内减少 69.4%。五、在研突破：更长效、更普惠的预防工具5.1 下一代单克隆抗体 clesrovimab：靶向 F 蛋白位点 IV（变异率最低），半衰期 73-91 天，鼻黏膜浓度高，能在呼吸道局部高效中和病毒。中期试验显示，单剂 100mg 可减少 60.4% 的 RSV 相关就医下呼吸道感染，降低 84.2% 的住院，有望成为 nirsevimab 的补充。 RSM01：盖茨基金会支持研发，靶向位点 Ø，半衰期 79.1 天，旨在为 LMICs 提供低成本抗体，目前安全性和有效性良好。5.2 多样化疫苗候选物 在研疫苗覆盖多种技术平台，目标是更安全、更易接种（表 3）： 减毒活疫苗：如赛诺菲的 RSVt 疫苗（鼻内接种），通过删除 NS2 蛋白减毒，能诱导黏膜免疫（如 IgA），适合儿童，目前处于 III 期试验。 mRNA 疫苗：莫德纳的 mRNA-1345 已获批用于老年人，正在开发儿童和 maternal 版本，有望实现 “一针多防”（与流感、新冠疫苗联合）。 病毒载体疫苗：如 Blue Lake 的 BLB201，以副流感病毒 5 为载体表达 F 蛋白，鼻内接种，I/IIa 期试验显示中和抗体升高 3.6-57 倍。 表 3 在研 RSV 疫苗候选物（部分） 六、未来挑战：让 RSV 预防工具惠及全球 尽管 RSV 预防取得重大突破，仍有两大核心挑战： 公平可及性：95% 的婴幼儿重症发生在 LMICs，但现有疫苗和抗体成本高，冷链要求严格，需通过技术转让、产能扩大降低价格。 病毒变异监测：RSV 可能出现 “逃逸突变”（如 F 蛋白位点变异导致抗体失效），需建立全球监测网络，及时更新疫苗和抗体设计。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。