Respiratory Syncytial Virus Vaccine (GSK)

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 在经历美国疾病预防控制中心缩窄接种人群建议，呼吸道合胞病毒（RSV）老年人市场大幅缩水后，RSV疫苗玩家再迎“黑天鹅”事件。 12月10日，FDA宣布所有针对婴幼儿和幼童的RSV疫苗研究被全面暂停，其中包括Moderna两款疫苗mRNA-1345和mRNA-1365的研究，并计划在12日召开咨询委员会会议讨论疫苗的安全性。 这其中，mRNA-1345在5月份获得FDA批准上市，用于60岁以上老年人预防RSV。 mRNA-1345曾被视为GSK的Arexvy和辉瑞的Abrysvo这两款RSV疫苗的有力竞争对手，然而，6月26日，Moderna公布的数据显示其有效率下降至大约50%。受此消息影响，Moderna的股价大跌11%。 眼下，FDA发布的简报文件中，揭示了一个更不利于Moderna的信息：临床数据表明，RSV感染在疫苗组和对照组之间存在严重差异，mRNA-1345和mRNA-1365甚至可能会加重RSV病毒感染。消息一出，Moderna的股价大跌9%。 显然，市场担心，Moderna疫苗的前景，更担心的是，这是否会重蹈60多年前辉瑞RSV疫苗的覆辙？ / 01 / 疫苗加重感染？ 安全性问题早有征兆。 在今年9月份研发日上，Moderna宣布停止mRNA-1345在两岁以下婴儿开发的项目，当时其给出理由是“基于新出现的临床数据来看，公司预计这一项目在正在进行的1期试验结束后，将不会再继续推进”，并未提及安全性问题。 而此次，FDA发布的简报，则揭示了Moderna终止该临床的真实原因。 根据FDA的简报表述，该临床于今年7月暂停，此前两名接种疫苗的婴儿在感染RSV后出现了严重的下呼吸道感染。 在7月17日的时候，Moderna就得知有两名或者更多的研究参与者出现了RSV检测呈阳性的严重/极严重下呼吸道感染（LRTI）情况。两天之后，Moderna便将整个研究暂停的消息通知了FDA，而监管机构随后也对这一项目实施了临床暂停举措。 而Moderna研发的另一款RSV/hMPV疫苗mRNA-1365是一种组合疗法，能够同时编码RSV的融合前F糖蛋白和人类偏肺病毒（hMPV）F蛋白，理论上来说，有望同时预防RSV和MPV感染。 然而，mRNA-1365的情况似乎更加糟糕。 研究的B部分数据显示，2名接种mRNA-1345的儿童和3名接种mRNA-1365的儿童发展为严重或非常严重的LRTI，而安慰剂组中只有1名婴儿出现类似症状。在研究的A部分中，1名接种mRNA-1365的参与者也出现了严重感染，而安慰剂组无此类情况。 这意味着，无论哪项临床，接种疫苗的婴儿均发生了比安慰剂组更严重的感染。 这种与疫苗相关的增强呼吸道疾病（VAERD）正是RSV疫苗研发最大的安全性问题。按照FDA的说法，Moderna的试验数据对于其他非减毒活RSV疫苗正在开展，以及未来将要进行的儿科研发工作，存在着不确定的影响。 这也让人担忧，RSV疫苗会否重蹈60多年前辉瑞的FI-RSV疫苗覆辙？ / 02 / FDA叫停所有临床 上世纪60年代，辉瑞率先研发了福尔马林灭活的RSV疫苗（FI-RSV）。按理来说，病毒都被灭活了，最差也就是疫苗没有效果。 但万万没想到，即便使用RSV病毒的“尸体”，对儿童伤害也极大。在临床试验中，FI-RSV疫苗不但没能预防患儿感染RSV病毒，反而导致自然感染RSV后呼吸道疾病加重。 具体来说，20名接种疫苗的患儿中16名需要住院治疗，还有2名儿童死亡。这些死亡事件与一种罕见的现象——VAERD相关。VAERD表现为接种特定病原体疫苗后再次感染的个体出现严重、非典型的疾病症状。 因为，接种疫苗产生的抗体并不总是保护宿主，正如抗体可以通过多种途径预防感染一样，它们也可以通过多种机制增强感染的严重程度。比如抗体依赖的增强作用（ADE) 。 ADE是病毒感染后（疫苗接种类似），产生的抗体为非中和或弱中和作用，一旦再次遇到病原体，此类抗体会促进病毒进入和感染宿主细胞，导致传染性和毒力增强。 因为这次严重的事故，使得很长一段时间内，RSV疫苗的研发几乎停滞不前。60年后，才终于迎来0的突破。 而眼下，FDA出于对VAERD的担忧，叫停了所有儿童RSV疫苗临床。 根据FDA简报文件所提供的内容来看，现阶段美国所有针对2岁以下儿童，以及2至5岁未曾感染过RSV的儿童所开展的RSV候选疫苗研究，都已经处于临床暂停状态了。 后续事态的演变，会否重蹈过去覆辙，还有待进一步观察。 / 03 / 更糟糕的局面 最糟糕的情况是，儿童RSV疫苗将再度陷入冰冻。 这无论是对于亟待疫苗保护的儿童，还是监管，都是不想看到的局面。不过，已经有专家给出了悲观预测。 Science的专家Derek Lowe表示，任何早期儿童RSV疫苗都不会很快进入临床试验，更不用说获得批准了，但他们还是会看看FDA咨询委员会最后的建议是什么。 不过，这次的会议上，委员会并不会进行投票表决，FDA希望的是外部专家们能够围绕目前已有的RSV疫苗相关证据展开讨论，探讨这些证据是否意味着存在潜在的安全问题，而且该问题是否更广泛地适用于婴幼儿RSV候选疫苗的评估工作。 对于药企来说，RSV疫苗研发的一大难点在于，对不同的风险人群需要使用不同策略疫苗。 比如，婴幼儿由于先天性免疫和适应性免疫都没有发育，因此可能会产生免疫接种产生反应，其发生疫苗介导的疾病增强的风险会更高。因此，对婴幼儿来说，安全性是首要的。 而老年人很可能已经对RSV病毒有一定免疫力，但免疫力又没能强到为他们提供足够保护力。因此，老年人需要更强效的疫苗。 这种情况下，即便RSV疫苗成功问世，也很难对所有高风险人群都起到作用。Moderna已经获批用于老年人的mRNA-1345，便是最新的例证。 而儿童RSV疫苗，又是药企难以割舍的一大市场。毕竟美国疾病预防控制中心调整接种人群建议之后，RSV老年人市场大幅缩水，后来者无不想开发更广阔的儿童市场。 但眼下，形势不容乐观。即使最糟糕的情形不会发生，RSV儿童疫苗未来的临床，也不会那么容易了。 鉴于mRNA-1345和mRNA-1365这两款疫苗现有的相关数据情况，FDA表示，若要决定重新启动针对疫苗相关增强型呼吸道疾病（VAERD）高危人群的招募工作，并且允许未来针对其他非减毒活RSV疫苗开展儿科研究的话，那么就需要综合考虑七个方面的问题。 这其中涵盖了是否需要以及哪些数据有可能有助于依据疫苗技术和/或抗原成分，对潜在的试验风险进行分层，此外还包括在临床试验设计环节，应当如何妥善处理潜在的RSV单克隆抗体与RSV疫苗之间的相互作用等问题。 对于FDA来说，未来在RSV疫苗在婴幼儿的探索，势必会追加额外的临床要求。未来，谁又能说得准会发生什么呢？ PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

婴幼儿疫苗研发暂停，成人适用范围缩窄，才走过商业化元年的RSV，如今风雨飘摇。 撰文| Kathy 顶着“第一款上市的非COVID-19 mRNA疫苗”光环还不到半年，Moderna在RSV疫苗里又摔了个大跟头，婴幼儿呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗研究被FDA按下“暂停键”。 12月10日，FDA宣布所有针对婴幼儿和幼童的RSV疫苗研究被全面暂停，其中包括Moderna两款疫苗mRNA-1345和mRNA-1365的研究，并计划在12日召开咨询委员会会议讨论疫苗的安全性。 继年中CDC建议缩窄成人用RSV疫苗的覆盖人群后，历经近70年的研究才有三款产品上市的RSV疫苗，其安全性和未来前景又蒙上了一层阴影。 研发再起波澜 FDA指出，Moderna的研究数据中，接种疫苗的婴儿与安慰剂组相比，出现严重/非常严重RSV下呼吸道感染（sLRTI）的比例存在“失衡”。 Moderna的研究数据显示，在mRNA-1365的研究中，共有20名5至8个月大的婴儿接种了疫苗，其中10人出现了症状性RSV感染，3例为严重或非常严重病例。 安慰剂组中20名婴儿中有12人感染RSV，仅1例为严重或非常严重病例。尽管样本量有限，这些数据已足以引发监管机构对疫苗安全性的担忧。 FDA指出，这些试验数据 “对于其他非减毒活RSV疫苗正在开展以及未来将要进行的儿科研发工作，存在着不确定的影响。”受此消息影响，Moderna的股价自美东时间10日开盘便一路下跌，至收盘跌超9%。 其实早在今年9月，Moderna在年度研发日活动上就宣布已经停止了mRNA-1345的研发工作。根据FDA简报文件，今年7月17日，Moderna得知有两名或者更多的研究参与者出现了RSV检测呈阳性的严重LRTI情况。两天之后，Moderna将整个研究暂停的消息通知了FDA，而监管机构随后也对这一项目实施了临床暂停举措。但Moderna此前并未公开披露这一临床暂停的相关情况。9月12日，Moderna将针对2岁以下血清阴性儿童的RSV项目也列入了已终止项目的清单之中，并表示“基于新出现的临床数据来看，公司预计这一项目在正在进行的I期试验结束后，将不会再继续推进了。” 此外，FDA简报称，将在12月12日召开咨询委员会会议讨论疫苗的安全性，但在周四举行的咨询委员会会议上，委员会并不会进行投票表决，不过FDA希望外部专家能够围绕目前已有的RSV疫苗相关证据展开讨论，探讨这些证据 “是否意味着存在潜在的安全问题，而且该问题是否更广泛地适用于婴幼儿RSV候选疫苗的评估工作”。按照FDA简报文件所提供的内容来看，现阶段美国所有针对2岁以下儿童，以及2至5岁未曾感染过RSV的儿童所开展的RSV候选疫苗研究，都已经处于临床暂停状态了。  推荐阅读  * 上市7个月大卖108亿，比GLP-1更火的赛道来了 * 11亿美元AZ入新局，与辉瑞、GSK开启“三国杀”？RSV赛道谁是国内第一玩家？ 商业化次年，命途多舛 曾历经多年屡败屡战、屡战屡败的研发历程，RSV疫苗终在2023年迎来了商业化元年。 2023年，同走重组蛋白技术路线的GSK的Arexvy和辉瑞的Abrysvo相继上市，两者均在上市当年走出了相当漂亮的放量曲线。其中，Arexvy上市后首个销售季度就实现了7.09亿英镑（约8.70亿美元）营收，GSK称其未来销售峰值有望超过30亿英镑的重磅疫苗，2023年全年，Arexvy实现15.5亿美元销售额，到了今年一季度，该RSV疫苗销售额为2.29亿美元。 辉瑞的Abrysvo也在2023年已经取得了8.9亿美元的销售，一跃成为了辉瑞第六大单品，而这仅仅是Abrysvo 7个月的销售额，今年一季度，Abrysvo销售额约1.46亿美元。 RSV被看做是下一个百亿美元赛道。根据此前的机构预测，RSV药物全球整体市场规模（包括治疗药物及预防药物）预计在2030年增长到128亿美元，年复合增长率达到21.4%。从研发布局来说，目前全球有近70条研发管线推进中，GSK、辉瑞、赛诺菲、默沙东、强生、阿斯利康等大厂都参与其中。在GSK与辉瑞之后，Moderna的mRNA-1345（商品名：mResvia）在今年5月获批用于老年人群的免疫。 但是才刚刚进入三足鼎立商业化竞争的第一年，RSV赛道就被泼了冷水。 今年6月底，美国疾病控制与预防中心（CDC）的独立疫苗顾问免疫实践咨询委员会（ACIP）建议，所有75岁及以上的美国人在秋季到来之前接种RSV疫苗，而对于60-74岁人群，若没有RSV风险因素，则不再建议接种。 换言之，RSV的适用年龄范围在缩小。根据测算，美国符合条件的人群减少了44%，至4600万人。 今年第三季度，GSK和辉瑞的RSV产品都出现了同比下降。GSK的Arexvy的销售额大幅下降72%，辉瑞的Abrysvo则下降了5%。而Abrysvo 比Arexvy 表现得更“坚强”的原因在与，Abrysvo被推荐用于怀孕 32 至 36 周的孕妇，而 Arexvy 仅被批准和推荐用于老年人。 参考资料： 1.https://endpts.com/cases-of-severe-rsv-in-two-moderna-vaccine-candidates-trials-raise-questions-about-future/ 2.https://www.fiercepharma.com/pharma/new-cdc-recommendations-us-rsv-market-falls-47b-17b-airfinity-says 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元