IDE-397

近日，上海药物研究所徐石林团队与郑明月、张素林团队在药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表题为《Furo[2,3-f]quinazolin-7(6H)-one Derivatives as Potent, Selective, and Orally Bioavailable MAT2A Inhibitors for MTAP-Deficient Cancer Therapy》的研究论文，报道了一系列具有高活性、高选择性及良好口服生物利用度的三环呋喃并喹唑啉酮类MAT2A小分子抑制剂，其中化合物18（ZS34）在临床前研究中展现出优异的抗肿瘤效果与安全性，有望成为治疗MTAP缺失型肿瘤的候选药物。 一分钟速览研究背景 在肿瘤精准治疗领域，“合成致死”（Synthetic Lethality）是一种能够精准杀伤肿瘤细胞的理想策略。其核心在于：当两个基因中的一个失活时，细胞仍能存活；但两个基因同时失活就会导致肿瘤细胞死亡。 MAT2A（蛋氨酸腺苷转移酶2A）——作为催化S-腺苷甲硫氨酸（SAM）合成的关键酶，是近年来备受瞩目的新兴合成致死靶点。其合成致死效应与MTAP（甲基硫腺苷磷酸化酶）蛋白功能密切相关。在约15%的人类肿瘤中，MTAP基因发生缺失，进而引起MTAP蛋白功能的抑制，导致其底物MTA（5'-甲基硫腺苷）在细胞内大量累积。这些累积的MTA会与维持细胞存活与增殖所必需的关键蛋白PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5）的底物SAM竞争结合，从而干扰PRMT5的甲基转移酶功能。因此，MTAP缺失的癌细胞对于MAT2A蛋白功能的抑制更加敏感，如果MTAP缺失的癌细胞中的MAT2A蛋白功能失活，则会降低癌细胞中SAM水平，从而导致MTA对于PRMT5蛋白功能的完全抑制，进而杀伤肿瘤细胞。研究内容 1. 药物设计策略 基于先导化合物AZ-28与MAT2A的共晶结构，团队在喹唑啉酮母核的5,6位引入呋喃环，构建了新颖的三环骨架。 2. 构效关系 通过酶活性和选择性筛选，结合分子模拟对接，系统优化取代基团，最终通过优势片段组合，获得了酶抑制活性IC50值为13 nM的强效抑制剂18（ZS34）。 3. 体外药效验证 候选分子ZS34对HCT116 MTAP⁻/⁻细胞的抗增殖活性（IC50 = 124 nM），显著优于AZ-28（IC50 = 616 nM），且对野生型细胞几乎无毒性（IC50 >10000 nM），选择性指数>80，展现出优异的“合成致死”特性。该选择性在多个天然MTAP缺失的癌细胞系中得到进一步验证，并证实其能剂量依赖性地降低细胞内SAM、SDMA水平，并诱导DNA损伤。 4. 体内药效验证 ZS34展现出优异的成药性，在HCT116 MTAP⁻/⁻移植瘤模型中，疗效显著优于临床化合物AG-270。 5. 安全性评估 初步安全性数据显示ZS34对hERG和UGT1A1没有明显抑制作用，在急性毒性实验中，化合物在400 mg/kg的剂量下给药也未造成小鼠死亡。研究总结 本研究针对MTAP缺失肿瘤，通过结构优化设计出新型MAT2A抑制剂ZS34。该化合物在酶和细胞水平均表现出纳摩尔级高活性与优异选择性（SI>80）。其口服生物利用度优秀，在动物模型中强效抑瘤（TGI=89%）且未显示明显毒性，心脏与肝毒性风险低，是具有开发潜力的候选药物。详细阅读1.  1. 研究背景 甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）是甲硫氨酸循环中的关键限速酶，主要负责催化甲硫氨酸与ATP合成S-腺苷甲硫氨酸（SAM）——一种广泛存在于生物体内的通用甲基供体。MAT2A在表观遗传修饰和细胞代谢中具有核心作用，且在结直肠癌、胃癌、肝细胞癌及胶质瘤等恶性肿瘤中常出现功能异常。近年来，随着研究发现MAT2A与甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）在癌细胞中存在“合成致死”效应，该酶已成为药物研发的重要靶点[1]。MTAP作为甲硫氨酸回收通路中的唯一代谢酶，可催化5’-甲硫腺苷（MTA）分解并再生甲硫氨酸。值得注意的是，约15%的人类癌症存在MTAP基因缺失，这种缺失往往导致患者预后不良[2]。目前针对MTAP缺失型实体瘤，美国FDA尚未批准任何特异性疗法。 在MTAP缺失的癌细胞中，MTAP功能丧失导致MTA在细胞内积聚，进而竞争性抑制依赖SAM的PRMT5的活性。这种对PRMT5的抑制使得MTAP缺失癌细胞对MAT2A抑制产生独特的敏感性。因此，通过药物手段抑制MAT2A活性，已成为治疗MTAP缺失型癌症极具前景的治疗策略。MAT2A抑制剂研发历程经历了多个阶段。早期的底物竞争性抑制剂因效力和选择性不足而受限。2017年，辉瑞报道了首个变构MAT2A抑制剂PF-9366，开启了新的研究方向[3]。Agios公司开发的AG-270成为首个进入临床试验的口服MAT2A抑制剂，虽展现出良好疗效，但因潜在的毒性于2023年终止研发[4]。此后，阿斯利康通过片段筛选获得了喹唑啉酮衍生物AZ-28[5]，Ideaya公司的IDE397在早期临床中也显示出应用前景[6]。目前还有多个候选药物处于临床研究阶段，包括S095035、ISM3412和SYH-2039等[7-9]。 尽管研发进展显著，目前尚无MAT2A抑制剂获得上市批准。现有候选药物仍面临效力不足、选择性有限或毒副作用等挑战。因此，开发兼具高效力、高选择性和良好安全性的新型MAT2A抑制剂，仍然是满足MTAP缺失肿瘤临床治疗需求的迫切任务，也是当前药物研发的重要方向。2. 药物设计 作者以具有良好酶活性的AZ-28为起点，通过分析其与MAT2A的共晶结构（PDB: 7BHV），发现该分子通过三组关键相互作用结合于变构口袋：喹唑啉酮核心与Phe20/Trp274的π-π堆积、与Phe333的CH-π作用，以及嘧啶酮与Arg313的双齿氢键。 基于结构分析，作者在喹唑啉酮5,6位引入呋喃环构建三环骨架（化合物9），期望与Phe18形成额外π-π堆积以提升活性。然而该改造导致活性显著下降（IC50从41.9 nM降至1264 nM），推测是呋喃环引入导致二面角改变，增加了空间位阻。 通过去除一个甲基获得化合物10，其活性恢复至38.6 nM。分子对接证实，该优化使呋喃环与Phe18形成了预期的π-π堆积，同时甲基胺与呋喃氧形成分子内氢键，稳定了优势构象。这一成功改造为后续系统的构效关系研究奠定了基础。 图1. 基于结构的MAT2A抑制剂设计3. 构效关系 第一轮优化：确立R1位优势片段 研究团队首先对R1位进行结构优化（表1）。结果表明，该位置对空间体积高度敏感：小体积甲基（化合物10）和乙基能保持优异活性；而环丙基、丙基等稍大基团会导致活性下降；氧杂环丁烷或芳香基团则使活性显著降低。以上结果明确了小体积烷基为该位置的优势基团，最终甲基被选择作为后续优化的基础。 表1. 针对化合物9-16的MAT2A酶抑制活性测定 第二轮优化：发现R3位关键优势片段——邻位甲基 在第二轮结构优化中，本研究针对R3位开展了系统性拓展（表2）。其中，邻位取代效应最为显著：2-吡啶取代（化合物17）导致活性急剧下降，而邻位甲基（化合物18）则实现活性提升，将活性提升至13.7 nM，成为该轮最重要的优势片段。在间位取代中，3-吡啶（化合物22）与氟原子等基团（化合物25）可维持活性，但甲基与甲氧基（化合物24,25）反而产生负面影响。在对位取代基上引入的取代基均导致活性大幅下降，提示该位置不宜引入取代基团。 表2. 针对化合物17-33的MAT2A酶抑制活性测定 第三轮优化：探索R4位以及组合R3位点的优势基团 本研究尝试将R4位的Cl替换为它基团（Br、CF3、Me、OMe），发现Br（化合物34）和CF3（化合物35）能略微提升或保持活性（表3）。之后作者进行了优势片段的组合，将最优的R3基团（如邻位甲基）与改良的R4基团（Br或CF3）结合，得到了化合物38-45。这些化合物均表现出较高的酶抑制活性（IC50在14.0-35.6 nM）。作者进一步评价了酶活性较好化合物的细胞活性和选择性（表4），结果表明化合物18（ZS34）和38表现最优的细胞活性和选择性，鉴于SZ34更低的hERG抑制活性，以及其对UGT1A1没有抑制活性，该化合物被选为本文最终化合物进行进一步生物活性评价。 表3. 针对化合物34-45的MAT2A酶抑制活性测定 表4. MAT2A抑制剂对细胞生长的抑制作用 4. 化合物细胞水平活性研究以及相关机制研究 ①化合物18对天然MTAP缺失癌细胞的选择性抗增殖活性 为验证化合物18对MTAP缺失癌细胞的抑制活性，研究团队在多株癌细胞中评估其抗增殖效果（表5）。结果显示：在MTAP缺失细胞系中，化合物18表现出强效抗增殖活性（IC50为1.70-386 nM），显著优于阳性对照AZ-28；而在MTAP正常细胞中，其活性极弱（IC50 > 10,000 nM），且选择性远优于AZ-28。这些发现证实化合物18的抗增殖活性与MTAP缺失状态密切相关，展现出对MTAP缺失癌症的理想选择性。 表5. MAT2A抑制剂对天然MTAP缺失癌细胞抑制作用 ②化合物18抗肿瘤作用的机制研究 研究表明，化合物18通过抑制MAT2A发挥其选择性抗肿瘤作用。在MTAP缺失的HCT116细胞中，该化合物能剂量依赖性地抑制MAT2A合成SAM（IC50 = 5.3 nM），效力较AZ-28强约10倍；同时显著抑制PRMT5甲基化底物SDMA的生成（IC50 = 5.7 nM），效力较AZ-28强44倍，且在野生型细胞中无此效应（图2）。此外，化合物18可特异性诱导MTAP缺失细胞中的DNA损伤标志物γH2AX表达升高，而在野生型细胞中无此现象。这些发现揭示了化合物18通过抑制MAT2A-SAM-PRMT5轴并选择性诱导DNA损伤，从而实现对MTAP缺失癌细胞的特异性杀伤作用。  图2. 化合物18抑制癌细胞增殖的作用机制5. 化合物18的代谢稳定性与药代动力学特征 肝微粒体实验显示（表6），化合物18在小鼠肝微粒体中具中等代谢稳定性，而在大鼠和人类肝微粒体中稳定性显著提升。在小鼠体内药代研究中，其口服生物利用度优秀，半衰期为2.53小时，达峰血药浓度8049 ng/mL，血浆暴露量达17549 ng·h/mL，展现出优异的药代动力学特性。 表6. 化合物18的肝微粒体稳定性与小鼠体内药代动力学特征 6. 化合物18的体内抗肿瘤活性与安全性评价 在ICR小鼠中，单次口服400 mg/kg化合物14天未见死亡或体重下降，显示化合物18具有良好安全性（图3）。在HCT116 MTAP⁻/⁻移植瘤模型中，每日口服10和30 mg/kg的化合物18，肿瘤抑制率分别达57.3%和89.0%，显著优于临床候选药AG-270（50 mg/kg，抑瘤率43.4%），且高剂量组呈现肿瘤消退趋势。小鼠在治疗期间未引起明显体重降低，且小鼠的肿瘤组织中SAM水平显著下降，证实化合物18通过MAT2A抑制发挥强效抗肿瘤作用，兼具良好安全性。  图3. 化合物18的毒性特征及体内抗肿瘤活性7. 总结 本研究通过基于结构的药物设计，成功开发了一系列呋喃[2,3-f]喹唑啉-7(6H)-酮衍生物作为MAT2A抑制剂。其中化合物18（ZS34）展现出最优的活性：在酶水平IC50达13.7 nM；对HCT116 MTAP⁻/⁻细胞抗增殖活性（IC50 = 124 nM）显著优于AZ-28（IC50 = 616 nM），且对野生型细胞选择性指数>80；能有效抑制多种天然MTAP缺失癌细胞的生长。机制研究表明其通过降低SAM、SDMA水平并诱导DNA损伤发挥特异性抗肿瘤作用。 该化合物还表现出较好的安全性：hERG（IC50 > 40 μM）和UGT1A1（IC50 > 100 μM）抑制风险极低，具有良好代谢稳定性和高口服生物利用度。在体内模型中，口服给药能强效抑制肿瘤生长且无可见毒性。现有数据表明ZS34可以作为治疗MTAP缺失癌症的候选药物，并进行后续开发。 表7. 化合物ZS34与代表性MAT2A抑制剂对比 上海药物研究所研究生施咨含以及联合培养研究生林可欣、林立洁、陈智溢为本文的共同第一作者。上海药物研究所徐石林研究员、郑明月研究员以及张素林研究员为论文通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院青年创新促进会项目等的资助。 参考文献 [1]Pulous FE, Steurer B, Pun FW, et al. MAT2A inhibition combats metabolic and transcriptional reprogramming in cancer. Drug Discov Today. 2024;29:104189. [2]Kalev P, Hyer ML, Gross S, et al. MAT2A inhibition blocks the growth of MTAP-deleted cancer cells by reducing PRMT5-dependent mRNA splicing and inducing DNA damage. Cancer Cell. 2021;39:209–224.e11. [3]Quinlan CL, Kaiser SE, Bolanos B, et al. Targeting S-adenosylmethionine biosynthesis with a novel allosteric inhibitor of MAT2A. Nat Chem Biol. 2017;13:785–792. [4]Konteatis Z, Travins J, Gross S, et al. Discovery of AG-270, a first-in-class oral MAT2A inhibitor for the treatment of tumors with homozygous MTAP deletion. J Med Chem. 2021;64:4430–4449. [5]De Fusco C, Schimpl M, Börjesson U, et al. Fragment-based design of a potent MAT2A inhibitor and in vivo evaluation in an MTAP null xenograft model. J Med Chem. 2021;64:6814–6826. [6]Previtali V, Bagnolini G, Ciamarone A, et al. New horizons of synthetic lethality in cancer: current development and future perspectives. J Med Chem. 2024;67:11488–11521. [7]NCT06188702. S095035 as a single agent and in combination in adult participants with advanced or metastatic solid tumors with deletion of MTAP. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06188702. Accessed October 4, 2025. [8]NCT06414460. Study of ISM3412 in participants with locally advanced/metastatic solid tumors. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06414460. Accessed October 4, 2025. [9]NCT06568614. Study of SYH2039 in participants with advanced solid tumors. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06568614. Accessed October 4, 2025.原文链接 Zihan Shi, Kexin Lin, Lijie Lin, et al. Furo[2,3-f]quinazolin-7(6H)-one Derivatives as Potent, Selective, and Orally Bioavailable MAT2A Inhibitors for MTAP-Deficient Cancer Therapy. Journal of Medicinal Chemistry, 2025, Doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c02062.（点击下方阅读原文跳转）

近日，上海药物研究所徐石林团队与郑明月、张素林团队在药物化学TOP期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表题为《Furo[2,3-f]quinazolin-7(6H)-one Derivatives as Potent, Selective, and Orally Bioavailable MAT2A Inhibitors for MTAP-Deficient Cancer Therapy》的研究论文，报道了一系列具有高活性、高选择性及良好口服生物利用度的三环呋喃并喹唑啉酮类MAT2A小分子抑制剂，其中化合物ZS34（18）在临床前研究中展现出优异的抗肿瘤效果与安全性，有望成为治疗MTAP缺失型肿瘤的候选药物。 【一分钟速览】 研究背景 在肿瘤精准治疗领域，“合成致死”（Synthetic Lethality）是一种能够精准杀伤肿瘤细胞的理想策略。其核心在于：当两个基因中的一个失活时，细胞仍能存活；但两个基因同时失活就会导致肿瘤细胞死亡。 MAT2A（蛋氨酸腺苷转移酶2A）——作为催化S-腺苷甲硫氨酸（SAM）合成的关键酶，是近年来备受瞩目的新兴合成致死靶点。其合成致死效应与MTAP（甲基硫腺苷磷酸化酶）蛋白功能密切相关。在约15%的人类肿瘤中，MTAP基因发生缺失，进而引起MTAP蛋白功能的抑制，导致其底物MTA（5'-甲基硫腺苷）在细胞内大量累积。这些累积的MTA会与维持细胞存活与增殖所必需的关键蛋白PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5）的底物SAM竞争结合，从而干扰PRMT5的甲基转移酶功能。因此，MTAP缺失的癌细胞对于MAT2A蛋白功能的抑制更加敏感，如果MTAP缺失的癌细胞中的MAT2A蛋白功能失活，则会降低癌细胞中SAM水平，从而导致MTA对于PRMT5蛋白功能的完全抑制，进而杀伤肿瘤细胞。 研究内容 1. 药物设计策略 基于先导化合物AZ-28与MAT2A的共晶结构，团队在喹唑啉酮母核的5,6位引入呋喃环，构建了新颖的三环骨架。 2. 构效关系 通过酶活性和选择性筛选，结合分子模拟对接，系统优化取代基团，最终通过优势片段组合，获得了酶抑制活性IC50值为13 nM的强效抑制剂ZS34（18）。 3. 体外药效验证 候选分子ZS34对HCT116 MTAP⁻/⁻细胞的抗增殖活性（IC50 = 124 nM），显著优于AZ-28（IC50 = 616 nM），且对野生型细胞几乎无毒性（IC50 >10000 nM），选择性指数>80，展现出优异的“合成致死”特性。该选择性在多个天然MTAP缺失的癌细胞系中得到进一步验证，并证实其能剂量依赖性地降低细胞内SAM、SDMA水平，并诱导DNA损伤。 4. 体内药效验证 ZS34展现出优异的成药性，在HCT116 MTAP⁻/⁻移植瘤模型中，疗效显著优于临床化合物AG-270。 5. 安全性评估 初步安全性数据显示ZS34对hERG和UGT1A1没有明显抑制作用，在急性毒性实验中，化合物在400 mg/kg的剂量下给药也未造成小鼠死亡。 研究总结 本研究针对MTAP缺失肿瘤，通过结构优化设计出新型MAT2A抑制剂ZS34。该化合物在酶和细胞水平均表现出纳摩尔级高活性与优异选择性（SI>80）。其口服生物利用度优秀，在动物模型中强效抑瘤（TGI=89%）且未显示明显毒性，心脏与肝毒性风险低，是具有开发潜力的候选药物。 【详细阅读】 1. 研究背景 甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）是甲硫氨酸循环中的关键限速酶，主要负责催化甲硫氨酸与ATP合成S-腺苷甲硫氨酸（SAM）——一种广泛存在于生物体内的通用甲基供体。MAT2A在表观遗传修饰和细胞代谢中具有核心作用，且在结直肠癌、胃癌、肝细胞癌及胶质瘤等恶性肿瘤中常出现功能异常。近年来，随着研究发现MAT2A与甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）在癌细胞中存在“合成致死”效应，该酶已成为药物研发的重要靶点。MTAP作为甲硫氨酸回收通路中的唯一代谢酶，可催化5’-甲硫腺苷（MTA）分解并再生甲硫氨酸。值得注意的是，约15%的人类癌症存在MTAP基因缺失，这种缺失往往导致患者预后不良。目前针对MTAP缺失型实体瘤，美国FDA尚未批准任何特异性疗法。 在MTAP缺失的癌细胞中，MTAP功能丧失导致MTA在细胞内积聚，进而竞争性抑制依赖SAM的PRMT5的活性。这种对PRMT5的抑制使得MTAP缺失癌细胞对MAT2A抑制产生独特的敏感性。因此，通过药物手段抑制MAT2A活性，已成为治疗MTAP缺失型癌症极具前景的治疗策略。MAT2A抑制剂研发历程经历了多个阶段。早期的底物竞争性抑制剂因效力和选择性不足而受限。2017年，辉瑞报道了首个变构MAT2A抑制剂PF-9366，开启了新的研究方向。Agios公司开发的AG-270成为首个进入临床试验的口服MAT2A抑制剂，虽展现出良好疗效，但因潜在的毒性于2023年终止研发。此后，阿斯利康通过片段筛选获得了喹唑啉酮衍生物AZ-28，Ideaya公司的IDE397在早期临床中也显示出应用前景。目前还有多个候选药物处于临床研究阶段，包括S095035、ISM3412和SYH-2039等。 尽管研发进展显著，目前尚无MAT2A抑制剂获得上市批准。现有候选药物仍面临效力不足、选择性有限或毒副作用等挑战。因此，开发兼具高效力、高选择性和良好安全性的新型MAT2A抑制剂，仍然是满足MTAP缺失肿瘤临床治疗需求的迫切任务，也是当前药物研发的重要方向。 2. 药物设计 作者以具有良好酶活性的AZ-28为起点，通过分析其与MAT2A的共晶结构（PDB: 7BHV），发现该分子通过三组关键相互作用结合于变构口袋：喹唑啉酮核心与Phe20/Trp274的π-π堆积、与Phe333的CH-π作用，以及嘧啶酮与Arg313的双齿氢键。 基于结构分析，作者在喹唑啉酮5,6位引入呋喃环构建三环骨架（化合物9），期望与Phe18形成额外π-π堆积以提升活性。然而该改造导致活性显著下降（IC50从41.9 nM降至1264 nM），推测是呋喃环引入导致二面角改变，增加了空间位阻。 通过去除一个甲基获得化合物10，其活性恢复至38.6 nM。分子对接证实，该优化使呋喃环与Phe18形成了预期的π-π堆积，同时甲基胺与呋喃氧形成分子内氢键，稳定了优势构象。这一成功改造为后续系统的构效关系研究奠定了基础。 图1：基于结构的MAT2A抑制剂设计 3. 构效关系 第一轮优化：确立R1位优势片段 研究团队首先对R1位进行结构优化（图2）。结果表明，该位置对空间体积高度敏感：小体积甲基（化合物10）和乙基能保持优异活性；而环丙基、丙基等稍大基团会导致活性下降；氧杂环丁烷或芳香基团则使活性显著降低。以上结果明确了小体积烷基为该位置的优势基团，最终甲基被选择作为后续优化的基础。 图2：针对化合物9-16的MAT2A酶抑制活性测定 第二轮优化：发现R3位关键优势片段——邻位甲基 在第二轮结构优化中，本研究针对R3位开展了系统性拓展（图3）。其中，邻位取代效应最为显著：2-吡啶取代（化合物17）导致活性急剧下降，而邻位甲基（化合物18）则实现活性提升，将活性提升至13.7 nM，成为该轮最重要的优势片段。在间位取代中，3-吡啶（化合物22）与氟原子等基团（化合物25）可维持活性，但甲基与甲氧基（化合物24,25）反而产生负面影响。在对位取代基上引入的取代基均导致活性大幅下降，提示该位置不宜引入取代基团。  图3：针对化合物17-33的MAT2A酶抑制活性测定 第三轮优化：探索R4位以及组合R3位点的优势基团 本研究尝试将R4位的Cl替换为它基团（Br、CF3、Me、OMe），发现Br（化合物34）和CF3（化合物35）能略微提升或保持活性（图4）。之后作者进行了优势片段的组合，将最优的R3基团（如邻位甲基）与改良的R4基团（Br或CF3）结合，得到了化合物38-45。这些化合物均表现出较高的酶抑制活性（IC50在14.0-35.6 nM）。作者进一步评价了酶活性较好化合物的细胞活性和选择性（图5），结果表明化合物18（ZS34）和38表现最优的细胞活性和选择性，鉴于SZ34更低的hERG抑制活性，以及其对UGT1A1没有抑制活性，该化合物被选为本文最终化合物进行进一步生物活性评价。 图4：针对化合物34-45的MAT2A酶抑制活性测定 图5：MAT2A抑制剂对细胞生长的抑制作用 4. 化合物细胞水平活性研究以及相关机制研究 ①化合物18对天然MTAP缺失癌细胞的选择性抗增殖活性 为验证化合物18对MTAP缺失癌细胞的抑制活性，研究团队在多株癌细胞中评估其抗增殖效果（图6）。结果显示：在MTAP缺失细胞系中，化合物18表现出强效抗增殖活性（IC50为1.70-386 nM），显著优于阳性对照AZ-28；而在MTAP正常细胞中，其活性极弱（IC50 > 10,000 nM），且选择性远优于AZ-28。这些发现证实化合物18的抗增殖活性与MTAP缺失状态密切相关，展现出对MTAP缺失癌症的理想选择性。 图6：MAT2A抑制剂对天然MTAP缺失癌细胞抑制作用 ②化合物18抗肿瘤作用的机制研究 研究表明，化合物18通过抑制MAT2A发挥其选择性抗肿瘤作用。在MTAP缺失的HCT116细胞中，该化合物能剂量依赖性地抑制MAT2A合成SAM（IC50 = 5.3 nM），效力较AZ-28强约10倍；同时显著抑制PRMT5甲基化底物SDMA的生成（IC50 = 5.7 nM），效力较AZ-28强44倍，且在野生型细胞中无此效应（图7）。此外，化合物18可特异性诱导MTAP缺失细胞中的DNA损伤标志物γH2AX表达升高，而在野生型细胞中无此现象。这些发现揭示了化合物18通过抑制MAT2A-SAM-PRMT5轴并选择性诱导DNA损伤，从而实现对MTAP缺失癌细胞的特异性杀伤作用。 图7. 化合物18抑制癌细胞增殖的作用机制 5. 化合物18的代谢稳定性与药代动力学特征 肝微粒体实验显示（图8），化合物18在小鼠肝微粒体中具中等代谢稳定性，而在大鼠和人类肝微粒体中稳定性显著提升。在小鼠体内药代研究中，其口服生物利用度优秀，半衰期为2.53小时，达峰血药浓度8049 ng/mL，血浆暴露量达17549 ng·h/mL，展现出优异的药代动力学特性。 图8. 化合物18的肝微粒体稳定性与小鼠体内药代动力学特征 6. 化合物18的体内抗肿瘤活性与安全性评价 在ICR小鼠中，单次口服400 mg/kg化合物14天未见死亡或体重下降，显示化合物18具有良好安全性（图9）。在HCT116 MTAP⁻/⁻移植瘤模型中，每日口服10和30 mg/kg的化合物18，肿瘤抑制率分别达57.3%和89.0%，显著优于临床候选药AG-270（50 mg/kg，抑瘤率43.4%），且高剂量组呈现肿瘤消退趋势。小鼠在治疗期间未引起明显体重降低，且小鼠的肿瘤组织中SAM水平显著下降，证实化合物18通过MAT2A抑制发挥强效抗肿瘤作用，兼具良好安全性。 图9. 化合物18的毒性特征及体内抗肿瘤活性 7. 总结 本研究通过基于结构的药物设计，成功开发了一系列呋喃[2,3-f]喹唑啉-7(6H)-酮衍生物作为MAT2A抑制剂。其中化合物18（ZS34）展现出最优的活性：在酶水平IC50达13.7 nM；对HCT116 MTAP⁻/⁻细胞抗增殖活性（IC50 = 124 nM）显著优于AZ-28（IC50 = 616 nM），且对野生型细胞选择性指数>80；能有效抑制多种天然MTAP缺失癌细胞的生长。机制研究表明其通过降低SAM、SDMA水平并诱导DNA损伤发挥特异性抗肿瘤作用。 该化合物还表现出较好的安全性：hERG（IC50 > 40 μM）和UGT1A1（IC50 > 100 μM）抑制风险极低，具有良好代谢稳定性和高口服生物利用度。在体内模型中，口服给药能强效抑制肿瘤生长且无可见毒性。现有数据表明ZS34可以作为治疗MTAP缺失癌症的候选药物，并进行后续开发（图10）。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c02062 图10. 化合物ZS34与代表性MAT2A抑制剂对比 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓