IDE-397

摘要： 一个优异的药物，长什么样；一个商业化成功的药企，长什么样——湃隆生物告诉你答案。 数据与新闻 在MTAP缺失的晚期实体瘤患者中，该药物展现出显著的靶点结合能力、早期肿瘤应答反应，以及令人鼓舞的颅内活性。GTA182是一款专为MTAP缺失肿瘤设计的、具有脑渗透性的MTA协同PRMT5差异化抑制剂。在ESMO Asia 2025上湃隆生物公布了药物的临床试验数据。 入组情况 截至2025年10月9日数据截止日，已有41名MTAP缺失的晚期实体瘤受试者接受了每日一次、剂量范围在20至450毫克的治疗。该试验入组的患者曾接受过大量前期治疗，能较好地代表该基因型特征的患者人群，且试验中尚未达到最大耐受剂量。 其中入组的超高龄患者为81岁，在19例肺癌患者中，历经≥4线治疗的晚期患者为10例（52.6%） 药物数据 GTA182总体耐受性良好，最常见的治疗相关不良事件为贫血（51.2%）、食欲下降（43.9%）及乏力（39.0%）。 ≥3级不良事件发生率为26.8%，符合对选择性PRMT5抑制剂的预期。 药代动力学 药代动力学分析结果表明，在剂量提升至450毫克的过程中，药物暴露量随剂量增加成比例上升，且患者间变异性低。 与GTA182的作用机制相符，研究观察到了GTA182对PRMT5通路的强效抑制——在活性剂量（100-450毫克）下，血浆SDMA水平平均降低71.8%[95% CI：69.7%–73.8%]。上述药效动力学效应与系统暴露量相关，为正在进行中的剂量优化工作提供了支持。 疗效 在30名可进行疗效评估的受试者中，GTA182显示出令人鼓舞且持久的抗肿瘤活性： 客观缓解率【ORR】达30.0%[95% CI:14.7%–49.4%] 疾病控制率【DCR】达83.3%[95% CI:65.3%–94.4%] 在MTAP缺失型非小细胞肺癌亚组[n=14]中，疗效更为突出： 【ORR】提升至57.1%[95% CI:28.9%–82.3%] 【DCR】提升至85.7%[95% CI:57.2%–98.2%]且在不同剂量水平均观察到肿瘤应答。 患者个例 一名56岁男性患者，罹患的是KRAS G12C突变型肺腺癌。该患者接受GTA182的给药方案为50mg QD。其既往已完成5线治疗，具体方案包括培美曲塞联合卡铂、替雷利珠单抗、多西他赛联合D1553、吉西他滨联合长春瑞滨、安罗替尼，以及紫杉醇。治疗反应方面，在第5周期的第1天，患者的靶病灶缩小了30.3%。 脑转移患者中肿瘤显著缩小：在3例基线存在脑转移的患者中，有2例观察到显著的颅内肿瘤缩小，这与GTA182特有的脑渗透性特征相符，实现药物设计目标。 一名51岁男性患者，罹患结肠腺癌。该患者接受GTA182的给药方案为450mg QD。 其既往已完成7线治疗，具体方案包括：卡培他滨联合奥沙利铂+贝伐珠单抗（同步辅助卡培他滨治疗）、伊立替康联合氟尿嘧啶 / 亚叶酸钙（FOLFIRI方案）、卡培他滨+贝伐珠单抗、曲氟尿苷+贝伐珠单抗、瑞戈非尼、SHR-1826（c-Met抗体药物偶联物），以及伊立替康+西妥昔单抗。治疗反应方面，在治疗过程中观察到患者的颅内病灶出现缩小。 目前看GTA182的数据明显优于IDE397（下图为数据） 10例MTAP缺失的尿路上皮癌：4例确认ORR，3位患者治疗时间超过250天 8例MTAP缺失的非小细胞肺癌：3例确定ORR，4位患者治疗时间超过200天 27名MTAP缺失的尿路上皮癌和非小细胞肺癌：ORR为33%（1名CR+8名PR） 实体瘤战士，公众号：实体瘤战士 其实IDE397的数据并不行，而笔者接触到的其他一些基于表观遗传学开发的药物也不乐观，导致笔者一致认为表观遗传学药物需要联合其他疗法才能实现疗法的突破。很兴奋的是GTA182的单药数据初步修正了笔者的观点。 企业分析 笔者为CDKN2A系列写了共八篇内容，GTA182是该系列中的第一篇文章也是整个系列中的核心内容，目前看该数据没有让笔者失望。笔者认为该药物的成功与湃隆生物的管线合理设计、临床合理安排有很大的关系。湃隆生物的商业化手段良好。 2024年7月湃隆生物宣布已与Exscientia plc（NASDAQ：EXAI）达成协议，将其在高选择性口服CDK7抑制剂GTAEXS617（简称: 617）的50%权益出售给Exscientia。该项目正处于ELUCIDATE 1/2期临床试验阶段。 根据协议，湃隆生物将获得价值3000万美元的交易对价，其中包括1000万美元的现金，1000万美元的Exscientia股票等，以及高个位数的项目对外许可分成，潜在价值超1亿美元。此外，Exscientia将承担617所有开展中的项目研发费用。 湃隆生物主动将自身管线裁减到了一条，很明显的是湃隆生物通过出售管线和压缩管线渡过了几年前的投资寒冬。即使最近不再融资，笔者认为湃隆生物也将拥有足够的现金流支撑GTA182进入三期。 在部分投资人看来，管线的缩减会证明药企现金流不足。回顾以往疯狂裁减人员和管线的企业，湃隆生物的人员变动稳定，足以证明湃隆生物的管线变动为自行调整，而不是资金不足。 此外由于笔者对湃隆生物关注的比较早，所以药企的临床试验中心变动也预示着湃隆生物的主动出击。2023-2024年是属于药企的融资寒冬，湃隆生物在临床试验中心拓展时先选择了本地医院和临近医院展开临床试验，后又主动选择了部分小医院展开临床试验，以达到节流资金目的。 Ideaya 湃隆生物拥有Ideaya Biosciences的血统 Jim Joseph，PhD（生物副总裁）是 Ideaya Biosciences的生物学副总裁。他拥有超过15年的小分子肿瘤药物研发经验，领导研究团队支持临床前活动，范围从新靶点识别和验证到支持正在进行的临床试验的转化生物学。最近，Jim担任Ideaya Biosciences的副总监，在那里他领导了新靶点识别和验证活动。在加入Ideaya之前，Jim分别在Aragon和Seragon Pharmaceuticals指导了雄激素受体 (Erleda®) 和雌激素受体拮抗剂项目的体外生物学活动。Jim在杜克大学获得药理学博士学位，并且是25多篇出版物和专利的作者。 Fred Aswad, JD, PhD首席科学官是湃隆生物的首席科学官，拥有20多年的生物技术研发经验。在其杰出的职业生涯中，他一直致力于推动免疫肿瘤学领域的创新，他曾在拜耳公司担任领导职务，主导了免疫肿瘤学管线的开发，并开创了多项新型药物发现平台。在加入湃隆生物之前，他曾任Ideaya Biosciences生物学高级总监，负责推进结合免疫肿瘤学与合成致死策略的小分子靶向药物的发现与开发工作。Fred拥有南加州大学免疫学博士学位，以及圣塔克拉拉大学法学院知识产权法学博士学位。 中枢神经药物研发 12月8日，湃隆生物药化总监姚兵博士凭借在创新药物研发领域的深厚造诣与突出贡献成功入选2025年度浦东新区 “明珠菁英人才”计划。 资料提及其擅长运用基于结构的药物设计[SBDD]、人工智能辅助药物设计[AIDD]等先进技术，高效推进化合物优化，在提升活性、改善药代动力学性质及安全性方面取得了多项关键突破。姚兵博士作为GTA182的设计者及项目负责人，使GTA182成功被提名为临床开发候选化合物，并成功推进到临床试验阶段。在加入湃隆生物之前，他曾任职于上海有机化学研究所和深圳清博汇能医药科技有限公司，专注于抗肿瘤靶向药物和中枢神经系统药物的研发。姚博士负责的多个新药项目中，对两个临床在研的化合物的分子设计发挥了重要作用，BTK抑制剂MH048和靶向线粒体的FIC药物QB0208-1。 王明华博士是湃隆生物的AIDD总监。他有超过15年的小分子药物发现经验。王博士之前服务于多家生物科技公司，成功将计算化学应用于许多药物目标的药物设计，涵盖从酶到受体的诸多靶标。加入湃隆之前，他在Cerevel Therapeutics从事神经科学疾病的膜蛋白靶点研究。 结合资料不难得出结论，湃隆生物对GTA182的脑渗透性的强调不是空穴来风。 药物分析 笔者确实在专利中找到了GTA182的结构，但出于专利保护目的，只能说明药物结构如下。 专利解读内容建议参考湃隆与和誉的PRMT5抑制剂是如何突破专利的？ 通过对比药代动力学参数，可以发现，相比于AMG473,在同等剂量及同样给药方式下，GTA182具有更高的血浆暴露量，可以降低化合物的起效剂量，增大安全窗。 通过对比hERG IC₅0数据，相比与AMG473,GTA182表现出更低的心脏毒副作用风险，展示出更大的安全窗。 适应症分析 2025年10月的研究很有意思，将MTAP和STING通路联系了起来。当初笔者在另外一篇药企技术评估中提到一个观点 现有STING激动剂存在稳定性差、生物利用度低等问题，且部分在人体试验中失效，因此传统的STING激动剂实际上一直不成熟，大体上可能是STING通路处于经典遗传学和表观遗传学之间。总之截至目前没有完美的STING激动剂。 实体瘤战士，公众号：实体瘤战士登上ESMO的BL0020——化药明日之星 研究认为，纯合MTAP缺失导致对细胞质核酸感应免疫反应，从而阻止STING激动剂的治疗效果。PRMT5抑制剂与STING激动剂可能存在拮抗作用。这个结论的进一步意义是，为MTAP纯合缺失的患者提供更明确的用药指导。 从湃隆生物的临床试验设计来看，其纳入了大量晚期患者——既往治疗中位线数为3线，最高治疗线数为10线，95.1%的患者为IV期肿瘤；同时其纳入了大量高龄患者——中位年龄63.0岁（年龄范围31~81岁） STING激动剂在MTAP缺失患者中，PRMT5抑制剂的核心优势是 “靶向肿瘤代谢弱点的合成致死”，无需依赖免疫激活，该方案适合晚期、高龄、有基础病的患者；而STING激动剂的优势是 “激活先天免疫”，但需PRMT5活性维持IRF3功能，且仍需免疫系统正常运行，适合免疫系统正常的患者。 此外在冷肿瘤（如胶质瘤和胰腺癌）和脑转移瘤中，STING激动剂尚且不成熟，PRMT5抑制剂依旧略胜一筹。 目前湃隆生物注册了“GTA182联合伏美替尼在MTAP纯合型缺失的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中的安全性、耐受性、药代动力学以及初步有效性的剂量递增和剂量扩展的I期临床研究”。很明显的是，其已经将重心转移到非小细胞肺癌。 按照临床试验规划和笔者推测，GTA182的野心是冲进一线或新辅助治疗，而不止于EGFR-TKIs治疗失败的患者。毕竟GTA182是一个小分子药物，生产成本更低，上市以后进入商保谈判的可能性更大，有哪个药会不想进入一线呢? 对于非小细胞肺癌患者而言，EGFR抑制剂耐药和脑转移是治疗的重要痛点，GTA182具有明确的颅内活性，与EGFR抑制剂联用后可减少脑转移概率。 按照临床试验给药设计，GTA182的给药剂量为10mg或50mg，联合40mg伏美替尼，相较于常规方案和其他临床试验而言，用量小得多。 除此以外GTA182的核心是一个表观遗传药物，笔者预计双药联用可减缓EGFR靶向药耐药速度，总体而言增加患者的依从性和生存率。 专家评价 笔者时常觉得如果公众号直接夸一个药好的惊天动地，实在是太不客观。不过巴塞罗那克拉拉・坎帕尔综合肿瘤中心（HM - CIOCC）肿瘤内科的全职专家Jordi Remón（也写作 Jordi Remon）夸了GTA182。 其认为，GTA182是一种适用于存在MTAP缺失的肿瘤的新型PRMT5抑制剂，且具有颅内活性。其初步结果令人鼓舞，安全性良好。 接下来的问题是15%的非小细胞肺癌（NSCLC）存在MTAP缺失，尤其是伴有AGAs的病例，PRMT5抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合使用具有怎样的应用价值？ 湃隆生物已经给出了回答，目前的重点临床试验项目是GTA182联合伏美替尼，湃隆的野心不止于此，希望走得更远。 参考资料 1.ESMO Asia 2025 高光时刻 | 湃隆生物 GTA182 惊艳亮相！ 2.GTA182: A potentially best-in-class, clinical-stage MTA-cooperative PRMT5 inhibitor for MTAP-deleted advanced solid tumors 3.聚焦“合成致死”，湃隆生物出售 CDK7抑制剂权益 4.喜报｜湃隆生物药化总监姚兵博士入选2025年度浦东新区“明珠菁英人才” 5. Yao Bing, et al. Novel prmt5 inhibitor and use thereof. WO2024067433A1. 2024-04-04 6.First-in-Human Phase 1 Study of GTA182, a Brain Penetrant MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor, in Patients with MTAP-Deleted Advanced Non-Small Cell Lung Cancer 7.用作PRMT5抑制剂的核苷类似物 8.新型PRMT5抑制剂及其使用方法 9.Yao Bing, et al. Novel prmt5 inhibitor and use thereof. WO2024067433A1. 2024-04-04