Azenosertib

个人感想： 1，ATRi+TOPIi的联用显示出临床药效。那把ATRi+TOPIi做成ADC的双payload，毫无疑问是值得期待的。不过现有临床的ATRi（比如VX-970）是否需要在效价和透膜性等上做优化？还是那句话，土豪企业就不用选择了，直接两手准备就完了。 2，ATR抑制剂的联用，是一个典型的单药无效5%，但联用效果显著40%的例子。拓展到IO治疗领域，最近几年很多单靶点几乎没有药效，比如TIGIT、CD47、TGF-β、CD73等，那把他们1-2个和PD-1/VEGF组合能否有实在的疗效突破？ 3，患者覆盖度和ORR高低的取舍考虑。如果选ATM等突变的肿瘤患者，那潜在市场可能就要减少不少，但ORR有保证。反过来也是需要取舍。对于土豪可能就无所谓，两者都做就行。 4，“逻辑正确”和“能落地”之间，可能隔着太平洋。ATR的合成致死逻辑，在2004年就已经完美闭环了，所有人都觉得它是个「完美的抗癌靶点」，但最终成药，花了整整20年。为什么？因为生物学逻辑只是成药的必要条件，不是充分条件。从靶点验证，到抑制剂设计，到药代动力学优化，到毒性控制，到临床试验设计，到biomarker筛选，每一个环节，都能把一个看似完美的靶点卡死。不但但是做药，在生活，我们也常常沉迷于「逻辑正确」的幻觉里.... 5，ATR的故事，是一个关于“平衡”的故事。生命的本质，就是在DNA复制的稳定与变异之间，找到一个完美的平衡。正常细胞靠这个平衡，维持生命的延续；癌细胞靠打破这个平衡，获得无限分裂的能力；而我们学会了利用这个平衡的漏洞，精准地杀死癌细胞。     如果把细胞的DNA比作一本30亿字的说明书，那么细胞每分裂一次，就要把这本说明书复印一遍。复印这30亿字，会出多少错？ 答案是，每次复制约会出现几十次DNA断裂，还有数不清的复制卡顿。细胞能把错误率控制在十亿分之一以下，靠是一套精密的「质检系统」。而ATR就是这套系统里的「质检总监」。 2024年2月，FDA批准了首款ATR抑制剂ceralasertib（Lybreni）上市，给走投无路的奥希替尼耐药肺癌患者带来了翻倍的生存期。从1970年代酵母中同源基因被发现，到首款药物落地，ATR走了整整40年。 一、从Rad3到ATR：胚胎致死基因 1970年代，科学家在裂殖酵母中，发现了一个控制细胞周期和DNA损伤应答的关键基因Rad3。一旦这个基因突变，酵母对紫外线会变得极度敏感，细胞周期彻底失控，最终在DNA错误的积累中崩溃。 同时，发现一种遗传病：共济失调毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia, AT）。这种病的患者的癌症风险是正常人的100倍以上。1988年，科学家定位了导致AT的致病基因位点，1995年，这个名为ATM的基因被成功克隆，一下子成了DNA损伤修复领域的明星。 1996年，人类Rad3同源基因被克隆且被命名为ATR，全称Ataxia Telangiectasia and Rad3-related= 共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关激酶。 ATR的表型让研究者止步：敲除了ATR基因的小鼠，在胚胎发育的第7.5天就会死亡，活不到出生。而ATR的杂合突变导致的癌症风险远没有ATM突变那么突出。 当时的共识：ATM是负责DNA双链断裂的主力保安，而ATR只是个打辅助的。没人想到，ATR才是癌细胞真正的命门。 二、合成致死，原来癌细胞的命捏在ATR手里 2000年，随着分子生物学技术的进步，科学家终于一点点揭开了ATR的真实面目。ATR是细胞DNA复制过程中，无可替代的「总指挥」。 把DNA复制比作一条货运高速公路：复制叉就是跑在高速上的货车，负责沿着DNA链，把30亿个碱基复制出来。正常情况下，货车跑得平稳，但一旦遇到路障，比如紫外线造成的碱基损伤，货车就会卡顿翻车。这种情况，就是癌症领域最核心的概念之一：复制压力。 而ATR，就是「交通总指挥+抢修队长」，有三套机制： 踩刹车： 发现DNA复制卡住了，立刻叫停细胞周期。 派修理工： 招募下游的 Chk1 等蛋白去修复断裂。 稳住基本盘： 保护好那些还没复制完的“复制叉”，防止它们彻底崩盘。 正常细胞的分裂中，复制叉卡顿的概率不到1%，复制压力极低；而癌细胞，因为MYC、RAS、EGFR等原癌基因的异常激活，复制叉卡顿的概率是正常细胞的50-100倍。超过80%的实体瘤，存在致癌基因驱动的复制压力。 此外，癌细胞为了获得无限分裂的能力，废掉了的一半「质检系统」： ATM缺失： 很多肿瘤（如淋巴瘤、部分肺癌）天然缺失了ATM蛋白。 TP53突变：超过50%的癌症存在p53基因突变。而p53是ATM通路的核心下游。 所以，p53-ATM通路废了，癌细胞就只能靠ATR这条唯一的通路，来维持疯狂复制下的基因组稳定。换句话说，癌细胞必须依赖ATR才能活，而正常细胞有ATM和ATR两条通路，少了一条，也能活。 这就合成致死：两个基因单独失活，都不会导致细胞死亡，但同时失活，就会触发细胞凋亡。只要抑制ATR，就能精准杀死癌细胞，而不伤害正常细胞。2004年，科学家用ATR抑制剂处理ATM缺失的癌细胞，发现其杀伤效果是ATM野生型癌细胞的1000倍以上。这组数据，把ATR从一个冷门的靶点，推到了抗癌药研发的风口浪尖。 2009年，首款PARP抑制剂的III期临床大获成功，它同样基于DDR（DNA损伤应答）通路的合成致死逻辑。这一下，全球药企都冲进ATR赛道，所有人都觉得，首款ATR抑制剂的上市，只需要5年。但没人想到，这条路，他们走了15年，踩进了一个又一个的陷阱。 三、完美的逻辑，但落地全是坑 从2004年合成致死机制验证，到2024年首款药物上市，整整20年，ATR抑制剂的研发，几乎踩遍了新药研发所有能踩的坑，无数药企折戟沉沙，整个赛道几度濒临死亡。 第一个坑：成药性魔咒，选择性和药代动力学不行 最早的ATR抑制剂，是咖啡因。但咖啡因对ATR的抑制活性极低，IC50在mM。而且它同时抑制ATM、DNA-PK等多个激酶，脱靶毒性极大，没有成药可能。 然后是第一代选择性ATR抑制剂，比如VE-821、AZ20，对ATR的抑制IC50=nM，选择性提高了几百倍。但它们口服生物利用度极差。比如AZ20，在小鼠的口服生物利用度只有11%，半衰期不到2h，没法在人体内维持稳定的有效血药浓度。 2010年，阿斯利康、Vertex、默克才通过结构优化，开发出了口服生物利用度超过50%、半衰期>8h的ATR抑制剂:Vertex的VX-970（berzosertib）、阿斯利康的AZD6738（ceralasertib），跨过了成药性的门槛，进入临床试验。但等待它们的，是第二个更致命的坑。 第二个坑：毒性远超预期 药企们坚信: ATR抑制剂只会杀伤癌细胞，对正常细胞几乎没有影响。但临床试验发现：3级以上血小板减少发生率高达42%，中性粒细胞减少发生率超过30%，还有严重的贫血、消化道黏膜损伤。这些都是传统化疗药最典型的毒性，说好的精准靶向呢？ 原来我们低估了ATR在正常细胞中的作用。正常的快速分裂细胞，比如骨髓的造血干细胞、消化道黏膜细胞、毛囊细胞，也需要ATR来应对分裂过程中的复制压力。把ATR完全抑制了，这些正常细胞也会因为DNA损伤积累而死亡，导致和化疗类似的骨髓抑制毒性，这就是ATR抑制剂的剂量限制性毒性。 Vertex的VX-970首个进入临床的，直接栽在了这个坑里。2012年启动I期临床，2015年因为单药毒性太大，不得不终止了试验。最终，Vertex把这个药物卖给了默克，退出ATR赛道。 其他单药试验：客观缓解率ORR不到5%。2018年，整个ATR赛道陷入了低谷，行业里到处都是「合成致死只适用于PARP」的质疑声。 有时候不是靶点不行，而是找错了它的打开方式，也找错了能获益的患者。 第三个坑：biomarker缺失，该给谁用药 PARP抑制剂之所以能快速上市，核心是它从一开始就找到了biomarker：BRCA突变的患者，用药有效率超过40%，而野生型患者没有获益。但ATR抑制剂的研发，药企们抱着广撒网+侥幸心态，不管患者有没有ATM缺失，结果是药效惨不忍睹。 2020年，拜耳的ATR抑制剂elimusertib（IC50≈7 nM）的I期临床数据：在ATM缺失的实体瘤患者中，ORR=34%，其中ATM缺失的前列腺癌患者，ORR=44%，而ATM野生型的患者，ORR只有3.2%，2023年全面终止了Elimusertib的研发。吉利德的camonsertib，在ATM缺失的铂耐药卵巢癌患者中，ORR达到31%，疾病控制率达到76%。 沉寂了近10年的ATR赛道，终于迎来了逆袭的曙光。 四、逆袭翻盘：从联合用药到首款上市 药企找到了ATR抑制剂的正确打开方式：联合用药。既然单药剂量太高会导致严重毒性，那就降低剂量，和能诱导癌细胞复制压力的药物联用，用协同效应放大杀伤效果+大幅降低毒性。 1，联用奥希替尼(EGFRi)： 奥希替尼在抑制EGFR信号通路的同时，会诱导癌细胞产生大量的复制压力；另一方面，EGFR突变的肺癌细胞，普遍存在ATM缺陷。奥希替尼是EGFR突变非小细胞肺癌的一线方案，但患者都会出现耐药。 2023年，EGFRi-奥希替尼+ ATRi-ceralasertib联用的III期临床TRITON3的数据：纳入了奥希替尼和含铂化疗均治疗失败的EGFR突变非小细胞肺癌患者。中位PFS从化疗的4.3个月，翻倍到了联合的8.5个月，患者的疾病进展或死亡风险降低了48%；客观缓解率ORR从化疗的16%，提升到了联合的41%； 联合的3级以上血小板减少发生率=29%，远低于单药的42%，不良反应可通过剂量调整和对症治疗缓解，无治疗相关死亡事件。 这组数据，直接改写了EGFR突变肺癌的治疗格局。2024年，FDA批准ceralasertib联合奥希替尼上市，首款ATR抑制剂。从1996年基因克隆，到2024年药物上市，整整28年。 2，联用PD-1等IO疗法： 当ATR被抑制，癌细胞内会堆积大量的DNA碎片。这些碎片掉进细胞质，会触发一个叫 cGAS-STING 的报警系统。细胞会误以为被病毒感染了，疯狂向外发送“求救信号”=干扰素。结果就是：原本躲在免疫系统视线外的肿瘤，突然变成了灯火通明的靶子。这意味着 ATRi + PD-L1 组合将成为未来的标配。一项Ⅱ期试验评估了Ceralasertib联合Durvalumab（anti-PD-L1）治疗PD-1失败的黑色素瘤患者，结果显示，ORR=30%，30例患者mPFS=7.1m。 3，联用ADC： ATR抑制剂和ADC药物的联合数据：第一三共的HER2 ADC联合ATR抑制剂，在HER2低表达的乳腺癌患者中，ORR超过50%；和TROP2 ADC联合，在三阴性乳腺癌中，ORR达到45%。 在一项针对小细胞肺癌SCLC的II期试验中，前面提到的VX-970（Berzosertib) 联合拓扑替康（Topotecan，TOPi）。 在化疗耐药的患者中，联合组的客观缓解率ORR=36%，而化疗组只有10%左右。这证明了：当化疗破坏DNA时，ATRi在后面拆掉修理台，效果是指数级叠加的。 4, 联用PARP抑制剂： ATR抑制也许克服PARPi的耐药性，包括抑制恢复HRR缺乏、复制叉稳定等。一项CAPRI试验评估了Ceralasertib联合Olaparib（PARPi）对铂类敏感且PARPi无效的卵巢癌患者，在13例患者中，ORR=46%。 5，国内的ATR抑制剂： 恒瑞医药的HRS-4800，在ATM缺失的晚期实体瘤的I期临床中，ORR=28.6%；百济神州的BGB-15025、再鼎医药的ZN-c3、英派药业的IMP9064（对ATR抑制活性IC50=1nM，对ATM的IC50>500nM，高选择性），均已进入II/III期临床试验。复星医药的FXS0887片专注于剂型创新，是口服。 目前有超过200个ATR抑制剂的临床试验正在进行，覆盖了肺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌等。五、ATR的下一站 首款ATR抑制剂的上市，是一个全新的起点，还有无限的可能性等待解锁。 1，更精准的诊断。ATM缺失的检测没有统一标准，不同检测方法，结果差异大。建立完善biomarker：复制压力评分、同源重组缺陷HRD评分等。此外，临床试验数据表明，仅依靠ARID1A突变作为筛选标志可能不够精准。 2，下一代抑制剂。上市的ATR抑制剂，均为ATP竞争性抑制剂，有一定的脱靶毒性。ATR变构抑制剂、PROTAC降解剂、抗体偶联药物ADC，可能会实现更高的选择性、更低的毒性，甚至做到肿瘤的特异递送，解决骨髓抑制的剂量限制问题。目前，吉利德的ATR变构抑制剂，选择性比传统ATP抑制剂高100倍以上，已进入临床I期；国内多款ATR PROTAC，也进入临床前阶段。 3，前线治疗。目前的ATR抑制剂，仅用于晚期耐药的患者。未来，它会向更早的治疗线数推进：一线联合靶向药、术后辅助治疗、甚至癌前病变的预防。因为复制压力是癌前病变的核心特征，抑制ATR能从根源上阻止癌前病变进展为癌症，真正实现「上医治未病」。 4，其他合成致死靶点：PARP抑制剂+ATR抑制剂彻底打开了合成致死的大门。如今，DDR通路中的ATM、DNA-PK、WEE1、CHK1/2等靶点，都成了研发的热点，未来会有更多的合成致死药物上市，彻底改写癌症治疗的格局。 六、新突破：ATRi作为ADC payload 这个最近很火，单独领出来作为一章，聊几句。 将ATR抑制剂作为ADC的载荷payload，用ADC的「精准递送」特性，解决ATR抑制剂的全身毒性，同时放大其抗癌效应。目前已进入临床前冲刺阶段，成为ATR赛道最值得期待的新方向。 1，ATRi作为ADC payload的一些考虑： a，提高靶向特异性。ADC的抗体可实现肿瘤特异递送，相当于给ATRi加上了双重保险：既避免了全身暴露导致的骨髓抑制，又能在肿瘤局部富集。这种叠加效应，解决了ATR抑制剂单药「有效但有毒」的矛盾。 b，成药性。经过20年的结构优化，主流的ATR抑制剂（如ceralasertib、elimusertib、camonsertib）已具备成熟的成药特性。但对ATRi的选择性、透膜性、体内代谢还是有一定的要求。ceralasertib、elimusertib的衍生物也许可以通过结构修饰，满足上述条件。 c，ATRi+TOP1i作为ADC的双载荷。TOP1i诱导DNA损伤，DNA的复制压力导致ATR/CHK1通路被激活，驱动DNA修复。而DNA损伤反应抑制剂（如PARPi、ATRi）阻止损伤修复，导致合成致死。所以两者理论有协同效应，或许能克服单药的耐药性。目前做ATRi+TOP1i双payload的公司有Callio（CLIO-8221）、CrossBridge Bio（CB120）。 2，CLIO-8221(HMBD-802)的临床前数据： anti-Her2，DAR=4+4，payload = exatecan+berzosertib，payload通过谷氨酰胺转移酶MTG酶促反应和点击化学进行偶联。HMBD-802的体内外活性显著优于单载荷的ADC，和单载荷联用相比看到显著药效优势，且对DS-8201不敏感和耐药动物模型也有显著药效 七、ATR的40年沉浮 1，科学进步不是线性的，而是「拼图式」的渐进式突破 从1970年代酵母中Rad3基因的发现，到1996年ATR基因的克隆，到2004年合成致死机制的验证，到2017年冷冻电镜解析ATR-ATRIP复合物结构，再到2024年首款药物上市，整整40年，是无数个科学家、团队，一块一块把拼图拼完整的。 这里面有无数次的试错、否定、坚持。Karen Cimprich研究ATR整整30年，从一个初出茅庐的博士后，到斯坦福大学的讲席教授，从没人关注的冷门领域，到首款药物上市。她在采访中说：「基础研究就像在黑暗里走路，你不知道什么时候能看到光，但你必须坚持走下去。绝大多数时候，你能做的，只是把脚下的路。」 2，精准医疗 传统化疗的逻辑，是「地毯式轰炸」：只要是分裂快的细胞，不管是癌细胞还是正常细胞，全部杀死。这也是化疗毒性极大的原因。而靶向药是找到癌细胞特有的突变靶点，针对性抑制。 但ATR抑制剂代表的合成致死，也是一种精准医疗：但不是找「癌细胞有什么」，而是找「癌细胞缺了什么」。它主动拆掉了ATM通路，我们就干掉ATR，让它必死无疑。 这个逻辑的优势，是从根源上降低了耐药。靶向药针对的是癌细胞的「增益突变」，癌细胞很容易通过新突变，产生耐药；而合成致死针对的是癌细胞的「缺失突变」，它已经把ATM通路丢了，不可能再重新长回来，耐药的难度要大得多。 但长期使用ATR抑制剂也可能导致耐药性，比如ATR激酶域突变（如S428F）、ATR表达上调或其他DDR通路的激活等。 3，新药研发的未来，是找组合 ATR抑制剂的翻盘，就是靠联合用药。90%以上ATR抑制剂的临床都是联合用药：和化疗、靶向药、免疫治疗、ADC药物、双抗等，都能和ATR抑制剂形成协同效应。 因为几乎所有的抗癌疗法，最终都通过不同的方式，诱导癌细胞的DNA损伤和复制压力，而ATR抑制剂，能把这个压力放大到癌细胞无法承受的程度。同时，联合用药也许可以大幅降低单药剂量，降低毒性。 单药的时代已经过去了，未来的癌症治疗，是基于患者的基因特征、肿瘤微环境，定制的联合用药。而ATR可能会成为这个方案中，核心的「疗效放大器」。 40年前，它是酵母里没人关注的基因；30年前，它是ATM通路的配角；20年前，它是一个冷门靶点；10年前，它的药效被整个行业质疑；今天，它改写了抗癌史。 部分参考文献： 2024-Targeting ATR in patients with cancer. 2024年的AACR-NCI-EORTC会议

Zentalis Pharmaceuticals（纳斯达克代码：ZNTL）正在推进其 WEE1 抑制剂 azenosertib，旨在获得对铂耐药性卵巢癌（PROC）的潜在批准，重点关注高 cyclin E1 表达的患者。高管们概述了完成关键试验入组和选择注册剂量的计划，预计将在接下来的 12-18 个月内发布更新。该公司目前处于 DENALI 试验的第二部分，并计划很快启动确认性第三阶段试验 ASPENOVA。Azenosertib 被定位为一种口服的非化疗选项，与标准疗法相比具有良好的耐受性Zentalis Pharmaceuticals NASDAQ: ZNTL 的高管们概述了一项战略，重点推进其 WEE1 抑制剂 azenosertib 在铂耐药卵巢癌（PROC）中的潜在批准，强调在高 cyclin E1 蛋白表达的患者中采取针对性的方法。在 Guggenheim 的炉边聊天中，总裁兼首席执行官 Julie Eastland 和首席医学官 Ingmar Bruns 表示，公司近期的优先事项是完成关键试验的入组活动，选择注册剂量，并在接下来的 12-18 个月内提供预期的临床更新。 专注于 cyclin E1 高表达 PROC 的 azenosertib 战略 Eastland 表示，领导团队为公司带来了 “非常专注的战略”：尽快将 azenosertib 带给患者。目前的重点是 PROC 患者，这些患者的肿瘤具有高表达的 cyclin E1，这是一种公司认为能够识别出可能受益的亚组的生物标志物。 该公司正在进行一项名为 DENALI 的多部分注册研究。Eastland 表示，Zentalis 目前处于该试验的第二部分，视其为 cyclin E1 高表达 PROC 的潜在加速批准途径。她补充说，公司计划在上半年入组第一位患者进行确认性 III 期随机试验 ASPENOVA，并预计在 2026 年底从 DENALI 第二部分获得顶线结果。 与 ADCs 的定位：口服非化疗选项 在被问及 PROC 中日益激烈的竞争，特别是抗体药物偶联物（ADCs）时，Eastland 认为该领域可能会支持多种疗法。她表示，azenosertib 作为一种 口服 药物（与注射的 ADCs 相比）和一种 非化疗 选项，可能为患者提供 “化疗休息”。她还强调该药物在生物标志物定义的人群（高 cyclin E1 表达）中的使用，她表示在之前的研究中，azenosertib 已显示出益处。 DENALI 中的耐受性讨论和剂量选择 高管们讨论了关于 WEE1 抑制剂作为一个类别的耐受性历史问题。Eastland 引用了 2025 年 1 月在历史单药研究中使用 300 mg 和 400 mg 每日一次、5 天用药/2 天停药的剂量所呈现的数据，描述耐受性特征为 “非常可控”。 Bruns 补充说，与标准治疗和甚至 ADCs 相比，公司认为 azenosertib 具有良好的特征，引用了 “10% 的高等级中性粒细胞减少症” 和大多数低等级的胃肠道和疲劳不良事件，他表示这些都是可以通过支持性护理来管理的。他还描述了一种 “数据驱动的方法”，临床组织每天审查数据，并主动联系研究者以帮助管理试验期间出现的不良事件。 关于试验进展，Eastland 表示 DENALI Part 2A——在两个剂量组之间分配最多 60 名患者（每组 30 名）——已完成入组。该研究具有无缝设计：公司将继续入组两个剂量，直到有足够的随访数据来选择剂量，然后在 Part 2B 中完成约 100 名患者的入组。Eastland 表示，Zentalis 预计将在上半年宣布剂量选择。 Bruns 表示，剂量选择将基于整体风险收益特征，强调整体反应率；他还提到正在为监管机构建立的 PK/PD 模型。他表示，300 mg 和 400 mg 之间的耐受性差异并没有表现出 “实质性差异”，尽管历史上 400 mg 看起来 “稍微更明显”。 生物标志物检测开发和患者选择 Zentalis 表示已开发出用于 cyclin E1 蛋白表达的免疫组化（IHC）检测。Eastland 表示，在 DENALI Part 2 和 ASPENOVA 中用于前瞻性筛查的截止值是基于对之前 azenosertib 研究的回顾性分析得出的，包括早期试验的存档肿瘤组织和后续的单药队列。她表示，该截止值是基于 “几百名患者” 的数据确定的，并已与监管机构进行了讨论。公司预计正在进行的试验将验证该检测用于商业伴随诊断的目的。 Eastland 表示，之前的试验显示大约 50% 的 PROC 患者符合检测截止值，公司预计这一比例将保持一致，具体取决于正在进行的研究观察到的情况。 ASPENOVA 确认性试验设计和加速批准考虑 Bruns 表示，ASPENOVA 将使用与 DENALI Part 2 相同的资格标准。他引用了两个原因：利用之前的数据集和与 FDA 的偏好一致，即确认性试验应招募与加速批准研究相同的人群。 高管们还描述了 ASPENOVA 中的适应性特征，可以包括剂量确认组件，形成三臂设计。Bruns 表示，这种设计旨在允许 “立即启动” 操作，而无需等待 DENALI 的最终剂量确认，并且 FDA 确认公司可以在适应性部分仅招募少量患者（或可能没有患者），DENALI 提供大部分剂量选择的证据。 Eastland 补充说，这种方法旨在加快时间表，专门在 cyclin E1 高表达的 PROC 中建立随机对照臂数据集，并支持加速批准的要求，包括在 PDUFA 日期之前招募大多数 III 期试验的患者。 关于加速批准的疗效预期，Bruns 表示，公司认为监管门槛没有变化，描述了 “30% 的 ORR” 和 “反应持续时间在 5 到 6 个月之间” 的目标。他指出，公司之前观察到的整体反应率高达 35%，反应的中位持续时间为 6.3 个月。 东兰表示，除了卵巢癌之外，公司还对组合疗法感兴趣，包括与细胞毒性药物和潜在的抗体药物偶联物（ADCs）联合使用，引用了前临床研究表明组合疗法在卵巢癌和其他肿瘤类型中可能具有吸引力。 高管们还简要讨论了公司在子宫浆液性癌（USC）方面的 TETON 研究。东兰表示，该试验在公司第三季度更新时已完全招募，计划在今年公布数据，但她将 USC 描述为一个较小的适应症，且其市场环境发生了显著变化，并不是公司的首要商业重点。布伦斯将数据集的规模描述为大约 40 名患者，并表示 azenosertib 在该适应症中似乎有效，同时重申这并不是主要关注点。 最后，东兰表示，公司在 azenosertib 之后的长期战略将在关键里程碑之后考虑，并指出目前 “没有任何新进展”，任何额外的项目都需要符合公司的能力和投资者的兴趣，特别是考虑到资本需求。 关于 Zentalis Pharmaceuticals NASDAQ: ZNTL Zentalis Pharmaceuticals, Inc 是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发用于肿瘤学的小分子治疗药物。公司利用专有的基于结构的药物发现平台，设计针对关键癌症靶点的选择性抑制剂。Zentalis 的研发工作集中在提供能够满足实体肿瘤和血液恶性肿瘤未满足医疗需求的差异化疗法。 公司的主要产品候选药物 ZN-c3 是一种口服给药的 p53-MDM2 相互作用抑制剂，目前正在进行针对晚期实体肿瘤和血液癌症的 I 期临床试验。 了解更多 我们更看好的五只股票超过 Zentalis Pharmaceuticals 这只 15 美元的股票可能会成为 2026 年的第一只股票 我 70 岁，拥有 150 万美元：将每年 12 万美元转换为罗斯账户是否明智，还是代价高昂的错误？（咨询顾问） 紧急：立即卖出这只股票 他们刚刚试图打击黄金 你的银行账户不再安全 此即时新闻提醒由叙事科学技术和 MarketBeat 的金融数据生成，以便为读者提供最快的报道和公正的覆盖。请将任何问题或评论发送至 contact@marketbeat.com。 你现在应该投资 1000 美元在 Zentalis Pharmaceuticals 吗？ 在考虑 Zentalis Pharmaceuticals 之前，你需要听听这个。 MarketBeat 每天跟踪华尔街顶级评级和表现最佳的研究分析师及其推荐给客户的股票。MarketBeat 已识别出五只顶级分析师正在悄悄建议客户现在购买的股票，以便在更广泛的市场注意到之前……而 Zentalis Pharmaceuticals 并不在名单上。 虽然 Zentalis Pharmaceuticals 目前在分析师中获得了持有评级，但顶级分析师认为这五只股票更值得购买。 查看这五只股票 Zentalis Pharmaceuticals NASDAQ: ZNTL 的高管们概述了一项战略，重点推进其 WEE1 抑制剂 azenosertib 在铂耐药卵巢癌（PROC）中的潜在批准，强调在高 cyclin E1 蛋白表达的患者中采取针对性的方法。在 Guggenheim 的炉边聊天中，总裁兼首席执行官 Julie Eastland 和首席医学官 Ingmar Bruns 表示，公司近期的优先事项是完成关键试验的入组活动，选择注册剂量，并在接下来的 12-18 个月内提供预期的临床更新。 专注于 cyclin E1 高表达 PROC 的 azenosertib 战略 Eastland 表示，领导团队为公司带来了 “非常专注的战略”：尽快将 azenosertib 带给患者。目前的重点是 PROC 患者，这些患者的肿瘤具有高表达的 cyclin E1，这是一种公司认为能够识别出可能受益的亚组的生物标志物。 该公司正在进行一项名为 DENALI 的多部分注册研究。Eastland 表示，Zentalis 目前处于该试验的第二部分，视其为 cyclin E1 高表达 PROC 的潜在加速批准途径。她补充说，公司计划在上半年入组第一位患者进行确认性 III 期随机试验 ASPENOVA，并预计在 2026 年底从 DENALI 第二部分获得顶线结果。 与 ADCs 的定位：口服非化疗选项 在被问及 PROC 中日益激烈的竞争，特别是抗体药物偶联物（ADCs）时，Eastland 认为该领域可能会支持多种疗法。她表示，azenosertib 作为一种 口服 药物（与注射的 ADCs 相比）和一种 非化疗 选项，可能为患者提供 “化疗休息”。她还强调该药物在生物标志物定义的人群（高 cyclin E1 表达）中的使用，她表示在之前的研究中，azenosertib 已显示出益处。 DENALI 中的耐受性讨论和剂量选择 高管们讨论了关于 WEE1 抑制剂作为一个类别的耐受性历史问题。Eastland 引用了 2025 年 1 月在历史单药研究中使用 300 mg 和 400 mg 每日一次、5 天用药/2 天停药的剂量所呈现的数据，描述耐受性特征为 “非常可控”。 Bruns 补充说，与标准治疗和甚至 ADCs 相比，公司认为 azenosertib 具有良好的特征，引用了 “10% 的高等级中性粒细胞减少症” 和大多数低等级的胃肠道和疲劳不良事件，他表示这些都是可以通过支持性护理来管理的。他还描述了一种 “数据驱动的方法”，临床组织每天审查数据，并主动联系研究者以帮助管理试验期间出现的不良事件。 关于试验进展，Eastland 表示 DENALI Part 2A——在两个剂量组之间分配最多 60 名患者（每组 30 名）——已完成入组。该研究具有无缝设计：公司将继续入组两个剂量，直到有足够的随访数据来选择剂量，然后在 Part 2B 中完成约 100 名患者的入组。Eastland 表示，Zentalis 预计将在上半年宣布剂量选择。 Bruns 表示，剂量选择将基于整体风险收益特征，强调整体反应率；他还提到正在为监管机构建立的 PK/PD 模型。他表示，300 mg 和 400 mg 之间的耐受性差异并没有表现出 “实质性差异”，尽管历史上 400 mg 看起来 “稍微更明显”。 生物标志物检测开发和患者选择 Zentalis 表示已开发出用于 cyclin E1 蛋白表达的免疫组化（IHC）检测。Eastland 表示，在 DENALI Part 2 和 ASPENOVA 中用于前瞻性筛查的截止值是基于对之前 azenosertib 研究的回顾性分析得出的，包括早期试验的存档肿瘤组织和后续的单药队列。她表示，该截止值是基于 “几百名患者” 的数据确定的，并已与监管机构进行了讨论。公司预计正在进行的试验将验证该检测用于商业伴随诊断的目的。 Eastland 表示，之前的试验显示大约 50% 的 PROC 患者符合检测截止值，公司预计这一比例将保持一致，具体取决于正在进行的研究观察到的情况。 ASPENOVA 确认性试验设计和加速批准考虑 Bruns 表示，ASPENOVA 将使用与 DENALI Part 2 相同的资格标准。他引用了两个原因：利用之前的数据集和与 FDA 的偏好一致，即确认性试验应招募与加速批准研究相同的人群。 高管们还描述了 ASPENOVA 中的适应性特征，可以包括剂量确认组件，形成三臂设计。Bruns 表示，这种设计旨在允许 “立即启动” 操作，而无需等待 DENALI 的最终剂量确认，并且 FDA 确认公司可以在适应性部分仅招募少量患者（或可能没有患者），DENALI 提供大部分剂量选择的证据。 Eastland 补充说，这种方法旨在加快时间表，专门在 cyclin E1 高表达的 PROC 中建立随机对照臂数据集，并支持加速批准的要求，包括在 PDUFA 日期之前招募大多数 III 期试验的患者。 关于加速批准的疗效预期，Bruns 表示，公司认为监管门槛没有变化，描述了 “30% 的 ORR” 和 “反应持续时间在 5 到 6 个月之间” 的目标。他指出，公司之前观察到的整体反应率高达 35%，反应的中位持续时间为 6.3 个月。 东兰表示，除了卵巢癌之外，公司还对组合疗法感兴趣，包括与细胞毒性药物和潜在的抗体药物偶联物（ADCs）联合使用，引用了前临床研究表明组合疗法在卵巢癌和其他肿瘤类型中可能具有吸引力。 高管们还简要讨论了公司在子宫浆液性癌（USC）方面的 TETON 研究。东兰表示，该试验在公司第三季度更新时已完全招募，计划在今年公布数据，但她将 USC 描述为一个较小的适应症，且其市场环境发生了显著变化，并不是公司的首要商业重点。布伦斯将数据集的规模描述为大约 40 名患者，并表示 azenosertib 在该适应症中似乎有效，同时重申这并不是主要关注点。 最后，东兰表示，公司在 azenosertib 之后的长期战略将在关键里程碑之后考虑，并指出目前 “没有任何新进展”，任何额外的项目都需要符合公司的能力和投资者的兴趣，特别是考虑到资本需求。 关于 Zentalis Pharmaceuticals NASDAQ: ZNTL Zentalis Pharmaceuticals, Inc 是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发用于肿瘤学的小分子治疗药物。公司利用专有的基于结构的药物发现平台，设计针对关键癌症靶点的选择性抑制剂。Zentalis 的研发工作集中在提供能够满足实体肿瘤和血液恶性肿瘤未满足医疗需求的差异化疗法。 公司的主要产品候选药物 ZN-c3 是一种口服给药的 p53-MDM2 相互作用抑制剂，目前正在进行针对晚期实体肿瘤和血液癌症的 I 期临床试验。 了解更多 我们更看好的五只股票超过 Zentalis Pharmaceuticals 这只 15 美元的股票可能会成为 2026 年的第一只股票 我 70 岁，拥有 150 万美元：将每年 12 万美元转换为罗斯账户是否明智，还是代价高昂的错误？（咨询顾问） 紧急：立即卖出这只股票 他们刚刚试图打击黄金 你的银行账户不再安全 此即时新闻提醒由叙事科学技术和 MarketBeat 的金融数据生成，以便为读者提供最快的报道和公正的覆盖。请将任何问题或评论发送至 contact@marketbeat.com。 你现在应该投资 1000 美元在 Zentalis Pharmaceuticals 吗？ 在考虑 Zentalis Pharmaceuticals 之前，你需要听听这个。 MarketBeat 每天跟踪华尔街顶级评级和表现最佳的研究分析师及其推荐给客户的股票。MarketBeat 已识别出五只顶级分析师正在悄悄建议客户现在购买的股票，以便在更广泛的市场注意到之前……而 Zentalis Pharmaceuticals 并不在名单上。 虽然 Zentalis Pharmaceuticals 目前在分析师中获得了持有评级，但顶级分析师认为这五只股票更值得购买。 查看这五只股票