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神经退行性疾病中神经免疫机制的治疗性靶向 「BioMedDaily」 研究概述 2026年2月16日，Denali Therapeutics等单位Kathryn M. Monroe博士团队在Nature Reviews Drug Discovery期刊在线发表题为“Therapeutic targeting of neuroimmune mechanisms in neurodegeneration”的综述论文。本研究系统阐述了神经免疫机制在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的关键作用，并提出以免疫调控为核心的新型治疗策略。研究指出，小胶质细胞是疾病进展的核心调控者，其相关风险基因（如TREM2等）为重要治疗靶点。同时，小胶质细胞通过血脑屏障及脑边界结构与外周免疫系统相互作用，共同影响疾病发展。 在治疗方面，作者总结了多条潜在路径，包括激活TREM2信号、调控小胶质细胞免疫代谢以及抑制补体介导的突触清除，并提出GPR34、PILRA等新兴靶点具有转化潜力。此外，血脑屏障既参与疾病发生，也限制药物递送，是未来需要重点突破的方向。总体而言，研究强调应从传统病理靶点转向“神经免疫轴”的整体干预，并推动精准治疗和生物标志物的发展。 导读 「BioMedDaily」 小胶质细胞——作为驻留于中枢神经系统（CNS）内、负责监视并维持稳态的固有免疫细胞——其活化长期以来被认为是包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和额颞叶痴呆（FTD）在内的慢性神经退行性疾病的病理标志之一。针对这种细胞免疫反应在病理过程中的作用，目前仍存在广泛争议：部分研究认为其具有缓解病理的作用，而另一些结果则表明其可能加剧神经元退变。在AD中，全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出多种在小胶质细胞中表达的风险相关变异，包括编码髓系细胞触发受体2（TREM2）、CD33、补体受体1（CR1）以及Abelson相互作用蛋白家族成员3（ABI3）的基因。此外，AD的遗传度在小胶质细胞的开放染色质及活跃调控区域中显著富集。尽管PD、FTD及其他慢性神经退行性疾病的遗传风险因素与AD不同，但研究表明，其中许多变异最终同样影响小胶质细胞功能。事实上，最新研究显示，小胶质细胞调控着复杂而多样的功能，“静息态与活化态”这一传统范式已被更加精细的分子异质性特征所取代，这些特征可用于界定不同小胶质细胞状态在疾病进程中的作用。 越来越多的证据表明，由多种胶质细胞及外周免疫细胞介导的神经免疫信号传导与相互作用，同样参与AD的发病过程。许多在小胶质细胞中表达的AD风险基因也存在于多种外周免疫细胞群体中（图1）。例如，近期对编码磷脂酶Cγ2的PLCG2的功能研究发现，一种在AD中具有保护作用的罕见编码变异能够同时影响中枢与外周的免疫功能。此外，针对AD病理的研究逐渐表明，T细胞可以进入脑实质并直接作用于小胶质细胞，在小鼠模型中促进神经退行性改变；在AD患者的脑脊液（CSF）中也检测到T细胞，进一步支持这一观点。这种中枢与外周之间的相互作用由多种脑边界结构共同调控。其中，血管性血脑屏障（BBB）是中枢与外周之间的主要界面，包含由血管周围巨噬细胞（PVM）等细胞构成的特化免疫微环境，能够监测并向脑内传递信号。除BBB外，硬脑膜、软脑膜、脑膜淋巴系统及脉络丛等其他边界区域也参与神经免疫界面的调控。BBB及其他脑边界结构的功能障碍在疾病早期即已出现，并可能促进神经退行性进程。支持这一观点的是，若干AD风险变异在这些边界相关细胞类型中表达，可导致蛋白转运及免疫相互作用失调。综合来看，这些发现提示小胶质细胞并非单独发挥作用，强调在研究中必须考虑外周免疫系统对中枢神经系统功能的影响。 图1. CNS驻留、血管及外周免疫细胞类型均表达AD风险因子。 在本综述中，作者讨论了近年来对慢性神经退行性疾病（尤其是AD）中神经免疫相互作用理解的最新进展。重点介绍了基于人类遗传学证据发展起来的第一代靶向小胶质细胞治疗策略的研究进展，并进一步阐述了随着对小胶质细胞生物学认识的加深而涌现的新型治疗方法。这些方法包括靶向中枢与外周免疫系统之间相互作用的策略，以及将脑血管系统视为重要神经免疫调控位点的研究方向。最后，作者强调了基于免疫机制的生物标志物开发方面的进展，这些标志物有望用于疾病的精准诊断、进程监测及临床疗效评估。 研究结果 「BioMedDaily」 1. 健康与神经退行性中的小胶质细胞小胶质细胞来源于卵黄囊，是驻留于CNS实质中的巨噬细胞，构成其固有免疫系统。在发育过程中，小胶质细胞在胚胎形态发生期间维持结构完整性，并协调神经环路的组装。小胶质细胞具有显著的时空异质性，其转录特征受局部神经元亚型组成的调控。 在健康成年脑中，小胶质细胞与其微环境中的神经元动态相互作用，持续处于“监视”状态。例如，小胶质细胞能够响应神经元活动变化进行反馈调节，通过嘌呤能信号直接保护神经元并防止钙超载，通过BDNF信号促进树突棘形成，并响应包括去甲肾上腺素在内的神经递质信号，从而调控睡眠及视觉皮层的经验依赖性突触可塑性。大量研究表明，小胶质细胞还可通过吞噬突触影响神经元功能。在小鼠脑中，突触功能障碍及区域特异性丢失的研究显示，小胶质细胞对突触的吞噬是由特定分子信号精细调控的过程。破坏这一过程会导致持续性神经元过度兴奋，提示小胶质细胞对突触的吞噬在维持神经元正常功能中具有保护作用。除神经元外，小胶质细胞还可直接影响并响应其他CNS细胞，包括星形胶质细胞、少突胶质细胞及PVM，进一步强调其在维持脑稳态中的核心作用。 在神经退行性疾病中，小胶质细胞会发生以转录变化为特征的状态转变。其中最典型的是疾病相关小胶质细胞（DAM），其特征为免疫反应、吞噬作用及溶酶体生成相关基因的上调。除DAM外，在小鼠模型和AD患者中还发现了其他多种小胶质细胞状态，包括与DAM相关或疾病特异的状态，这些状态可能反映其复杂且可塑的功能。TREM2是调控小胶质细胞状态的关键因子，同时参与脂质代谢和细胞增殖等下游过程。与AD风险相关的基因（如PLCG2和INPP5D）也是TREM2信号通路的组成部分，进一步支持其在调控小胶质细胞功能中的核心作用。许多其他风险基因尚未被深入研究，主要由于致病单核苷酸多态性尚不明确以及小鼠与人类同源基因序列差异较大。 图2. AD遗传风险因子的细胞间相互作用界定了与疾病相关的通路。 此外，小胶质细胞在不同脑区、年龄及性别之间也表现出转录异质性。但不同于神经元亚群代表谱系差异，小胶质细胞的异质性反映的是一种动态过程，使单一细胞类型能够执行多种功能。解析这种动态变化在时空维度上的作用仍具有挑战性，但也为精准干预提供了机会。例如，可通过抑制SPP1分泌减少损伤，或通过拮抗PILRA、激活TREM2增强其保护功能。此外，TREM2的表达水平差异还可调控不同小胶质细胞亚群的代谢反应，表明基因表达量本身也能精细调节其功能。 2. 靶向小胶质细胞的AD治疗策略AD药物研发长期聚焦于淀粉样蛋白斑块和tau病理，但人类遗传学研究明确指出小胶质细胞在疾病中的关键作用，并揭示了一类全新的治疗靶点。研究显示，具有遗传学证据支持的靶点，其临床成功率几乎翻倍。这一优势来源于多个方面：遗传证据可直接证明靶点的致病作用；编码变异可指导药物调控方向；同时也支持基于机制的药物筛选策略。在部分情况下（如TREM2），可直接靶向风险基因本身；在其他情况下，则更适合靶向其相关通路。此外，机制研究还可发现非遗传学关联但具有治疗潜力的靶点。 2.1 靶向小胶质细胞的临床进展：TREM2疗法第一代通过激动TREM2直接调控小胶质细胞的疗法已进入临床阶段。其理论基础来自人类遗传学研究，即TREM2功能缺失变异会损害小胶质细胞功能。CSF中可溶性TREM2水平升高与更好的长期预后相关，提示增强TREM2信号具有潜在益处。目前，TREM2激动性抗体及小分子激动剂已在AD和ALSP中开展临床试验。然而，TREM2激动剂AL002在II期试验中未达到主要终点，提示其可能不足以单独治疗，或仍需优化策略。疾病阶段及给药频率等因素仍需进一步研究。 此外，TREM2抗体面临CNS递送不足的问题。工程化改造使其通过结合TfR跨越BBB，可显著提高脑内暴露和分布，并增强受体聚集及小胶质细胞代谢，提示其有望改善AD中的脑低代谢状态。 2.2 小胶质细胞代谢：下一代治疗靶点越来越多与AD相关的基因（如TREM2、PILRA、APOE和PLCG2）参与调控小胶质细胞代谢，提示代谢是其功能的关键节点。代谢改变可影响其行为及疾病结局，并与性别差异相关。脂质和葡萄糖代谢在维持小胶质细胞功能中尤为重要。 HK2和EP2虽参与代谢调控，但因广泛表达不具特异性。相反，LXR激动剂可改善病理，但因安全性问题受限。其下游靶点ABCA1具有更大潜力，但直接靶向仍存在递送与活性问题。因此，开发可穿透CNS并增强ABCA1功能的小分子药物是重要方向。 GPR34作为GPCR，在稳态小胶质细胞中维持低代谢状态，抑制其活性可促进其向疾病应答状态转变。研究表明，GPR34缺失可改善认知障碍、降低炎症并恢复代谢功能，显示其为有潜力的新靶点。 PILRA功能缺失可降低AD风险，其通过调控PPAR通路改善免疫代谢异常，并减少淀粉样病理，提示其为重要治疗靶点。 2.3 靶向小胶质细胞-突触相互作用突触功能障碍是神经退行性疾病的早期特征。补体系统在发育中的突触修剪机制在疾病中被重新激活，小胶质细胞通过C1q–C3通路介导突触清除，导致突触丢失。阻断补体通路可改善突触功能和认知表现，目前相关抗体已进入临床研究。 此外，TREM2、CX3CR1、SPP1及NPTX2等也参与调控突触吞噬过程。例如，TREM2识别受损突触，NPTX2抑制补体介导的吞噬，而SPP1则促进异常补体激活。这些机制为干预小胶质细胞介导的突触修剪提供了新的治疗策略。 3. 脑边界结构脑边界独特的解剖与生理特性决定了外周信号如何进入CNS。脑膜、脉络丛及BBB通过其特有的内皮细胞、壁细胞、基质细胞及驻留免疫细胞的组合共同参与这一调控。除实质中的小胶质细胞外，脑边界中的其他免疫细胞构成了一种进化形成的体系，使CNS在维持精细神经功能环境的同时，能够对外周刺激进行受限感知。这些边界区域，尤其是硬脑膜、硬膜下脑膜、脑膜淋巴系统及脉络丛，是神经免疫相互作用的重要发生场所。明确这些相互作用的空间分布，对于评估新型治疗策略如何影响疾病进展至关重要。 3.1 脑血管系统在所有脑边界结构中，脑血管系统具有独特性，其遍布脑实质，几乎与每个神经元的距离仅为微米级。脑血管由连续的内皮细胞构成，这些细胞在周细胞、星形胶质细胞足突及神经元信号的调控下，具有紧密连接、受控跨胞转运以及降低免疫黏附分子表达等特性，共同构成BBB的特殊生物学功能。BBB长期以来限制了CNS药物开发，但脑血管不仅是屏障，还在营养与信号分子运输、代谢产物与抗原清除以及脑血流调控中发挥关键作用，并逐渐被认为是调控神经免疫相互作用的重要节点。 血管功能障碍已被认为是神经退行性疾病的早期病理改变。脑血流异常及BBB分子层面的改变可先于临床症状出现，中年期的血管风险因素也会增加晚年淀粉样沉积及神经炎症风险。在AD中，淀粉样蛋白不仅沉积于脑实质，还沿血管沉积形成脑淀粉样血管病（CAA），约80%的AD患者死后脑组织中同时存在明显血管病变。尽管血管病变是否直接驱动神经退行仍难以确定，但CAA与皮层微出血发生率增加相关。脑血管细胞表达AD风险基因，可能参与血管功能异常；同时，小胶质细胞也调控脑血管淀粉样病理。在AD小鼠模型中，去除小胶质细胞会导致淀粉样蛋白重新分布至血管壁，显著加重CAA并导致早期死亡。此外，小胶质细胞中特异表达的APOE变异以及在小胶质细胞和血管细胞中表达的PICALM均与CAA增加相关。大规模GWAS研究有望进一步明确与CAA相关的关键基因。 AD中已观察到BBB破坏，同时更为微妙的脑血管功能改变也可引发神经免疫变化。例如，Aβ从CNS外排受阻（如LRP1功能缺失）可导致其聚集并激活胶质细胞；PICALM表达变化也会削弱内皮细胞清除淀粉样蛋白的能力。此外，脑血管还可能在衰老和AD过程中促进外周免疫细胞进入CNS。脑血管中存在可与小胶质细胞及实质细胞交流的免疫细胞，如边界相关巨噬细胞（BAMs），其通过氧化应激促进认知损伤和神经炎症。BAMs还参与Aβ清除，其缺失或功能异常会加重CAA负担，并与抗淀粉样治疗的不良反应（如ARIA）相关，同时可能作为抗原呈递细胞启动CD4 T细胞反应。总体而言，脑血管中的免疫细胞在神经免疫调控及疾病进展中具有重要作用。 图3. 脑边界处的免疫细胞协同进行监视与信号传导。 3.2 脑边界结构：脑膜、颅骨骨髓与脉络丛尽管脑实质缺乏典型淋巴系统，但存在复杂的“脑周围”引流体系，可将溶质输送至CSF及淋巴系统。脑膜和颅骨中存在免疫细胞，并通过通道将脑间质液与CSF连接，使CSF成为携带抗原并参与免疫监视的重要体液。因此，即使与脑实质物理分隔，CSF、脑膜及颅骨中的免疫细胞仍可远程感知脑内状态。 不同脑边界区域具有独特的免疫微环境。脉络丛位于脑室内，由分泌性上皮细胞构成，支持间充质及有窗孔的内皮细胞和巨噬细胞。其上皮是CSF的主要来源，CSF可与脑间质液混合后，通过蛛网膜绒毛、筛板下淋巴系统或硬脑膜淋巴系统被吸收，并引流至颈部淋巴结或进入体循环。CSF沿脑膜淋巴流动可将抗原输送至硬脑膜静脉窦，这些区域表达VCAM-1和CXCL12等分子以支持免疫反应。硬脑膜免疫细胞既来源于循环，也来源于邻近的颅骨骨髓，并对脑损伤表现出较弱的炎症反应。近期研究发现，蛛网膜屏障的局部不连续结构（由桥静脉形成）可使CSF外流至硬脑膜，从而连接脑与硬脑膜及颅骨中的免疫细胞。 蛋白清除受损（如淀粉样蛋白）是AD的重要特征。关于脑内废物清除机制，目前存在多种模型，包括类淋巴系统及其他途径，并对CSF与间质液混合方式存在争议（对流与扩散机制）。尽管机制尚存争议，但在衰老和神经退行性疾病中废物清除减慢是共识，淋巴流异常也会加重脑内淀粉样负担。CSF成分变化可能被脑膜及颅骨免疫细胞感知，从而影响脑内炎症状态。 3.3 靶向脑边界的治疗策略随着对脑血管功能认识的拓展，其不仅作为屏障，还应被纳入AD治疗策略设计。例如，减轻CAA相关血管功能障碍和神经炎症是重要方向。此外，靶向脑内皮细胞的Wnt7a信号配体可恢复BBB功能，提示血管损伤具有可逆性。多种疾病模型显示脑内皮细胞存在共同的转录变化，包括白细胞迁移、细胞外基质及异常血管生成相关通路，这些变化在AD中也被观察到。因此，与其简单认为BBB“破坏”，更合理的观点是其发生了特定的分子与表型改变，且具有潜在可逆性。例如，通过GLP-1受体激动剂或ALPL抑制剂可部分逆转脑内皮细胞的衰老表型，并恢复紧密连接及跨胞转运功能。 另一方面，任何AD治疗策略均需考虑BBB通透性问题。BBB对传统抗体的限制在疾病中仍然存在。通过工程化手段增强其跨BBB能力（如靶向转铁蛋白受体）可提高脑内递送效率，并减少血管相关副作用。临床研究显示，具有BBB穿透能力的抗淀粉样抗体（如trontinemab）可实现更快速且广泛的斑块清除。因此，BBB既是限制CNS药物递送的关键屏障，也可通过工程化策略加以突破，从而提升治疗效果。 4. 外周免疫系统在CNS中的作用来自小鼠模型和人类病理学的新兴证据表明，外周免疫系统在脑稳态维持及疾病中的参与程度可能比以往认识的更高。许多AD风险因子并非仅在小胶质细胞中表达，也可在单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、T细胞和B细胞等外周免疫细胞中检测到。此外，HLA区域的遗传学信号提示，巨噬细胞和树突状细胞等抗原呈递细胞可能在调控AD中的适应性免疫方面发挥重要作用。近期研究发现，T细胞和B细胞可驻留于脑内或脑边界区域，在这些部位它们被认为能够调节神经免疫功能。这一现象提出了一个重要问题：这些动态细胞相互作用是否会在衰老及疾病过程中发生失调，如果会，其机制又是什么。值得注意的是，在老年人及认知受损个体的CSF中已检测到外周免疫失调，而AD中外周免疫细胞的表观遗传改变也被报道会导致炎症相关基因表达升高。因此，结合这些发现重新审视人类遗传学信号可以看出，在利用人类遗传学进行靶点筛选时，靶向外周免疫细胞群体可能是CNS疾病治疗策略中的一个重要组成部分，或潜在结果。 4.1 CNS中的T细胞T细胞通过TCR识别特异性抗原，从而清除肿瘤细胞或病原体感染细胞。在正常情况下，T细胞大多被胶质界膜阻挡在脑实质之外。尽管介导其进入CNS的信号尚未完全明确，但已知T细胞可通过血管BBB、软脑膜和脉络丛进入CNS。这些T细胞进入后可发生凋亡，也可在CSF及脑边界区域分化为中枢记忆T细胞或组织驻留T细胞，或者再离开CNS。单细胞研究显示，CSF中的T细胞与血液中的T细胞不同，提示它们可能接触了CNS特异性抗原。脑内驻留的CD4 T细胞在发育过程中可参与小胶质细胞介导的突触修剪。在健康成年脑中，T细胞主要局限于脑边界和CSF，但仍可远距离影响神经元发育和功能。例如，脑膜中的T细胞可分泌IL-17、IL-4和IFNγ等细胞因子，调控突触可塑性、短时记忆和社会行为。去除T细胞可导致认知功能障碍，而恢复T细胞后这种障碍可逆转。这些发现表明，神经元功能依赖于位于脑边界内外的淋巴细胞；神经元本身也表达多种细胞因子受体，从而能够感知并响应免疫调节分子。 在衰老及神经退行性疾病中，T细胞会浸润脑组织并发生克隆扩增，细胞毒性CD8 T细胞已在疾病小鼠模型、衰老个体以及AD患者中观察到。辅助性CD4 T细胞则可对PD患者及小鼠模型中的α-突触核蛋白病理作出反应。淋巴细胞在不同情境下既可能发挥保护作用，也可能产生有害影响。在淀粉样蛋白模型中，免疫缺陷会加重淀粉样病理，而骨髓移植可部分挽救这一效应；相反，在APOE4 tauopathy模型中，小胶质细胞招募的T细胞发生克隆扩增并触发神经退行。这些相互矛盾的结果可能反映了不同T细胞亚群在病理中的不同作用，或来源于不同疾病模型间的差异。小胶质细胞表达MHC II分子，具备抗原呈递功能，提示其可能参与AD中T细胞的激活。 调节性T细胞（Tregs）可能具有神经保护作用，能够抑制海马中的炎症，而在人类AD中已观察到其功能缺陷。在AD小鼠模型中，通过扩增或过继转移增强Tregs活性可减轻淀粉样病理、降低神经炎症并改善认知功能，尽管短暂性耗竭Tregs在某些研究中同样能缓解AD病理。这些结果突出了不同T细胞亚群在脑内作用的复杂性。虽然越来越多的证据表明，在神经退行性疾病小鼠模型中T细胞可进入脑实质，但这一现象对人类疾病的实际意义仍有待进一步明确。 多个分子通路参与AD中T细胞的激活与浸润，这些通路提示了潜在治疗靶点。CXCL16–CXCR6和CXCR3–CXCL10轴可能介导活化T细胞向脑实质的募集及驻留。维持免疫耐受的PD-1–PD-L1免疫检查点通路在AD患者外周免疫细胞中的表达也可能发生变化，因此，靶向这一通路的免疫治疗有望被重新用于评估其在AD中的疗效。利用低剂量IL-2扩增Tregs这一策略在ALS的I期试验中安全且耐受良好，但其疗效仍需更大规模研究验证，该策略尚未在AD中开展研究。尽管关于T细胞亚群在AD中的精确作用仍有许多未解问题，但其在塑造神经炎症微环境中的作用提示这一方向值得进一步深入探索。 4.2 同时影响外周与CNS的新型治疗靶点大量与AD风险相关并在CNS小胶质细胞中表达的基因推动了人们深入研究该细胞类型在疾病中的作用。然而，这些基因中有许多同样在外周免疫系统中表达，因此，与遗传变异相关的表达或功能改变也很可能直接影响外周免疫细胞群体。结合上述不断出现的功能学证据，这提示我们有必要以更加整体的视角来理解免疫功能的治疗性调控及其对CNS的影响。 4.2.1 PLCG2PLCG2是一个潜在的免疫调节药物靶点，在小胶质细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞等先天和适应性免疫细胞中均有表达。它作为多种免疫受体（包括Toll样受体和TREM2）下游的信号介质，调控炎症、吞噬、脂质代谢和细胞存活。基于其胞内定位及磷脂酶活性，PLCG2被视为一个适合开发小分子药物的候选靶点。轻度功能增强型PLCG2变异P522R在认知健康的百岁老人群体中富集，并对AD具有保护作用。 越来越多的研究表明，PLCG2 P522R可增强外周B细胞、巨噬细胞和小胶质细胞的免疫功能。这些发现提示，除CNS中的小胶质细胞外，外周免疫系统也可能参与PLCG2 P522R介导的神经保护效应。相反，M28L变异通过降低PLCG2活性会加重AD小鼠模型中的疾病，但其对外周免疫系统的影响尚未被研究。值得注意的是，与P522R的保护作用相比，M28L增加AD风险的证据相对较弱。另一方面，强功能增强型PLCG2变异（如S707Y和M1141K）则与自身免疫病和造血系统恶性肿瘤相关。综合来看，PLCG2的遗传学证据提示，治疗性调控必须将其活性控制在适当阈值范围内，并可能需要通过信号偏向性调节，例如增强TREM2相关信号而避免诱导促炎通路。目前，小分子PLCG2激动剂仍处于临床前发现阶段。尽管过去曾被视为风险因素，但基于人类遗传学和功能学数据，轻度激活PLCG2是一种颇具吸引力的策略，因为其潜在益处可能同时来源于外周和CNS免疫细胞。 4.2.2 INPP5DINPP5D在遗传学上与AD相关，并因其结构和功能特点而成为适合小分子调控的可成药靶点。INPP5D编码含SH2结构域的肌醇5′-磷酸酶1（SHIP1），该蛋白在小胶质细胞和外周免疫细胞中均有表达。作为脂质磷酸酶信号介质，SHIP1通过ITIM结构域受体下游发挥作用，并抑制TREM2等ITAM受体，从而抑制多种免疫通路。INPP5D位于重要的AD GWAS风险位点中，并在AD脑内高表达。 最新研究提示，INPP5D可能调控NLRP3炎性小体，说明SHIP1升高在CNS中可能具有促炎作用。由于SHIP1与广泛表达的SHIP2同源性较高，因此在免疫细胞中实现特异性靶向SHIP1较具挑战性。然而，在AD小鼠模型中，同时抑制SHIP1和SHIP2可增强小胶质细胞功能，尽管这一策略的安全性仍有待进一步评估。SHIP1既有依赖磷酸酶活性的作用，也有通过结合相互作用介导的非酶活性作用，因此应同时考虑调控其酶活性及结合伙伴的策略。此外，这一脂质信号节点应朝何种方向调控仍需进一步阐明，因为选择性SHIP1激动剂也曾被作为在疾病晚期抑制免疫细胞功能的一种策略进行研究，当时人们认为慢性神经炎症是疾病驱动因素之一。 4.2.3 具有免疫通路潜力但缺乏遗传学直接证据的靶点cGAS–STING通路可感知释放到胞质中的病原体DNA或自身DNA，并在巨噬细胞、树突状细胞和T细胞中触发先天免疫反应。该通路激活后可诱导I型干扰素和促炎细胞因子，从而协调先天和适应性免疫反应。STING活性对控制病原体感染至关重要，但异常的无菌性激活会导致多种人类疾病。cGAS–STING通路已被证明与Aicardi–Goutières综合征及AD相关，而STING缺失或抑制在神经退行性和炎症性小鼠模型中具有保护作用。已有小分子cGAS抑制剂被开发出来，可靶向其催化口袋或阻断配体结合，为治疗开发提供了起点。外周限制性cGAS抑制剂已进入炎症性疾病的早期临床开发，而可穿透脑的小分子仍处于临床前阶段。针对STING的小分子抑制剂也已被发现，既可阻断配体结合，也可通过共价方式抑制，但尚未进入临床。此外，还探索了利用PROTAC技术降解STING以降低其活性的策略。在神经退行性疾病中，抑制cGAS–STING通路最可能影响以I型干扰素特征为主的小胶质细胞亚群，而在外周同时抑制该通路可能带来额外益处，值得进一步研究。 细胞因子是免疫应答和神经炎症的重要协调者，因此抑制其产生的治疗策略在AD中可能具有价值。TYK2属于Janus家族酪氨酸激酶，可介导IL-6、IL-10、IL-23及I型干扰素受体下游的STAT信号转导，这些受体广泛存在于免疫细胞中。这些细胞因子调控巨噬细胞活化和T细胞反应，在自身免疫和抗病原体防御中具有重要作用，也可能在CNS中发挥关键影响。TYK2突变可对银屑病产生保护作用，而一种外周限制性TYK2抑制剂近期已获批用于中重度银屑病。与此同时，可穿透脑的TYK2抑制剂仍处于临床前阶段，并可能将在多发性硬化中开展临床试验。TYK2抑制作为AD治疗策略的价值仍需进一步验证，但随着我们对这些疾病中神经免疫轴认识的加深，它无疑是一个有吸引力的方向。基于类似逻辑，可穿透脑的小分子RIPK1抑制剂DNL788/SAR443820也曾被开发，RIPK1是一种已知驱动炎症反应和程序性坏死的胞内激酶，但该药近期未能在ALS和多发性硬化II期试验中达到主要终点，提示该通路可能并非这些疾病中神经炎症的主要驱动因素。可穿透脑的BTK抑制剂tolebrutinib则因在多发性硬化III期试验中取得积极结果而被FDA授予突破性疗法认定。最后，可穿透脑的NLRP3炎性小体抑制剂VENT-02和NT-0796已进入早期临床试验，用于评估其在PD、AD和ALS中的安全性和疗效。 4.2.4 多效性免疫调节免疫肿瘤学的进展为广泛调控免疫系统提供了有趣的借鉴，例如通过“重置”病理性免疫细胞群体，或扩增潜在具有神经保护作用的T细胞亚群。脑实质中存在少量Tregs，因此可考虑利用IL-2介导免疫调节。另一方面，也可探索抑制IFNγ，因为这一促炎细胞因子可能通过增强抗原呈递来预激活小胶质细胞，并促进细胞毒性T细胞功能。令人意外的是，在tau/APOE4小鼠中，外周给予IFNγ阻断抗体可减少tau介导的脑萎缩。未来仍需进一步研究明确阻断IFNγ时，是仅需中枢、仅需外周，还是二者联合更为必要，这将直接影响治疗策略设计。最后，随着对这些机制认识的加深，将遗传回路导入T细胞以实现更复杂的功能调控，以及工程化Tregs，也有望成为未来的治疗方式。 要想充分发挥同时调控CNS和外周免疫系统治疗神经退行性疾病的潜力，仍需解决许多关于神经免疫相互作用的关键问题，例如明确CNS中的抗原呈递细胞类型、鉴定驱动T细胞应答的免疫优势抗原，以及确定在疾病状态与健康状态下外周免疫细胞经由哪些脑边界通路迁移进入脑内。 5. 将神经免疫轴治疗策略转化至临床尽管近年来将免疫系统与AD联系起来的研究发现令人振奋，但我们对于靶向神经免疫轴的特定治疗策略在人类疾病中的实际作用仍知之甚少。为了实现最佳靶点的有效筛选并推动这些策略向临床转化，必须考虑若干关键因素，其中包括确保有足够的数据支持临床前模型研究结果在不同物种间的可转化性，尤其是在免疫相关基因存在显著物种差异的情况下。CD33和PILRA就是典型例子，由于小鼠与人类之间缺乏同源性，相关的转化性临床前药物开发一直面临挑战。另一个关键环节是开发可在血浆或CSF等体液中检测的生物标志物，或建立基于影像学的方法，以评估治疗药物对患者小胶质细胞和/或其他免疫细胞的药效学影响。最后，还必须理解免疫调节与近期获批的靶向淀粉样病理治疗联用时所产生的影响，这对其临床应用至关重要。 5.1 支持临床开发的生物标志物识别尽管基于体液的AD病理检测已取得重要进展，并可用于AD分期，但目前可用于神经免疫监测的生物标志物仍然很少。可溶性TREM2和SPP1在AD患者体液中的水平均有不同程度升高。这些标志物已在TREM2抗体临床试验中作为药效学指标进行监测，同时还包括可溶性CSF1R。然而，目前对CSF中可溶性TREM2、CSF1R和SPP1变化的解释仍不充分，而明确这些变化与治疗反应及疾病机制之间的联系将至关重要。当前，扩展用于监测小胶质细胞活性及神经免疫相互作用的生物标志物面板的研究正在积极推进。最新研究已鉴定出FABP3、MDH1、GDI1、CAPG、CD44和GPNMB等作为潜在标志物，用于反映小胶质细胞的代谢与溶酶体活性，其中FABP3、GDI1和MDH1在AD患者CSF中显著升高。近期PET成像研究利用带有转运载体的放射性标记TREM2抗体，在AD小鼠模型中检测小胶质细胞活化，结果令人鼓舞，这一策略未来也可能拓展用于人类多种临床应用。 另一类潜在生物标志物来源于脑血管系统，因为其在解剖上同时暴露于脑组织与血液，并与CNS免疫紧密耦联。高灵敏度的体液标志物若能反映血管功能及BBB完整性，将在CAA诊断及抗淀粉样治疗前AD患者ARIA风险分层中具有重要临床价值。此外，对CSF和血液中免疫细胞进行纵向特征分析，也可能有助于发现新的生物标志物，并为治疗策略提供依据。 5.2 联合治疗由于神经退行性疾病具有多因素特征，靶向神经免疫轴的治疗在与其他病理靶向治疗联合使用时，可能具有更大的应用价值。在AD中，这一点尤为重要，因为近期研究已证明，抗淀粉样抗体如lecanemab和donanemab能够减少淀粉样斑块并延缓认知下降。尽管这些临床结果对患者而言是重大进展，但其减缓疾病进展的效果仍较为有限，而且安全性依然是一个问题，因为部分患者会出现不同程度的脑微出血。因此，提升抗淀粉样抗体疗效与安全性的策略仍然十分必要，但迄今为止，针对在抗淀粉样治疗背景下联合靶向小胶质细胞或其他免疫调节因子的临床前研究仍然很少。 抗淀粉样抗体通过结合小胶质细胞表面的Fc受体发挥清除斑块的作用，招募这些细胞吞噬并降解淀粉样斑块。有趣的是，近期临床前研究提示，这种淀粉样清除作用在初始给药时最明显，但随着时间推移会减弱。结合这些发现以及抗淀粉样抗体可诱导潜在有害炎症反应的数据，作者提出一种治疗假说：联合给药可能在促进淀粉样清除的同时支持关键的小胶质细胞功能，从而提高AD治疗效果。例如，联合使用抗TREM2药物与抗淀粉样抗体，可能同时增强小胶质细胞的吞噬活性、增加参与斑块清除的小胶质细胞数量，并促进小胶质细胞进入对病理更有利的功能状态。 图4. 抗淀粉样抗体的作用机制及其对小胶质细胞的影响。 还可以采用序贯给药策略来最大化这种效应，例如先用TREM2激动剂预激活小胶质细胞，再给予抗淀粉样治疗；或者在抗淀粉样给药后使用TREM2激动剂，以增强小胶质细胞功能和代谢能力，并在病理重新出现时将这些细胞从潜在的耗竭状态中重新编程。近期一项研究支持了这种序贯给药策略的潜在价值，该研究表明，在Aducanumab给药数月后，当斑块重新积聚时，小胶质细胞无法有效作出反应。药理学干预是否能够促进小胶质细胞在长期抗淀粉样治疗后重新恢复应答能力并继续清除淀粉样蛋白，仍是一个需要重点解决的关键问题，这将直接关系到长期疗效的实现。 图5. 抗淀粉样抗体与靶向小胶质细胞单克隆抗体联合给药的治疗学依据。 结论与未来展望 过去十年中，我们对于免疫系统功能如何参与AD的认识取得了重要进展，而且对这些机制的理解仍在不断深化。人类遗传学研究最初为疾病相关的特定通路和细胞类型提供了线索，随后大量机制研究和对小胶质细胞及其他免疫细胞的深度表型分析进一步丰富了这一领域。这些研究从根本上改变了学界对神经免疫相互作用的认识，并推动了一系列治疗策略的发展。尽管当前最先进的项目仅处于早期临床研究阶段，但大多数仍停留在临床前阶段，同时已有多个具有影响力的候选疗法预计将在近期进入临床。针对经遗传学验证的靶点（如TREM2）进行调控所获得的临床证据，将进一步提供生物标志物、疗效和安全性数据。这些初步临床试验将成为重要的里程碑，用以评估近年关于神经免疫轴在神经退行性疾病中作用的研究进展能否真正转化为临床获益。 无论结果如何，这些研究获得的经验都将为我们提供重要见解，帮助判断哪些临床前模型中的发现能够成功转化至临床，并为下一代候选治疗药物的发展指明方向。这些进展将依赖于扎实的转化研究和生物标志物发现工作，以便理解特定作用机制如何影响患者的免疫系统和神经退行性过程。当前仍有大量工作需要完成，尤其是在明确疾病过程中CNS内及全身范围内动态而多样的免疫细胞变化方面。与此同时，靶向神经免疫轴仍蕴藏着丰富的治疗潜力。重要突破已经使AD从一个看似无解的公共卫生危机，转变为一种可能通过治疗干预来减缓疾病进展的疾病。如今，我们可以借助这些知识积累和发展势头，继续顺着科学证据前进，为患者带来更具实质意义的获益。 你可能还想看 关于BioMedDaily：我们比过去更渴望疾病知识 #遗传学与药物发现 Nature | 首次发现肌萎缩性侧索硬化症存在针对C9orf72蛋白的自身免疫反应 Nature | 用新鲜的免疫细胞交换大脑中的旧免疫细胞可以治疗疾病 Nature | 全球首次使用基因疗法治疗亨廷顿舞蹈症 Nat Biomed Eng | 四川大学华西医院魏霞蔚团队报道新型鼻喷联合疫苗为奥密克戎提供更优免疫保护 Nat Biomed Eng | 图神经网络模型直接预测逆转疾病表型所需的组合治疗靶点 访问更多 #基因编辑与基因治疗 Nat Biomed Eng | 非病毒载体：降低基因治疗基因毒性风险的希望之光 Nat Biotechnol | 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