Oditrasertib

上海浦东，中国科学院生物与化学交叉研究中心的一间办公室里，袁钧瑛翻出一本泛黄的旧笔记本。封面上还印着哈佛大学医学院的徽章，页角卷起了边。她翻开其中一页，上面画着一幅潦草的细胞示意图——膜破了，内容物涌了出来，旁边用铅笔写着几个字："不是被动，是程序。" 那是二十多年前的笔迹了。那时候，全世界所有教科书上都写着同一个结论：细胞坏死，就是意外死亡，是细胞被"弄死"的，不可控，不受基因调控，就像人被车撞了一样。而她偏不信。 1990年代的波士顿，查尔斯河畔的实验室里，袁钧瑛盯着显微镜下的细胞，连续两周每天只睡四个小时。她的实验设计很简单：既然学界认为凋亡是细胞唯一的"程序性死亡"，那如果把凋亡通路堵住，细胞是不是就不会死了？ 结果让她大吃一惊。 堵住凋亡之后，细胞确实没有凋亡——但它们以一种更惨烈的方式死了：膜破裂、细胞器肿胀、内容物喷涌而出。教科书上管这个叫"坏死"，说这是被动的、随机的、不可控的。但袁钧瑛发现，这个过程可以被一种小分子化合物抑制。也就是说，坏死不是"意外"，而是被某种机制"安排"好的。 一个雪天的下午，她走出实验室，在查尔斯河畔的便利店买了一个三明治，站在雪地里咬了一口，突然想明白了一件事：她需要给这种现象起个名字。 她将"necrosis"（坏死）和"apoptosis"（凋亡）各取一半，拼成了一个新词：necroptosis，程序性坏死。 这个词，后来写进了全世界的教科书。 要理解袁钧瑛的发现有多颠覆，得先说说当时的主流认知。 在2005年之前，科学界对细胞死亡的认知只有两种：凋亡和坏死。凋亡是"优雅地自杀"——细胞主动启动程序，安安静静地分解自己，不引起炎症。坏死则是"意外身亡"——细胞被外力弄破，内容物撒了一地，引发周围组织发炎红肿。 凋亡是受基因调控的，有程序。坏死不是。这个结论写在每一本教科书里，没有人质疑。 但袁钧瑛质疑了。 她用化学生物学的方法，从一万五千多个小分子中筛选出了一个叫做Nec-1的化合物，发现它能特异性地阻断坏死。如果坏死是完全被动的，一个小分子凭什么能挡住它？唯一的解释是：坏死背后也有"开关"，有"程序"。 2005年，她在《自然·化学生物学》上发表了那篇里程碑式的论文，正式提出了"程序性坏死"的概念，并锁定了关键蛋白——RIPK1激酶。 这篇论文后来成为该领域引用最多的文献之一。而RIPK1，这个当初被袁钧瑛"揪出来"的蛋白，如今成了全球药企争相追逐的靶点。 为什么这个发现对制药界如此重要？ 过去几十年，制药公司把主要精力放在了抑制凋亡上。逻辑很简单：既然很多疾病（比如神经退行性疾病、缺血损伤）中细胞大量死亡，那只要不让细胞凋亡，病不就好了吗？ 但现实很残酷。凋亡抑制剂在临床试验中屡屡失败。 原因后来才搞清楚：凋亡是细胞的"正常清理机制"，就像身体每天要排出死皮细胞一样。强行阻断凋亡，相当于不让身体"打扫卫生"，反而会引发更严重的问题。 打个比方，过去科学家总想换个零件，拆了发动机发现根本修不好。袁钧瑛的思路是：别换了，直接找到漏水的那条裂缝，堵住它。 程序性坏死恰好就是这样一条"裂缝"。它主要发生在病理条件下——阿尔茨海默病患者的神经元、渐冻症患者的运动神经元、中风后的脑细胞、心肌缺血后的心脏细胞……这些细胞不是"正常寿终正寝"，而是被疾病激活了程序性坏死通路，"被迫惨死"。 靶向这条通路，就等于精准堵住疾病的"死穴"，而不会干扰正常的细胞清理机制。副作用更小，效果更精准。 袁钧瑛的发现，为制药界提供了一个"可成药"的靶点——RIPK1。 截至2026年，全球至少有二十多家药企在布局RIPK1抑制剂，包括礼来、赛诺菲、罗氏、艾伯维、GSK等跨国巨头。 然而，这条赛道并不平坦。 2026年3月，罗氏旗下基因泰克宣布终止其RIPK1抑制剂flizasertib的二期试验，因为中期数据表明它在预防急性肾损伤方面不太可能有效。同月，礼来也通知合作伙伴Rigel，终止了价值9.6亿美元的RIPK1合作项目。此前，赛诺菲与Denali Therapeutics的合作也已全面终止——最初的候选药物因毒性问题夭折，后续的oditrasertib在渐冻症和多发性硬化症中均未达主要终点。GSK和BMS也早已退出了这场游戏。 跨国药企的集体撤退，让一些人开始怀疑：RIPK1靶点是不是"凉了"？ 但事实并非如此简单。 赛诺菲虽然放弃了溃疡性结肠炎的管线，但其针对多发性硬化的另一款RIPK1抑制剂仍在推进。艾伯维的ABBV-668已经进入二期临床。更重要的是，中国药企正在接过这个赛道。 劲方医药的GFH312已经进入二期临床，中美双报；维泰瑞隆的SIR-9900一期临床显示出良好的安全性，每日一次给药即可实现约90%的外周靶点结合，还具备中枢神经系统渗透能力；绿叶制药旗下的全重生物，则在2026年6月启动了全球首个针对急性脑卒中的RIPK1抑制剂一期临床。 临床前数据显示，这款名为LPM5260558的药物在大鼠模型中能将脑梗死体积减少40%到50%，神经功能评分显著改善。 换句话说，跨国巨头们撤退的战场，中国药企正在逆势进击。 药企们之所以前赴后继，背后是巨大的市场驱动力。 全球阿尔茨海默病患者超过5000万，且随着人口老龄化还在快速增长。渐冻症（ALS）虽然患者数量相对较少，但至今没有任何能显著延缓病程的特效药，临床需求极度迫切。多发性硬化症全球患者约280万，中风每年新发超过1500万例。此外还有心肌缺血、自身炎症性疾病…… 这些疾病中，程序性坏死都被证实是核心病理机制之一。 有人估算，如果RIPK1抑制剂能在其中任何一个适应症上成功上市，潜在市场规模将超过千亿美元。 袁钧瑛本人对此很清醒。她在2026年的一次专访中说："细胞死亡研究已经发展到一个新的阶段——我们面临的核心挑战不再是'这些通路是什么'，而是'如何安全而有效地靶向这些通路来治疗人类疾病'。" 上海有机所交叉研究中心的灯光，常常亮到深夜。 袁钧瑛带着一批年轻的研究员，正在做一件跨国药企没做成的事：把RIPK1抑制剂推向临床。 她自主研发的RIPK1抑制剂在活性上比全球同类分子高出数百到上万倍。从2025年起，已经进入临床试验准备阶段。 这个从上海走出去的科学家，1977年以高考理科第一名的成绩考入复旦，1982年通过CUSBMEA项目赴哈佛，师从罗伯特·霍维茨，博士期间的工作直接帮助导师获得了2002年诺贝尔奖。她在哈佛做了三十年的教授，2017年当选美国国家科学院院士，2023年当选中国科学院外籍院士。 绕了一大圈，她又回到了上海。 有人问她为什么回来。她说得很直白："中国科学发展已经到了一个阶段，再不做原创新药开发是没有路了。" 这话和当年她留在美国的理由，其实是同一套逻辑——哪里能做出最好的研究，就去哪里。 预测总是危险的，尤其是新药研发。但有些趋势已经清晰。 从临床进展来看，RIPK1抑制剂最有希望率先突破的适应症是神经退行性疾病。赛诺菲的eclitasertib在ALS和多发性硬化症上的二期数据虽然不尽如人意，但中国药企的管线正在差异化竞争——劲方医药瞄准自免和CNS，维泰瑞隆聚焦炎症和神经退行，绿叶制药独辟蹊径攻脑卒中。 2026年10月，一场名为"程序性细胞死亡：从机制到干预策略"的国际研讨会将在杭州举办，全球细胞死亡领域的顶尖科学家将齐聚一堂。袁钧瑛是特邀报告人之一。 这场会议的主题，恰恰折射出整个领域的转折点：从"发现机制"到"干预疾病"。 当然，挑战依然巨大。RIPK1抑制剂在炎症和自免领域的二期临床多数未达终点，CNS药物从临床到获批的失败率高达92%。但袁钧瑛团队自主研发的RIPK1抑制剂在临床前数据中表现优异，如果能在临床试验中复现动物模型的疗效，将是中国原创新药的一个标志性突破。 更长远来看，程序性坏死可能成为继PD-1之后的又一个重磅靶点。PD-1打开了免疫治疗的大门，而程序性坏死可能打开的是神经保护和抗炎治疗的大门。 袁钧瑛从1977年的考场，到2023年的院士授勋，再到2026年浦东实验室的深夜灯光，她绕了一大圈，又回到了起点。但这一次，她为全球制药业打开了一扇新的大门。 科学史上，很多颠覆性的概念都始于一个词。"细胞凋亡"这个词诞生于1972年，用了二十年才走进药厂。"程序性坏死"这个词诞生于2005年，如今正处于从实验室走向药房的临界点。 下一个被定义的生物医学概念会是什么？你猜猜看。