Nirsevimab

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗研发历经 60 余年坎坷，终于在近年迎来突破，但全球防控仍面临诸多挑战。本文回顾 RSV 疫苗开发的关键历程，解析增强型 RSV 疾病（ERD）风险、前融合 F 蛋白（preF）抗原稳定性等技术瓶颈，探讨受控人类感染模型（CHIMs）在早期 efficacy 评估中的革命性作用。研究指出，CHIMs 通过标准化感染流程，可缩短研发周期、降低成本，并助力保护相关性指标（CoP）的建立。尽管现有疫苗已在部分地区上市，但低收入国家的可及性与疫苗应答差异仍是全球普及的关键障碍。未来需通过技术创新、政策协同与资源倾斜，推动 RSV 防控的公平性与有效性。一、RSV 疫苗研发的曲折历程：从失败到突破1.1早期挫折：致命的增强型疾病反应1966 年首次 RSV 疫苗临床试验因增强型 RSV 疾病（ERD）酿成悲剧：接种福尔马林灭活疫苗的婴儿在自然感染后，住院率高达 80%（对照组仅5%），两名婴儿死亡。深入研究发现，灭活疫苗诱导的Th2 型免疫反应和F 蛋白构象改变是关键原因——错误的免疫应答不仅未能保护，反而加剧病毒复制与炎症反应（图 1）。此后数十年，RSV 疫苗研发陷入停滞，直至前融合 F 蛋白（preF）的发现才重启希望。1.2技术突破：锁定 preF 蛋白与新型疫苗平台2013 年，稳定 preF 蛋白构象的技术突破成为转折点。preF 蛋白相比传统后融合构象（postF）能诱导更高水平的中和抗体，保护效力提升 3-5 倍。基于此，三款新一代疫苗相继获批：Arexvy® 与 Abrysvo®（重组蛋白疫苗）：靶向 preF 蛋白，在老年人群中保护效力达 82%-94%，显著降低住院风险。mRESVIA®（mRNA 疫苗）：通过脂质纳米颗粒递送，激发持久体液与细胞免疫，2024 年获批用于老年人。此外，长效单克隆抗体Beyfortus®为新生儿提供单剂全年保护，解决婴儿主动免疫不足的难题。1.3研发困境：高成本与低成功率尽管已有突破，RSV 疫苗研发仍面临高失败率：过去 15 年超 35 款候选疫苗进入临床，仅 3 款获批（成功率 7.5%）。典型案例包括 2016 年失败的 RSV F 纳米颗粒疫苗 —— 耗资超 1 亿欧元、入组 1.1 万例受试者，却因 RSV 流行季温和及人群预存免疫导致疗效未达终点。这凸显传统 III 期临床试验依赖自然感染率和季节波动性的缺陷。二、受控人类感染模型（CHIMs）：革新研发范式2.1CHIMs 的核心优势：提速与降本受控人类感染模型（CHIMs）通过标准化感染健康志愿者，在可控环境下评估疫苗安全性与效力：快速验证：仅需数十至数百例受试者，2-4 周内可评估感染保护率，较传统 III 期缩短 2-4 年时间（图 2a）。成本优势：以 GS-5806 抗病毒药物为例，CHIMs 使失败决策提前 3 年，节省成本超 8300 万欧元（图 2b）。机制解析：通过密集采样分析免疫应答，助力 ** 保护相关性指标（CoP）** 的发现，如中和抗体滴度与保护效力的量化关联。2.2RSV-CHIMs 的应用与挑战当前 RSV-CHIMs 使用孟菲斯 - 37b 株作为攻击病毒，在健康成人中可诱导 77% 感染率，模拟轻度上呼吸道感染。尽管无法完全复制婴幼儿重症场景，但已成功验证多款疫苗的早期效力，如 Abrysvo® 在 CHIMs 中使病毒载量降低 90%。然而，CHIMs 面临毒株时效性（如 RSV-NICA 株冻存后感染力下降）和人群代表性难题 —— 健康成人应答与老年 / 婴幼儿群体存在差异，需结合跨年龄组免疫桥接研究。2.3伦理与监管协同CHIMs 需严格遵循伦理准则，优先选择低风险人群（如年轻健康成人），并通过实时病毒监控和紧急治疗预案确保安全性。欧美监管机构（如 EMA、FDA）已将 CHIMs 数据纳入疫苗审批考量，例如霍乱疫苗 Vaxchora® 仅凭 CHIMs 数据获批，无需传统大规模现场试验。对于 RSV，监管对话正推动 CHIMs 在早期效力筛选和剂量优化中的应用，以减少后期失败风险。2.4与传统试验的互补性CHIMs 无法完全替代 III 期试验，但可作为分层筛选工具：早期淘汰：在 I/II 期通过 CHIMs 排除无潜力候选疫苗，避免进入昂贵的 III 期（如 GS-5806 案例，图 2b）。精准定位：在 III 期前通过 CHIMs 明确目标人群，例如针对 LMICs 人群测试疫苗在高病原体预暴露背景下的应答差异，优化剂量设计。三、全球防控挑战：从技术到公平性3.1保护相关性指标（CoP）缺失之困RSV 至今缺乏像流感血凝抑制抗体（HAI≥40）那样的明确保护相关性指标（CoP）。例如，MEDI7510 疫苗虽诱导高滴度中和抗体，却在 III 期失败，凸显抗体水平与实际保护的脱节。CHIMs 通过纵向免疫监测，有望识别多因子组合标志物（如中和抗体 + T 细胞应答），为监管审批提供更可靠依据。3.2低收入国家（LMICs）的可及性鸿沟供需失衡：RSV 导致的婴儿死亡中 99% 发生在 LMICs，但欧美已上市疫苗价格高达数百美元 / 剂，远超 LMICs 支付能力（如肯尼亚人均 GDP 仅 2200 美元/年）。冷链与基建：单克隆抗体需冷链运输，而非洲农村地区冷链覆盖率不足 50%，导致疫苗损耗率达 40%（图 3）。免疫应答差异：LMICs 人群因营养不足、早期感染负荷高，疫苗诱导的抗体滴度可能低于高收入国家（HICs），需针对性开发佐剂强化型疫苗。3.3政策与技术的双重破局全球协作：通过 GAVI 等机制谈判降价，目标将疫苗价格压至 10 美元 / 剂以下，并引入预购承诺激励生产。本地化生产：在非洲建立 mRNA 疫苗生产枢纽，利用冻干技术摆脱冷链依赖，如 Moderna 计划在肯尼亚设立生产线。剂型创新：开发鼻用疫苗，避免注射依赖，提升依从性。临床数据显示，鼻用疫苗在儿童中诱导的黏膜 IgA 抗体较肌注高 2-3 倍。四、未来方向：技术迭代与战略优化4.1下一代疫苗技术多价疫苗：针对 RSV-A/B 亚型开发二价疫苗，覆盖 95% 流行毒株，解决当前单价疫苗对 B 型株保护不足的问题（保护效力提升 18%）。通用疫苗：靶向高度保守抗原表位（如 F 蛋白融合肽区），诱导跨毒株广谱保护，减少病毒变异逃逸风险。母婴联合方案：孕妇接种 mRNA 疫苗，同时为婴儿提供单剂长效抗体，实现 “被动 + 主动免疫” 双重保护，覆盖出生至 2 岁关键期。4.2CHIMs 驱动的研发流程重构基于成本 - 效益模型（图 4、5、6），优化研发路径：优先 CHIMs 评估：在 I 期后立即开展 CHIMs，验证保护效力（如病毒载量降低≥90% 作为 go/no-go 标准）。早期人群分层：在 CHIMs 中纳入 LMICs 志愿者，分析遗传 / 免疫背景对疫苗应答的影响，提前识别低应答亚群。实时数据整合：结合 CHIMs 与真实世界数据（RWD），动态调整 III 期试验设计，如针对高风险地区增加样本量。4.3公平性导向的全球布局优先 LMICs 临床试验：将 III 期试验重心转移至非洲、东南亚，例如在肯尼亚评估母体疫苗 + 婴儿抗体联合方案的真实世界保护效力，同时收集本土毒株数据以优化抗原设计。社区驱动的接种模式：培训社区健康工作者，采用 “上门接种 + 教育” 模式，如印尼通过宗教领袖背书使疫苗接受度从 38% 提升至 72%，解决信息不对称问题。数据共享与监测：建立全球 RSV 疫苗监测网络，实时追踪接种率、病毒变异和安全性数据，尤其关注 LMICs 的免疫原性衰减和突破性感染情况。五、总结：从科学突破到全球可及RSV 疫苗研发的 60 年历程印证了 “失败是成功之母”—— 从 ERD 灾难中解析免疫机制，从 preF 蛋白结构突破到 CHIMs 技术革新，每一步突破都伴随对病毒 - 宿主互作的深入理解。当前三款疫苗和两款单克隆抗体的上市标志着 “有效预防” 的起点，但全球防控的终极目标 ——公平可及与零死亡—— 仍需跨越三大鸿沟：技术鸿沟：加速 CHIMs 标准化与 CoP 建立，缩短候选疫苗筛选周期；经济鸿沟：通过全球协作机制降低疫苗价格，同步提升 LMICs 冷链与医疗基建；认知鸿沟：针对公众与医护人员开展分层教育，破除 “RSV = 普通感冒” 的误区。未来，唯有整合创新技术、政策协同与人文关怀，才能让 RSV 疫苗成为全球公共卫生的 “均等化工具”，最终实现 “无论贫富，每个婴儿和老人都能免受 RSV 威胁”的愿景。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）严重威胁着儿童的健康，是导致儿童下呼吸道感染、住院甚至死亡的重要原因。帕利珠单抗（palivizumab）作为首个有效的 RSV 预防药物，在过去 25 年里发挥了重要作用。本文回顾了帕利珠单抗的发展历程、在全球的使用情况及其对降低 RSV 疾病负担的影响，并探讨了在新的 RSV 预防手段不断涌现的背景下，帕利珠单抗的现状与未来。研究发现，帕利珠单抗能显著降低高危儿童的 RSV 住院率，安全性良好且具有一定的成本效益，但在低收入和中等收入国家（LMICs）的使用受到限制。未来，应借鉴帕利珠单抗的经验，制定全球统一的指南，促进新的 RSV 预防措施在全球公平有效地推广 。一、引言呼吸道合胞病毒（RSV）是引发儿童呼吸道感染的主要病原体之一，对 < 5 岁儿童的健康危害极大。全球每年约有 3300 万儿童感染 RSV 引发下呼吸道感染，360 万儿童因此住院，超过 10 万名儿童死亡，且 95% 的感染病例和 97% 的死亡发生在 LMICs 。早产儿、患有先天性心脏病（CHD）、支气管肺发育不良/慢性肺病（BPD/CLD）等疾病的儿童，以及患有唐氏综合征等特殊人群，感染 RSV 后发生严重疾病的风险更高 。由于目前缺乏有效的治疗方法，预防成为降低 RSV 疾病负担的关键策略 。在过去的 2 - 3 年里，RSV 预防取得了一些重要进展，如长效单克隆抗体和母体疫苗的获批，但在此之前，帕利珠单抗在近 25 年的时间里是唯一被批准用于预防高危人群严重 RSV 感染的药物 。二、帕利珠单抗出现前的艰难探索RSV 于 1956 年被发现，是一种单链负义 RNA 病毒，其感染在全球范围内广泛传播，尤其在婴幼儿中发病率高。早期研发的福尔马林灭活 RSV 疫苗在临床试验中失败，不仅未能提供保护，反而使接种儿童在感染 RSV 后病情加重，还导致了死亡案例 。此后，研发有效的 RSV 疫苗面临诸多挑战，如减毒活疫苗的研发困难、其他疫苗和免疫球蛋白制剂效果不佳等 。1986 年获批的利巴韦林因毒性、给药困难和成本高等问题，使用受限。1991 年研发的静脉注射用 RSV 富集多克隆高免疫球蛋白（RSV - IGIV）虽有一定效果，但存在使用不便、血液制品相关风险和生产困难等问题 。三、帕利珠单抗的诞生与发展20 世纪 90 年代，疫苗制造商开始研究针对 RSV 的单克隆抗体，帕利珠单抗应运而生 。它是一种人源化鼠单克隆抗体，由 MedImmune Inc. 的研究人员历经 10 年研发而成，靶向 RSV F 蛋白抗原位点 II（融合前和融合后） 。在体外和体内实验中，帕利珠单抗表现出对 RSV 毒株 A 和 B 的广泛而有效的中和作用，且效力比 RSV - IGIV 强 20 - 30 倍 。1998 年，帕利珠单抗获得美国 FDA 批准，随后在欧洲等多个国家获批，用于预防高危婴儿的严重 RSV 感染，包括早产儿（≤35 周胎龄）、患有 BPD/CLD 或 CHD 的婴儿等 。其推荐剂量为每月 15mg/kg，肌肉注射，在 RSV 流行季节使用 （可结合文章中的图1: Timeline of RSV discovery and its treatment/prevention strategies，了解 RSV 相关治疗和预防手段的发展历程 ）。四、帕利珠单抗的显著成效随机对照试验（RCTs）中的疗效：在关键的注册试验 IMpact-RSV 中，帕利珠单抗使所有儿童的 RSV 住院率降低了 55%，早产儿（无 BPD）的住院率降低了 78%，患有 BPD 的儿童住院率降低了 39% 。此外，还缩短了住院时间、减少了吸氧天数和 ICU 入院率 。在针对 CHD 儿童的多中心 RCT 中，帕利珠单抗也使 RSV 住院率降低了 45% 。多项系统综述表明，与安慰剂相比，帕利珠单抗可降低 55-56% 的 RSV 住院率、67-68% 的 RSV 下呼吸道感染率、82% 的吸氧率和 50% 的 ICU 入院率（具体数据可参考补充附录表1: Summary of all the RCTs assessing palivizumab versus placebo in preterm infants and those with CLD/BPD or CHD）。真实世界研究中的有效性：过去 25 年，大量来自高收入国家（HICs）的真实世界证据表明，帕利珠单抗在预防 RSV 感染方面效果显著 。例如，美国、加拿大、西班牙等国家的注册研究和观察性研究显示，使用帕利珠单抗后，RSV 住院率明显下降 。在一些 LMICs 的小规模研究中，尽管数据有限，但也显示出与 HICs 相似的低 RSV 住院率（相关数据可查看表2: A comparison of RSVH rates from major international registries for healthy term/preterm infants and those with CHD or BPD/CLD who received palivizumab）。在高危人群中的应用证据：除了 CHD 和 BPD/CLD 患者，帕利珠单抗在其他高危人群中也显示出一定的有效性 。在唐氏综合征儿童中，多项研究表明帕利珠单抗可降低 RSV 住院风险，减少吸氧天数 。对于囊性纤维化儿童，系统综述和荟萃分析显示，使用帕利珠单抗可显著降低 RSV 住院率 。此外，在患有解剖性肺部异常、神经肌肉疾病和免疫功能低下的儿童中，虽然部分数据表明这些人群使用帕利珠单抗后仍有较高的 RSV 住院风险，但总体上帕利珠单抗在这些人群中的使用也有一定的安全性和潜在有效性 。对长期呼吸疾病的预防作用：RSV 感染可能导致儿童长期的呼吸后遗症，如反复喘息、哮喘和肺功能受损 。研究发现，帕利珠单抗可以显著降低早产儿反复喘息和医生诊断的反复喘息发生率，在一些研究中，还能降低哮喘的风险，但对肺功能的影响尚不明确 。总体而言，帕利珠单抗通过预防严重的 RSV 疾病，可能在至少 6 年内降低这些儿童的长期呼吸疾病发病率 。五、帕利珠单抗的安全性与耐受性帕利珠单抗在 RCTs 和真实世界研究中均显示出良好的安全性和耐受性，治疗相关不良事件（AEs）发生率较低，且极少出现严重不良事件（SAEs）。Meta 分析表明，帕利珠单抗与安慰剂在 AEs 发生率上无显著差异 。在不同的临床试验和真实世界数据中，包括早产儿、CHD 儿童等不同人群，帕利珠单抗的安全性都得到了验证 。此外，帕利珠单抗的高耐受性使得患者的依从性较高，而高依从性与降低 RSV 疾病和住院风险相关 。六、帕利珠单抗的成本效益分析帕利珠单抗的成本效益因多种因素而异，包括预防的人群、各国的流行病学和临床数据、RSV 季节的长短、医疗资源的使用和成本、帕利珠单抗的给药方案和成本等 。不同研究报告的增量成本效益比（ICERs）差异较大，但在一些国家和特定人群中，如使用国际风险评分工具（IRST）确定的中晚期早产儿，帕利珠单抗被认为具有成本效益 。然而，在 LMICs，由于帕利珠单抗成本较高且需要每月注射，其使用受到限制，且多数研究认为在这些国家使用帕利珠单抗不符合成本效益（相关成本效益数据可参考表3: Cost-effectiveness for palivizumab versus no palivizumab）。七、帕利珠单抗的历史贡献自 1998 年获批以来，帕利珠单抗在 HICs 显著降低了高危婴儿的 RSV 住院率 。例如，美国和法国在广泛使用帕利珠单抗后，相关人群的 RSV 住院率明显下降。同时，一些国家调整帕利珠单抗使用指南后，住院率出现相应变化，进一步证明了其在预防 RSV 感染方面的重要作用 。可以说，帕利珠单抗改变了 HICs 中高危儿童 RSV 预防的格局，为后续 RSV 预防手段的研发和应用奠定了基础 。八、帕利珠单抗在新时代的角色随着新一代 RSV 预防药物的出现，如长效单克隆抗体（nirsevimab、clesrovimab）和母体疫苗，帕利珠单抗在全球范围内正逐渐被替代 。然而，在这些新药物融入医疗体系的过程中，帕利珠单抗仍可发挥过渡作用，尤其是在中高收入国家 。例如，对于母亲接种了 RSVpreF 疫苗但胎盘抗体转移不足的早产儿，若长效单克隆抗体不可用，帕利珠单抗可提供额外保护；在 RSV 流行季节较长且长效单克隆抗体供应不足的地区，帕利珠单抗也可作为补充 。此外，在一些新国家，如印度和菲律宾，仍在积极寻求帕利珠单抗的许可 。但在 LMICs，由于成本等因素，帕利珠单抗的可及性较低，需要尽快解决新的 RSV 预防措施在这些地区的可及性和实施问题，以降低全球 RSV 疾病负担 （结合图 3: Visual summary depicting the potential uses of palivizumab in this new era of RSV prophylaxis，能更直观地理解帕利珠单抗在新时代的潜在用途）。九、结论与展望过去 25 年，帕利珠单抗在预防高危儿童 RSV 感染方面成效显著，安全性高且具有一定成本效益，为全球 RSV 预防做出了重要贡献 。然而，目前 RSV 预防仍面临挑战，尤其是在 LMICs 。未来，应借鉴帕利珠单抗的经验，制定全球统一的 RSV 预防指南，开展新预防措施的长期随访研究，进行独立的药物经济学评估，并加强公共卫生组织与制药公司的合作，以确保新的 RSV 预防措施在全球公平有效地推广，最终降低全球 RSV 疾病负担 。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。