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打开公众号，设置“星标”， 关注我们了解更多肿瘤资讯！~ 在乳腺癌的“家族”中，有一种极为罕见却异常凶险的亚型——化生性乳腺癌（MpBC）。它仅占所有乳腺癌的0.2%至1%。这类肿瘤通常表现为三阴性特征，即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2均为阴性，却比普通三阴性乳腺癌更具侵袭性，对常规化疗反应不佳，治疗选择十分有限。 今天分享的案例，是一例罕见且凶险的化生性乳腺癌患者——术后出现肺转移，基于基因检测结果定制个体化免疫治疗方案，最终患者实现肺部转移灶完全缓解。 案例介绍： 2023年6月，45岁的X女士（化名）自查发现左乳有一进行性增大的肿块。影像学检查提示肿瘤已达4.5cm，形态不规则（图1-图2）。她接受了手术，术后病理确诊为化生性乳腺癌（梭形细胞型）。 术后病理不仅确认其为三阴性（ER、PR、HER2均阴性），更通过免疫组化与PD-L1检测发现： • PD-L1表达阳性（肿瘤细胞5%，免疫细胞10%）； • Ki67高达40%，提示肿瘤增殖活跃。 患者当时分期为IIA期，术后接受了AC-T方案辅助化疗。然而，在完成4周期AC和2周期T化疗后，随访CT发现双肺出现多发转移灶，评估为疾病进展（图4）。这一结果再次印证了MpBC对常规化疗的不敏感。 图1.乳房x光片显示左乳房有不规则肿块 图2.CT图像显示一个大的肿块占位的下内象限的左乳房 图3.病理检查结果 精准检测指导下的治疗转折 面对疾病进展，治疗团队重新评估了患者的肿瘤特征，依托基因检测结果制定策略： 🔷 PD-L1阳性→提示可能对免疫治疗敏感 🔷三阴性型→免疫联合化疗可能是可行路径 基于此，团队决定采用“卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）+GP化疗方案” 作为二线治疗。 这一决策带来了意想不到的转机。仅仅两个周期后，肺部转移灶就已达到部分缓解；六个周期后，增强CT显示病灶完全消失，达到完全缓解（图4）。 截至文章撰写，患者持续缓解已超过五个月，未出现明显治疗相关不良反应。 图4.CT扫描显示肺部转移完全消失 深度解读：为什么基因检测如此关键？ MpBC虽然通常呈现三阴性分子表型，但其临床行为更为侵袭，预后也较普通三阴性导管癌更差。约10%的MpBC患者在初诊时即为IV期，高达50%的早期患者最终会发生远处转移。免疫检查点抑制剂（ICIs，包括抗PD-1/PD-L1抗体）联合化疗，已在早期及转移性三阴性乳腺癌中显示出明确疗效，并成为相关临床指南的标准治疗。然而，关键临床研究通常将MpBC患者排除在外，导致其免疫治疗疗效证据缺乏，治疗策略仍不明确。 现有研究提示，MpBC可能具备从免疫治疗中获益的生物学基础： PD-L1检测：免疫治疗的“入场券” PD-L1表达在MpBC中更为常见，一项综合分析显示其表达率可达46%，显著高于普通三阴性乳腺癌（9%）；本例患者PD-L1阳性，为免疫治疗提供了直接依据。 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：免疫治疗的“指南针” TILs的数量和密度，是预测免疫治疗疗效的另一个关键独立标志物。据报道也频繁出现在MpBC中，即使在PD-L1阴性病例里，仍有约半数可观察到丰富的PD-1阳性淋巴细胞浸润。 肿瘤突变负荷（TMB）：免疫治疗的“密码本” TMB作为实体瘤预测免疫疗效的常用标志物，在三阴性乳腺癌中通常较高。虽然本例未检测TMB，若结合TMB检测，可更全面预测免疫疗效。 本案例中，患者PD-L1表达阳性，如同握住了免疫治疗的“关键门票”，为联合治疗方案的选择提供了坚实依据，并最终创造了完全缓解的生命奇迹。尤为特殊的是：这是全球首例报道采用“卡瑞利珠单抗联合GP双药化疗”方案，在转移性MpBC中实现完全缓解的成功案例。当然，本案例也留下一个重要的科学思考：未能评估患者肿瘤中TILs与TMB。这些关键生物标志物的信息缺失，使得无法更立体地解读疗效背后的完整机制——这既是本案例的遗憾，也恰恰指明了未来精准化探索的方向。 读案例提示： 1 治疗前必检测：尤其是罕见、难治型肿瘤，基因检测是制定个性化方案的“导航仪”。 2 免疫治疗不只靠“运气”：PD-L1、TMB、TILs等生物标志物，是可量化、可指导的“科学依据”。 参考文献： Chen J, et al. Complete response in a patient with metastatic metaplastic breast cancer treated with immune checkpoint inhibitor and chemotherapy: A case report and a review of the literature. J Cancer Res Ther. 2025 Sep 1;21(4):955-959.  注：本文内容不构成最终临床建议，请以临床医生诊疗建议为准。 温 馨 提 示 由于微信修改了推送规则，没有点“在看”，会慢慢收不到我们的推送哦。 请将“允英”加为星标，每次阅读完后别忘记点下“赞”和“在看”哦。 关于 允英医疗 YUNYING 允英医疗以长三角区域为中心，辐射全中国，公司致力于打造癌症精准诊疗的新型生态圈，综合运用基因突变检测、基因甲基化检测、基因编辑重组等生物科技的前沿技术，全方位提供从癌症早期精准筛查、癌症靶向用药检测、癌症治疗药物研发一体化的肿瘤精准医学解决方案。 允英医疗成立至今，顺利通过近百项由国家卫健委临检中心、国家病理质控中心、美国病理学会等机构组织的室间质评。检验能力获得了美国病理学会(College of American Pathologists，CAP)认证，肿瘤核心基因检测试剂盒通过欧盟CE认证、获得国家药品监督管理局（NMPA）注册批准，且生产管理质量体系获国际ISO13485认证。目前允英已累计为超三十万例肿瘤患者提供精准检测服务，为国内肿瘤精准医疗领域开拓者。同时允英秉承“严谨、高效”的理念，坚守分子诊断技术创新与应用探索，为肿瘤精准医疗与伴随诊断领域的茁壮发展贡献力量。

三阴性乳腺癌（TNBC）仍然是乳腺癌中复发率和死亡率最高的亚型。由于缺乏雌激素受体等可靶向蛋白的表达以及HER2扩增的缺失，依赖细胞毒性化疗已成为必要手段，这一情况已持续数十年。在可手术治疗的情况下，改善预后的努力主要集中在系统治疗的升级和转向术前给药，随后根据术后反应调整系统治疗方案。对肿瘤生物学的深入理解导致了具有特定分子特征的患者亚群的识别，这促使多种新的靶向治疗药物的测试和批准。此外，药物开发的进步使得抗体-药物偶联物的批准成为可能，这重新定义了乳腺癌的分类方案。本综述重点讨论了 TNBC 的现代管理，特别关注可手术疾病治疗的最新进展，并概述了转移性疾病治疗领域中最有前景的最新进展。文中还讨论了新辅助免疫治疗获批后带来的实际挑战和未解问题，并分享了在缺乏证据支持的临床议题上的处理方法。此外，它还展望了未来，强调了基于生物标志物的术前治疗的合理规模的挑战和机遇，完善了对术后术前治疗反应的评估，早期诊断和检测复发，以及转移性 TNBC 所需的研究领域。 三阴性乳腺癌（TNBC）的定义是缺乏雌激素受体和孕激素受体，且不伴有人类表皮生长因子受体2（HER2）的过度表达。与激素受体阳性及HER2扩增的肿瘤相比， TNBC 是最具侵袭性的乳腺癌亚型，其特征是在可手术治疗的情况下（I-III期）复发率和死亡率更高且更早，而在不可手术治疗（IV期）的情况下总生存期更短。根据基于肿瘤中缺乏分子标志物（雌激素受体、孕激素受体和HER2扩增）而非驱动肿瘤生长特征的定义， TNBC 已成为一个生物学机制尚不明确的异质性疾病群。因此，针对 TNBC 的靶向治疗的发展滞后于其他乳腺癌亚型。细胞毒性化疗仍是标准治疗的支柱，大部分进展通过优化化疗药物的选择、顺序、剂量和给药方案实现。近年来，随着对 TNBC 生物学机制理解的深入以及对个性化治疗策略潜力的日益重视，早期和晚期阶段的治疗范式都发生了转变。因此，我们正在进入 TNBC 的真正革命，研究人员和临床医生将不再从它所缺乏的三种生物标志物的角度来思考这种疾病，而是将他们的注意力转移到定义其生物学的“阳性”生物标志物上，这些标志物代表了潜在的药物靶点。 本综述将涵盖支持现代TNBC 管理最具临床影响力的证据，特别关注可手术的乳腺癌以及最近进入或即将进入临床领域的新型疗法。此外，我们还回顾了现代 TNBC 管理中常见的临床问题，这些问题目前缺乏循证答案，并分享我们的观点和方法，以指导临床医生应对争议性话题。尽管我们在 TNBC 药物开发方面取得了前所未有的进展，但全球范围内这些药物的成本上升和获取不平等正导致各国临床结果差异日益扩大。在适当的情况下，我们会在新疗法可能有限的环境中，纳入我们对替代管理策略的观点。 流行病学 估计2022年美国将诊断出287850例新的浸润性乳腺癌病例。其中， TNBC 约占15%。尽管近年来美国乳腺癌的发病率有所上升，但 TNBC 的发病率却有所下降。TNBC 不成比例地影响年轻绝经前女性以及包括黑人、拉丁裔和印度裔女性在内的种族和少数族裔群体。在可手术的情况下，30-40%的 TNBC 患者在五年内会出现复发，而在新辅助系统治疗（Nast）后未达到病理完全缓解（pCR）的患者中，复发更为常见（约50%）。在转移性情况下，尽管系统治疗取得了最新进展，中位总生存期仍短于两年。 将关注点从“三阴性”转向“生物标志物阳性” TNBC  TNBC 可以视为一个涵盖多种异质性乳腺癌亚型的总称，这些亚型缺乏在临床上可有效靶向的生物标志物（雌激素受体和HER2扩增）或预后标志物（孕激素受体）。临床医生历来以相似方式（使用细胞毒性化疗）管理所有 TNBC 患者，但新兴的生物标志物识别出可从特定靶向治疗中获益的患者亚群。此外，通过对肿瘤细胞和肿瘤微环境中非癌细胞内在特征的基因组学、转录组学和蛋白质组学分析，已形成多种具有不同生物学驱动因素的 TNBC 亚型分类方案。这些分类使得从仅能选择经验性序贯细胞毒性化疗治疗转移性疾病的时代，转向基于肿瘤特异性生物标志物选择治疗的现代时代成为可能。此外，已在转移性环境中取得成功的新型靶向药物正迅速进入早期 TNBC 领域，作为新辅助或辅助治疗方案的一部分，其中几种最近已成为标准治疗方案。 免疫系统与TNBC 的交集  免疫疗法改变了侵袭性恶性肿瘤的治疗格局和预后，这些肿瘤此前对全身治疗的选择有限。在乳腺癌中，TNBC 患者从免疫疗法中获益最大，这与其相比其他乳腺癌亚型更高的免疫原性水平相符。在 TNBC 中，被认为是“免疫富集”或“热”——以高浓度的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）为特征——的肿瘤比“免疫冷”肿瘤有更好的预后。研究发现，“TIL丰富”的 TNBC 患者在接受辅助化疗后生存期更长，在Nast术后达到病理完全缓解（pCR）的比例更高，即使没有全身治疗，生存期也更长。因此，TILs和其他免疫激活特征是优化 TNBC 全身治疗的有前景的生物标志物。除了简单的TIL计数外，新型多重平台的出现使得对免疫浸润物的组成及其与肿瘤细胞相互作用的深入复杂分析成为可能。在临床上，肿瘤微环境中程序性死亡配体1（PD-L1）的表达可识别出在转移性（而非可手术）环境中受益于免疫疗法的患者。然而，这一生物标志物仍存在挑战，因为存在多种检测方法、方法和截断点来确定“阳性”与“阴性”。 现代可手术TNBC 的管理  多学科护理的进展，包括手术、放射治疗和全身治疗，已经导致乳腺癌的复发率和生存率的改善。在过去十年中，TNBC 的管理范式已经从先手术后辅助全身治疗转变为在术前给予全身治疗，特别是对于II-III期 TNBC 患者。向新辅助治疗策略的转变允许对肿瘤的敏感性进行体内评估，这反过来又促进了药物开发的加速、乳腺和腋窝手术的降级(导致手术发病率的降低)、更准确的预测、以及对术后治疗升级和降级的个体化决策的机会。对纳斯特（NAST）治疗的反应已被多次证明与长期预后密切相关。实现病理完全缓解的患者长期生存率非常高，复发率和死亡率均低于10%。另一方面，接受纳斯特治疗后仍有残留病灶的患者，其疾病复发率和死亡率较高，且随着残留病灶量的增加，风险也随之上升，这一点通过使用残留癌负荷（RCB）指数等工具得以证实。 多项随机临床试验表明，对于接受纳斯特手术后仍有残留病灶的患者，通过额外的术后全身治疗可以显著降低复发和死亡的风险。因此，对于仍有残留TNBC 的患者，可以考虑升级术后治疗方案，而那些达到病理完全缓解的患者则可以避免可能对他们无益的额外治疗带来的毒性。采用这种方法，治疗强化更有选择性和针对性，主要针对复发风险最高的患者。然而，多达一半的接受纳斯特手术后仍有残留病灶的患者即使没有额外的全身治疗也从未复发。这突显了需要更好的工具来精确定量残留病灶患者的复发风险。可能实现这一目标的有希望的生物标志物包括使用循环游离DNA评估微小残留病灶（MRD）以及评估残留肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞，这两者都可能补充 RCB 指数。 提高病理完全缓解率作为中间目标多年来，可手术TNBC 的系统治疗方案一直是序贯蒽环类加环磷酰胺，随后或先用紫杉类（AC-T）。过去十年间，多种治疗优化策略专注于通过在AC-T基础上增加额外化疗药物或靶向药物来提高病理完全缓解率（作为长期生存结局改善的中间替代终点）。为此，几项研究评估了铂类药物的添加，这受到临床前和临床研究的启发，这些研究表明 TNBC 对损伤DNA的药物特别敏感。三项主要研究，GeparSixto、CALGB 40603和BrighTNess，一致显示添加卡铂提高了病理完全缓解率，但代价是更高的血液学毒性和前两项研究中紫杉类的提前停药。值得注意的是，在GeparSixto（使用不含环磷酰胺的非标准化疗方案）中，添加卡铂改善了长期预后，而在 CALGB 40603（使用标准AC-T方案）中则未见此效果。BrighTNess试验结合了既往两项研究的经验教训，打破了平局，并显示了pCR和无事件生存期（EFS）的改善，但总生存期未见改善。重要的是，本研究采用了标准的AC-T方案，并规定了对漏用紫杉烷类药物剂量的补偿，与既往试验相比，提高了紫杉烷类药物的给药率。这些结果促使临床医生考虑在II-III期 TNBC 患者中加入卡铂至AC-T方案。然而，本研究中观察到的大部分EFS获益是由于局部区域失败的减少，而非远处转移的减少。 在这些pCR率改善的基础上，keynote-522试验评估了在由卡铂加紫杉醇组成的化疗骨架基础上添加帕博利珠单抗，随后使用蒽环类和环磷酰胺。共有1174例新诊断的 TNBC 患者被随机分配接受帕博利珠单抗加化疗或安慰剂加化疗，这些患者要么有淋巴结转移（允许N1-N2；不允许N3）要么肿瘤大小至少为2厘米。化疗后，患者继续接受手术，并在术后继续接受帕博利珠单抗/安慰剂治疗9个额外周期（无论对Nast方案的反应如何）。帕博利珠单抗的添加提高了pCR率和3年无事件生存率。与转移性环境不同，在转移性环境中，免疫治疗的获益仅限于PD-L1阳性 TNBC 患者，而在keynote-522中，5例患者无论PD-L1状态如何均获益。因此，早期 TNBC 中PD-L1表达评估具有预后价值（无论治疗如何，获得pCR的可能性更高），但不能用于选择更可能从免疫治疗中获益的患者。值得注意的是，虽然达到病理完全缓解（pCR）的患者无论是否接受帕博利珠单抗治疗均获得同等良好的预后，但与单纯化疗组相比，接受帕博利珠单抗治疗的残留病灶患者无事件生存期（EFS）有所改善。目前尚不清楚这一获益可归因于新辅助帕博利珠单抗治疗、辅助帕博利珠单抗治疗，还是两者共同作用。 新辅助免疫治疗的采用引发了一些没有明确证据答案的问题，但临床医生在日常实践中仍然会遇到这些问题。在接下来的章节中，我们将回顾常见情况，并提供我们个人的观点，以期在缺乏证据的情况下提供实用指导。 新辅助化疗免疫治疗后未达到病理完全缓解的患者管理 在keynote-522 之前，对于接受纳斯特治疗后仍有残留病灶的 TNBC 患者，标准治疗方案是额外的术后全身治疗。在 create-X 试验中，286 例 TNBC 患者亚组中，8 个周期的辅助卡培他滨治疗与安慰剂相比，显著改善了无病生存期（DFS；风险比 0.58,0.39 至 0.87）和总生存期（0.50,0.30 至 0.90）。在随后的 EA1131 试验中，308 例基底 TNBC（由 PAM50 50 基因特征定义）患者中，辅助卡铂治疗与卡培他滨相比，未改善侵袭性无病生存期（风险比 1.06,0.62 至 1.81）或总生存期（1.13,0.71 至 1.79），支持继续在此背景下使用卡培他滨。随后，在 OlympiA 试验中，1836 例与生殖系 BRCA（gBRCA）相关的乳腺癌（包括有残留病灶的 TNBC）患者中，一年的辅助奥拉帕尼治疗与安慰剂相比，改善了侵袭性无病生存期（风险比 0.58,99.5% 置信区间 0.41 至 0.82；P<0.001）和总生存期（0.68,95% 置信区间 0.47 至 0.97；P=0.009）。然而，keynote-522 在 create-X 或 OlympiA 试验结果公布前开始招募受试者。因此，在keynote-522研究中存在残留病灶的患者并未在辅助治疗阶段接受卡培他滨或奥拉帕尼治疗。相反，无论手术时观察到的疗效如何，这些患者在术后继续单独接受帕博利珠单抗治疗，额外持续九个周期。尽管接受帕博利珠单抗治疗的残留病灶患者无事件生存期（EFS）有所改善，但术后追加剂量的帕博利珠单抗是否对观察到的改善具有贡献仍不明确。此外，在create-X和OlympiA研究中，接受Nast术后仍存在残留病灶的受试者未接受帕博利珠单抗或铂类药物治疗（OlympiA中仅四分之一患者接受铂类药物，而create-X中无一例）。这些因素引起了人们的关注，即新辅助铂类药物和免疫疗法治疗后的残留肿瘤可能比CREATE-X和OlympiA治疗后的残留肿瘤更具耐药性，这可能导致额外的卡培他滨或奥拉帕尼治疗的获益程度较低。 即使在Keynote-522时代， TNBC 和残留病灶患者的预后仍然不佳，特别是对于RCB3患者，其中近三分之二在三年内复发或死亡。这突显了需要比单纯继续使用帕博利珠单抗（如试验中所做）更有效的策略。尽管缺乏支持或反对在此背景下将卡培他滨或奥拉帕尼添加到帕博利珠单抗中的数据，临床医生必须基于最佳可用证据做出推荐。在数据可用之前，我们与处于这种情况的患者讨论不确定性，并倡导在帕博利珠单抗辅助治疗部分中添加卡培他滨（在无gBRCA突变的情况下）或奥拉帕尼（对于gBRCA相关乳腺癌）。先前的几项研究已证明这些组合的安全性，减少了在缺乏疗效数据的情况下可能造成伤害的担忧。对于Nast术后仍有残留 TNBC 的gBRCA相关乳腺癌，卡培他滨和奥拉帕利都是三期临床试验支持的选择。然而，在这种情况下，我们更倾向于使用奥拉帕利而非卡培他滨。尽管目前尚未进行奥拉帕利与卡培他滨在此背景下的直接比较，但多项数据支持这一推荐。首先，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂在转移性环境中优于医生选择的化疗方案（包括卡培他滨）。其次，卡培他滨对Nast术后仍有残留疾病的gBRCA相关乳腺癌的疗效尚不明确。然而，来自 GEICAM /2003- 11_CIBOMA /2004-0167和EA1131的数据表明，辅助卡培他滨可能主要对非基底分子表型的 TNBC 患者有益，而在基底肿瘤患者中（这些肿瘤可能同时富含种系和体细胞 BRCA mutations).61）其效果可能较差。同样，在FinXX试验中，非BRCA1样 TNBC 患者似乎从卡培他滨中获益更多。最后，从作用机制的角度来看，在gBRCA突变背景下， PARP 抑制剂可能比卡培他滨更具优势。而 PARP 抑制剂利用了gBRCA相关乳腺癌肿瘤的同源重组缺陷特征，卡培他滨诱导DNA碱基对错误，这些错误通过错配修复途径修复，该机制在gBRCA突变携带者中通常完好无损。 新辅助化疗免疫治疗后达到病理完全缓解（pCR）的患者管理 接受新辅助化疗免疫治疗后达到pCR的 TNBC 患者预后极佳（五年无事件生存率始终>90%），无论达到pCR的治疗方式如何。Keynote-522试验进一步证实了这一观察结果，所有达到pCR的患者预后良好，无论是否接受过帕博利珠单抗治疗。然而，如前所述，Keynote-522试验的设计使得随机接受新辅助帕博利珠单抗治疗的患者无论达到何种反应，术后均继续接受该治疗。鉴于此，对于达到pCR的患者术后继续接受帕博利珠单抗治疗是否具有额外价值的问题已经浮现，这将使患者额外接受七个月的静脉治疗。尽管总体耐受性良好，但持续静脉治疗可能扰乱生活并增加经济负担，考虑到治疗费用及工作与家庭时间的损失。 尽管Keynote-522研究无法确定达到病理完全缓解（pCR）的患者额外使用帕博利珠单抗的实际获益，但其他新辅助免疫治疗研究可提供参考。在GeparNuevo研究中，评估了度伐利尤单抗（仅术前使用）联合化疗方案，其三年浸润性无病生存率（DFS）及较单纯化疗的获益程度与Keynote-522观察结果相当，尽管未在术后追加免疫治疗（GeparNuevo的三年浸润性DFS为85.6%，而Keynote-522的三年无事件生存率（EFS）为84.5%）。这些数据有助于阐明该领域关于pCR患者是否需要额外治疗的争议，因为多项试验表明pCR与良好预后相关，而无需额外全身治疗。 在获得更多信息之前，我们倾向于遵循keynote-522的治疗范式，并建议大多数pCR患者术后继续使用帕博利珠单抗。然而，我们会与患者讨论辅助治疗部分的获益是不确定的。如果额外接受9个周期的静脉治疗是一个重大负担，我们会讨论每6周而非每3周使用帕博利珠单抗或省略辅助帕博利珠单抗的替代方案。在即将到来的OptimICE-pCR临床试验（NCT05812807）中，将评估辅助帕博利珠单抗在此情况下的价值，该试验将随机分配接受术前化疗免疫治疗后达到pCR的 TNBC 患者，继续术后使用帕博利珠单抗或仅进行观察。 在卡铂联合紫杉醇联合帕博利珠单抗治疗方案完成后，Keynote-522研究中的患者改为每三周一次的蒽环类药物联合环磷酰胺方案，以使治疗周期与帕博利珠单抗的给药时间保持一致。但值得注意的是，在此研究之前，临床更倾向于采用每两周一次（“密集给药”）的蒽环类药物联合环磷酰胺方案，并辅以生长因子支持治疗。一项纳入近4万名女性患者的大型荟萃分析显示，密集给药方案与较低的10年复发率（28% vs 31%）、乳腺癌死亡率（19% vs 21%）及全因死亡率（22% vs 25%，所有P<0.001）相关，这一结论在雌激素受体阳性与阴性乳腺癌中均成立。但需注意的是，该荟萃分析中患者尚未接受帕博利珠单抗或铂类药物治疗，因此在此背景下密集给药方案与每三周给药方案的相对获益仍不明确。在临床实践中，我们遵循Keynote-522研究中的给药方案，但承认这是该领域知识的空白。若选择密集给药方案，将帕博利珠单抗的给药间隔调整为每六周一次，以更好地协调输注时间并避免不必要的额外就诊，这一调整是合理的。 部分 TNBC 患者是否可能通过较不强化的治疗方案比五药联合方案获得更好的疗效？鉴于 TNBC 患者的预后较其他乳腺癌亚型更差，大多数优化全身治疗的努力都集中在治疗升级上。尽管免疫治疗的引入无疑改善了预后，但在keynote-522研究的对照组中，超过半数的患者仅通过化疗即可达到病理完全缓解（pCR）。此外，免疫治疗的添加可能伴随长期甚至改变生命的毒性反应。keynote-522研究中最常见的毒性反应是内分泌疾病，包括甲状腺功能减退或亢进（分别在14%和5%的帕博利珠单抗组患者中观察到），其次是肾上腺功能不全（2%）。其他较少见但严重的免疫相关毒性反应包括肺炎、结肠炎、皮炎、肝炎和心肌炎。如何在选择新辅助治疗方案前识别肿瘤更敏感（且可能适合治疗降级）的患者，是我们知识体系中的关键空白。值得注意的是，虽然PD-L1表达水平对帕博利珠单抗的获益无预测价值，但PD-L1表达水平越高，即使仅使用化疗，达到pCR的可能性也越大。这表明PD-L1阳性肿瘤不仅对免疫治疗更为敏感，对化疗也表现出更高敏感性，由此引出一个关键问题：PD-L1或其他免疫激活生物标志物（例如肿瘤浸润淋巴细胞TILs）能否帮助识别那些可能对低强度全身治疗反应良好的患者？尽管这一发现看似矛盾——因为这些“免疫原性肿瘤”对化疗的反应优于PD-L1阴性肿瘤——但这些患者是否正是可以避免免疫治疗潜在长期毒性的理想亚群呢？ 在HER2阳性乳腺癌中，HER2靶向治疗的发展使得临床医生从默认使用含蒽环类药物的五种药物方案（AC-THP）转变为很少使用蒽环类药物，并常规使用单药紫杉烷类联合曲妥珠单抗治疗I期疾病。我们预计 TNBC 也会有类似的发展路径，即早期阶段且生物学特征更佳的患者可能成为治疗降级的候选者，避免多药化疗的毒性而不影响疗效。 最早显示 TNBC 治疗降级潜在安全性的数据集之一是ABC临床试验的联合分析，评估了含蒽环类药物方案与不含蒽环类药物方案的疗效。 对于淋巴结阴性的 TNBC 患者，蒽环类药物仅能带来2.5%的绝对浸润性无病生存期改善。这一益处可能被蒽环类药物增加的心脏毒性和继发性白血病风险所抵消。在3期模式试验中，75例辅助卡铂联合紫杉醇治疗显示出更优的五年无病生存率（风险比0.65,95%置信区间0.44至0.96；P=0.03），而与基于蒽环类和紫杉烷类的方案相比，五年总生存率无显著差异（0.71,0.42至1.22；P=0.22）。值得注意的是，647名参与者中有74%的肿瘤为淋巴结阴性，略多于一半的患者为pT1期肿瘤，这表明该方案可能适用于I期 TNBC 患者。在新辅助治疗中，基于卡铂和紫杉烷类的无蒽环类方案，无论是否联合免疫治疗，已在高风险人群中实现了超过55%的病理完全缓解率，包括大量淋巴结阳性 TNBC 患者。 根据这些数据，即将开展的一项随机试验（SWOG 2212）将评估无蒽环类的化疗免疫联合方案（卡铂联合紫杉烷类联合帕博利珠单抗）是否非劣于keynote-522五药方案。重要的是，这些研究纳入了未经筛选的 TNBC 患者。未来的研究中，基于预测更良好生物学特征（或对化疗更高敏感性）的生物标志物选择患者，可能允许安全评估降级策略。我们将在后文题为“系统性治疗的合理规模”章节中对这些机会进行综述。 在靶向治疗药物获取有限的情况下，对可手术 TNBC 的管理考虑 尽管本文综述的多项进展已使病理完全缓解率（pCR）和无事件生存期（EFS）得到改善，但全球范围内免疫治疗和靶向治疗的可及性仍不均衡。由于目前尚无免疫疗法可用，我们推荐采用新辅助蒽环类（高剂量给药）和紫杉烷类为基础的化疗标准方案，并考虑为更晚期（特别是III期 TNBC）患者加用卡铂，遵循BrighTNess试验的方法。对于达到病理完全缓解的患者，不建议进一步进行全身治疗。对于残留病灶的患者，我们推荐辅助卡培他滨治疗。如果已知gBRCA状态并发现突变，即使没有 PARP 抑制剂可用，我们仍会使用卡培他滨，因为这种方法在该人群中的优劣尚不明确。重要的是，在gBRCA相关 TNBC 的背景下， PARP 抑制剂是否优于铂类药物仍不清楚，有观点认为在无法获得这些药物的情况下，铂类药物可能是 PARP 抑制剂的合适替代品。然而，考虑到口服治疗的便利性，以及EA1131试验的结果显示，在残留 TNBC 患者中，辅助卡铂与卡培他滨相比并未改善临床结局，我们更倾向于在这种情况下使用卡培他滨而非铂类药物。 现代转移性 TNBC 的管理 进展使得临床医生能够从经验性的“从列表中选择一种化疗药物”方法转向基于生物标志物的药物选择方法。我们预计在未来十年内，TNBC 将继续被重新分类为几种具有不同特征的疾病亚型，这将使药物开发和临床管理能够以一种最大化获益可能性并减少不必要的毒性暴露的方式进行分区。包括免疫疗法、靶向治疗和抗体-药物偶联物在内的几种新型药物已经改变了转移性 TNBC 的治疗格局。这些治疗方法中的一些仅对携带特定生物标志物的 TNBC 患者亚群有益这一点也已变得明确。 PARP 抑制剂  除了免疫疗法外，针对转移性 TNBC（以及雌激素受体阳性/HER2阴性TNBC）的靶向治疗中最具影响力的进展之一是为携带gBRCA1/2突变的患者开发了 PARP 抑制剂，与标准化疗相比，这些抑制剂改善了无进展生存期（PFS）并使总体缓解率翻倍。尽管在总体试验人群中总体生存期未见改善，但OlympiAD试验的预设亚组分析表明，一线接受奥拉帕利治疗的患者获得了总体生存期的益处。这些药物为部分 TNBC 患者提供了一种非化疗的口服治疗选择。较小规模的研究显示，携带其他种系（例如种系PALB2）或同源重组基因体细胞突变的患者也可能从这些药物中获益。然而，我们注意到OlympiAD试验和embraaca试验均不允许在标准化疗组中使用铂类药物。因此，关于这两类药物在gBRCA相关乳腺癌患者中的疗效比较仍存在不确定性。鉴于此，在无法使用 PARP 抑制剂的情况下，我们倾向于对已知gBRCA相关转移性 TNBC 患者早期使用铂类药物。 抗体-药物偶联物（ADC） 抗体-药物偶联物的出现正在重新定义转移性乳腺癌的治疗格局。这类药物通过将针对特定肿瘤抗原的单克隆抗体与细胞毒性药物相结合，实现了细胞毒性药物向肿瘤微环境的高效递送。靶向Trop-2的ADC药物萨妥珠单抗戈维他康（sacituzumab govitecan）成为首个显著改善转移性 TNBC 患者总生存期的ADC药物，其疗效优于标准化疗。随后，靶向HER2的ADC药物曲妥珠单抗德鲁司他（trastuzumab deruxtecan）引发了对HER2作为生物标志物认知的范式转变。既往的HER2靶向治疗方案仅对HER2过表达或扩增的肿瘤显示抗肿瘤活性，因为HER2激活会触发促进肿瘤生长的下游信号通路。与之相反，曲妥珠单抗德鲁司他不仅对传统HER2过表达的乳腺癌表现出强效抗肿瘤活性，对HER2表达水平较低的肿瘤也有效。这些肿瘤——曾被称为HER2阴性，现更名为“HER2低表达”——其生长不依赖于HER2信号通路，似乎并非独立的生物学实体，但对曲妥珠单抗德鲁司他有反应。考虑到之前被认为HER2阴性的肿瘤中有多达50%属于这一新的HER2低表达肿瘤类别，包括许多 TNBC 患者的肿瘤，这一影响是显著的。在这些肿瘤中，细胞表面的HER2蛋白仅作为曲妥珠单抗德瑞司汀的“停靠站”，允许该复合物进入任何表达HER2的细胞（即使水平较低）。重要的是，新一代ADC如曲妥珠单抗德瑞司汀通过可裂解连接子装载了可穿透细胞膜的细胞毒性负载。这两个特性使得负载可以从抗体中释放出来，并自由扩散通过可能不表达HER2的邻近细胞膜。这种所谓的“旁观者效应”被认为是这些化合物在靶抗原可能不均匀表达的各种情况下具有强大活性的原因。 可操作 TNBC 中的机会 系统治疗的规模 调整系统治疗的规模调整将是未来10年可手术 TNBC 的重点领域。强化治疗策略无疑改善了高复发风险患者的预后。我们根据对纳斯特（Nast）治疗的反应来定制治疗方案的能力，使得额外辅助治疗的使用更加审慎，仅保留给最高风险的患者。然而，我们对实现病理完全缓解（pCR）的关注虽然值得称赞，但也导致了纳斯特治疗几乎普遍强化的趋势，大多数 TNBC 患者接受了五药方案（I期 TNBC 患者除外）。尽管总体预后有所改善，但我们面临过度治疗的风险，即为了少数患者的获益，导致大量患者暴露于毒性反应中——这些反应往往持续时间长且改变生活。为了克服这一问题，研究旨在识别具有更惰性生物学特征或更高治疗敏感性的患者，这些患者可能适合接受较不强化的系统治疗方案（甚至可以说，完全不接受系统治疗），这将至关重要。我们展望未来，通过生物标志物驱动的治疗强度选择，能够在首次给药前将具有特定特征的 TNBC 患者匹配到较不强化或更强化的治疗方案。 在可手术的 TNBC 中，最有希望的治疗降级方法之一是使用新辅助 PARP 抑制剂治疗gBRCA相关的HER2阴性乳腺癌患者。对于这些患者，与化疗相比， PARP 抑制剂在转移性情况下改善了 PFS ，并在可手术情况下改善了浸润性DFS和总生存期。多项研究评估了单药新辅助 PARP 抑制剂是否可以替代新辅助化疗用于gBRCA相关乳腺癌患者。在一项小型试点研究（n=20）和随后更大规模的（n=61）新塔拉二期试验中，大约一半接受为期六个月的新辅助单药塔拉佐帕尼治疗的患者达到了pCR。在所有三阴性乳腺癌患者中，这些发生率与新辅助细胞毒性化疗所达到的发生率相当。类似的结果也见于单药尼拉帕尼，一项正在进行的试验（TBCRC 056；NCT04584255）正在评估尼拉帕尼与多斯塔利单抗联合用于携带gBRCA或PALB2突变患者的新辅助治疗。尽管这一策略前景广阔，但在单药 PARP 抑制剂治疗期间，16%的患者经历了疾病进展。因此，这一策略尚未准备好用于常规临床应用。在临床试验中，需要密切监测潜在的疾病进展。 另一组可能适合采用较温和全身治疗方案的新兴患者群体是那些具有“富含肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）”的 TNBC 肿瘤患者。对于接受（新）辅助化疗的可手术 TNBC 患者，TIL具有高度预后价值。一项涵盖九项研究（n=2148）的汇总分析显示，对于接受蒽环类药物辅助化疗的可手术 TNBC 患者，TIL每增加10%，远处疾病复发和死亡风险降低17%。值得注意的是，在淋巴结阴性的 TNBC 患者中，若间质TIL≥30%，仅3%的患者出现远处复发，且仅1%的患者在三年内死亡。在新辅助治疗中，一项涵盖六项随机临床试验（n=3700）的汇总分析表明，化疗前较高的间质TIL与所有乳腺癌亚型的病理完全缓解率显著增加相关。较高的间质TIL还与 TNBC 患者的无病生存期和总生存期改善相关。此外，多项研究表明，通过量化TIL可以识别出一组早期 TNBC 患者亚群，即使不接受全身治疗，这些患者也能获得极佳的预后。在一项包括近2000例切除 TNBC 患者的大型国际汇总分析中，32例I期 TNBC 且TIL≥50%的患者五年总生存率和远处无病生存率均超过90%。这些数据表明，该患者群体可能适合化疗剂量递减，且不会显著影响其预后。目前亟需开展前瞻性临床试验，评估针对该人群全身治疗的剂量递减策略。 动态监测对纳斯特治疗反应的评估 基于生物标志物预先选择纳斯特治疗强度同样重要，关键在于能够灵活应对患者在手术前观察到的临床反应。毕竟，纳斯特治疗的潜力在于能够在体内评估反应，并为临床医生提供机会，如果反应不佳，可以调整治疗方案。动态影像监测方法，如ISPY-2临床试验中评估的基于磁共振成像的“预测 RCB ”方法，结合动态循环游离DNA评估，可能使纳斯特治疗在给药过程中更高效地降级或升级。对于那些预计无法达到病理完全缓解的患者，早期识别（手术前）可能允许在新辅助治疗策略中引入新的治疗方法，同时仍能评估体内反应。 超越残余癌症负担的风险分层精炼 尽管残留病灶的患者复发风险更高，但许多人从未经历复发。因此，需要改进风险分层策略，超越目前 RCB 指数所能达到的水平。将 RCB 评估与其他生物标志物（例如 MRD 评估或残留病灶肿瘤浸润淋巴细胞）相结合，可能有助于识别那些已实现治愈但未达到病理完全缓解的患者，从而避免他们接受额外的系统治疗。改进的风险分层工具将有助于在术后评估新型药物（如抗体药物偶联物、新型免疫疗法或靶向治疗）时更好地平衡，重点关注高风险患者，而对不太可能复发的患者则减少干预。 局部区域治疗的剂量调整 新辅助全身治疗的实施使得对反应良好的患者乳腺和腋窝手术范围的降级成为可能，这反过来又与手术并发症的减少相关。重要的是，在大约60%的 TNBC 患者中，经过Nast术后达到病理完全缓解（pCR）后，切除纤维化组织而未发现存活的残留恶性肿瘤可能不会带来治疗获益。在这种情况下，乳腺和腋窝手术主要作为诊断程序，以准确确认pCR确实发生。已投入大量努力开发方法，通过影像学和影像引导下的活检相结合，识别术前达到pCR的患者。该方法在应用于 TNBC 或HER2阳性乳腺癌时，采用多模态乳腺影像学、充分的组织取样（至少获取六个组织核心，使用较大规格的针头）和标准化的组织病理学处理，显示出假阴性率≤5%。鉴于这些方法的前景，最近一项小型前瞻性2期试验表明，在高度选择的患者中取消乳腺手术是可行的。在31例通过真空辅助核心活检确定达到pCR的患者中，手术被省略，仅作为局部区域治疗进行标准全乳放疗。在中位随访26.4个月时，未发生同侧乳腺肿瘤复发。尽管在临床推荐此方法前仍需更长时间的随访和更大规模的前瞻性研究，但如果该策略成功，未来对于大部分 TNBC 和HER2阳性乳腺癌患者而言，真正的保乳治疗可能成为现实。 克服对免疫治疗的耐药性 尽管在转移性 TNBC 方面取得了进展，但接受前两线系统治疗后病情进展的患者总生存期仍然不可接受地差。PD-L1阴性 TNBC 仍然是一个关键需求领域。将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤以使其受益于免疫治疗的方法仍然是下一个前沿。针对不同免疫检查点和免疫治疗组合的新型免疫治疗药物正在积极研究中。同样，克服对免疫治疗（及化疗）耐药性的策略仍然至关重要，特别是因为免疫治疗现在已成为大多数可手术 TNBC 患者的常规治疗。目前许多出现转移性 TNBC 的患者在早期阶段已经接受过紫杉烷类和铂类药物的免疫治疗。这种情况下的患者数量只会增加。在转移性环境中重新使用相同药物是否能继续提供与keynote-355观察到的相同程度的获益尚不清楚。keynote-522可能会使keynote-355过时，这突显了为这些人群提供额外新型疗法的迫切需求。 ADC的兴起  新型ADC很可能很快将在 TNBC 和其他实体瘤的药物开发中占据主导地位。这些药物不仅将改变治疗格局，还将迫使我们重新思考检测方法的开发。对于靶向HER2的ADC用于HER2低表达肿瘤时，更敏感的HER2检测方法备受关注。进一步的研究可能表明，所有乳腺癌都可能对这些药物产生反应，无论检测到的HER2表达水平如何，这与沙利度单抗戈维他康的情况类似，后者未发现Trop2表达可预测疗效。除了确定哪些患者可能受益外，ADC的正确排序仍然是一个未解的问题。在多种选择可用的情况下，了解这些药物是否具有重叠的耐药模式变得至关重要。例如，沙利度单抗戈维他康和曲妥珠单抗德瑞他康靶向不同的抗原（分别为Trop2和HER2），但它们的载药成分相似（均为拓扑异构酶抑制剂）。尚不清楚对一种ADC产生耐药性的肿瘤是否也会对另一种ADC产生耐药性。针对萨妥珠单抗戈维妥康耐药机制的研究表明，耐药性可能既源于导致细胞毒性药物（SN38）耐受性的突变，也可能源于靶抗原（Trop 2）的突变。来自新型抗体药物偶联物（ADC）如达妥珠单抗德瑞妥康（靶向Trop 2并递送德瑞妥康）的初步数据表明，该ADC在萨妥珠单抗戈维妥康或曲妥珠单抗德瑞妥康治疗进展后仍保持活性，这提示耐药机制可能并不完全重叠。需要进一步研究来验证这一问题。 新兴治疗手段 靶向不同肿瘤抗原并递送不同细胞毒性载荷的新型ADC正处于临床开发的不同阶段。进展更进一步的是达妥妥单抗德瑞斯替康（靶向Trop-2，以德瑞斯替康作为细胞毒性载荷）和曲妥珠单抗双卡嗪（靶向HER2并递送烷化剂seco- DUBA）。重要的是，治疗医师需要意识到新型ADC与独特且在某些情况下严重的毒性相关。值得注意的不良事件包括：沙利珠单抗戈维他康引起的中性粒细胞减少和胃肠道毒性，曲妥珠单抗德瑞斯替康和达妥妥单抗德瑞斯替康引起的恶心和间质性肺病/肺炎，以及曲妥珠单抗双卡嗪引起的眼部毒性。 指南 关于乳腺癌管理的指南，包括 TNBC ，已由国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲医学肿瘤学会（ESMO）和美国临床肿瘤学会（ASCO)）制定。英国国家健康与护理卓越研究所也发布了乳腺癌指南，但这些指南最近一次更新是在2018年（计划于2023年更新），因此未包含在内。 对于可手术的乳腺癌，所有指南均建议对大多数 TNBC 患者进行全身治疗，可能的例外情况包括T1aN0（但保留了对年轻且组织学分级较高的患者提供全身治疗的可能性）以及那些具有罕见有利组织学亚型（例如腺样囊性癌、分泌性癌和罕见的低级别化生癌）的患者。 ASCO 指南建议对临床淋巴结阴性的 TNBC 且肿瘤≤1厘米的患者进行初始手术，而 ESMO 则采用2厘米的肿瘤大小阈值。对于II-III期 TNBC 患者， NCCN 和 ASCO 于2022年发布的快速建议更新均推荐使用keynote-522方案。 对于Nast术后有残留病灶的患者， NCCN 指南推荐辅助卡培他滨或奥拉帕尼（用于gBRCA相关乳腺癌）。如果术前给予（无论是否有效），则推荐辅助帕博利珠单抗。对于接受初始手术（在完成辅助化疗后）的gBRCA相关乳腺癌≥pT2或≥pN1患者，也推荐辅助奥拉帕尼。 NCCN 承认在残留病灶背景下联合或序贯使用辅助帕博利珠单抗、卡培他滨和/或奥拉帕尼的数据不足，并指出对于复发风险高的患者，可以考虑联合或序贯使用。该指南承认，将铂类药物作为NAST仍然存在争议，因此不推荐用于大多数患者，除非作为彭布罗利珠单抗方案的一部分。不推荐使用辅助铂类药物。对于选定的TNBC 患者， NCCN 建议考虑不含蒽环类药物的方案，包括铂类和紫杉烷类。 对于转移性PD-L1阳性 TNBC ， NCCN 和 ESMO 推荐使用帕博利珠单抗联合化疗（紫杉类或吉西他滨/卡铂）作为一线治疗（无论gBRCA突变状态如何）。 ESMO 还推荐使用阿替利珠单抗联合纳布-紫杉醇，该方案仍获欧洲药品管理局批准。在美国，基因泰克公司因 Impassion131试验结果阴性而自愿撤回了阿替利珠单抗用于 TNBC 的适应症。对于转移性PD-L1阴性 TNBC ，建议无gBRCA突变的患者接受化疗，而gBRCA相关 TNBC 患者则推荐使用 PARP 抑制剂（奥拉帕尼或他拉唑帕尼）或铂类药物。在二线治疗中，所有指南均推荐使用沙利珠单抗戈维他滨。 ASCO 和 NCCN 建议考虑曲妥珠单抗德鲁司他用于HER2低表达乳腺癌患者，但尚未被 ESMO 指南采纳。对于未在一线接受 PARP 抑制剂治疗的gBRCA相关 TNBC 患者，建议使用 PARP 抑制剂。 ESMO 推荐在三线及后续治疗中使用艾立布林、卡培他滨或长春瑞滨； NCCN 和 ASCO 未提出具体的化疗建议。 结论 TNBC 仍是乳腺癌最具挑战性的亚型，其预后持续逊色于激素受体阳性及 HER2 扩增型乳腺癌。然而，对其生物学特性的深入理解与药物研发的重大进展，为靶向治疗、免疫靶向疗法及抗体药物偶联物（ADCs）的应用铺平了道路，这些创新疗法彻底改变了该疾病的治疗格局。在可手术治疗的患者中，术前治疗反应的体内评估使得术后全身治疗得以个体化调整，既改善了耐药性疾病的患者预后，又避免了对敏感性肿瘤患者造成额外毒性。尽管如此，挑战与机遇并存：未来研究方向包括优化术前治疗方案、为残留病灶患者开发更有效的术后治疗策略，以及进一步完善治疗手段以改善转移性疾病患者的预后。 解读文献（本文仅供参考，请以外文原文为准） Leon-Ferre, RA, Goetz, MP. Advances in systemic therapies for triple negative breast cancer. BMJ. 2023; 381 e071674. doi: 10.1136/bmj-2022-071674