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近日，南京寰柏生物科技有限公司（以下简称“寰柏生物”）宣布，其全球首创肺动脉高压新药AF02（口服分子胶），同步获FDA与CDE的新药临床试验（IND）批准。 01 全球首创靶向GRK2分子胶，从缓解症状到逆转重构 从发病机制来看，肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是由多种异源性疾病和不同发病机制所致的肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡。寰柏生物官网显示，肺动脉高压预后差，中位生存期仅2.8年；1、3和5年生存率分别为68%、48%和34%。因致死率极高，肺动脉高压也被称为心血管“癌症”。 肺动脉高压发病机制，图片来源科研综述 从分子机制层面看，肺动脉高压的发生主要涉及三大信号通路的紊乱。分别是一氧化氮（NO）通路功能受损、前列环素（PGI2）通路受损、内皮素-1（ET-1）信号通路过度激活。基于三大信号通路，此前的肺动脉高压靶向药物主要分为三类，分别是磷酸二酯酶抑制剂与可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（一氧化氮通路，例如西地那非、他达拉非、利奥西呱）；前列环素及其类似物、前列环素IP受体激动剂（前列环素通路，例如吸入伊洛前列素、皮下和静脉注射曲前列尼尔、司来帕格）；内皮素受体拮抗剂（内皮素通路，例如波生坦、安立生坦、马昔腾坦）。  三大信号通路，图片来源科研综述 但肺动脉高压的核心病理改变为“血管重塑”（Vascular Remodeling），是指肺动脉小血管的结构发生了永久性的、恶性的改变，从而造成血流通过肺血管时的阻力增大，导致缺氧和右心功能衰竭。现有靶向药如波生坦、西地那非、利奥西呱等，只能促进肺血管扩张，缓解患者症状，但对于已经发生的“血管重塑”逆转能力有限，不能从源头上抑制疾病进展，即治标不治本。 AF02的核心优势在于，这是一款以血管重构逆转为核心机制的肺动脉高压创新药物。其临床前研究数据显示，AF02拥有超行业常规标准的安全边际，构建了极宽的“治疗安全带”，有望推动肺动脉高压的治疗目标从“延缓死亡”迈向“趋于正常”。由于AF02目前还处于临床早期研究阶段，暂未披露更多关于靶点、机制、有效性及安全性的数据。不过，我们可以从其合作伙伴分迪药业的公开信息中得出部分信息。 分迪药业报道，AF02是一款靶向GRK2的口服分子胶药物，其开发借助了分迪药业自主研发的 Prodedrug®分子胶合理设计平台。从靶点机制来看，有研究表明，在肺动脉高压患者及动物模型中，GRK2表达水平上调，通过调控YAP信号通路，可促进肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的增殖、迁移和血管重构。因此，基于该机制开发口服分子胶，可抑制GRK2活性或表达，从而阻断YAP信号通路，减少PASMCs异常增殖和血管重构，而非仅缓解症状，有望从根源上遏制疾病进展。 02 首款逆转血管重构的药物已获批上市 事实上，在逆转肺动脉高压血管重构方面，已有默沙东的欣瑞来（注射用索特西普，Sotatercept）获批上市。作为全球首个针对肺动脉高压核心病理机制——血管重构的激活素信号传导抑制剂，Sotatercept机制独特，其是一种首创激活素受体型IIA（ActRIIA）融合蛋白，通过结合激活素配体TGF-β亚家族成员，来阻断其与ActRIIA受体的结合，从而抑制ActRIIA-Smad2/3信号通路，改善促增殖和抗增殖信号之间的平衡来调节肺动脉高压背后的血管细胞增殖，达到抑制肺血管重构的效果。  Sotatercept机制，图源默沙东官网 该药最初由Acceleron开发，原本用于治疗化疗所致的贫血和骨质流失。研究人员偶然发现它在肺动脉平滑肌细胞的促增殖信号方面有重要作用，于是在2017年转向肺动脉高压研究。2021年9月，默沙东以115亿美元收购Acceleron，从而获得Sotatercept。2024年3月，Sotatercept获FDA批准上市，适应症为成人肺动脉高压（PAH，WHO 1组肺高血压）。随后，该药又在2024年8月获EMA批准上市，2025年6、7月份在日本、韩国陆续获批上市，今年1月获NMPA批准上市。 Sotatercept获批基于其全球关键Ⅲ期临床试验STELLAR研究数据。研究结果显示，与安慰剂联合背景治疗相比，Sotatercept治疗24周后，使患者的6分钟步行距离较基线显著增加41米，这一改善具有高度的临床与统计学意义，直接证实其提升患者运动耐量的核心价值。重要的是，该药物在影响疾病进程的“硬终点”上展现出强大优势，能将患者发生死亡或肺动脉高压相关临床恶化事件的风险显著降低84%。在安全性方面，其耐受性良好，最常见的不良反应包括红细胞增多、血小板减少、毛细血管扩张等，大多可控。 DelveInsight报告显示，在肺动脉高压领域，全球约有超55家公司正在积极推进超55个治疗候选物。Keros Therapeutics、Gossamer Bio、辉瑞、宜明昂科、来凯医药等国内外药企，均有相关布局。但目前仅Sotatercept是唯一获批上市且明确以逆转肺血管重构为目标的药物，其他管线仍处于研发阶段，因此逆转肺血管重构的竞争格局并不算拥挤。 *封面图片来源：123rf 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。 动脉网，未来医疗服务平台

全球已知罕见病超7000种，仅有1%的疾病拥有治疗药物，且这些药物价格往往高得惊人。这背后并非药企“漫天要价”，而是研发规律与市场现实共同作用的必然结果，肺动脉高压药物的研发历程便是典型缩影。 研发周期长、投入规模大是核心原因。一款肺动脉高压药物从靶点发现到成功上市，需历经前期研发、临床前试验及三期临床试验，全流程耗时常超10年。仅临床试验阶段就需投入数亿美元，且整体失败率高达90%以上。 患者基数极小让研发成本难以分摊。肺动脉高压发病率仅为15-50/百万，不仅临床试验受试者招募困难，上市后市场销量也十分有限。药企需通过较高定价收回研发成本，否则难以支撑后续研发；加之这类药物多为“救命药”，临床不可替代性强，进一步推高了定价空间。 如今，医保谈判、仿制药研发等举措正逐步提升药物可及性。以中国第一款肺动脉高压靶向药物“波生坦”为例，2006年刚在国内上市时，月治疗费用达2万元；如今其三代产品“马昔腾坦”实现国产化后，月费用已降至不到80元。不过，像Sotatercept等部分肺动脉高压生物制剂新药，价格仍处于“天价”水平。破解这一困局，仍需政策、企业与社会形成合力。 ——叶园，三月二十七日