Flotufolastat F-18

题目：Beyond discovery: are we understanding PET tracers as fast as we invent them? a critical review 作者：Efrah Ahmed Ibrahim  出处：EJNMMI Res. 2026 Jan 21.  DOI: 10.1186/s13550-026-01376-1  摘要 研究背景：核医学领域的新型正电子发射断层显像（PET）示踪剂正以前所未有的速度涌现，2020至2023年间，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的PET示踪剂数量增幅达75%（从12种增至21种）。这一创新成果有望推动分子影像学和精准医疗的发展，但也引发了核心问题：我们在生物学机制理解、经验证的临床解读体系以及教育体系方面的发展，是否能跟上技术进步的步伐？ 研究主体：本批判性综述分析了2019至2025年间新型PET放射性药物的快速发展现状，探讨了示踪剂研发速度与相对缓慢的深度生物学验证过程之间的矛盾。研究从四个维度展开评估：（1）生物学理论依据与作用机制理解；（2）临床验证与对比有效性；（3）采集和解读流程的标准化；（4）临床应用与医学教育的融合。同时，本文也探讨了当前领域发展存在的局限性。 研究结论：PET示踪剂种类的快速扩充，彰显了放射性药物研发领域的卓越创新能力。然而，要将技术创新转化为切实的临床获益，亟需树立负责任的创新理念，将基础生物学机制研究、严谨的头对头验证试验、统一的采集和解读标准，以及系统化的教育举措置于核心位置。专业学会需在鼓励创新与要求提供对比有效性数据之间找到平衡。最终，核医学领域的发展目标并非单纯研发更多示踪剂，而是深入理解各类示踪剂的特性，以循证医学为指导，为合适的患者在恰当的时机选择最优示踪剂，而非仅依据示踪剂的可获得性做决策。 研究背景 正电子发射断层显像的发展，与新型放射性药物的研发密不可分，这类药物能够对更具特异性的生物学过程进行靶向探测。数十年来，[¹⁸F]Fluorodeoxyglucose（[¹⁸F]FDG）在临床PET检查中占据主导地位，为肿瘤学、神经病学和心脏病学领域的葡萄糖代谢研究提供了极具价值的依据。然而，[¹⁸F]Fluorodeoxyglucose（[¹⁸F]FDG）的广泛应用，也暴露了其自身的局限性：在炎症性疾病中缺乏特异性，对部分恶性肿瘤（尤其是前列腺癌）的检测效能不佳，且在脑、心脏等器官存在生理性高摄取，可能掩盖病变部位的信号。这些局限性既带来了未被满足的临床需求，也成为研发新型示踪剂的强大动力，推动科研人员开发能靶向更多分子靶点的探测工具。 美国食品药品监督管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）的监管体系存在显著差异。截至2023年10月，FDA已批准21种PET示踪剂，而EMA则批准了多种尚未在美国上市的示踪剂，其中包括用于前列腺癌显像的[¹⁸F]PSMA-1007和[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-I&T。EMA的审批流程更强调欧盟成员国间的标准统一，且可能要求申报方提供额外的药物警戒数据，这可能导致部分药物的审批周期更长。但与此同时，对于那些拥有充分欧洲临床证据、尚未获得FDA批准的示踪剂，EMA也展现出审批灵活性。由此可见，两大监管机构并非在所有情况下均保持严格或宽松的审批态度，而是秉持不同的监管理念，在推动创新药物可及性与把控证据要求之间寻求平衡。 2019至2025年，PET示踪剂的研发与监管审批进程迎来了前所未有的加速。截至2023年10月，FDA批准的PET示踪剂达21种，较2020年的12种增幅达75%。此次获批的示踪剂中，包含多款靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的前列腺癌显像剂、进入临床试验阶段的成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）示踪剂、适应症拓展至神经退行性疾病的淀粉样蛋白和tau蛋白显像剂，以及新型心肌灌注评估示踪剂。与此同时，2023年临床PET检查量同比增长10.2%，示踪剂的使用结构也随产品种类的扩充发生了相应变化。 然而，这一快速发展也带来了新的复杂挑战：放射性药物的创新速度，似乎已超越了行业整体在生物学机制理解、临床验证以及系统化应用方面的能力。尽管已有数百种新型PET示踪剂进入研究阶段，但仅有少数实现了广泛的临床应用，拥有充分对比有效性数据支撑的示踪剂则更少。表2总结了主流PSMA示踪剂的对比特性与监管审批时间线。这一失衡现象并非创新的失败，而是转化研究存在潜在缺口的体现——技术发展的速度，超过了其实现最优、公平应用所需的循证医学证据积累速度。本批判性综述旨在剖析这一现象，分析示踪剂研发激增的驱动因素，评估现有支撑证据的可靠性，并探讨该领域“研发速度超越理解速度”背后的伦理、经济与教育层面的问题。表1展示了PET放射性药物审批进程的加速趋势，汇总了获得FDA和/或EMA批准的主要临床相关PET放射性药物，结合历史背景阐释了近期的审批成果。 表1 截至2025年获得FDA和/或EMA批准的主要临床相关PET放射性药物 放射性示踪剂 主要适应症 作用类别 FDA审批状态 EMA审批状态 正式批准日期 [¹⁸F]Fluorodeoxyglucose（[¹⁸F]FDG） 肿瘤学、神经病学、心脏病学 葡萄糖代谢检测 已批准 已批准 1994年（FDA） [⁸²Rb]Rubidium Chloride 心肌灌注显像 灌注检测 已批准 已批准 FDA：1989年；EMA：2010年 [¹⁸F]Flurpiridaz 心肌灌注显像 灌注检测 已批准 审批中 FDA：2024年9月27日（商品名：Flyrcado™） [¹³N]Ammonia 心肌灌注显像 灌注检测 已批准 未批准 20世纪80年代 [¹⁵O]Water 心肌灌注显像 灌注检测 未批准 未批准 未获得FDA批准 [¹⁸F]Florbetapir（商品名：Amyvid） 淀粉样蛋白神经显像 神经显像 已批准 已批准 2012年（FDA）；2013年（EMA） [¹⁸F]Florbetaben（商品名：Neuraceq） 淀粉样蛋白神经显像 神经显像 已批准 已批准 2014年 [¹⁸F]Flutemetamol（商品名：Vizamyl） 淀粉样蛋白神经显像 神经显像 已批准 已批准 2013年（FDA）；2014年（EMA） [¹⁸F]Flortaucipir（商品名：Tauvid） Tau蛋白神经显像 神经显像 已批准 已批准 2020年（FDA）；2022年（EMA） [¹⁸F]Fluorodopa 运动障碍（多巴胺相关疾病）神经显像 神经显像 已批准 已批准 2019年（FDA，卡比多巴预给药氟多巴适应症） [¹⁸F]Sodium Fluoride 骨转移瘤骨显像 骨显像 已批准 已批准 1972年 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11（商品名：Prostate-Specific Membrane Antigen Targeted Positron Emission Tomography Imaging Agent） 前列腺癌PSMA PET显像 PSMA显像 已批准 已批准 2020年12月 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11（商品名：ILLUCCIX，泰利克斯公司） 前列腺癌PSMA PET显像 PSMA显像 已批准 已批准 2021年12月 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11（商品名：Locametz，诺华公司） 前列腺癌PSMA PET显像 PSMA显像 已批准 已批准 2022年3月 [¹⁸F]DCFPyL（商品名：Pylarify） 前列腺癌PSMA PET显像 PSMA显像 已批准 已批准 2021年5月（FDA）；2024年（EMA） [¹⁸F]PSMA-1007 前列腺癌PSMA PET显像 PSMA显像 未批准 已批准（欧盟） - [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-I&T 前列腺癌PSMA PET显像 PSMA显像 未批准（仅提交研究性新药申请） 已批准 - [¹⁸F]Fluoroethylcholine（商品名：Axumin） 前列腺癌复发（氨基酸类似物显像） 氨基酸代谢检测 已批准 已批准 2016年（FDA）；2017年（EMA） [¹¹C]Choline（梅奥诊所新药申请） 前列腺癌 胆碱代谢检测 已批准 已批准 21世纪初 [¹⁸F]Fluoroestradiol（商品名：Cerianna） 雌激素受体阳性乳腺癌 乳腺癌显像 已批准 未批准 2020年12月 [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE（商品名：Netspot） 神经内分泌肿瘤显像 神经内分泌肿瘤显像 已批准 已批准 2016年（FDA）；2017年（EMA） [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TOC 神经内分泌肿瘤显像 神经内分泌肿瘤显像 未批准 已批准 - [⁶⁴Cu]Cu-DOTA-TATE（商品名：Detectnet） 神经内分泌肿瘤显像 神经内分泌肿瘤显像 已批准 未批准 2020 [89Zr]Zr-DFO-Crefmirlimab (商品名：CD8 imaging)  免疫PET显像 审批中 审批中 Pending  注：本表仅包含主要获批药物，并非所有PET放射性药物。2020-2023年间PSMA示踪剂的集中获批，是本综述所探讨的示踪剂研发激增现象的典型体现。 研究方法 本研究通过PubMed、Scopus和Web of Science三大数据库，开展了针对性的叙述性文献检索，检索时间范围为2019年1月至2025年10月。检索策略结合了以下关键词：'PET tracer', 'radiopharmaceutical', 'PSMA', 'FDG', 'FAPI', 'novel radioligand', 'theranostics', 'radiopharmaceutical approval', 'standardization', 'EARL accreditation', 'appropriate use criteria', and 'medical education nuclear medicine' 。文献纳入标准为：与放射性药物创新、临床验证研究、指南制定相关，或对示踪剂研发激增带来的挑战进行批判性评论的文献。最终纳入的文献包括原创研究、系统综述、欧洲核医学协会（EANM）和美国核医学与分子影像学会（SNMMI）发布的共识指南，以及批判性社论，以确保研究视角的全面性与平衡性。 具体纳入标准为：（1）高影响力期刊发表的同行评议文献；（2）经组织病理学验证的前瞻性临床试验；（3）主要专业学会发布的指南；（4）系统综述或荟萃分析。排除标准为：（1）病例报告或小样本病例系列（样本量<10）；（2）无转化研究讨论的纯临床前研究；（3）非英文文献。本研究最终筛选出23篇核心参考文献，并对其进行了批判性分析。作者作为在读医师，其临床视角也为文献解读和整合提供了参考，尤其在教育挑战和临床应用壁垒方面的分析中体现了这一优势。 人工智能工具使用声明：根据《欧洲核医学与分子影像杂志研究版》关于大型语言模型使用的指南，本研究声明：在论文撰写过程中，使用ChatGPT-4（美国加州旧金山开放人工智能公司）协助完成了初稿结构搭建、语法修正和语言润色。研究问题的提出、文献检索策略的设计、证据的批判性分析与整合，以及论文最终的核心学术内容，均由作者独立完成。所有事实性结论均已通过原始文献验证。 正文 一、未被满足临床需求推动新型示踪剂研发：批判性评估 正电子发射断层显像的发展历程，本质上是分子靶向技术不断精细化的过程，其核心目标是在活体状态下更精准、更特异地实现生物学过程的可视化。[¹⁸F]FDG虽在肿瘤显像中具有变革性意义，但其局限性成为推动创新的关键动因。该示踪剂在炎症和感染性病变中存在摄取，会在肿瘤学检查中产生假阳性结果，给治疗后随访和合并炎症性疾病患者的影像解读带来困难。尤其在前列腺癌领域，[¹⁸F]FDG对骨转移和淋巴结病变的检测灵敏度极低，在前列腺特异性抗原（PSA）水平较低或肿瘤分化良好的患者中表现尤为突出。这些临床痛点，迫切需要研发更具特异性的分子探测工具。 然而，本综述提出的核心问题是：当前的创新浪潮是否真正填补了未被满足的临床需求，还是在一定程度上出现了信息膨胀，即研发出大量微小差异化的示踪剂，导致市场碎片化、临床决策复杂化，且超出了行业基于循证医学合理应用这些示踪剂的能力。多款性能特征相似的PSMA示踪剂获批上市（如[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11、[¹⁸F]DCFPyL、[¹⁸F]PSMA-1007、[¹⁸F]PSMA-7.3），引发了业界思考，这些示踪剂是否针对不同的临床需求，还是主要源于商业竞争和放射化学优化，并未带来实质性的临床获益。 二、传统示踪剂及其局限性：研发新型示踪剂的证据支撑 已有研究充分证实，传统示踪剂存在显著的局限性。[¹⁸F]FDG虽应用广泛，但本质上是一种非特异性的葡萄糖代谢标志物。其在棕色脂肪组织、炎症病变、愈合期骨折以及生理活性较高的器官中存在摄取，这一现象已成为公认的影像解读陷阱，可能导致假阳性结果和诊断不确定性。《放射影像学》杂志关于氟代脱氧葡萄糖影像解读陷阱的系列研究，已归纳出数十种恶性肿瘤的良性模拟病变，凸显了该示踪剂在临床应用中面临的解读挑战。尽管如此，[¹⁸F]FDG PET的广泛应用，已形成一套成熟的集体解读体系，能够识别并应对大部分上述局限性，这也证明了医学教育和学术交流在提升核医学临床实践通用知识水平方面的重要作用。 前列腺癌领域的检测短板更为突出。[¹⁸F]FDG在前列腺癌初始分期和生化复发检测中的应用价值有限，当PSA水平低于2.0 ng/mL时，其检测灵敏度往往不足50%。这一缺陷推动了PSMA靶向示踪剂的研发，此类示踪剂的检测效率显著提升，尤其在传统影像学（包括[¹⁸F]FDG显像）失效的低PSA水平区间表现优异。支撑[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11获得FDA批准的CONDOR试验和OSPREY试验证实，该示踪剂在PSA水平0.2-0.5 ng/mL的患者中检测阳性率达58%，而这一区间正是传统影像学的检测盲区。 同样，第一代PSMA靶向示踪剂虽具有革命性意义，却也并非完美无缺。例如，[¹⁸F]PSMA-1007在高达40%的患者中存在局灶性非特异性骨摄取，这一现象可能模拟或掩盖骨转移病灶，已有研究证实其会影响临床诊疗决策，且部分决策并非合理。这些局限性表明，示踪剂的优化改进具有现实必要性。但核心问题在于每一次微小的技术改进，是否都值得获得新的监管审批并进入市场？还是应将资源更多投入到现有示踪剂的严谨对比研究和标准化应用中？ 三、新一代放射性药物（2019-2025）：创新还是过度研发？ 2019至2025年间，PET示踪剂的审批和临床研究进程显著加快，但不同示踪剂的验证深度存在较大差异。在PSMA领域，FDA于2020年批准[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11、2021年批准[¹⁸F]DCFPyL、2023年批准[¹⁸F]rhPSMA-7.3，为临床医生提供了多款前列腺癌显像选择。各类示踪剂具有独特的放射化学特性：[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11需要院内回旋加速器或发生器制备；¹⁸F标记的示踪剂半衰期更长，影像质量可能更优；[¹⁸F]PSMA-1007主要经肝胆系统排泄，理论上能提升盆腔病变的检测效果。 然而，头对头对比研究的数量却少得惊人。表2概述了临床研究最广泛的几款PSMA示踪剂及其已报道的性能特征。Rauscher等人2020年开展的配对对比研究发现，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11和[¹⁸F]PSMA-1007的检测阳性率相近，但影像解读陷阱存在差异，[¹⁸F]PSMA-1007的非特异性骨摄取更为明显。2024年，Huang等人的系统综述得出结论，尽管¹⁸F标记的示踪剂在物流应用中具有优势，但其临床获益更优的证据仍不充分。关键问题在于，目前尚无前瞻性随机对照试验，对比不同示踪剂选择对患者临床结局（如治疗成功率、无进展生存期）的影响。这一证据缺口令人担忧，我们在缺乏明确数据证实示踪剂选择会实质性影响患者结局的情况下，已批准并应用了多款示踪剂。 表2 获FDA批准的PSMA PET示踪剂对比特征：差异化创新还是重复研发？ 特征 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 [¹⁸F]Piflufolastat ([18F]DCFPyL, Pylarify) [¹⁸F]PSMA-1007 [¹⁸F]Flotufolastat (Posluma) FDA审批状态 2020年批准 2021年批准 未获FDA批准（欧洲已批准） 2023年批准 半衰期 68分钟 110分钟 110分钟 110分钟 制备方式 发生器/回旋加速器 回旋加速器 回旋加速器 回旋加速器 排泄途径 主要经肾脏 主要经肾脏 主要经肝胆系统 主要经肾脏 PSA 0.2-0.5 ng/mL时检测阳性率 58% 与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11相近 与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11相近 57% 主要影像解读陷阱 尿液放射性活性干扰盆腔病灶观察 尿液放射性活性干扰 非特异性骨摄取（40%） 长期临床数据不足 对比试验 CONDOR/OSPREY试验 与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11的头对头研究 与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11的配对研究 LIGHTHOUSE试验 临床结局数据 无相关随机对照试验 无相关随机对照试验 无相关随机对照试验 无相关随机对照试验 指南纳入状态 纳入欧洲核医学协会/美国核医学与分子影像学会指南 纳入相关指南 纳入相关指南 纳入相关指南 注：尽管多款示踪剂获FDA批准，但目前尚无前瞻性随机对照试验证实，示踪剂的选择会影响患者临床结局（如治疗成功率、生存期）。各类示踪剂的检测阳性率相近，差异主要体现在物流应用和影像解读陷阱方面。 除PSMA示踪剂外，成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）示踪剂的出现，代表了真正全新的生物学靶点，具有潜在的变革性意义。成纤维细胞活化蛋白（FAP）在多种上皮源性恶性肿瘤的癌相关成纤维细胞中高表达，为研发泛肿瘤靶向示踪剂提供了可能，其作用靶点与传统代谢途径完全不同。从诊断到治疗的应用延伸，也推动了诊疗一体化领域的发展，即设计能同时用于显像和靶向治疗的放射性药物。Kratohvil等人2019年的开创性研究证实，[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04能在28种不同类型的肿瘤中实现摄取，在胃肠道和肝胆系统恶性肿瘤中，其肿瘤与背景组织的放射性比值往往优于[¹⁸F]FDG。Kratochwil等人2019年和2021年的研究确定了该类示踪剂良好的体内分布和剂量学特征，其血液清除速度快，在大部分器官中的生理性摄取极低。 但FAPI示踪剂的发展历程，也揭示了过度提前乐观带来的挑战。尽管其显像特征优异，但其临床应用价值（即对诊疗决策和患者结局的影响）尚未得到充分证实。2021年的一项头对头对比研究发现，在许多患者中，[⁶⁸Ga]Ga-FAPI和[¹⁸F]FDG检测出的病灶存在差异，但若无组织病理学验证，这些独特的检测结果究竟是隐匿性病变的真阳性，还是良性纤维化病变的假阳性，往往难以判断。利用同一靶点实现显像和治疗的FAPI诊疗一体化应用，虽在理论上具有吸引力，但治疗应用目前仍以实验研究为主，已发表的临床结局数据十分有限。 注：尽管FAPI示踪剂在多种肿瘤类型中展现出更优的显像特征，但其临床应用价值（对诊疗和结局的影响）尚未得到充分验证。业界对FAPI示踪剂的应用热情，可能已超出现有证据支撑的范围。 需要明确区分诊断性PET放射性药物与治疗性放射性药物的差异：诊断性示踪剂以微剂量给药（通常为纳摩尔至皮摩尔浓度），无药理作用，辐射剂量经优化以满足显像需求（通常为2-10 mSv）；而治疗性放射性药物的辐射剂量显著更高（通常每疗程5-10 GBq），旨在消融靶组织，因此对制备标准、剂量学计算和安全监测有更高要求。 这种药物理化性质的差异，导致二者的监管审批路径截然不同：诊断性药物的审批重点为显像效能和示踪剂剂量下的安全性；而治疗性药物需证实量效关系、肿瘤控制效果和生存获益，与传统肿瘤药物的审批要求一致。 四、临床应用与知识缺口：转化研究的短板 尽管示踪剂研发速度迅猛，但其向常规临床实践的转化却往往进展缓慢、地域分布不均，且缺乏完善的教育体系支撑。市场数据显示，尽管PET检查量持续增长，但示踪剂的使用仍以[¹⁸F]FDG为主，新型示踪剂主要集中在学术型医疗中心和医保报销政策友好的地区。这形成了一种双层医疗体系，新型示踪剂的可及性更多由地域和社会经济因素决定，而非临床需求。这一公平性问题，在放射性药物相关文献中却鲜有提及。 注：若能绘制全球热图，用颜色标注各国获批PET示踪剂的数量，将更直观地展现示踪剂可及性和监管审批模式的地域差异，提升本部分内容的说服力。 表3总结了监管审批与充分临床验证之间的转化研究短板，梳理了新型PET示踪剂存在的证据缺口和标准化应用现状。 从核医学科规培医师的视角来看，相关挑战远不止记忆示踪剂名称这么简单：理解每种示踪剂的生物学基础、与同类产品相比的性能特征、合适的患者选择标准、影像解读陷阱，以及其在复杂诊断流程中的定位，都需要大量的教育投入。然而，正式的教学课程往往滞后于创新速度。2023年版《欧洲核医学协会/美国核医学与分子影像学会PSMA PET指南》长达20页，引用文献超100篇；2022年发布的免疫治疗期间[¹⁸F]FDGPET联合指南同样内容详实。在缺乏系统化继续医学教育的情况下，要求规培医师甚至在职医师掌握多类快速发展的示踪剂相关知识，已变得越来越不现实。表3汇总了2024年市场数据中报道的全球PET示踪剂使用趋势和地域差异。 表3 [⁶⁸Ga]Ga-FAPI与[¹⁸F]FDG的性能对比：显像更优还是应用过早？ 指标 [⁶⁸Ga]Ga-FAPI [¹⁸F]FDG 临床意义 生物学靶点 癌相关成纤维细胞中的成纤维细胞活化蛋白（FAP） 葡萄糖代谢（葡萄糖转运体介导的摄取及后续磷酸化） 作用靶点不同，二者互补而非竞争 研究覆盖肿瘤类型 28种不同肿瘤类型 几乎所有实体肿瘤 FAPI具有泛肿瘤应用潜力 肿瘤与背景组织放射性比值 在胃肠道、肝胆、胰腺肿瘤中更优 上述适应症中比值较低 FAPI在传统“氟代脱氧葡萄糖低摄取”肿瘤中具有优势 生理性摄取 极低（脑、肝、肠道摄取量低） 较高（脑、心脏、肠道、棕色脂肪摄取量高） FAPI可减少生理性摄取导致的假阳性 炎症部位摄取 在纤维化/炎症病变中存在摄取 在炎症/感染病变中存在摄取 二者均存在假阳性可能 显像采集时间 注射后10-60分钟 注射后60分钟（需空腹） FAPI更便捷，无需空腹 组织病理学验证 验证数据有限，不一致病灶多未行活检 数十年积累的大量验证数据 FAPI的“独特检测结果”缺乏验证 对临床结局的影响 无相关结局数据 在多种肿瘤中具有明确的预后价值 尚未明确FAPI的检测结果是否能改善患者生存期 指南纳入状态 已发布相关指南（美国核医学与分子影像学会/欧洲核医学协会，2024年） 纳入欧洲核医学协会指南 FAPI缺乏标准化应用体系 诊疗一体化潜力 实验研究阶段（数据有限） 不适用 前景良好但尚未证实 此外，许多新型示踪剂缺乏统一的显像流程和解读标准，这给临床实践和科研工作都带来了困难。[¹⁸F]FDG得益于数十年的标准化研究，最终形成了欧洲核医学协会/欧洲核医学协会研究有限公司（EANM/EARL）认证体系，实现了欧洲200余台PET/CT设备的标准化操作；而新型示踪剂大多缺乏此类体系。2023年版《欧洲核医学协会/美国核医学与分子影像学会PSMA PET指南》是一项重要进展，但指南的落地实施和依从性监测仍面临挑战。对于FAPI示踪剂，尽管美国核医学与分子影像学会和欧洲核医学协会已于2024年11月联合发布共识指南，但已发表的研究仍采用异质性的采集流程、重建参数和解读标准，给荟萃分析和证据整合带来了阻碍。 五、讨论：我们的创新速度是否已超越理解能力？ 5.1 证据缺口：仅有创新，缺乏对比验证 FDA对诊断性放射性药物的审批路径不断发展，如今不仅强调药物的安全性和诊断效能（灵敏度、特异度、阳性预测值），还要求申报方证实药物对患者诊疗决策的影响。FDA近期发布的指南明确要求，申报方需提供证据证明显像结果能改变临床决策，新型免疫PET药物的审批路径就是典型例子。例如，用于透明细胞肾细胞癌显像的[⁸⁹Zr]锆-DFO-吉伦替昔单抗，在《柳叶刀·肿瘤学》发表的关键试验中证实，其显像结果能显著改变大量患者的手术规划；目前处于FDA审批阶段的、用于CD8+T细胞显像的[89Zr]Zr-DFO-crefmirlimab berdoxam 也提供了其能指导免疫治疗患者选择的证据。这与早期的审批标准形成了鲜明对比，例如[18F]fluciclovine,的获批，主要依据其在前列腺癌生化复发中的检测阳性率，对其临床应用价值的验证则相对宽松。这一监管体系的发展表明，未来诊断性示踪剂的审批门槛可能进一步提高，甚至可能要求申报方开展干预性研究，证实示踪剂指导的诊疗方案能改善患者结局。 这与治疗性药物的审批标准形成了对比，目前治疗性药物的审批已越来越强调对比有效性和生存终点。支撑[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617获批的VISION试验，为诊疗一体化药物设立了高门槛，该试验证实了药物的总生存获益。那么，诊断性示踪剂是否也应遵循类似标准，要求申报方证实示踪剂选择能影响诊疗决策，并最终改善患者结局？当前的审批范式隐含着一个假设，检测效能提升等同于结局改善，但这一假设并非总能得到证据支持。 5.2 系统性偏倚：学术激励机制重创新、轻验证 与许多学科一样，核医学领域的学术激励机制过度倾向于创新，而忽视了可重复性和验证研究。在高影响力期刊发表新型示踪剂的首次人体研究，对职业发展的推动作用远大于开展严谨的对比研究或重复研究，尽管后者对循证医学实践的价值更高。这导致了发表偏倚，即研究成果多聚焦于创新，而转化发现为可靠临床工具所需的系统化验证研究则相对被忽视。 行业合作虽是放射性药物研发的关键，但也可能带来额外偏倚。许多PSMA和FAPI示踪剂的研究，由持有相关专利或与企业存在合作的学术团队开展，这可能产生潜在的利益冲突，并影响研究设计、结局指标选择和结果解读。尽管此类利益冲突通常会予以披露，但其对整体文献平衡性的影响，却鲜有系统性评估。 5.3 标准化与统一化：专业学会的关键作用 表4列出了当前的标准化体系和教育建议。欧洲核医学协会、美国核医学与分子影像学会等专业学会，在平衡创新热情与证据要求、推动标准化方面发挥着关键作用。2010年启动的欧洲核医学协会/欧洲核医学协会研究有限公司[¹⁸F]FDGPET/CT认证项目，成功实现了欧洲地区定量PET显像的标准化，为多中心试验的开展和检测可重复性的提升奠定了基础。目前，针对PSMA PET和[¹⁷⁷Lu]Lu]-PSMA-617治疗的同类认证项目也在研发中，但进展已落后于临床应用数年。 制定合理使用标准（AUC）是另一项重要的标准化策略。2022年更新的PSMA PET合理使用标准，以及2025年更新的淀粉样蛋白/tau蛋白PET合理使用标准，为患者选择提供了循证指导，有助于确保新型示踪剂应用于最可能获益的人群。但合理使用标准的制定需要大量资源，需多学科达成共识，且往往在示踪剂初步临床应用数年后才能完成，此时临床应用模式可能已趋于固化。 表4 新型PET示踪剂的证据缺口与标准化现状：转化研究的短板 示踪剂类别 FDA审批状态 头对头对比试验 临床结局数据 （生存期、生活质量） 标准化指南 EARL/相关认证 证据成熟度 [¹⁸F]FDG 数十年前已批准 - 大量预后数据 完善 有 成熟 PSMA示踪剂 多款获批（2020-2023） 有限（仅配对研究） 无相关随机对照试验 欧洲核医学协会/美国核医学与分子影像学会2.0版指南 研发中 中等 FAPI示踪剂 未获批（临床试验阶段） 与[¹⁸F]FDG的头对头研究 无结局数据 无 无 早期 淀粉样蛋白PET示踪剂 多款获批 对比数据有限 预后数据逐步积累 2025年更新合理使用标准 无 中等 Tau蛋白PET示踪剂 [¹⁸F]氟他西匹（2020年获批） 对比数据有限 与认知功能存在相关性 2025年更新合理使用标准 无 早期-中等 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 2022年获批 Ⅲ期随机对照试验（VISION） 证实总生存获益 欧洲核医学协会/美国核医学与分子影像学会指南 研发中 成熟 心肌显像剂[¹⁸F]Flurpiridaz 2024年获批 与单光子发射计算机断层显像的Ⅲ期对比研究 证实诊断准确性 审批中 无 中等 缩写说明：QoL（生活质量）、RCT（随机对照试验）、OS（总生存期）、AUC（合理使用标准）、EARL（欧洲核医学协会研究有限公司） 核心发现：尽管多款新型示踪剂获得监管审批并进入临床应用，但多数缺乏临床结局数据（对生存期或生活质量的影响）和标准化应用体系。仅有[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617在Ⅲ期试验中证实了生存获益。 5.4 伦理层面：应用过早与公平性问题 在缺乏充分验证的情况下快速应用新型示踪剂，引发了诸多伦理问题。若基于有前景的Ⅰ/Ⅱ期数据将某示踪剂用于临床，却无明确证据证明其临床应用价值，那么患者接受的检查可能仅带来辐射暴露和经济成本，而无明确获益。同时，这也存在较高的机会成本，投入到微小差异化示踪剂研发的资源，本可用于对比有效性研究、标准化项目或公平可及性计划。 公平性问题尤为突出。新型示踪剂通常首先在资源充足的学术型医疗中心落地，导致可及性存在地域差异。如果这些示踪剂确实能改善患者结局，那么医疗资源匮乏地区的患者无法及时获得，将加剧现有的医疗公平性差距；反之，若示踪剂在证据不足的情况下被过早应用，那么早期应用的医疗中心可能让患者接受了未经验证的检查。无论哪种情况，都存在伦理问题。 5.5 教育需求：培养下一代核医学人才 示踪剂的快速激增带来了巨大的教育负担，而目前这一问题尚未得到妥善解决。核医学培训项目需在核物理、放射生物学、传统示踪剂等基础教学，与新型示踪剂的临床实践之间找到平衡。全身PET技术等近期进展进一步加快了数据采集和示踪剂动力学研究的速度，推动了人体分子影像学的规模化发展。这一快速发展凸显了构建适应性教育课程的重要性，此类课程需能高效、系统地整合新型放射性药物知识。当前的风险在于，规培医师可能对多种示踪剂仅有表面了解，却未深入掌握任何一种的核心知识。 更可持续的教育模式，应强调核医学的核心原理，让学员理解示踪剂的设计逻辑、解读体系和证据的批判性评估，而非单纯记忆大量示踪剂相关知识。在职医师的继续医学教育也面临类似挑战：核医学领域知识的半衰期不断缩短，但继续医学教育体系仍以被动形式为主（如学术会议、线上课程），缺乏主动性和适应性。专业学会应考虑构建更动态的教育模式，例如基于能力的考核、新型示踪剂的模拟实训，以及整合到临床工作流程中的即时学习资源。 5.6 行业合作与市场动态：商业激励的作用 VISION试验证实[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617对转移性去势抵抗性前列腺癌具有治疗获益，该药随后获批上市，这是诊疗一体化转化研究的成熟案例。该试验显示，与标准治疗相比，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617能显著改善患者的影像学无进展生存期（8.7个月 vs 3.4个月）和总生存期（15.3个月 vs 11.3个月），并于2022年3月获得FDA批准。这一成功背后，是十余年的临床前研究、多项Ⅰ/Ⅱ期试验，以及最终纳入831例患者的大型国际Ⅲ期试验。这与FAPI诊断示踪剂仅基于Ⅰ/Ⅱ期显像研究就快速进入临床应用形成了鲜明对比。 这一成功案例也凸显了行业合作在放射性药物研发中的关键作用，尤其对于治疗性药物其市场规模足以支撑大量的研发投入。治疗性放射性药物与诊断性药物的市场动态存在本质差异：受单患者治疗成本高、多疗程治疗带来持续收入的驱动，全球放射性配体治疗市场规模预计2030年将突破100亿美元；而诊断性PET示踪剂市场虽在增长，但单次检查的报销金额较低，且面临多款同类产品的竞争。这一经济现实解释了为何制药企业更倾向于投资诊疗一体化和治疗性药物，而诊断性示踪剂的研发则多由学术机构或小型生物技术公司开展，这些机构往往缺乏开展大规模验证试验的资源。 这引发了一个重要问题：放射性药物创新的主导力量应该是谁？是否应由市场力量和企业主导研发，聚焦于具有商业价值的治疗性药物？还是应由学术机构、政府资助机构和医疗体系发挥更大作用，研发并验证那些满足公共卫生需求、但无重磅级商业潜力的诊断性示踪剂？ 一个平衡的生态系统，可能需要公私合作：政府和慈善基金为早期诊断性示踪剂研发和对比有效性研究提供支持，而企业则聚焦于诊断性和治疗性药物的后期研发与商业化。专业学会和监管机构需确保商业激励不会扭曲证据标准，也不会产生不良导向，即鼓励研发微小差异化的仿创药，而非真正的创新药物。 结论 PET示踪剂种类的不断扩充，为分子影像学的发展和精准医疗的实现带来了巨大潜力。2020至2023年间FDA批准的PET示踪剂数量增幅达75%，这既彰显了放射性药物研发领域的卓越创新能力，也表明监管体系正日趋成熟。然而，要将这一潜力转化为实际价值，我们在示踪剂理解、验证体系和临床应用整合方面的发展，必须跟上创新的步伐。 本综述指出了领域内存在的几大核心缺口：（1）指导示踪剂选择的头对头对比研究不足；（2）采集和解读流程的标准化工作滞后；（3）学术激励机制重创新、轻验证；（4）教育体系难以跟上创新速度；（5）新型示踪剂可及性不均带来的公平性问题。要解决这些问题，亟需树立“负责任的创新”理念，在拥抱新发现的同时，坚持严谨的证据要求（见图1）。 本研究提出具体建议如下：（1）当多款示踪剂针对同一适应症时，监管机构应考虑将对比有效性纳入诊断性放射性药物的审批要求；（2）加快新型示踪剂标准化体系和认证项目的研发；（3）建立相关资助机制，鼓励开展验证研究和重复研究；（4）透明披露行业合作关系和潜在利益冲突；（5）制定以公平为导向的实施策略，确保新型示踪剂惠及所有患者，而非仅服务于资源充足地区的人群；（6）打造创新教育模式，强调证据的批判性评估和适应性学习，而非静态的知识记忆。 核医学的未来，不在于我们拥有多少种示踪剂，而在于我们能否以深厚的生物学理解和扎实的临床证据为指导，合理使用这些示踪剂。通过填补发现与理解之间的缺口，我们能确保下一代PET示踪剂真正为精准医疗指明方向，通过改善患者结局带来临床获益，而非仅追求技术层面的创新。                                END                                 译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。

01. 背景简介 2025年1月，德国Würzburg大学医院核医学科的Constantin Lapa教授为通讯作者在《Journal of Nuclear Medicine》期刊上正式发表名为“Mass Dose Effects in FAP-Directed Imaging: Influence of Administered Dose of [⁶⁸Ga]Ga-LNTH-1363S on Image Quality”的研究论文。本研究核心是明确探究不同前体质量剂量（即未标记的冷药LNTH-1363S的量）对[⁶⁸Ga]Ga-LNTH-1363S的生物分布和PET图像质量的影响。 相关往期： CDE：放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则（2023年第9号） 177Lu-rhPSMA-10.1首次安全性和有效性数据！ JNM：RayzeBio（BMS）GPC3靶向核药临床研究新进展 02. 研究内容（部分） 新型FAP靶向PET示踪剂[⁶⁸Ga]Ga-LNTH-1363S含有白蛋白结合域，旨在延长体内循环时间并增强肿瘤滞留，但该结构也可能导致血池本底偏高，降低图像对比度从而影响诊断准确性，因此有必要探究其注射前体质量剂量对成像质量的影响。 本研究回顾性分析了39例恶性肿瘤患者接受不同前体质量剂量（30、75、90或100 μg）的[⁶⁸Ga]Ga-LNTH-1363S PET/CT检查结果，通过视觉评估和定量指标（包括病灶SUVmax、血池SUVmean及肿瘤与血池比值TBR）系统比较不同剂量下的图像质量与分布特征，以明确最优给药剂量。 本图和本表展示了同一患者在低前体质量剂量（30 μg）不同时间点的[⁶⁸Ga]Ga-LNTH-1363S 成像效果，暗示30 μg的前体质量剂量会导致[⁶⁸Ga]Ga-LNTH-1363S在血液中滞留时间长，产生高血池本底，影响图像对比度，且延迟显像对此改善有限。 本图展示了患有转移性乳腺癌伴腹膜转移的患者在不同给药质量剂量（30μg和100μg）下，在药物注射后60分钟的成像图像，直观地对比了不同给药质量剂量下的成像效果。暗示较高的给药质量剂量能够减少血液池中的放射性背景干扰，提高图像质量，更有利于肿瘤病变的检测和观察。 本表详细展示了不同给药质量剂量（30μg、75μg、90μg和100μg）对摄取值的影响。数据进一步证明较高的给药质量剂量有利于更清晰地显示肿瘤病变。 03. 小结 本研究结果表明，优化其给药质量剂量对于提高FAP靶向PET成像的诊断准确性至关重要，研究建议将标准剂量设定为90-100μg，以增强病灶检测效果并改善临床决策。 ●【CDE核药简讯】：诺华 ●新型CXCR4靶向诊疗核药 ●吸收剂量指标预测¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗响应 ●【CDE核药简讯】：先通、诺宇 声明：本文观点仅代表小核本人，欢迎批评指正；如需转载请注明来源；小核始终秉持客观中立原则，不发布主观评述或倾向性引导，建议读者结合原文及多方信息独立研判。 小核 | xiaoheshuoheyao777（微信） Copyright © 小核说核药   All Rights Reserved.