Observational Pregnancy Safety Study of Women Exposed to Nifurtimox During Pregnancy to Describe the Risk of Pregnancy and Maternal Complications and Other Events of Interest on the Developing Fetus, Neonate, and Infant

This is an observational study in which data from women with Chagas disease who will take or have already taken nifurtimox during pregnancy and the impact on their babies are studied.
Chagas disease is an inflammatory, infectious disease caused by the parasite Trypanosoma cruzi. This parasite is mainly spread by insects called triatomine bug. If Chagas disease is left untreated, it can later cause e.g. serious heart and digestive problems.
Nifurtimox has been used for more than 50 years to treat Chagas disease in children and adults.
It is not recommended to be used during pregnancy as data from animal studies indicate that it may harm the baby. Currently, there are not enough data to know if this is also the case in humans.
In this study, researchers want to collect data on the safety of nifurtimox use in pregnant women. To do this, researchers will collect the following information:
* Birth defects (abnormal and problematic structures or functions, a child is born with)
* Pregnancy outcomes (like live birth, preterm birth, still birth/death of the unborn baby, miscarriage, or abortion)
* Certain health problems of the child up to 12 months of age
* Certain health problems of the women experienced during pregnancy The data will be collected from different sources including telephone calls with the women or their doctor, CRFs (case reprt forms) or from medical records The researchers will compare the proportion of children with birth defects, pregnancy outcomes or certain health problems of the child or the women during pregnancy with available data on these outcomes in the general population.
The study will run for approximately 10 years.

开始日期2025-12-31

申办/合作机构

Bayer AG

CTR20220156

/ Recruiting临床1期

硝呋莫司片在成年中枢神经系统肿瘤患者中评价耐受性、安全性、药代动力学及初步抗肿瘤活性的Ia期临床试验

主要目的评价硝呋莫司在经标准治疗后复发或疾病进展、或无标准治疗的成年高级别脑胶质瘤、髓母细胞瘤、脑转移瘤（包括但不限于肺癌脑转移、乳腺癌脑转移、黑色素瘤脑转移等）患者的耐受性、安全性，确定最大耐受剂量（MTD）和/或II期推荐剂量（RP2D）。次要目的 1) 评价硝呋莫司在成年中枢神经系统肿瘤患者中的初步药代动力学特征； 2) 评价硝呋莫司在成年中枢神经系统肿瘤患者中的初步有效性。探索性目的探索硝呋莫司在成年中枢神经系统肿瘤患者中的给药方案。

开始日期2023-02-23

申办/合作机构

恒泰久康（天津）医药科技有限公司

CTR20190136

/ Recruiting临床1期

硝呋莫司治疗儿童复发或难治性神经母细胞瘤患者的单臂、非随机化、开放、剂量递增、I期临床试验

主要目的评价硝呋莫司单药及联合环磷酰胺及拓扑替康治疗儿童复发或难治性神经母细胞瘤患者的安全性，确定最大耐受剂量及 II 期推荐剂量。次要目的 1) 评价硝呋莫司单药及联合用药的初步药代动力学特征； 2) 评价硝呋莫司联合用药治疗儿童复发或难治性神经母细胞瘤患者的缓解率。探索性目的探索硝呋莫司联合用药的最佳给药方案。

开始日期2021-10-20

申办/合作机构

恒泰久康（天津）医药科技有限公司

100 项与硝呋替莫相关的临床结果

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100 项与硝呋替莫相关的转化医学

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100 项与硝呋替莫相关的专利（医药）

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项与硝呋替莫相关的文献（医药）

2026-02-01·JOURNAL OF INORGANIC BIOCHEMISTRY

Novel cationic gold(I) compounds with 5-nitrofuryl containing thiosemicarbazone ligands exhibit activity against Trypanosoma cruzi

Article

作者: Olea Azar, Claudio ; Gambino, Dinorah ; Barriga-González, Germán ; Albornoz, Carla ; Rodríguez-Arce, Esteban ; Ortega-Campos, José ; Otero, Lucía ; Maya, Juan Diego ; Fuentealba, Pablo

Searching for more effective chemotherapeutic agents for the treatment of American Trypanosomiasis, a disease caused by the parasite Trypanosoma cruzi (T. cruzi), the development of gold(I) compounds represents a promising strategy. In this work, four new cationic gold(I) compounds, [Au(HL)₂]Cl, where HL = 5-nitrofuryl-containing thiosemicarbazones, were synthesized and characterized in the solid state and in DMSO solution. Their cationic and radical structures were experimentally and theoretically studied. The formation of intermolecular aurophilic interactions and the lipophilicity of the complexes were also analyzed. Three gold(I) compounds displayed micromolar IC₅₀ values (around 10 μM) against T. cruzi bloodstream trypomastigotes and showed moderate selectivity towards the parasites with respect to human cells of endothelial morphology. Two of these complexes were more active than their respective thiosemicarbazone ligands and exhibited antiparasitic activity comparable to that of Nifurtimox. Lipophilicity and the presence of aurophilic interactions appear to play a key role in their antitrypanosomal activity. The active gold(I) compounds induced cytosolic reactive oxygen species (ROS) generation, disrupted mitochondrial membrane potential, and promoted mitochondrial ROS production, suggesting they may act as crucial precursors to mitochondria-mediated apoptotic cell death. In addition, DNA competitive binding with ethidium bromide, evaluated by fluorescence measurements, demonstrated that the compounds interact with this biomolecule. Overall, these three active gold(I) complexes can be considered promising hits for the development of prospective agents against T. cruzi.

2025-12-01·International Journal for Parasitology-Drugs and Drug Resistance

Comparative transcriptomics of naturally susceptible and resistant Trypanosoma cruzi strains in response to Benznidazole

Article

作者: Gutiérrez, Stivenn ; Ramírez, Juan David ; Moreno Medina, Karen ; Cáceres, Tatiana ; Ospina, Carlos ; Villar, Juan Carlos ; Patiño, Luz Helena ; Sáenz-Pérez, Luis David

Chagas disease (CD), caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, remains a major public health challenge due to limited treatment options, Benznidazole and Nifurtimox; which are associated with adverse effects and variable efficacy. The emergence of drug-resistant in T. cruzi strains, along with limited knowledge of the molecular mechanisms underlying resistance, hampers the development of more effective therapies. To explore these mechanisms, we performed a comparative transcriptomic analysis of two T. cruzi TcI strains: MG (naturally susceptible) and DA (naturally resistant) to Benznidazole. Parasites were cultured in LIT medium, and IC50 values were determined using the MTT assay. RNA was extracted and sequenced (RNA-seq), with reads aligned to a reference genome. Differential gene expressions were analyzed with DESeq2, functional enrichment through Gene Ontology (GO), and metabolic pathways were mapped via KAAS. The IC50 for Benznidazole in DA (28.92 μg/mL; 111.13 μM) was substantially higher than in MG (0.88 μg/mL; 3.39 μM), confirming differential susceptibility. DA showed 408 upregulated and 1515 downregulated genes, while MG had 153 upregulated and 866 downregulated (Log₂FoldChange ≥ 2 or ≤ -2). GO analysis indicated divergent biological processes between strains: DA exhibited enrichment in electron transport and detoxification, while MG was enriched in DNA repair and energy metabolism. Metabolic mapping revealed significant differences in the pentose phosphate pathway, glycolysis/gluconeogenesis, and the tricarboxylic acid (TCA) cycle. Key genes potentially involved in resistance like prostaglandin F2α synthase, trypanothione synthase, thioredoxin, and prostaglandin F synthase were identified as candidate therapeutic targets. These findings suggest that Benznidazole resistance in T. cruzi involves multifactorial, strain-specific responses at the transcriptomic and metabolic levels. By analyzing naturally resistant and susceptible TcI strains of T. cruzi under identical experimental conditions, this study reveals strain-specific transcriptomic adaptations that have not been previously characterized in naturally resistant and susceptible populations. These findings expand our current understanding of intrinsic Benznidazole resistance in T. cruzi, moving beyond purely experimental models. Specifically, they highlight novel metabolic and redox pathways that could serve as therapeutic targets effective against diverse T. cruzi strains and Discrete Typing Units (DTUs).

2025-11-01·NAUNYN-SCHMIEDEBERGS ARCHIVES OF PHARMACOLOGY

Antitrypanosomal secondary metabolites from medicinal plants: a review

Review

作者: Christopher, Robert

Human African trypanosomiasis (HAT) or sleeping sickness is caused by two subspecies of extracellular protozoan parasites, namely, Trypanosoma brucei gambiense and T. brucei rhodesiense. On the other hand, Chagas disease is caused by Trypanosoma cruzi. There are currently six drugs available for the treatment of African sleeping sickness, namely, pentamidine, suramin, melarsoprol, nifurtimox, eflornithine, and fexinidazole. Besides, benznidazole and nifurtimox are drugs that are currently used for the treatment of Chagas disease. Most of the current chemotherapies for the treatment of HAT and Chagas disease are unsuitable for prescription for various reasons including high toxicity, poor efficacy, undesirable route of administration, and drug resistance. Medicinal plants are potential sources of therapeutics for many diseases. Thus, a search for compounds from plants that are active against trypanosomes could pave the way to the discovery of antitrypanosomal drugs. Therefore, the current review evaluates the potential of the secondary metabolites from medicinal plants for antitrypanosomal drug development. The literature review in the field of antitrypanosomal secondary metabolites from medicinal plants has been documented. Hence, the present study involves the discussion of antitrypanosomal natural products from medicinal plants that were not reported in these review articles present in literature. The literature search was carried out in various databases including ScienceDirect, Google Scholar, tandfonline.com, Journal of Natural Products, MDPI, WILEY Online Library, tandfonline.com, and The Lancet. In this article, the secondary metabolites organized in different classes including alkaloids, terpenoids, and flavonoids that have potency against trypanosomes are discussed.

项与硝呋替莫相关的新闻（医药）

2025-11-21

·医药速览

J. Med. Chem.重磅综述告诉你：口服药，长啥样？

在现代药物研发中，“一日一次、低剂量、高安全性”常被视为口服药物设计的理想目标。然而，Jnana Therapeutics的Dean G Brown近期发表于《药物化学杂志》的综述文章通过对2020至2024年间美国FDA批准的104种小分子口服药物进行系统性分析，揭示出现实中药物的真实面貌远比我们想象中更加多样与复杂。该研究从剂量方案、药代动力学特性、安全性特征、代谢行为及化学结构等多个维度展开剖析，为药物研发者提供了超越传统教条的宝贵视角与数据支持。剂量方案：并非所有药物都一日一次在剂量方案方面，尽管一日一次（QD）仍是主流，占所分析药物的67%，但仍有28%的药物采用一日两次（BID）给药，4%采用一日三次（TID），甚至有一种药物托沃拉非尼（Tovorafenib）采用每周一次的方案。这一数据清晰地表明，并非所有成功的口服药物都必须满足QD给药的苛刻标准。 2020-2024FDA批准获批药物剂量方案统计进一步分析发现，首创药物（FIC）与孤儿药（Orphan）中采用BID或TID方案的比例显著更高。具体而言，50%的首创药物采用BID/TID方案，而非首创药物中这一比例仅为19%；在孤儿药中，BID/TID比例为41%，而非孤儿药中仅为20%。获批首创药物或孤儿药剂量方案统计这一现象反映出在治疗需求迫切、患者群体有限或机制全新的疾病领域中，临床更倾向于接受更频繁的给药方案以换取疗效的突破。剂量分析还显示，首创药物的中位日剂量为200毫克，显著高于非首创药物的122毫克；孤儿药的中位日剂量同样为200毫克，远高于非孤儿药的50毫克。这些数据说明，在特定临床背景下，较高的剂量与较频繁的服药方式仍具有其合理性与可接受性。药代动力学：高蛋白结合与高清除率并存对药物代谢动力学参数的深入分析进一步揭示了现代口服药物的多样性特征。这些药物的中位血药浓度峰值（Cmax）为500 ng/mL，中位药时曲线下面积（AUC）为3769 ng·h/mL，中位分布容积为235 L，中位清除率为19 L/h，中位半衰期为14.8小时。这些参数为早期药物研发中的目标设定提供了有价值的参考基准。表. 获批药物人体的药代动力学性质特别引人注目的是血浆蛋白结合率的数据：高达58%的药物血浆蛋白结合率超过95%，其中29%更超过99%。尽管高蛋白结合在传统观点中可能被视为限制因素，但现实中并未阻碍这些药物的成功上市。获批药物, 组合物及活性代谢物的人血浆蛋白结合率统计更有若干药物展现出“非典型”药代行为，如沙诺美林（Xanomeline）的口服生物利用度仅为1%，清除率高达1950 L/h；奥扎莫德（Ozanimod）和加奈索酮（Ganaxolone）的清除率也分别达到192 L/h与430 L/h。另一个值得关注的例子是索格列净（Sotagliflozin），其清除率为300 L/h。这些案例共同提示，即使某些药代参数偏离传统理想范围，只要在目标疾病中展现出足够疗效与可控的安全性，药物仍可能获得监管机构的批准。安全警示：黑框警告与禁忌症不容忽视在安全性方面，分析显示有22%的药物附带有黑框警告，42%列有禁忌症，16%存在QT间期延长相关警示。若按治疗领域细分，神经科学类药物中带有黑框警告的比例为28%，心血管药物、自身免疫药物和肾脏疾病药物中也占有较高比例，而肿瘤药物中这一比例为14%。带有黑框警告的药物在各治疗领域中的占比常见的黑框警告内容涵盖心血管风险、胚胎-胎儿毒性、自杀倾向及严重感染等。这一现象并不令人意外，因为这些领域往往作用机制新颖、靶点复杂，风险-获益比的评估标准也不同于常见慢性病药物。与此同时，药物-药物相互作用（DDI）也是临床使用中需高度关注的问题。其中，CYP3A4是最常涉及的代谢酶，62种药物提示与其诱导剂存在相互作用，48种提示与抑制剂合用需谨慎，30种药物自身是CYP3A4的底物。获批药物的主要代谢酶此外，P-gp和BCRP等转运蛋白相关的DDI也较为常见，分别涉及22种和12种药物。尽管广泛的DDI可能限制部分药物的使用场景，但在缺乏替代疗法的疾病中，此类风险仍可通过临床监测与管理得以控制。活性代谢物：隐藏在体内的“第二战场” 活性代谢物的普遍存在是另一个值得深入探讨的议题。在所分析的104种药物中，至少有14种会在体内转化为具有药理活性的代谢产物。其中，N-脱烷基化是常见的代谢路径，如司美替尼（Selumetinib）通过CYP3A4代谢生成N-去甲基司美替尼，尽管其在血浆中的水平不足母药的10%，但其药理活性更强，贡献了21-35%的总药理活性；瑞普替尼（Ripretinib）在CYP3A4、CYP2C8和CYP2D6作用下失去N-甲基生成DP-5439，其活性与母药相当；莫博赛替尼（Mobocertinib）和英菲格拉替尼（Infigratinib）也通过类似途径生成多个活性代谢物。 N脱烷基生成活性产物的药物实例非N-脱烷基化途径同样值得关注。菲啶硝唑（Fexinidazole）通过硫原子的单氧化和双氧化生成M1和M2两个活性代谢物，其AUC值分别是母药的11倍和34倍；阿伐可泮（Avacopan）通过对位芳香甲基的CYP介导羟基化生成活性代谢物；阿布昔替尼（Abrocitinib）在丙基侧链上发生氧化生成两个活性代谢物。原型药物及它们的活性代谢产物非典型化学结构：挑战传统认知从药物化学的角度来看，本综述中出现的多种“非典型”化学结构也挑战了传统药物化学中的某些教条认知。例如，来那卡帕韦（Lenacapavir）分子中的炔烃结构，帕罗瓦罗汀（Palovarotene）中的苯乙烯片段，以及若干药物中出现的N–O键（如吉维诺司他（Givinostat）中的羟肟酸）、芳香溴、硝基（尼夫替尼（Nifurtimox）、奥匹卡朋（Opicapone））及N-氧化物（菲啶硝唑、阿里莫洛）等，在过去可能被视为具有代谢不稳定性或化学反应性风险的结构。获批分子中存在的传统分子设计中不受欢迎的结构片段然而，它们在实际应用中仍成功获批，说明任何官能团的安全性都与其所处的整体化学环境密切相关，不应被孤立判断。特别值得注意的是，某些官能团如硝基在尼夫替尼中本身就是其抗寄生虫作用机制的核心部分。设计原则：打破教条，拥抱多样性综合以上分析，作者提出两项核心建议：其一，应避免制定过于僵化的候选药物标准，以免将那些具有一定非典型特性、却可能为患者带来重大收益的化合物过早淘汰。现实中，高剂量（39%的药物日剂量超过300毫克）、高蛋白结合、低口服生物利用度、复杂代谢特征乃至一定的安全性风险，都未阻止这些药物最终成功上市。其二，药物化学家应掌握基本的人体药代预测与剂量估算方法，包括异速缩放（如从大鼠到人的清除率推算）、体外-体内外推（如基于肝微粒体数据预测体内清除率）、目标受体覆盖分析（如IC50、IC75、IC90对应的游离药物浓度）等，从而能够在项目早期对化合物的开发潜力做出科学评估，而非依赖于“这永远成不了药”的直觉判断。如今，一些公开可用的计算工具如Molmatinf的“药物化学工具箱”等PK预测工具，也为早期评估提供了便利。结论：多样性是创新的土壤总而言之，这篇综述通过对近年获批口服药物的全景式分析，深刻揭示出成功药物的特征具有显著的多样性，无法用单一标准简单界定。在104种药物中，42种为首创药物，59种为孤儿药，凸显了小分子药物在解决未满足临床需求中的持续创新潜力。对药物研发者而言，这份分析既是一面镜子，反射出现实中药物的真实面貌；也是一把钥匙，鼓励我们在坚持科学原则的同时，保持结构的开放性与思维的批判性，避免被过于僵化的教条所束缚。正如作者所言，在未来的药物发现之旅中，我们或许应当少问“这能成为药吗？”，而多思考“为什么不能？”，以此推动更多真正改变患者生命的创新疗法走向临床。点击下方“阅读原文”获取文章来源。封面图片: renejix.com 我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：YYSL1101），拉您进群！推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览保留所有权利往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

孤儿药上市批准

2024-12-21

·漫游药化

FDA批准上市的38个小分子药物结构

FDA今年很忙，但是再忙也未敢忘批药，截至2021年1月1日，FDA批准了53款新药，其中有38个小分子药物，作为化学人一定会很好奇这些化合物有啥特点，结构是啥，小编今天就带大家先睹为快。 1，Avapritinib (BLU-285) 阿伐普利尼 Avapritinib (BLU-285)是一种小分子激酶抑制剂，可有效抑制PDGFRα D842V突变体的活性、在细胞背景下抑制PDGFRα D842V自我磷酸化（IC50=30 nM）；同时也是KIT突变（KIT D816V）的抑制剂（IC50=0.5 nM）。 2，Tazemetostat (EPZ-6438) Tazverik(tazemetostat) (EPZ-6438) 是组蛋白赖氨酸甲基转移酶（Histone-Lysine N-methyltransferase）EZH2的抑制剂。 3，Pizensy(乳糖醇) Pizensy是一种口服的乳果糖类似物。它是一种渗透性泻药（osmotic laxitaive），可促进水分流入肠道，进而在结肠内达到通便作用。 4，Nexletol (bempedoic acid) bempedoic acid由美国Esperion Therapeutic 公司研发，是一种治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险的新型小分子化合物。合成路线如下： 5，Barhemsys(氨磺必利) 氨磺必利是一个多巴胺D2和D3受体阻断剂，上世纪80年代开始应用于精神分裂症治疗。 6，Nurtec ODT（rimegepant） Biohaven公司的口服CGRP抑制剂rimegepant，用于成人偏头痛的急性治疗。 7， Isturisa(osilodrostat) 3月6日，FDA批准库欣综合征（Cushing syndrome，CS）一线用药Osilodrostat上市，商品名：Isturisa，患者无论是否接受受过垂体切除手术治疗，都可应用Osilodrostat作为治疗药物。Osilodrostat是FDA批准的首个11-β羟化酶抑制，可直接阻断肾上腺皮质醇合成。 8，Zeposia(ozanimod) ozanimod（商品名ZEPOSIA），用于成人复发性MS（RRMS）患者的治疗。 9，Selumetinib（司美替尼） Selumetinib （司美替尼）（ARRY-142886 ; AZD6244）是一种MEK 1/2抑制剂和潜在的新药，由AlstraZeneca于2003年获得Array BioPharma Inc.的许可。阿斯利康和MSD于2017年签订了selumetinib的共同开发和联合商业化协议。 10，Tukysa(Tucatinib) Tukysa（Tucatinib）妥卡替尼 /图卡替尼 (ONT-380)是一种口服TKI(酪氨酸激酶)抑制剂，对HER2具有高度特异性，但对同属人表皮生长因子受体家族的EGFR没有明显抑制作用。 11，Pemigatinib （帕米加替尼） Pemigatinib（INCB054828）是一种口服有效的，选择性FGFR抑制剂，它对FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4的IC50值分别为0.4 nM，0.5 nM，1.2 nM和30 nM。 12，Ongentys(opicapone) 13，INCB28060 (Capmatinib) 卡马替尼；苯扎米特 INCB28060是一种新型， ATP竞争性的c-MET抑制剂，IC50为0.13 nM，抑制RONβ， EGFR和HER-3活性。 14，Selpercatinib (LOXO-292) 塞尔帕替尼 Selpercatinib（LOXO-292）是一种有效的，特异性RET抑制剂。 15，Ripretinib 瑞普替尼 Ripretinib（DCC-2618）是一种具有口服活性的，选择性的KIT和PDGFR-alpha抑制剂。 16， Cerianna (fluoroestradiol F18) 17，Artesunate（青蒿琥酯）青蒿琥酯是一类控制疟疾症状的抗疟药。 18，Tauvid（flortaucipir F18） Tauvid（flortaucipir F18）是第一种获得FDA批准，帮助对大脑中的tau病理进行成像的药物。Tauvid是一种放射性诊断试剂，用于需要接受阿尔茨海默病评估的认知障碍成人患者。 19，Lurbinectedin（卢比克替定） lurbinectedin是PharmaMar研发的海鞘素衍生物，为肿瘤创新药。目前，绿叶制药与PharmaMar在华合作共同开发该药物。 20，Dojolvi（triheptanoin）三庚酸甘油酯 Dojolvi（triheptanoin）三庚酸甘油酯，是一种高纯度、人工合成的7碳脂肪酸甘油三酯，在甘油骨架上通过多个化学合成步骤添加了三个7碳脂肪酸形成。专门为LC-FAOD患者提供中链、奇数碳脂肪酸作为能源和代谢产物替代品。 21，Fostemsavir(BMS-663068) Fostemsavir (BMS-663068) 是 BMS-626529 的原药，能结合gp120，抑制 HIV-1 与细胞 CD4 受体的结合。 22，Byfavo（Remimazolam）瑞米唑仑/雷米马唑仑 Byfavo（Remimazolam）瑞米唑仑/雷米马唑仑是一种起效和失效迅速的静脉注射苯二氮卓（benzodiazepine）镇静剂。可用于在时长不超过30分钟的有创医疗程序中，例如结肠镜检查和支气管镜检查。 23，Inqovi(cedazuridine+地西他滨) Inqovi（cedazuridine/decitabine[地西他滨]，口服C-DEC，ASTX727），该药用于骨髓增生异常综合症（MDS）和慢性骨髓单核细胞白血病（CMML）成人患者的治疗。 24，Xeglyze(Abametapir) Xeglyze（Abametapir）0.74％洗护剂是一种金属蛋白酶抑制剂，金属蛋白酶是对虫卵发育和若虫和成虫虱子存活，至关重要的生理过程所必需的酶。 25，Nifurtimox (Synonyms: 硝呋替莫) Nifurtimox 是一种用于锥虫病 (Trypanosoma cruzi) 的抗虫剂。Nifurtimox 有潜力用于神经母细胞瘤细胞的研究。Nifurtimox 影响乳酸脱氢酶 (LDH) 活性。 26，Olinvyk（oliceridine） Olinvyk的活性药物成分为oliceridine，这是一种首创的（first-in-class）静脉镇痛药。oliceridine是首个G蛋白选择性激动剂，与静脉注射吗啡相比，镇痛效果更好。oliceridine以μ阿片受体为靶点，通过一种优化作用机制（MOA），优先参与负责疗效的信号通路，减少引起不良反应的信号通路的激活。 27， Evrysdi(risdiplam) risdiplam是治疗所有3种类型SMA的首个口服药物。 28，Winlevi(clascoterone) Clascoterone（又称CB-03-01）是一种局部雄激素受体（AR）抑制剂，该新的化学实体正在开发治疗痤疮（暂定品牌名为Winlevi）和男女性脱发（暂定品牌名Breezula）。根据美国FDA审查其1%浓度治疗痤疮以及后期开发其高浓度溶液治疗男性雄激素雄性脱发的结果，其被认为是一种“first-in-class”药物。值得一提的是，这是近40年来针对痤疮治疗的首个新机制药物。 29，Detectnet（Cu 64 DOTATATE）放射性诊断试剂铜64盐酸盐 Detectnet是首款将Cu 64放射性同位素与生长抑素类似物DOTATATE偶联的诊断试剂。 30，Pralsetinib 普雷西替尼 Pralsetinib (Blu-667) 是新一代的，高效的，选择性RET抑制剂，对于WT RET，RET突变体V804L，V804M，M918T和CCDC6-RET的IC50为0.3-0.4 nM。 31，瑞德西韦（Remdesivir） 2020年10月22日，美国食品药品管理局（FDA）批准了吉利德科学的抗病毒药物瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。 32，Lonafarnib (Synonyms: Sch66336) Lonafarnib 是一种口服有效的法尼基蛋白转移酶 (FPTase) 抑制剂，作用于 H-ras，K-ras 和 N-ras，IC50 分别为 1.9 nM，5.2 nM 和 2.8 nM。Lonafarnib 具有抗肝炎三角洲病毒 (HDV) 的活性。 33， Imcivree(Setmelanotide) setmelanotide是一款首创、寡肽类MC4R激动剂，开发用于治疗罕见肥胖遗传性疾病。 34，Gallium 68 PSMA-11 35，Orladeyo（Berotralstat）贝罗司他 rladeyo（Berotralstat）贝罗司他是一种新型、口服、每日1次、强效、选择性人血浆激肽释放酶抑制剂，通过抑制激肽释放酶来阻止缓激肽的生成从而预防水肿发作。Orladeyo （berotralstat）用于预防12岁及以上儿童和成人遗传性血管性水肿（HAE）发作，Orladeyo是首个预防HAE发作的口服非甾体药物。 36，Tirbanibulin (Synonyms: KX2-391; KX-01) 37，Relugolix 瑞卢戈利 Relugolix，也称为TAK-385，是一种口服活性的黄体激素释放激素（LH-RH）受体拮抗剂，IC50为0.12 nM。 38,Gemtesa（vibegron） vibegron可治疗膀胱过度活动症导致的急迫性尿失禁，尿急和尿频等症状。

上市批准临床结果

2024-07-19

·精准药物

【J Med Chem】2013-2023 FDA批准药物含氮优势骨架

侃言所谓“无氮不成药”，虽然不是那么绝对，但含氮杂环或基团在药物成分中出现的频率一向居高。本周五，美国亚利桑那大学（就是那个经常统计每年最畅销药物的团队）统计了自2013至2023年间FDA批准的231款独特的小分子化合物，对它们的结构和性质进行分析，以及重要杂原子如硫、氟、和关键小氮取代基（CN、NO2）的频率信息，刊载在J Med Chem上。 https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01122 相比于上一次1938-2012年的统计（下图一），本次统计（下图二）发生了很大的重新洗牌！接下来一起看看详细内容。图一：1938-2012年FDA批准药物高频含氮骨架图二：2013-2023年FDA批准药物高频含氮骨架 01 分析总览本次分析了2013年1月至2023年12月共11年间批准的药物，其中包含321种独特的小分子药物，包括36种（约11%）是联合用药的新型结构。与2014年的统计分析相比，含氮杂环的药物产生了惊人的增长，先前的研究显示59%的药物含有至少一个氮杂环，而本次统计分析显示82%的新批准的小分子药物含有氮杂环。此外，每个药物的氮杂环数量也显著增加，33%的药物含有2个氮杂环，23%的药物含有3个氮杂环，8%的药物含有4个氮杂环；而还有2款批准药物结构中还有6个氮杂环！不同类型的氮杂环出来频率表出显著的增长，其中大多数在早期的研究中（2014年）并不存在。六元非芳香族氮杂环最为常见，其次是融合型和六元芳香性氮杂环，如下图。毫不奇怪，这些氮杂环中的大多数是由六元或五元芳香族环或非芳香族环组成的，在此之外，含氮大环则是最大的一类。而且，经典的天然产物衍生的氮杂环化合物，如阿西芬、戊南、吗啡、萜类生物碱和麦角碱，在这个数据集中几乎没有出现。除了碳、氢、氧、氮以外的元素，还分析了更多的元素出现频率，如上图，其中氟、硫、氯是这些原子取代中最重要的代表。统计中显示，34%的药物中至少含有一个氟取代基，23%药物中含有硫取代基，17%的药物中含有至少一个氯取代原子。在这些批准药物中，最大的一组被批准用于癌症治疗，包含89种（28%），其中55种是激酶抑制剂。抗感染药物是第二常见的疾病类别，有56种（17%）新药，其中10种被批准用于丙型肝炎。这些新的丙型肝炎药物因其复杂性、立体化学丰富性、对称性的使用、取代基的多样性以及不常见的喹诺啉氮杂环和阿吡咯烷以及在许多情况下含氮大环的使用而更加引人注目。这些药物中还包括5种偏头痛、6种新型糖尿病小分子药物，以及帕金森病、多发性硬化症、阿尔兹海默病等的新型药物。而针对眼部、皮肤、肠道相关疾病的多种新型小分子治疗方式也在过去的十年间出现。如上图，按照在FDA批准药物小分子中出现的频率，排名前35的氮杂环。每个方框中以彩色标记氮杂环，#号为其出现频率排名，灰色条形图按比例绘制，代表该氮杂环骨架出现在多少药物分子中。此次35种氮杂环排名与先前2014年统计的25种氮杂环排名，出现了许多新型的结构，Top排名也发生了大洗牌！在前5最常见的氮杂环中，吡啶取代了哌啶，跃居首位，哌啶退居第2，吡咯烷由第5升至第3，哌嗪从第3降至第4，嘧啶从原先的第10上升至第5。 02 含氮优势骨架 # 1 吡啶吡啶是最常见的氮杂环，取代了之前分析中排名第一的哌啶。共54种含吡啶的药物，如下图。 #2 哌啶在过去的11年里，总共有40种含哌啶的药物被批准。哌啶类药物包括一种内酰胺(ubrogeogen)和两种戊二胺(gepirone和泊马度胺)。大多数哌啶类药物在1-(81%)或4位(72%)或两者都含有取代基(40%)。一半的哌啶是双取代的，其次是三取代(23%)和单取代(14%)。这些哌啶类药物中有13种(33%)是非手性的，并且总共有16种(40%)哌啶类核心含有至少一个手性碳原子。大多数哌啶类药物被批准用于治疗癌症。 # 3 吡咯烷在这个数据集中总共出现了40种含吡咯烷的药物。 # 4 哌嗪哌嗪类药物是该数据集中第四个最常见的氮杂环，以36种独特的新小分子药物为代表。 # 5 嘧啶嘧啶类药物排名第五，共有25个新小分子药物成员。 # 6 吡唑吡唑类是氮杂环化合物中排名爬升最高的！在最初的美国FDA药物分析中没有出现在前25名中，而在过去的11年里，共有20种独特的小分子药物出现！ # 7 吲哚共有21种小分子吲哚药物和诊断方法获得批准。 # 8 咪唑共有18种咪唑药物。 # 9 吗啉共有13种吗啉药物。 # 10 苯并咪唑共有10种苯并咪唑药物。 # 11 1,2,3/4-三氮唑共有9种1,2,3/4-三氮唑药物。 # 12 噻唑共有8种噻唑药物。 # 13 尿嘧啶共有7种尿嘧啶药物。 # 14 吡啶酮共有6种吡啶酮药物。 # 15 四氢异喹啉共有6种四氢异喹啉药物。 # 16 喹啉共有6种喹啉药物。 # 17 喹唑啉共有5种喹唑啉药物。 # 18 吡咯并嘧啶，#19 吡唑并嘧啶， #20吡咯并嘧啶 # 21 嘌呤， # 22 吲唑， # 23 吡咯酮 # 24 1,3-噁嗪烷， #25 苯并吡嗪， # 26 氮杂环丁烷 # 27 喹啉酮，#28 异喹啉酮， # 29 四氮唑， #30 异恶唑 # 31 氮杂双环酮，#32 吡唑并吡啶 # 33 氮杂环庚烷，#34 吡咯并三唑 # 35 噻二唑大环多胺 03 频繁出现的官能团和原子重要的小氮取代基：腈和硝基在过去的11年里，有22种新的含腈药物被批准，其中一半被批准用于治疗癌症，5种被批准用于治疗病毒和真菌感染。结构上最有趣和最活跃或最不稳定的腈基团可能是那些在共轭腈和核苷腈中发现的。该数据集中出现了8种新的含硝基药物，其中一半是咪唑环的取代基和硝基咪唑抗生素的成员。其中两种硝基药物(苯并硝唑和硝呋替莫)已被批准用于治疗Chagas病。含氟药物小分子氟在新批准的杂原子取代小分子药物中占主导地位，有107个（34%）。其中，最频繁的是单氟取代芳基/杂芳基取代基，其次是三氟甲基取代芳基/杂芳基、三氟甲基非芳香族取代、二氟甲基等。其它卤素：Cl、Br、I 含硫小分子药物含磷、氘代、硅、硼药物 04 理化性质分析如上图，对比两个时期FDA批准药物，可以看出在理化性质上有一个清晰的趋势，更多超越经验规则的药物批准上市。以Ro5规则为标准，2013年以前有10%的药物不符合Ro5经验规则；而这个比例在最近的11年间上升到了29%！以AbbVie的Tier规则利用计算机对理化性质进行更细致的分析，其中Tier 1是最有利的，Tier 7是最不利的，中间分7个层级。可以从上图底部的对比中看出，2013年以前的药物具有更有利的特征分布，其中超过50%的药物处于前三个层级；而2013年后的11年间，前三个层级仅超过25%，将近有一半的药物处于最不利的第7层级。这些变化，表明近些年药物开发组合的重大转变！在20世纪90年代以前，以神经递质胺类相关的GPCR靶点药物开发为主导；而当前以激酶抑制剂等靶点的药物开发占主导。在过去的20多年间，共有80多种激酶药物获批，其中58种是过去10年间获批的。而激酶类药物通常处于Ro5理化性质空间的尖端，66%的药物至少有一个违背Ro5，21%的药物有一个以上违背Ro5。相比之下，以神经递质胺类物质相关的GPCR药物通常满足Ro5，甚至在很多情况下通过Ro4、Ro3。如下是对平均分子量、平均AlogP对比的近些年的分析可视化散点图分布。很明显，与前几十年相比，过去十年中药物的分子量发生了重大变化；然而，药物的亲脂性几乎没有显著的变化。如下图，从两组药物性质的分布可以看出这一点，在分子量中差异有统计学意义(α值=0.05)，而在Alogp中差异无统计学意义。药物转向更具挑战性、不易分解的化学物质的另一个迹象是整体化合物质量的下降。化合物质量可通过QED、PFI、AB-MPS等药物相似性指标进行量化。在所有情况下，这些的平均值都朝着表明质量较差的方向移动,如下图和表。这一趋势在APT分布中也很明显，2013年之前的药物具有更有利的物理化学层的化合物。从下图平均QED与平均AB-MPS的对比图更进一步说明药物质量的变化。随着时间的推移，药物性质的另一个显著变化是总体拓扑极性表面积(TPSA)的显著上升，这表明药物随着尺寸的增加而变得更加极性。这种TPSA的增加并不完全是分子量增加的结果，因为与2013年之前相比，过去十年中每重原子的TPSA也有显著差异，如下图。这一增长很可能是由于药物中氮和氧原子百分比的上升，与前几十年相比，过去十年中氮和氧原子的比例明显增加了约17%。如下图的饼图，是最近11年药物Ro5比例分布的逐年变化趋势。从其它分析化合物的参数对比来看，逐年变化如下图。总结这项分析对过去11年FDA批准小分子药物进行了具体的刨析和总结，一方面对含氮杂环和基团进行了分类、统计、和分析，另一方面，也对氮以外的氟、硫、氯、溴、碘、磷、氘、硼、硅等元素进行了总结。如上图。关于氮杂环的代表性，变化最为显著，新批准的含氮杂环的药物从早期数据集的59%增加到82%，并且主要转向含多个氮杂环的药物。许多排名靠前的氮杂环是相同的，但随着许多新成员的加入，排名也发生了变化。该数据集中药物结构的多样性，它们的复杂性，以及新原子和官能团的包含确实令人印象深刻和鼓舞人心。与之前的几十年相比，化学复杂性的增加导致了过去11年中药物的分子量大小的增加，以及批准的超过Ro5的药物数量的增加。显然，为了患者的利益而追求高价值的药物靶点人类动用了一切可以动用的手段，并打破常规，尝试一切可能！声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准医药出海

100 项与硝呋替莫相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00833	硝呋替莫	P01CC01	DB11820

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
Chagas病	美国	Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc.	2020-08-06

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
细菌感染	临床3期	阿根廷	Bayer AG	2016-01-27
细菌感染	临床3期	玻利维亚	Bayer AG	2016-01-27
细菌感染	临床3期	哥伦比亚	Bayer AG	2016-01-27
髓母细胞瘤	临床2期	美国	Bayer AG	2008-01-14
复发性神经母细胞瘤	临床2期	美国	Bayer AG	2008-01-14
神经母细胞瘤	临床1期	中国	恒泰久康（天津）医药科技有限公司	2021-10-20
Chagas心肌病	临床1期	阿根廷	Bayer AG	2013-11-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02625974 (CHICO SECURE, Pubmed \| Antimicrob Agents Chemother)	N/A	Chagas病	-	Nifurtimox 60-day regimen	餘衊餘鑰廠製蓋繭齋繭(繭簾鹹願襯願餘糧淵襯) = No adverse events potentially related to treatment or caused by protocol-required procedures were documented for either treatment regimen 淵築糧夢鑰齋襯製壓製 (觸構願構餘積壓憲顧築 ) 更多	-	2023-03-28
				Nifurtimox 30-day regimen
NCT00601003 (CTgov)	临床2期	复发性神经母细胞瘤 \| 髓母细胞瘤	112	Cyclophosphamide+Topotecan+Nifurtimox	醖願蓋鬱製願鹽繭繭廠 = 遞醖窪遞醖製廠膚築淵膚鹽糧壓鏇願壓築夢築 (網簾遞齋鹽壓鹹鬱繭鹹, 願繭選窪夢夢獵顧糧衊 ~ 網積積夢鏇簾鑰顧構鏇) 更多	-	2022-12-29
NCT00906880 (Pubmed \| PLoS Negl Trop Dis)	临床4期	非洲锥虫病	629	Nifurtimox-eflornithine combination therapy (NECT)	鑰餘窪糧鏇鏇壓鑰鏇網(鹽遞艱選鹹淵鑰廠餘築) = Self-reported adverse events during follow-up were few and concerned mainly nervous system disorders, infections, and gastro-intestinal disorders 蓋簾醖膚襯鬱鑰糧衊遞 (網夢壓餘膚餘簾積構夢 )	积极	2021-11-01
NCT03784391 (Pubmed \| PLoS Negl Trop Dis)	N/A	Chagas病	3,000	Nifurtimox	淵糧夢糧簾觸觸製夢蓋(範築製淵製繭膚鬱鬱蓋) = 願壓範鏇鏇餘淵網願衊醖齋鹹願觸網鑰鑰鏇鹽 (夢獵衊網鬱艱艱齋遞鏇, 1.0 ~ 4.5) 更多	-	2021-10-01
				nifurtimox (No antitrypanosomal treatment)	淵糧夢糧簾觸觸製夢蓋(範築製淵製繭膚鬱鬱蓋) = 襯齋鑰網願齋觸鹽糧製醖齋鹹願觸網鑰鑰鏇鹽 (夢獵衊網鬱艱艱齋遞鏇, 1.0 ~ 4.2)
NCT02625974 (CHICO, Pubmed \| PLoS Negl Trop Dis) 人工标引	临床3期	Chagas病	330	Nifurtimox	夢顧顧鏇構鑰築鏇壓遞(夢夢構網鹹衊膚齋範願): difference = 14.0 (95% CI, 3.7 ~ 24.2)	积极	2021-01-07
				placebo