Observational Pregnancy Safety Study of Women Exposed to Nifurtimox During Pregnancy to Describe the Risk of Pregnancy and Maternal Complications and Other Events of Interest on the Developing Fetus, Neonate, and Infant

This is an observational study in which data from women with Chagas disease who will take or have already taken nifurtimox during pregnancy and the impact on their babies are studied.
Chagas disease is an inflammatory, infectious disease caused by the parasite Trypanosoma cruzi. This parasite is mainly spread by insects called triatomine bug. If Chagas disease is left untreated, it can later cause e.g. serious heart and digestive problems.
Nifurtimox has been used for more than 50 years to treat Chagas disease in children and adults.
It is not recommended to be used during pregnancy as data from animal studies indicate that it may harm the baby. Currently, there are not enough data to know if this is also the case in humans.
In this study, researchers want to collect data on the safety of nifurtimox use in pregnant women. To do this, researchers will collect the following information:
* Birth defects (abnormal and problematic structures or functions, a child is born with)
* Pregnancy outcomes (like live birth, preterm birth, still birth/death of the unborn baby, miscarriage, or abortion)
* Certain health problems of the child up to 12 months of age
* Certain health problems of the women experienced during pregnancy The data will be collected from different sources including telephone calls with the women or their doctor, CRFs (case reprt forms) or from medical records The researchers will compare the proportion of children with birth defects, pregnancy outcomes or certain health problems of the child or the women during pregnancy with available data on these outcomes in the general population.
The study will run for approximately 10 years.

开始日期2026-06-30

申办/合作机构

Bayer AG

CTR20220156

/ Recruiting临床1期

硝呋莫司片在成年中枢神经系统肿瘤患者中评价耐受性、安全性、药代动力学及初步抗肿瘤活性的Ia期临床试验

主要目的评价硝呋莫司在经标准治疗后复发或疾病进展、或无标准治疗的成年高级别脑胶质瘤、髓母细胞瘤、脑转移瘤（包括但不限于肺癌脑转移、乳腺癌脑转移、黑色素瘤脑转移等）患者的耐受性、安全性，确定最大耐受剂量（MTD）和/或II期推荐剂量（RP2D）。次要目的 1) 评价硝呋莫司在成年中枢神经系统肿瘤患者中的初步药代动力学特征； 2) 评价硝呋莫司在成年中枢神经系统肿瘤患者中的初步有效性。探索性目的探索硝呋莫司在成年中枢神经系统肿瘤患者中的给药方案。

开始日期2023-02-23

申办/合作机构

恒泰久康（天津）医药科技有限公司

CTR20190136

/ Recruiting临床1期

硝呋莫司治疗儿童复发或难治性神经母细胞瘤患者的单臂、非随机化、开放、剂量递增、I期临床试验

主要目的评价硝呋莫司单药及联合环磷酰胺及拓扑替康治疗儿童复发或难治性神经母细胞瘤患者的安全性，确定最大耐受剂量及 II 期推荐剂量。次要目的 1) 评价硝呋莫司单药及联合用药的初步药代动力学特征； 2) 评价硝呋莫司联合用药治疗儿童复发或难治性神经母细胞瘤患者的缓解率。探索性目的探索硝呋莫司联合用药的最佳给药方案。

开始日期2021-10-20

申办/合作机构

恒泰久康（天津）医药科技有限公司

100 项与硝呋替莫相关的临床结果

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2026-02-13·ACS Infectious Diseases

Ruthenium Complexes Containing Thiobenzamide Act as Potent and Selective Anti- Trypanosoma cruzi Agents through Apoptotic Cell Death

Article

作者: Duarte, Ricardo da Silva ; de Sá, Denise Santos ; dos Santos Rodrigues, Edivaldo ; Cezar, Isabela Santos ; Meira, Cássio Santana ; Soares, Milena Botelho Pereira ; das Neves, Maria Vitória Gomes ; Bomfim, Felipe Cardoso Teixeira ; Rocha, Vinícius Pinto Costa ; Santos-Filho, Osvaldo Andrade ; Campos de Souza, Claudia Valeria ; da Silva, Carlos Daniel Silva

Chagas disease remains a significant global health concern, with current therapies limited to benznidazole and nifurtimox, which have adverse effects and show reduced efficacy in the chronic phase. This study investigated ruthenium complexes with or without thiobenzamide (Tbz). FOR0012A and FOR0212A, both containing Tbz, showed potent trypanocidal activity, with IC₅₀ values of 0.13 and 0.09 μM for trypomastigotes, and 1.8 and 0.32 μM for amastigotes. Electron microscopy revealed shrinkage, blebbing, and severe mitochondrial/kinetoplast damage, indicating apoptosis-like cell death, as confirmed by flow cytometry. Docking studies demonstrated strong binding to trypanothione reductase, suggesting oxidative stress induction, further supported by mitochondrial superoxide production and membrane depolarization. In a murine model, FOR0212A (20 mg/kg) reduced parasitemia by 50.2% during the acute phase without any toxicity. These findings identify FOR0212A as a promising therapeutic candidate for Chagas disease, acting via oxidative stress and apoptosis-like mechanisms in T. cruzi.

2026-02-03·ACS Omega

Synthesis and Biological Evaluation of Tetrahydroisoquinoline Derivatives as Trypanocidal Agents

Article

作者: Diniz, Lucas Abreu ; de Moura Lopes, João Paulo ; Marques, Gabriel Vitor de Lima ; Maltarollo, Vinícius Gonçalves ; Côrrea Santos, Viviane ; Kohlhoff, Markus ; Oliveira, Renata Barbosa ; Ferreira, Rafaela Salgado ; Murta, Silvane Maria Fonseca ; Resende, Daniela de Melo

American trypanosomiasis is a parasitic illness of major public health relevance, resulting from infection with the protozoan Trypanosoma cruzi and predominantly impacting populations in low-resource settings. Current treatments, benznidazole and nifurtimox, are limited by their efficacy in the chronic phase, toxicity, and side effects, necessitating the search for new therapeutic agents. Cruzain, a key protease for parasite survival and infection, is a validated drug target. This work involved the synthesis and characterization of novel amides derived from 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid. Their activity was evaluated against both cruzain and T. cruzi. The hydrochloride salts 4a and 4b showed moderate cruzain inhibition (60.2 ± 2.4% and 69.3 ± 2.6% inhibition at 100 μM, respectively). Notably, compound 3d and its hydrochloride salt 4d demonstrated significant antiparasitic activity with IC₅₀ values of 10.5 and 13.7 μM, respectively. However, their low cruzain inhibition (∼15%) suggests that their mechanism of action is likely through a different biological target.

2026-02-01·JOURNAL OF INORGANIC BIOCHEMISTRY

Novel cationic gold(I) compounds with 5-nitrofuryl containing thiosemicarbazone ligands exhibit activity against Trypanosoma cruzi

Article

作者: Olea Azar, Claudio ; Gambino, Dinorah ; Barriga-González, Germán ; Albornoz, Carla ; Rodríguez-Arce, Esteban ; Ortega-Campos, José ; Otero, Lucía ; Maya, Juan Diego ; Fuentealba, Pablo

Searching for more effective chemotherapeutic agents for the treatment of American Trypanosomiasis, a disease caused by the parasite Trypanosoma cruzi (T. cruzi), the development of gold(I) compounds represents a promising strategy. In this work, four new cationic gold(I) compounds, [Au(HL)₂]Cl, where HL = 5-nitrofuryl-containing thiosemicarbazones, were synthesized and characterized in the solid state and in DMSO solution. Their cationic and radical structures were experimentally and theoretically studied. The formation of intermolecular aurophilic interactions and the lipophilicity of the complexes were also analyzed. Three gold(I) compounds displayed micromolar IC₅₀ values (around 10 μM) against T. cruzi bloodstream trypomastigotes and showed moderate selectivity towards the parasites with respect to human cells of endothelial morphology. Two of these complexes were more active than their respective thiosemicarbazone ligands and exhibited antiparasitic activity comparable to that of Nifurtimox. Lipophilicity and the presence of aurophilic interactions appear to play a key role in their antitrypanosomal activity. The active gold(I) compounds induced cytosolic reactive oxygen species (ROS) generation, disrupted mitochondrial membrane potential, and promoted mitochondrial ROS production, suggesting they may act as crucial precursors to mitochondria-mediated apoptotic cell death. In addition, DNA competitive binding with ethidium bromide, evaluated by fluorescence measurements, demonstrated that the compounds interact with this biomolecule. Overall, these three active gold(I) complexes can be considered promising hits for the development of prospective agents against T. cruzi.

项与硝呋替莫相关的新闻（医药）

2025-12-09

·早研早聊

JMC：口服药物的真实面貌——2020-2024年FDA获批新药大揭秘

点击上方蓝字关注我们早研早知道药物研发周期长、风险高、成本高，2021 年全球生物制药行业研发投入达2760 亿美元，单个药物从启动到上市平均成本约11 亿美元，且 FDA 每年仅批准 30-50 个新药（约 70% 为小分子药）。 “低剂量、每日一次给药、低血浆蛋白结合、无药物药物相互作用”等长久以来作为筛选候选药物（DC）的“理想标准”，然而过于依赖“常规”，可能会淘汰潜在有效但特征特殊的药物。近期（Nov. 18)，来自 Jnana Therapeutics 的研发高级副总裁 Dean G. Brown 通过分析 2020-2024 年 FDA 批准的104 种小分子口服药（包括口服环肽），在 J. Med. Chem. 发文，明确其剂量方案、药代动力学及安全性特征范围，为药物研发提供参考，揭开现代口服药物的真实面貌，打破关于“理想药物”的诸多刻板印象，避免过度规定 DC 标准。 01 药物研发：一场昂贵且高风险的持久战药物研发是一条漫长、昂贵且充满风险的征途。大多数研发项目的最终宿命是走向失败，每年仅少量化合物成功获批。然而，在这个漫长的征途中，每个环节都涉及巨大投入。如下图对每个阶段的投入进行了定性的区分展示。因此，对于这样一个高投入、高风险行业，早期决策尤其重要：能够尽早识别无法逾越的风险，比如机制毒性或靶点无效等，可避免将资源浪费在注定失败的后期临床试验上。那么“失败”无疑也是一种“胜利”。大型制药公司通常的做法是，从项目组合的角度看待其它项目，对比个项目条件，采用“基于损耗的模型”，优先推进那些在技术、临床、和商业化方面成功概率更高的项目。在这个过程中，团队往往会设立一系列 “继续/停止”决策点。在化学方面，这些决策通常基于体外实验数据，如靶点效力、溶解度、体外清除率、渗透性、次级药理学（如hERG抑制）和计算机安全评估等。在生物方面，这些决策往往基于化合物的细胞功能活性、动物中的疗效、或者将靶点结合与体内药效学（PD）或疗效反应联系起来。如果这些早期风险可控，项目才会进入更复杂、更昂贵的阶段，如在多种动物中进行药代动力学（PK）评估（如口服生物利用度、体内清除率的证明）和临床前毒理学研究，以及最终的良好实验室规范毒理学研究。然而，一个关键问题始终萦绕：如何判断一个早期化合物离成为候选药物还有多远？为此，团队通常会制定一套“开发候选标准”，详细列出所需的体内PK特性、药效学反应、疾病模型疗效、体内安全边际、脱靶药理、化学合成放大风险、知识产权以及预测的人体剂量等。这些标准最终指向 “治疗产品概况” ，即对未来产品标签的长期愿景。其中，预测的人体剂量、和暴露量是连接早期优化与最终产品愿景的核心工具。所需剂量本质上综合了药效、吸收、系统暴露、清除和分布等多种类药特性。剂量过高或过频会带来患者依从性差、吞咽困难和制剂难度大等问题。此外，多项研究已将较高日剂量与潜在安全风险（如药物性肝损伤）联系起来。我们总是希望开发的候选药物（DC）达到一个理想的标准，即：低剂量、每日一次（QD）给药、低血浆蛋白结合（PPB)、无药物-药物相互作用（DDI）。那么，近年真正获批的口服药物，究竟呈现出怎样的剂量与药代动力学特征？它们是否符合我们设定的“理想标准”？ 02 2020-2024 年新药全景图：数据说话 2.1 近5年间FDA获批小分子药物总览如下图，2020-2024年 FDA 批准了104 个小分子口服药（含联合用药和口服环肽），其中，每年分别获批了22个、24个、12个、25个、21个。下图中从：（1）剂量方案：频率、日剂量；（2）人体药代参数：Cmax、AUC、VD、CL、t1/2、PPB、生物利用度；（3）安全性：黑框警告、禁忌症、QT警告；（4）DDI （5）活性代谢物，等五个数据维度进行每个药物的刨析。分析的逻辑如下：对比普通药物与首创药物（FIC）/孤儿药认定（ODD）的特征差异，归纳“非理想”但获批的药物案例，如高剂量、高CL、低生物利用度，等。上下滚动查看104种获批口服药物 2.2 小分子口服药物 “画像” （1）剂量方案特征这里有两个值得关注的特征：给药频率分布、日剂量特征给药频率分布如下图：每日一次（QD）：占比67%，为主流给药频率；每日两次（BID）：占比28%，第二常见频率，多为特殊适应症药物；每日三次（TID）：占比4%，占比较低超过每日一次，占比1%，仅一例特例，Tovorafenib，每周一次，用于胶质瘤。此外，还有一项有趣的发现：首创药物（FIC）和孤儿药（ODD）更倾向于使用每日两次或三次的方案。 FIC 药物如上图a，共 42 个，其中50% 采用 BID/TID 给药，显著高于非 FIC 药物（19%），原因是企业优先推动新机制药物上市，暂不追求优化给药频率（FIC 平均占据 60% 市场份额）。 ODD 药物如上图b，共59 个，41% 采用 BID/TID 给药，高于非 ODD 药物（20%），原因是罕见病患者需求迫切，“快速上市” 优先级高于 “理想给药频率”。日剂量特征：跨度巨大，中位数137 mg 对于日剂量揭示巨大的差异：所有药物（包括复方成分）的中位日剂量为137 mg，平均剂量高达450 mg。如果排除疗程短于14天、按周给药或有用药假期的药物，中位日剂量为106 mg，平均441 mg。进一步分析发现： a. 首创药物的中位日剂量（200 mg）高于非首创药物（122 mg）。 b. 孤儿药的中位日剂量（200 mg）显著高于非孤儿药（50 mg）。（2）药代动力学特征：参数范围宽广上表中总结了这些获批药物在人体内的关键PK参数。由于多数药物是QD给药，其中位半衰期较长（14.8小时）符合预期。但数据集中也包含了一些具有极高暴露量、高清除率和短半衰期的获批药物。血浆蛋白结合（PPD）率：普遍极高血浆蛋白结合率是影响药物分布和活性的关键参数，而分析显示： 58% 的药物的PPB ≥ 95%。其中，29% 的药物的PPB > 99%。只有不到18% 的药物的PPB低于70%。这意味着，大多数新药在血液中与蛋白紧密结合，真正起作用的游离药物比例很低。这提醒药物化学家在早期评估中，需要关注游离药物浓度，而非总药物浓度。口服生物利用度（F）：并非都需要很高口服生物利用度是决定口服剂量的关键。在能获取数据的32个例子中，生物利用度分布很广：极端案例如Xanomeline，由于广泛的首过代谢，其口服生物利用度仅约1%。其他案例如Relugolix（12%）、Nitrogacestat（19%）和Sotagliflozin（25%），也显示出相对较低的生物利用度。这说明，即使是低生物利用度的化合物，只要能通过调整剂量达到有效的暴露水平，也有可能成功获批。 03 安全性与相互作用：不容忽视的标签信息 3.1 黑框警告、禁忌症、即QT警告 a. 22% 的获批药物带有黑框警告（FDA最严重的警告级别）。 b. 42% 的药物在标签中列出了禁忌症。 c. 16% 的药物有关于QT间期延长的警告。按治疗领域细分，虽然心血管、自身免疫和肾脏药物的黑框警告比例似乎更高，但由于各领域药物总数不同，难以得出确切结论。常见的黑框警告涉及心血管风险（包括QT延长和尖端扭转型室速）、胚胎-胎儿毒性、自杀意念以及严重感染。 3.2 代谢与药物-药物相互作用主要代谢酶：134个分析对象中（含母药、联合用药成分、活性代谢物），46% 的化合物主要由 CYP3A4 代谢，其次是 CYP2C8（8%）、CYP2C9（6%）和 CYP1A2（6%）。 DDI警告：药物-药物相互作用非常普遍。 CYP3A4诱导剂相关的警告最多（占药物的60%）。 CYP3A4抑制剂相关的警告占46%。 CYP3A4底物相关的警告占29%。此外，与P-gp（22%）和BCRP（12%）底物相关的DDI也较为常见。这清晰地表明，具有显著DDI潜力的化合物仍然可以获得批准，尤其是在患者需求未得到满足的领域。 3.3 活性代谢物：常见的“副产品” 在104种药物中，至少有14种被报告具有活性代谢物。活性代谢物可能作用于同一靶点或其它受体，从而贡献药效或带来副作用。 N-脱烷基化是产生活性代谢物的常见途径。 Selumetinib：其N-去甲基代谢物的效力高于母药，贡献了21-35%的药理活性。 Ripretinib、Mobocertinib、Infigratinib等也通过类似途径产生活性代谢物。其他代谢途径产生的活性代谢物也不少见，例如Fexinidazole的硫氧化代谢物、Avacopan的芳环羟化代谢物等。一个特别复杂的案例是Ozanimod，它通过多条代谢途径（包括醛脱氢酶、CYP3A4、肠道菌群还原代谢等）生成多种活性代谢物，形成了一个复杂的代谢网络。理解这一通路对于其获批至关重要。 04 启示：打破教条、科学预测基于以上分析，文中也为药物化学从业人员和发现团队提出了两条指导原则。 4.1 指导原则1：候选药物开发，莫过于刻板而扼杀创新设定严格的DC标准在逻辑上是为了降低项目风险，但有时也可能将具有潜力的创新药物拒之门外。（1）日剂量标准：早期研究将高日剂量（≥50 mg）与更高的DILI风险关联。然而，在这次本分析中： 32%的获批药物日剂量≤50 mg。 39%的获批药物日剂量>300 mg。首创药和孤儿药的中位日剂量恰恰更高（200 mg）。高剂量药物会带来生产、制剂和患者耐受方面的挑战，但当疗效和需求明确时，这些挑战是可以克服的。（2）PK参数标准：许多获批药物具有“非典型”的PK特征。高清除率/低生物利用度：例如Xanomeline（清除率1950 L/h，生物利用度1%）、Ozanimod（清除率192 L/h）、Ganaxolone（清除率430 L/h）。这些案例证明，即使PK特性看似不理想，只要能实现治疗目标，药物依然可能成功。（3）安全性与DDI容忍度：许多获批药物带有QT警告、禁忌症和显著的DDI风险。这类档案对于后来者或用于多合并症的常见病可能缺乏商业竞争力，但对于无药可用的患者群体，其获益风险比是可以接受的。因此，药物发现应避免被过于死板的“理想药物”清单所束缚，需根据未满足的临床需求、靶点生物学和整体获益风险来权衡决策。高剂量、低生物利用度、高清除率、BID/TID给药、DDI风险等并非“致命缺陷”；过度筛选可能导致潜在有效药物被过早淘汰，尤其在无其他治疗选择的疾病领域。 4.2 指导原则2：人体PK、剂量预测的能力是化学家该有的 “必备技能” 面对“这永远成不了药！”的质疑，化学家最好的回应是用数据和预测来武装自己。掌握早期人体 PK 和剂量预测的方法至关重要。预测所需的关键参数：（1）预测的人体清除率：可通过异速缩放（从临床前物种数据推算）或体外-体内相关性（如使用人肝微粒体数据校正）进行估算。（2）所需靶点占位水平：需要了解达到疗效所需的游离药物浓度（如IC50， IC90）。这对于剂量预测至关重要。（3）吸收与分布：口服生物利用度和分布容积。早期动物体内实验比体外模型更能准确预测生物利用度。分布容积可通过物种间缩放结合蛋白结合率校正来估算。现有工具如下：（1）简单的一室模型可作为初步估算。（2）Johnson & Johnson 团队报道了一种在分子设计阶段即可使用的剂量预测工具。（3）Molmatinf 的“药物化学工具包” 和疟疾药物风险基金的计算化学工具都提供了免费的在线剂量预测功能。掌握这些工具，能使化学家在结构优化中有的放矢，理解结构变化如何影响最终的预测人体剂量。 4.3 关于 “类药性化学结构” 的再思考分析中也发现了一些在传统观念中可能视为： “有风险”、或 “不常见” 的化学结构，它们却成功出现在了获批药物的结构中。（1）乙炔基，如：Futibatinib, Lenacapavir, Crinecerfont （2）苯乙烯基，如：Palovarotene, Elafibranor （3）N-O键（羟肟酸、肟），如：Givinostat, Arimoclomol, Selumetinib （4）芳香溴，如：Selumetinib, Lonafarnib, Ripretinib, Aprocitentan （5）硝基，如：Nifurtimox（作用机制所需）, Opicapone （6）N-氧化物，如：Fexinidazole, Arimoclomol 这些例子提醒我们，对某些官能团的偏见可能源于个别失败案例的经验。结构“非理想”≠不可成药，关键在于科学评估与结构优化能力。通过深入理解其潜在的 ADME 问题，并在不同的化学骨架背景下巧妙地进行性质调控，许多所谓的 “问题” 结构是可以被成功驾驭的。 05 总结与展望：创新永无止境这篇分析为药物化学从业人员提供了一个宝贵的参考指导，揭示了近年来获批口服药物的真实多样性。这些药物在PK特性、剂量、给药频率和安全性警告方面表现出广泛的范围，无法用一套刻板的 “理想参数” 来定义。我们必须警惕，避免实施过于死板的开发候选标准，这些标准表面上是为了降低未来昂贵研究的风险，实则可能阻碍那些能够满足患者需求的、有意义的创新药物的进展。此外，数据也显示：在2020-2024年批准的104个小分子药物中，42个是首创药物，59个具有孤儿药资格。这凸显了药物发现工作者在强大阻力下推动新想法的卓越创新和突破，这些努力正在直接改善患者的生命。医药行业永远会存在 “这永远成不了药！” 与 “为什么不试试？” 之间的激烈辩论。但希望有了翔实的数据和预测安全人体剂量的能力作为支撑，未来能有更多药物被成功开发，造福那些等待希望的患者。往期回顾如果时尚有轮回，那么药物研发呢？15年了，是逃离“Flatland”还是回归？单一会打脸，终要走向综合评估！ 2025-03-26 JMC：把握药物研发方向造福人类，看药物化学如何推动全球可持续发展目标（SDGs） 2025-03-22 JMC：赛诺菲发文公开药物研发先导化合物优化阶段如何决策，看92名赛诺菲研究人员的集体智慧PK人工智能，人类胜！ 2025-03-13 JMC：不仅是生物等排体，用富含sp3的三维饱和桥联双环配对对取代苯环对生物转化、代谢稳定性和其他ADME谱的影响 2025-10-04 超越“五规则”（bRo5）的口服活性药物汇总【高清大图版】 2025-03-18 口服蛋白水解靶向嵌合体汇总，基于性质的优化 2024-11-12 J Med Chem | 阿斯利康揭示蛋白水解靶向嵌合体降解剂（PROTACs）口服生物利用度设计的黄金规则 2024-08-07 bRo5口服药物的“理化空间” 2023-11-20 参考文献： DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c02863

2025-11-29

·药界探微

JMC综述|口服药物究竟具有哪些特征？近期获批口服小分子药物的给药方案、药代动力学及安全性研究

药物研发向来是一场漫长、高风险且高成本的征程，整个行业为了规避后期昂贵的临床试验失败风险，普遍采取 “尽早失败” 的策略，通过设定一系列开发候选标准（DC criteria）来筛选化合物，而基于理化性质的药物设计思路也成为评估早期化合物风险的核心手段。数据显示，FDA 每年仅批准 30-50 种新药，其中约 70% 为小分子药物，2021 年全球生物制药行业研发投入高达 2760 亿美元，单个药物从研发到上市的成本约 11 亿美元，这也让 “什么样的化合物才能成为获批的口服药物” 成为所有研发人员关注的核心问题。长期以来，行业内形成了诸多关于 “理想口服药物” 的固有认知：比如要低剂量、每日一次（QD）给药、血浆蛋白结合率（PPB）低、口服生物利用度高、药物 - 药物相互作用（DDI）风险低等，很多候选药物仅仅因为不符合这些 “标准” 就被早早放弃，但这些认知是否真的符合实际获批药物的特征？为了回答这一问题，有研究系统分析了 2020-2024 年 FDA 批准的 104 种口服小分子药物，从剂量、给药频率、人体药代动力学、安全性等维度展开全面梳理，颠覆了不少传统认知。在给药频率方面，研究发现 67% 的获批药物为每日一次（QD）给药，这符合行业对便捷性的追求，但仍有 28% 的药物为每日两次（BID）、4% 为每日三次（TID），还有 1% 的药物给药频率低于 QD（如治疗胶质瘤的 Tovorafenib 每周仅给药一次）。更值得关注的是，首创新药（FIC）和孤儿药（ODD）的给药频率呈现明显差异：FIC 药物中 50% 采用 BID 或 TID 给药，而非 FIC 药物仅 19%；孤儿药中 41% 为 BID/TID 给药，非孤儿药仅 20%。这背后的逻辑不难理解：FIC 药物作为全新作用机制的药物，研发企业为了抢占市场先机，更倾向于优先推进临床研究、验证疗效，而非花费大量时间优化给药频率；而孤儿药针对的是患者群体少、治疗选择匮乏的罕见病，即使高频给药，只要能满足患者的临床需求，也能获得监管批准，反观针对常见疾病的药物，为了在竞争中占据优势，往往需要做到 QD 给药才能提升患者依从性。每日剂量的分析结果同样打破了 “低剂量才是好药物” 的固有认知。所有纳入研究的药物中位每日剂量为 137mg，平均 450mg；若排除短期给药（少于 14 天）或有给药假期的药物，中位剂量仍达 106mg，平均 441mg。进一步分类来看，FIC 药物的中位日剂量为 200mg，远高于非 FIC 药物的 122mg；孤儿药中位日剂量 200mg，而非孤儿药仅 50mg。虽然高剂量药物会面临制剂难度大（如难以制成可吞咽的片剂）、患者依从性差、生产成本高等问题，但研究中仍有 39% 的药物每日剂量超过 300mg（排除短期给药 / 给药假期药物后仍有 31%），这说明如果一味设定严格的低剂量标准，可能会将许多有临床价值的候选药物排除在外。药代动力学参数的分析则展现了获批药物的多样性。这些药物的中位血药峰浓度（Cmax）为 500ng/mL，药时曲线下面积（AUC）为 3769ng・h/mL，分布容积（VD）235L，清除率（CL）19L/h，半衰期（t1/2）14.8h，这也解释了为何多数药物能实现 QD 给药。而在血浆蛋白结合率（PPB）这一关键指标上，58% 的药物 PPB 超过 95%，29% 甚至超过 99%，仅有 18% 的药物 PPB 低于 70%，彻底推翻了 “低 PPB 的药物才更安全有效” 的传统认知。口服生物利用度方面，仅 32 种药物有明确报道的数据，且差异极大：比如用于精神分裂症的 xanomeline（与曲司氯铵联用）因严重的首过代谢，口服生物利用度仅 1%；治疗前列腺癌的 relugolix 生物利用度 12%，治疗硬纤维瘤的 nirogacestat 为 19%，治疗心力衰竭的 sotagliflozin 为 25%，这些案例都证明，低生物利用度并非药物获批的 “拦路虎”。安全性警告维度的分析也为研发提供了重要参考：22% 的获批药物带有黑框警告（FDA 最高级别的安全警告），42% 的药物标注了禁忌症，16% 有 QT 间期延长的警告。不同治疗领域的黑框警告比例有所差异，神经科学领域达 28%，肿瘤领域 14%，心血管、自身免疫、肾脏疾病药物的黑框警告比例更高，但因获批数量少，无法得出 “特定领域药物更易有安全风险” 的结论。常见的黑框警告类型包括心血管风险（如 QT 延长、尖端扭转型室速）、胚胎胎儿毒性、自杀意念和严重感染等，其中多数禁忌症与药物过敏相关。药物代谢与 DDI 风险是口服药物研发的另一核心关注点。研究显示，46% 的药物主要经 CYP3A4 代谢，其次是 CYP2C8（8%）、CYP2C9（6%）和 CYP1A2（6%）；在 DDI 警告中，CYP3A4 诱导剂相关警告最为常见（60%），其次是 CYP3A4 抑制剂（48%）、CYP3A4 底物（30%），此外还有 P-gp 底物（22%）、BCRP 底物（12%）等。这提示研发人员在设计化合物时，需重点关注 CYP3A4 相关的代谢和相互作用风险，但也无需因存在潜在 DDI 就全盘否定 —— 毕竟大量带有此类警告的药物仍成功获批，关键在于权衡风险与临床价值。活性代谢物的分析也展现了药物研发的复杂性：104 种药物中至少 14 种存在活性代谢物，这些代谢物或与母体药物作用于同一靶点，或产生额外药理 / 毒理效应。常见的活性代谢物生成途径包括 N - 脱烷基化，比如治疗神经纤维瘤病 1 型的 selumetinib 经 CYP3A4 代谢生成 N - 去甲基代谢物，该代谢物血浆浓度仅为母体的 10%，但效价更高，贡献了 21%-35% 的总药理活性；治疗胃肠道间质瘤的 ripretinib 经 CYP3A4 代谢失去 N - 甲基，生成的 DP-5439 效价与母体相当。此外，还有硫氧化（如治疗非洲锥虫病的 fexinidazole 生成 M1、M2 代谢物，AUC 分别为母体的 11 倍和 34 倍）、羟基化（如治疗 ANCA 相关性血管炎的 avacopan）等途径，部分药物的活性代谢物甚至需要单独开展毒理学研究，这也要求研发人员早期就重视代谢产物的表征。值得一提的是，研究还发现诸多被传统认知视为 “非药物样” 的化学结构也出现在获批药物中：比如乙炔基（futibatinib、lenacapavir、crinecerfont），这类结构曾被认为易代谢生成烯酮导致 CYP 酶失活；苯乙烯基（palovarotene、elafibranor）因潜在的氧化活性和反应性常被规避；还有 N-O 键（givinostat、arimoclomol）、芳香溴（selumetinib、lonafarnib）、硝基（nifurtimox、fexinidazole）等结构，这些案例都说明，化学结构的 “药物样” 并非绝对，创造性的结构优化能规避潜在风险，让看似 “不理想” 的结构成为有效药物。这项研究最终给药物研发领域带来了重要启示：过于严苛的开发候选标准（比如强制要求 QD 给药、低剂量、低 PPB）可能会扼杀创新，尤其是针对 FIC 药物和孤儿药的研发。研发人员应主动掌握人体药代动力学和剂量预测的方法，比如异速缩放、体外 - 体内相关性模型、生理药代动力学（PBPK）模型等，结合获批药物的实际特征评估候选化合物，而非被固有认知束缚。毕竟药物研发的核心是满足患者的临床需求，只要能在疗效和安全之间找到平衡，那些看似 “不符合标准” 的化合物，也可能成为造福患者的获批药物。原文链接： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02863

2025-11-21

·医药速览

J. Med. Chem.重磅综述告诉你：口服药，长啥样？

在现代药物研发中，“一日一次、低剂量、高安全性”常被视为口服药物设计的理想目标。然而，Jnana Therapeutics的Dean G Brown近期发表于《药物化学杂志》的综述文章通过对2020至2024年间美国FDA批准的104种小分子口服药物进行系统性分析，揭示出现实中药物的真实面貌远比我们想象中更加多样与复杂。该研究从剂量方案、药代动力学特性、安全性特征、代谢行为及化学结构等多个维度展开剖析，为药物研发者提供了超越传统教条的宝贵视角与数据支持。剂量方案：并非所有药物都一日一次在剂量方案方面，尽管一日一次（QD）仍是主流，占所分析药物的67%，但仍有28%的药物采用一日两次（BID）给药，4%采用一日三次（TID），甚至有一种药物托沃拉非尼（Tovorafenib）采用每周一次的方案。这一数据清晰地表明，并非所有成功的口服药物都必须满足QD给药的苛刻标准。 2020-2024FDA批准获批药物剂量方案统计进一步分析发现，首创药物（FIC）与孤儿药（Orphan）中采用BID或TID方案的比例显著更高。具体而言，50%的首创药物采用BID/TID方案，而非首创药物中这一比例仅为19%；在孤儿药中，BID/TID比例为41%，而非孤儿药中仅为20%。获批首创药物或孤儿药剂量方案统计这一现象反映出在治疗需求迫切、患者群体有限或机制全新的疾病领域中，临床更倾向于接受更频繁的给药方案以换取疗效的突破。剂量分析还显示，首创药物的中位日剂量为200毫克，显著高于非首创药物的122毫克；孤儿药的中位日剂量同样为200毫克，远高于非孤儿药的50毫克。这些数据说明，在特定临床背景下，较高的剂量与较频繁的服药方式仍具有其合理性与可接受性。药代动力学：高蛋白结合与高清除率并存对药物代谢动力学参数的深入分析进一步揭示了现代口服药物的多样性特征。这些药物的中位血药浓度峰值（Cmax）为500 ng/mL，中位药时曲线下面积（AUC）为3769 ng·h/mL，中位分布容积为235 L，中位清除率为19 L/h，中位半衰期为14.8小时。这些参数为早期药物研发中的目标设定提供了有价值的参考基准。表. 获批药物人体的药代动力学性质特别引人注目的是血浆蛋白结合率的数据：高达58%的药物血浆蛋白结合率超过95%，其中29%更超过99%。尽管高蛋白结合在传统观点中可能被视为限制因素，但现实中并未阻碍这些药物的成功上市。获批药物, 组合物及活性代谢物的人血浆蛋白结合率统计更有若干药物展现出“非典型”药代行为，如沙诺美林（Xanomeline）的口服生物利用度仅为1%，清除率高达1950 L/h；奥扎莫德（Ozanimod）和加奈索酮（Ganaxolone）的清除率也分别达到192 L/h与430 L/h。另一个值得关注的例子是索格列净（Sotagliflozin），其清除率为300 L/h。这些案例共同提示，即使某些药代参数偏离传统理想范围，只要在目标疾病中展现出足够疗效与可控的安全性，药物仍可能获得监管机构的批准。安全警示：黑框警告与禁忌症不容忽视在安全性方面，分析显示有22%的药物附带有黑框警告，42%列有禁忌症，16%存在QT间期延长相关警示。若按治疗领域细分，神经科学类药物中带有黑框警告的比例为28%，心血管药物、自身免疫药物和肾脏疾病药物中也占有较高比例，而肿瘤药物中这一比例为14%。带有黑框警告的药物在各治疗领域中的占比常见的黑框警告内容涵盖心血管风险、胚胎-胎儿毒性、自杀倾向及严重感染等。这一现象并不令人意外，因为这些领域往往作用机制新颖、靶点复杂，风险-获益比的评估标准也不同于常见慢性病药物。与此同时，药物-药物相互作用（DDI）也是临床使用中需高度关注的问题。其中，CYP3A4是最常涉及的代谢酶，62种药物提示与其诱导剂存在相互作用，48种提示与抑制剂合用需谨慎，30种药物自身是CYP3A4的底物。获批药物的主要代谢酶此外，P-gp和BCRP等转运蛋白相关的DDI也较为常见，分别涉及22种和12种药物。尽管广泛的DDI可能限制部分药物的使用场景，但在缺乏替代疗法的疾病中，此类风险仍可通过临床监测与管理得以控制。活性代谢物：隐藏在体内的“第二战场” 活性代谢物的普遍存在是另一个值得深入探讨的议题。在所分析的104种药物中，至少有14种会在体内转化为具有药理活性的代谢产物。其中，N-脱烷基化是常见的代谢路径，如司美替尼（Selumetinib）通过CYP3A4代谢生成N-去甲基司美替尼，尽管其在血浆中的水平不足母药的10%，但其药理活性更强，贡献了21-35%的总药理活性；瑞普替尼（Ripretinib）在CYP3A4、CYP2C8和CYP2D6作用下失去N-甲基生成DP-5439，其活性与母药相当；莫博赛替尼（Mobocertinib）和英菲格拉替尼（Infigratinib）也通过类似途径生成多个活性代谢物。 N脱烷基生成活性产物的药物实例非N-脱烷基化途径同样值得关注。菲啶硝唑（Fexinidazole）通过硫原子的单氧化和双氧化生成M1和M2两个活性代谢物，其AUC值分别是母药的11倍和34倍；阿伐可泮（Avacopan）通过对位芳香甲基的CYP介导羟基化生成活性代谢物；阿布昔替尼（Abrocitinib）在丙基侧链上发生氧化生成两个活性代谢物。原型药物及它们的活性代谢产物非典型化学结构：挑战传统认知从药物化学的角度来看，本综述中出现的多种“非典型”化学结构也挑战了传统药物化学中的某些教条认知。例如，来那卡帕韦（Lenacapavir）分子中的炔烃结构，帕罗瓦罗汀（Palovarotene）中的苯乙烯片段，以及若干药物中出现的N–O键（如吉维诺司他（Givinostat）中的羟肟酸）、芳香溴、硝基（尼夫替尼（Nifurtimox）、奥匹卡朋（Opicapone））及N-氧化物（菲啶硝唑、阿里莫洛）等，在过去可能被视为具有代谢不稳定性或化学反应性风险的结构。获批分子中存在的传统分子设计中不受欢迎的结构片段然而，它们在实际应用中仍成功获批，说明任何官能团的安全性都与其所处的整体化学环境密切相关，不应被孤立判断。特别值得注意的是，某些官能团如硝基在尼夫替尼中本身就是其抗寄生虫作用机制的核心部分。设计原则：打破教条，拥抱多样性综合以上分析，作者提出两项核心建议：其一，应避免制定过于僵化的候选药物标准，以免将那些具有一定非典型特性、却可能为患者带来重大收益的化合物过早淘汰。现实中，高剂量（39%的药物日剂量超过300毫克）、高蛋白结合、低口服生物利用度、复杂代谢特征乃至一定的安全性风险，都未阻止这些药物最终成功上市。其二，药物化学家应掌握基本的人体药代预测与剂量估算方法，包括异速缩放（如从大鼠到人的清除率推算）、体外-体内外推（如基于肝微粒体数据预测体内清除率）、目标受体覆盖分析（如IC50、IC75、IC90对应的游离药物浓度）等，从而能够在项目早期对化合物的开发潜力做出科学评估，而非依赖于“这永远成不了药”的直觉判断。如今，一些公开可用的计算工具如Molmatinf的“药物化学工具箱”等PK预测工具，也为早期评估提供了便利。结论：多样性是创新的土壤总而言之，这篇综述通过对近年获批口服药物的全景式分析，深刻揭示出成功药物的特征具有显著的多样性，无法用单一标准简单界定。在104种药物中，42种为首创药物，59种为孤儿药，凸显了小分子药物在解决未满足临床需求中的持续创新潜力。对药物研发者而言，这份分析既是一面镜子，反射出现实中药物的真实面貌；也是一把钥匙，鼓励我们在坚持科学原则的同时，保持结构的开放性与思维的批判性，避免被过于僵化的教条所束缚。正如作者所言，在未来的药物发现之旅中，我们或许应当少问“这能成为药吗？”，而多思考“为什么不能？”，以此推动更多真正改变患者生命的创新疗法走向临床。点击下方“阅读原文”获取文章来源。封面图片: renejix.com 我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：YYSL1101），拉您进群！推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览保留所有权利往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

孤儿药上市批准

100 项与硝呋替莫相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00833	硝呋替莫	P01CC01	DB11820

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
Chagas病	美国	Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc.	2020-08-06

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
细菌感染	临床3期	阿根廷	Bayer AG	2016-01-27
细菌感染	临床3期	玻利维亚	Bayer AG	2016-01-27
细菌感染	临床3期	哥伦比亚	Bayer AG	2016-01-27
髓母细胞瘤	临床2期	美国	Bayer AG	2008-01-14
复发性神经母细胞瘤	临床2期	美国	Bayer AG	2008-01-14
神经母细胞瘤	临床1期	中国	恒泰久康（天津）医药科技有限公司	2021-10-20
Chagas心肌病	临床1期	阿根廷	Bayer AG	2013-11-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02625974 (CHICO SECURE, Pubmed \| Antimicrob Agents Chemother)	N/A	Chagas病	-	Nifurtimox 60-day regimen	範範顧繭膚積衊築網顧(選構醖選簾製憲選積選) = No adverse events potentially related to treatment or caused by protocol-required procedures were documented for either treatment regimen 窪願艱鑰鑰積衊餘選餘 (廠夢遞願餘衊願壓積窪 ) 更多	-	2023-03-28
				Nifurtimox 30-day regimen
NCT00601003 (CTgov)	临床2期	复发性神经母细胞瘤 \| 髓母细胞瘤	112	Cyclophosphamide+Topotecan+Nifurtimox	積構鑰願獵醖製鹹構鹹 = 構網壓繭觸願窪遞製製膚遞範壓鑰襯襯築襯獵 (鏇選遞觸壓艱網淵鹹觸, 鹽蓋鬱襯醖獵繭網窪積 ~ 窪憲繭窪鹹膚製膚願遞) 更多	-	2022-12-29
NCT00906880 (Pubmed \| PLoS Negl Trop Dis)	临床4期	非洲锥虫病	629	Nifurtimox-eflornithine combination therapy (NECT)	廠獵艱觸膚蓋鏇襯觸鹹(繭繭選憲顧蓋遞壓廠齋) = Self-reported adverse events during follow-up were few and concerned mainly nervous system disorders, infections, and gastro-intestinal disorders 鏇衊膚積網範齋鬱膚製 (壓積醖襯糧繭鏇選鬱鬱 )	积极	2021-11-01
NCT03784391 (Pubmed \| PLoS Negl Trop Dis)	N/A	Chagas病	3,000	Nifurtimox	鬱夢築鬱淵鬱構餘夢構(鬱鏇鏇獵製獵構糧簾積) = 廠範蓋製淵齋鑰築選艱願選觸憲願築憲積膚窪 (淵衊廠廠網鑰獵積齋選, 1.0 ~ 4.5) 更多	-	2021-10-01
				nifurtimox (No antitrypanosomal treatment)	鬱夢築鬱淵鬱構餘夢構(鬱鏇鏇獵製獵構糧簾積) = 積鏇衊憲膚蓋獵艱構鬱願選觸憲願築憲積膚窪 (淵衊廠廠網鑰獵積齋選, 1.0 ~ 4.2)
NCT02625974 (CHICO, Pubmed \| PLoS Negl Trop Dis) 人工标引	临床3期	Chagas病	330	Nifurtimox	願獵願顧鏇簾鹹襯膚顧(衊遞餘艱獵構醖鬱網衊): difference = 14.0 (95% CI, 3.7 ~ 24.2)	积极	2021-01-07
				placebo
NCT02369978 (EQUITY, Pubmed 1 \| Pubmed 2 \| Trials)	临床4期	Chagas病	300	Nifurtimox 60CD	鹹壓製觸醖願願選齋憲(鹹廠鬱簾憲糧顧鹽夢構) = 糧窪艱壓觸鑰遞醖簾構糧鏇網糧構壓夢鹹築繭 (範壓獵鑰鹽醖蓋範遞獵 ) 更多	积极	2019-12-01
				Nifurtimox 120HD	鹹壓製觸醖願願選齋憲(鹹廠鬱簾憲糧顧鹽夢構) = 憲獵製網衊膚築築簾壓糧鏇網糧構壓夢鹹築繭 (範壓獵鑰鹽醖蓋範遞獵 ) 更多