Pancreatic cancer is a deadly disease and will be the second leading cause of cancer related death behind lung cancer by 2030. Over 62,000 people are diagnosed each year in the United States with about 90% succumbing to the disease within 5 years. In the metastatic setting, NALIRIFOX, FOLFIRINOX and nab-paclitaxel-gemcitabine are standard treatment options in patients with good performance status (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 0/1). All three combinations have shown a survival advantage over previously standard gemcitabine-based therapy, with 11.1 months overall survival (OS) for NALIRIFOX/FOLFIRINOX and 8.7 months for nab-paclitaxel-gemcitabine versus 6.7 months for gemcitabine alone. There is an urgent need to improve treatment of patients with current and emerging therapeutic strategies.
KRAS is the most common oncogene mutated in pancreatic adenocarcinoma, and it is mutated in nearly all tumors. Mutant KRAS is essential for PDAC growth, where the constitutive activated RAS proteins contribute to tumorigenesis, treatment resistance, and metastases. Despite research and drug development efforts focused on KRAS, no effective RAS inhibitors have been approved for the treatment of pancreatic cancer with KRAS mutation. The poor prognosis of KRAS-mutated PDAC patients and the absence of KRAS-targeted therapies, highlight the urgency to develop novel therapies aimed at KRAS.
This study will investigate onvansertib (also known as PCM-075 and NMS-1286937) as the first PLK1-specific adenosine triphosphate competitive inhibitor administered by oral route to enter clinical trials with proven antitumor activity in different preclinical models.

开始日期2025-02-01

申办/合作机构

University of Kansas Medical Center

[+1]

NCT06398587

/ Withdrawn临床2期IIT

An Open-Label, Phase II Trial to Assess Efficacy and Safety of Onvansertib in Combination With Gemcitabine and Nab-Paclitaxel in Patients With Previously Untreated, Locally-Advanced or Unresectable Pancreatic Adenocarcinoma

This phase II trial studies how well onvansertib in combination with gemcitabine and nab-paclitaxel works in treating patients with pancreatic ductal carcinoma (PDAC) that has spread to nearby tissue or lymph nodes (locally advanced), that cannot be removed by surgery (unresectable), or that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic). Onvansertib is a small chemical molecule that binds and stops the function of of PLK1 in tumor cells. By attacking the PLK1 protein, onvansertib is thought to reduce tumor cells ability to replicate and grow; causing them to die. Chemotherapy drugs, such as gemcitabine and nab-paclitaxel, work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Giving chemotherapy with onvansertib may kill more tumor cells in patients with locally-advanced, unresectable, or metastatic pancreatic ductal carcinoma.

开始日期2024-08-01

申办/合作机构

OHSU Knight Cancer Institute

[+1]

NCT06106308

/ Active, not recruiting临床2期

A Phase 2, Randomized, Open-label Study of Onvansertib in Combination With FOLFIRI and Bevacizumab or FOLFOX and Bevacizumab Versus FOLFIRI and Bevacizumab or FOLFOX and Bevacizumab for First-line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer in Patients With a KRAS or NRAS Mutation

The purpose of this study is to assess 2 different doses of onvansertib to select the lowest dose that is maximally effective, and to assess the safety, efficacy, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of onvansertib in combination with FOLFIRI + bevacizumab or FOLFOX + bevacizumab in patients with KRAS or NRAS-mutated metastatic colorectal cancer (CRC) in the first-line setting.

开始日期2024-02-27

申办/合作机构

Cardiff Oncology, Inc.

[+1]

100 项与 Onvansertib 相关的临床结果

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100 项与 Onvansertib 相关的转化医学

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100 项与 Onvansertib 相关的专利（医药）

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项与 Onvansertib 相关的文献（医药）

2025-06-01·MOLECULAR DIVERSITY

Pyroptosis and chemical classification of pyroptotic agents

Review

作者: Mohamed, Khaled O ; Hara, Mohammed A ; Ramadan, Mohamed ; Abdelhameid, Mohammed K ; Taher, Ehab S

Abstract:

Pyroptosis, as a lytic-inflammatory type of programmed cell death, has garnered considerable attention due to its role in cancer chemotherapy and many inflammatory diseases. This review will discuss the biochemical classification of pyroptotic inducers according to their chemical structure, pyroptotic mechanism, and cancer type of these targets. A structure-activity relationship study on pyroptotic inducers is revealed based on the surveyed pyroptotic inducer chemotherapeutics. The shared features in the chemical structures of current pyroptotic inducer agents were displayed, including an essential cyclic head, a vital linker, and a hydrophilic tail that is significant for π-π interactions and hydrogen bonding. The presented structural features will open the way to design new hybridized classes or scaffolds as potent pyroptotic inducers in the future, which may represent a solution to the apoptotic-resistance dilemma along with synergistic chemotherapeutic advantage.Graphical Abstract

2025-05-01·JOURNAL OF MASS SPECTROMETRY

Multi‐Omic Evaluation of PLK1 Inhibitor—Onvansertib—In Colorectal Cancer Spheroids

Article

作者: Holbrook, Joseph H. ; Hummon, Amanda B. ; Sekera, Emily R. ; Fries, Brian D.

ABSTRACT:

Polo‐like kinase 1 (Plk1) is a serine/threonine kinase involved in regulating the cell cycle. It is activated by aurora kinase B along with the cofactors Borealin, INCE, and survivin. Plk1 is involved in the development of resistances to chemotherapeutics such as doxorubicin, Taxol, and gemcitabine. It has been shown that patients with higher levels of Plk1 have lower survival rates. Onvansertib is a competitive ATP inhibitor for Plk1 in clinical trials for the treatment of tumors and has recently entered a trial for the treatment of KRAS mutant colorectal cancers (CRCs). In this study, we conducted an untargeted liquid chromatography–mass spectrometry (LC–MS) proteomics study as well as an untargeted lipidomics analysis of HCT 116 spheroids treated with onvansertib over a 72‐h treatment time‐course experiment. Mass spectrometry imaging (MSI) showed that onvansertib begins to accumulate most prominently after 12 h of treatment and continues to accumulate through 72 h. Proteomic results displayed alterations to cell cycle control proteins and an increasing abundance of aurora kinase B and Borealin. The proteomics data also showed alterations to many lipid metabolism enzymes. The MSI lipidomics data indicated alterations to phosphatidylcholine lipids, with many lipids increasing in abundance over time or increasing until 12 h of onvansertib treatment and decreasing after that time point. In summary, these results suggest that onvansertib is causing cells within the spheroid to halt at a certain phase of the cell cycle in accordance with previous literature. Our findings suggest the S phase is likely interrupted, with observed alterations in cell cycle control proteins and PC lipid abundance.

2025-03-01·JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Onvansertib in Combination With Chemotherapy and Bevacizumab in Second-Line Treatment of KRAS -Mutant Metastatic Colorectal Cancer: A Single-Arm, Phase II Trial

Article

作者: Kim, Roy ; Starr, Jason S. ; Smeal, Tod ; Lenz, Heinz-Josef ; Wu, Chu-Chiao ; Subramanian, Ramanand A. ; Croucher, Peter J.P. ; Hubbard, Joleen M. ; Cannon, Timothy L. ; Kasi, Anup ; Karki, Anju ; Kabbinavar, Fairooz F. ; Ahn, Daniel H. ; Barzi, Afsaneh ; Mendelsohn, Lawrence ; Yemane, Divora ; Ridinger, Maya ; Samuëlsz, Errin

PURPOSE:

This phase II study evaluated the efficacy and tolerability of onvansertib, a polo-like kinase 1 (PLK1) inhibitor, in combination with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) + bevacizumab for the second-line treatment of KRAS -mutant metastatic colorectal cancer (mCRC).

PATIENTS AND METHODS:

This multicenter, open-label, single-arm study enrolled patients with KRAS -mutated mCRC previously treated with oxaliplatin and fluorouracil with or without bevacizumab. Patients received onvansertib (15 mg/m 2 once daily on days 1-5 and 15-19 of a 28-day cycle) and FOLFIRI + bevacizumab (days 1 and 15). The primary end point was the objective response rate (ORR), and secondary endpoints included progression-free survival (PFS), duration of response (DOR), and tolerability. Translational and preclinical studies were conducted in KRAS -mutant CRC.

RESULTS:

Among the 53 patients treated, the confirmed ORR was 26.4% (95% CI, 15.3 to 40.3). The median DOR was 11.7 months (95% CI, 9.4 to not reached). Grade 3/4 adverse events were reported in 62% of patients. A post hoc analysis revealed that patients with no prior bevacizumab treatment had a significantly higher ORR and longer PFS compared with patients with prior bevacizumab treatment: ORR of 76.9% versus 10.0% (odds ratio of 30.0, P < .001) and median PFS of 14.9 months versus 6.6 months (hazard ratio of 0.16, P < .001). Our translational findings support that prior bevacizumab exposure contributes to onvansertib resistance. Preclinically, we showed that onvansertib inhibited the hypoxia pathway and exhibited robust antitumor activity in combination with bevacizumab through the inhibition of angiogenesis.

CONCLUSION:

Onvansertib in combination with FOLFIRI + bevacizumab showed significant activity in the second-line treatment of patients with KRAS -mutant mCRC, particularly in patients with no prior bevacizumab treatment. These findings led to the evaluation of the combination in the first-line setting (ClinicalTrails.gov identifier: NCT06106308 ).

项与 Onvansertib 相关的新闻（医药）

2025-05-18

·智药邦

Nat Commun｜北京大学裴剑锋等：药效团驱动的分子生成模型TransPharmer

分子生成模型在药物设计中表现出强大的效率，但生成的化合物却往往缺乏结构新颖性。从已知结构出发搜索邻域是一种常见探索化学空间的方法，但该方法存在一定的局限性，如探索方向的任意性和效率低下。为解决这一问题，北京大学裴剑锋研究小组结合基于配体的药效团指纹与生成预训练变换器（GPT）框架，开发了具有骨架跃迁和从头分子生成两种功能的模型TransPharmer。图1 TransPharmer架构示意图。（a）药效团指纹提取过程；（b）GPT解码器架构药效团指纹作为一种粗粒化的表示方法，在捕捉分子关键药效特征的同时忽略一些细节结构，使得模型能够在保持药效团约束的前提下，探索更广泛的化学空间。该项工作近期发表于Nature Communications期刊上。本工作构建了包含氢键受体、氢键供体、芳香环、正离子化基团、负离子化基团、疏水基团、锌离子结合基团及环氧化物基团的八类药效团拓扑指纹体系。该体系以分子SMILES序列为起点，通过构建原子-键拓扑图并映射原子药效特征，生成全连接药效特征图；进而枚举所有可能的两点药效特征组合和三点药效特征组合间的最短拓扑距离，并采用多尺度离散编码策略将其转换为二进制指纹（图1a））：其中"2-bin"策略将预定义的距离范围划分为短程/长程两类区间，"3-bin"策略则进一步细分为短、中、长程三类区间。各区间独立编码为二进制位，最终形成72位（"2-bin"）、108位（"3-bin"）的二点药效特征组合的指纹信息，以及两点与三点药效特征组合整合形成的1032位超维指纹。这种多尺度量化编码策略，实现了对药效团拓扑特征的高分辨率数字化表征。TransPharmer有两种功能，一是输入SMILES字符串和药效团指纹实现骨架跃迁，二是只输入药效团指纹实现从头分子生成。但在模型训练时，TransPharmer接收SMILES字符串和药效团指纹作为并行输入（图1b），目的是建立药效团指纹与分子结构间的映射关系。在Transformer解码器模块利用分段嵌入即使用标签向量区分药效团指纹和SMILES信息，确保模型识别输入类型；采用旋转位置编码即通过旋转矩阵对嵌入向量进行位置编码，提升模型对序列位置信息的建模能力；使用多头自注意力捕捉SMILES序列内部的依赖关系；使用混合注意力将药效团指纹信息与SMILES信息动态关联，确保生成符合药效团约束的分子；最后通过线性变换与Softmax层输出SMILES字符的概率分布，结合温度采样策略平衡生成的多样性和准确性。研究者基于GuacaMol数据集（约160万化合物，按80%：5%：15%划分训练集、验证集和测试集）对模型进行训练和测试，并选择LigDream、PGMG和DEVELOP三个代表性模型和一个仅考虑输入药效团特征数量的简单模型TransPharmer-count（基线模型）进行对比。以药效团特征数量偏差Dcount和药效团相似性Spharma为指标进行比较，结果表明TransPharmer-1032bit在从头分子生成任务中表现最优，Dcount和Spharma分别为3.3±2.0和0.60±0.14，显著优于LigDream（Dcount=4.1±2.6，Spharma=0.47±0.14）和PGMG（Dcount=9.4±3.7，Spharma=0.35±0.13），在骨架优化任务中，TransPharmer-1032bit的Spharma达0.754±0.166，而DEVELOP仅为0.231±0.160。研究者进一步比较了TransPharmer与基于分子结构相似性约束的分子优化方法STONED在局部化学空间探索中的表现。以Onvansertib作为起始化合物，生成10000个非重复结构并分析其药效团相似性（Spharma）和结构相似性（Sstruct）的分布特征。结果显示，STONED生成的分子在两种相似性维度上呈现强正相关性（图2b、e），即分子往往同时保持或同时偏离起始化合物的结构和药效团特征，而TransPharmer-72生成的分子则可以实现在Sstruct显著降低时仍维持较高的Spharma。使用更细粒度的指纹（108位和1032位）时，TransPharmer对药效团特征的匹配精度显著提升，因此可以生成在药效团上与起始化合物更相似但结构相似度分布更广泛的分子（图2c、f）。局部化学空间图（图2d）进一步印证了STONED的探索轨迹沿对角线延伸，而TransPharmer的分布沿水平轴展开，突显其在维持药效团相似性前提下实现结构创新的独特优势。图2（a）Onvansertib结构式和药效团信息；（b、e）TransPharmer-72、STONED（允许在SELFIES字符串的任何位置进行突变）和STONED-focused（限制突变区域在SELFIES字符串的末端10%区间内）生成分子的Spharma和Sstruct分布比较；（c、f）使用不同位数药效团指纹的TransPharmer生成分子的Spharma和Sstruct分布比较；（d）药效团约束和分子拓扑约束方法在局部化学空间中探索模式的比较；（g）d中三个区域的代表分子。研究者通过基于DRD2靶点的回顾性实验评估了TransPharmer生成结构新颖活性分子的能力（图3）。将已知DRD2活性配体划分为训练集和测试集，构建两种分子生成约束条件：以活性配体药效团指纹为特征的“活性约束条件”和以非活性配体药效团指纹为参照的“基线约束条件”。实验结果显示，在活性约束条件下TransPharmer能够重现约4.95%的未见活性配体，显著高于基线条件的0.88%。此外，模型生成的分子中27%被预测具有活性，且43%的分子与已知配体的结构相似性低于0.4，说明模型兼具结构创新与活性保持能力。值得注意的是，尽管部分生成分子源于对已知结构的简单修饰（图3d），体现其合理拓展化学空间的能力，但过度依赖此类策略会导致生成结果偏向保守，揭示了模型在突破结构创新方面的挑战。图3（a）DRD2有活性和无活性化合物的108位药效团指纹降维分布；（b）不包含已知DRD2活性配体的基准数据集GuacaMol-DRD2 clean，已知DRD2活性配体被分为两个部分分别用于训练和测试；（c）使用活性条件和基线条件生成分子的召回率和精确度；（d）个别召回配体与训练集中已见配体之间的相似性。在实际案例研究中，以PLK1抑制剂Onvansertib（图2a）的药效团指纹（与Cys133形成双氢键的喹唑啉环、与Val114/Leu130疏水腔有相互作用的苯基和与Glu140形成盐桥的质子化哌嗪等）为条件生成178103个分子，为开展验证生成分子活性的湿实验，研究者通过多步虚拟筛选挑选了42个候选化合物：首先保留药效团相似性Spharma≥0.85、分子量≤1000及结构新颖的分子；再通过Glide分子对接（对接分数≤-9.0kcal/mol）、MM/GBSA计算和100ns分子动力学模拟（RMSD≤2.5Å）验证分子与PLK1的结合能力和结合稳定性。进一步基于合成可行性和对PLK1的选择性预测，确定了4个目标分子，经过局部修饰后进行合成和活性测试。其中，化合物IIP0943表现出最高的活性（图4），IC50值为5.1nM，与Onvansertib的4.8nM相当。图4（a）基于候选化合物与PLK1激酶铰链区结合的核心片段将其分为5类核心骨架并统计每一类骨架中已知活性化合物数量；（b）TransPharmer设计的化合物结构（左）和最终合成的化合物结构（右）。TransPharmer 创新性地融合了多尺度药效团拓扑指纹与生成式预训练变换器（GPT）架构，通过精细建模药效团间的拓扑距离，实现对分子生成的细粒度引导。相比传统方法，它不仅能更准确地保留关键药效团特征，还支持从头分子生成与骨架跃迁两种任务，并可灵活调整指纹长度以平衡生成分子的结构多样性、药效团保真度和生物活性。TransPharmer有效提升了药效团相似性控制能力，显著优于现有模型，同时具备良好的跨靶点泛化能力，是一种兼具新颖性、解释性与实用性的分子生成工具。然而，该模型仍存在一定局限性：分子生成效果对输入的药效团指纹高度依赖，且缺乏真实3D构象建模能力；PLK1抑制剂案例研究中仍依赖专家经验进行筛选和优化，步骤繁琐，未来可考虑整合亲合性、合成可行性等约束条件实现端到端设计。参考文献：Xie W, Zhang J, Xie Q, Gong C, Ren Y, Xie J, Sun Q, Xu Y, Lai L, Pei J. Accelerating discovery of bioactive ligands with pharmacophore-informed generative models. Nat Commun. 2025 Mar 10;16(1):2391.本文转自【ComputArt计算有乐趣】公众号--------- End ---------感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

并购

2025-03-12

·癌度

剑指癌王胰腺癌，癌症治疗疫苗让37%的高危患者术后3年无复发！

癌度医学临床招募资讯微信群（点击）如果说什么类型的恶性肿瘤最为可怕，那么无疑是胰腺癌。胰腺癌的治疗是非常困难的，比较特别的组织结构导致药物难以渗入，PD-1抑制剂在很多类型的恶性肿瘤获得批准，但是PD-1抑制剂治疗胰腺癌是比较困难的。尽管胰腺癌比较难以早期发现，但是还是有一部分胰腺癌患者能在确诊的时候有手术机会，但是手术之后不代表永不复发，复发是胰腺癌患者术后的难解之题。今天癌度给大家分享的一篇研究是mRNA癌症疫苗，这个研究纳入了16名胰腺癌患者，他们在体检时发现了胰腺癌后参加了临床试验，根据患者肿瘤的基因突变信息设计了mRNA癌症疫苗，根据发布在国际著名学术期刊《自然》的研究结果，16名患者用了这款癌症疫苗之后，8名患者有强烈的免疫反应，其中6名患者在三年多之后没有癌症，而没有发生免疫反应的8名患者7名出现了病情复发。我们一起看看这个癌症疫苗的情况，以及给到我们什么样的信息。参考文献刊例示意图 1、癌症治疗疫苗对胰腺癌的疗效癌症疫苗面临的一个根本挑战是产生针对肿瘤抗原的长寿命功能性免疫T细胞，研究者发现了mRNA脂质体疫苗能解决胰腺导管腺癌的这一问题（促使产生足够的免疫T细胞）。这个一期临床试验招募的患者是早期胰腺癌病人，这些患者手术之后使用了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、改良的化疗方案和mRNA癌症疫苗。然后对患者进行了长达3.2年的长时间随访。 mRNA疫苗促进免疫T细胞的产生从上面的图示看出，没有接受疫苗诱导T细胞的无反应患者中位无复发时间是13.4个月，而使用了疫苗的患者中位无复发时间还没有达到（大于3.2年）。对于有免疫治疗诱导免疫细胞的患者，平均估计寿命是7.7年，每一个患者有86%的免疫T细胞在接种疫苗后3年还存在。当然不是每一个患者使用疫苗后都有好的效果，区别在于胰腺癌患者的脾脏是否在手术中被切除，因为脾脏在免疫功能中起着至关重要的作用。 2、更大规模的临床试验正在进行癌症治疗疫苗无疑是最近的研究热点，因为目前批准的免疫治疗药物很难满足需求，患者需要的是长期生存。癌症治疗疫苗可以诱导长时间存在患者体内的免疫T细胞，这无疑是让患者可以长期生存的关键。根据这一项报道，一项更大规模的临床试验正在进行，重点关注的是脾脏完整的早期胰腺癌患者。此外癌度也提醒大家注意肿瘤病灶的基因突变信息，如果说之前的研究是找靶向药为唯一目标，那么未来则是通过基因测序了解患者的癌细胞基因突变，为个性化癌症治疗疫苗做准备，不能等以后想用疫苗治疗了结果发现没有相应的基因突变数据和信息。关于基因检测和治疗相关问题欢迎大家加入癌度病友群交流咨询！参考文献： Zachary Sethna et al, RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer, Nature (2025). 往期推荐 HER2系列之一，宗格替尼治疗HER2阳性实体瘤，30%患者肿瘤病灶大幅度缩小！ Claudin 18.2系列之一，多种实体肿瘤可受益于这个新靶点的抗癌药，这次点名双抗药QLS31905！ KRAS系列之二：PCM-075联合化疗和贝伐单抗让76%肠癌KRAS突变患者病灶缩小，生存期翻倍！ ALK基因变异亚型、TP53共突变影响了患者靶向药的有效期、生存时间！

信使RNA疫苗临床结果免疫疗法临床1期

2025-03-12

·药物分子设计

基于药效团与GPT从头生成分子，北大开发TransPharmer助力药物发现

买科研服务（代计算、代测试、超算机时），送老李校长“科研理工男士情感课” 第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？ Ab initio及第一性原理入门参考书介绍《海贼王》告诉你，做科研为什么不能闭门造车…… 985博导亲测：用DeepSeek写国自然本子，3天完成30天工作量来自公众号：ScienceAI 本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。编辑 | 萝卜皮深度生成模型推动了药物发现，但生成的化合物通常结构新颖性有限，限制了药物化学家的灵感。为了解决这个问题，北京大学的研究人员开发了 TransPharmer，这是一种生成模型，它将基于配体的可解释药效团指纹与基于生成预训练 Transformer（GPT）的框架相结合，用于从头生成分子。 TransPharmer 在无条件分布学习、从头生成和药效团约束下的骨架构建方面表现出色。其独特的探索模式可以增强骨架跳跃，生成结构不同但药理学相关的化合物。这为发现结构新颖且具有生物活性的配体提供了一种有前途的工具。该研究以「Accelerating discovery of bioactive ligands with pharmacophore-informed generative models」为题，于 2025 年 3 月 10 日发布在《Nature Communications》。识别具有针对目标生物活性的化合物一直是合理药物发现的重要目标之一。基于深度学习的生成模型已成为当前的主要方法，证明了其在实现这一目标方面的有效性。许多研究人员还专注于通过研究模型组件的多种组合（包括架构、分子表示和优化算法）来探索分子生成模型的潜力。生成模型虽有效，但其创造力与人类相比如何，能否启发人类专家仍然存疑。实验表明，深度学习模型难以提出符合人类药物化学家认可的分子设计，且自动生成的生物活性化合物的新颖性颇受争议。科学家通过微调化学语言模型，可以生成与已知化合物高度相似的抑制剂结构。这说明生成模型需深入理解「正确配方」才能生成既具生物活性又新颖的化合物。药效团模型为增进这一理解提供了替代方法，这类模型通过提取药物作用的关键特征构建分子表征框架，既可促进不同化学骨架配体间的结构跃迁，又能建立分子构效关系的可解释连接。近期，整合泛药效团特征的生成系统已能设计出保留关键药效特征的新型分子结构，部分模型甚至实现了对现有药物骨架的定向改造，不过大多数基于药效团生成的新分子尚未通过实验验证。 TransPharmer 在最新的研究中，北京大学的研究人员提出了一种创新的药效团感知生成模型 TransPharmer，该模型采用基于配体的药效团核来实现结构抽象，同时保留细粒度的拓扑信息。基于配体的药效团核与之前研究中使用的基于配体的虚拟筛选核类似。图示：TransPharmer 架构示意图。（来源：论文）这里的药效团核心被编码为多尺度且可解释的指纹，作为 TransPharmer 的提示。TransPharmer 的架构让人联想到生成式预训练 Transformer（GPT），它在药效团和简化分子输入线输入系统（SMILES）所代表的分子结构之间建立了联系。图示：围绕 Onvansertib 的化学空间探索。（来源：论文）研究人员认为，为 GPT 配备药效团知识可使该模型专注于化学结构的药理方面并生成类药分子。在他们的评估中，TransPharmer 在涉及药效团约束下的从头生成和支架阐述的任务中表现出优于其他基线模型的性能。该团队还强调了 TransPharmer 在探索参考化合物周围局部化学景观方面的独特模式，使其非常适合药物发现中的骨架跳跃任务。图示：DRD2 的回顾性实验。（来源：论文）他们通过涉及 DRD2 和 PLK1 的两个案例研究进一步验证了 TransPharmer 产生创新和生物活性配体的能力。研究人员通过实验测试了四种针对 PLK1 的生成化合物，这些化合物具有一系列新骨架。图示：使用 TransPharmer 和化合物优先级生成针对 PLK1 的虚拟化合物库。（来源：论文）其中，四种化合物中有三种在 1 μM 以下表现出抑制活性，其中最有效的化合物 IIP0943 表现出 5.1 nM 的活性（参考 PLK1 抑制剂为 4.8 nM）。此外，与其他 Plks 相比，IIP0943 对 PLK1 表现出较高的选择性，并且在针对 HCT116 细胞系的细胞增殖中表现出亚微摩尔活性。图示：所设计化合物的合成路线及酶抑制活性。（来源：论文）因此，TransPharmer 代表了一种基于药效团的生成模型，该模型可成功执行骨架跳跃，从而产生具有强效生物活性的独特化合物。IIP0943 的 4-(苯并[b]噻吩-7-基氧)嘧啶骨架可以为设计改进新型 PLK1 抑制剂提供帮助。图示：生成的化合物 IIP0943 的细胞抑制活性和对接姿势。（来源：论文）结语 TransPharmer 中使用的药效团指纹是宝贵的提示，使模型能够在设计不同靶标的配体之间无缝转换，而无需进行额外的微调。DRD2 和 PLK1 的案例研究证明了这一能力，表明 TransPharmer 可轻松应用于各种场景。与其他基于 GPT 类架构的分子生成模型相比，TransPharmer 通过药效团指纹提示，将先前的知识融入到药物相关化合物的生成中，从而更贴近药物化学家的目标。这种方法还为开发广泛的药物生成模型铺平了道路，这些模型将多模态知识与从分子结构中得出的基本化学原理相结合。此外，TransPharmer 利用药效团的结构跳跃特性，可以用于发现针对相同药物靶标具有生物活性的新型化合物。虽然如此，未来仍可探索几个方向来增强该模型的多功能性和普遍适用性。第一，应将片段链接等其他生成模式与从头生成和支架构建结合起来。无序化学语言建模的进步可以直接支持这些功能。第二，生成易于合成的分子的生成模型更可取，因为它们可以加快湿实验室实验验证的时间。第三，应将多目标优化整合到生成过程中，以支持更高效的设计。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56349-0

专利侵权

100 项与 Onvansertib 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11458	-	-	DB15110

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性结直肠癌	临床2期	美国	Cardiff Oncology, Inc.	2023-03-17
HER2 阴性乳腺癌	临床2期	美国	Cardiff Oncology, Inc.	2022-09-30
HR阳性乳腺腺癌	临床2期	美国	Cardiff Oncology, Inc.	2022-09-30
激素受体/生长因子受体阴性乳腺癌	临床2期	美国	Cardiff Oncology, Inc.	2022-09-30
炎症性乳腺肿瘤	临床2期	美国	Cardiff Oncology, Inc.	2022-09-30
浸润性乳腺癌	临床2期	美国	Cardiff Oncology, Inc.	2022-09-30
局部晚期乳腺癌	临床2期	美国	Cardiff Oncology, Inc.	2022-09-30
转移性乳腺癌	临床2期	美国	Cardiff Oncology, Inc.	2022-09-30
不能切除的乳腺癌	临床2期	美国	Cardiff Oncology, Inc.	2022-09-30
三阴性乳腺癌	临床2期	美国	Cardiff Oncology, Inc.	2022-09-12

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06106308 (CRDF-004, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	RAS 突变结直肠癌一线 KRAS Mutation \| NRAS Mutation	30	Onvansertib 20mg + SoC	獵夢淵廠積鹹壓襯憲淵(壓選願鹽夢廠鹽夢憲襯) = 鏇選廠廠糧選艱糧網顧網觸蓋觸網觸襯選襯鑰 (製範壓衊淵糧選糧構遞 )	积极	2024-12-10
				Onvansertib 30mg + SoC	獵夢淵廠積鹹壓襯憲淵(壓選願鹽夢廠鹽夢憲襯) = 憲遞蓋獵餘廠鏇廠構構網觸蓋觸網觸襯選襯鑰 (製範壓衊淵糧選糧構遞 )
NCT03414034 (CTgov)	临床2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	72	prednisone+Abiraterone+Onvansertib (Arm A: Onvansertib + Abiraterone and Prednisone)	簾構獵糧簾鹹淵網淵願 = 糧顧網憲憲鹹範鏇鑰鬱糧淵積遞艱鑰願襯製構 (淵憲遞蓋築餘餘範憲選, 範憲鏇壓築獵糧糧餘構 ~ 鏇簾艱夢顧憲顧顧構糧) 更多	-	2024-11-07
				prednisone+Abiraterone+Onvansertib (Arm B: Onvansertib + Abiraterone and Prednisone)	簾構獵糧簾鹹淵網淵願 = 餘選襯築觸獵觸選艱蓋糧淵積遞艱鑰願襯製構 (淵憲遞蓋築餘餘範憲選, 範積廠膚簾鹽鬱艱憲遞 ~ 築鹹範憲繭夢繭網憲鹽) 更多
NCT03829410 (CRDF-004, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	KRAS 突变结直肠癌二线 KRAS Mutation	-	Onvansertib with FOLFIRI and bevacizumab (bev-naïve patients)	鬱築齋鬱範衊選窪齋艱(築觸願糧製淵糧遞獵選) = 簾衊憲窪襯鏇膚鬱淵衊夢蓋繭壓襯鹽觸膚壓築 (繭選範鑰遞遞築淵衊襯 ) 更多	积极	2024-10-30
				onvansertib with FOLFIRI and bevacizumab (bev-exposed patients)	鬱築齋鬱範衊選窪齋艱(築觸願糧製淵糧遞獵選) = 憲鏇鹹膚顧鑰選鑰遞獵夢蓋繭壓襯鹽觸膚壓築 (繭選範鑰遞遞築淵衊襯 ) 更多
NCT06106308 (Pubmed \| J Clin Oncol)	临床2期	KRAS 突变结直肠癌二线 KRAS Mutant	53	Onvansertib + FOLFIRI + Bevacizumab	衊網鬱遞蓋願憲艱鬱鹹(遞獵鬱顧鹹觸憲構網夢) = 廠選範構醖鑰顧製膚獵廠鹽獵鏇夢衊觸糧範顧 (膚齋窪憲鹽襯願窪製鏇, 15.3 ~ 40.3) 更多	积极	2024-10-30
				Onvansertib + FOLFIRI + Bevacizumab (revealed bevacizumab)	衊網鬱遞蓋願憲艱鬱鹹(遞獵鬱顧鹹觸憲構網夢) = 積餘醖願網製壓繭築齋廠鹽獵鏇夢衊觸糧範顧 (膚齋窪憲鹽襯願窪製鏇 ) 更多
Phase Ib Clinical Study (Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床1期	二线 KRAS-mutant	18	Onvansertib 12 mg/m2	觸選夢顧鏇鏇憲積範繭(夢範淵憲窪獵願獵蓋願) = Grade 3 and 4 adverse events (AE) represented 15% of all treatment-related AEs, with neutropenia being the most common 選鹽範醖憲鹹淵糧選築 (選鬱鏇膚獵鬱簾築糧構 ) 更多	积极	2024-05-15
				Onvansertib 15 mg/m2
NCT03829410 (AACR2024) 人工标引	临床1/2期	KRAS 突变结直肠癌二线 KRAS-mutant	66	Onvansertibbevacizumab	膚襯網衊鬱製餘衊餘願(衊壓淵淵鹽繭壓鬱網鹽) = 壓餘鹹獵構網憲鬱願餘獵夢膚觸繭範築鹽醖醖 (窪憲夢糧網網齋獵積衊 ) 更多	积极	2024-03-22
NCT05593328 (ONSEMBLE, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	转移性结直肠癌二线 KRAS Mutation \| NRAS Mutation	23	Onvansertib+SoC	齋製獵鹽鑰選壓憲憲範(壓顧淵醖製鏇夢夢鏇鹹) = 積齋願餘襯觸壓齋範醖夢糧製範觸積鏇顧窪餘 (觸積醖窪範鹹廠蓋鹹鑰 ) 更多	积极	2024-02-29
				Onvansertib+SoC (Bev Naïve patients)	齋製獵鹽鑰選壓憲憲範(壓顧淵醖製鏇夢夢鏇鹹) = 壓蓋繭淵獵壓醖觸獵網夢糧製範觸積鏇顧窪餘 (觸積醖窪範鹹廠蓋鹹鑰 )
Literature 人工标引	临床1期	KRAS 突变结直肠癌二线 KRAS Mutation	18	Onvansertib+FOLFIRI+Bevacizumab	顧製艱網窪鹽鏇獵獵鏇(鏇築壓壓鑰觸顧鏇蓋鏇) = 餘構網膚壓願憲鹽窪憲鬱餘夢積艱壓顧鹹鬱糧 (衊選鹽壓憲範構繭鹹範 ) 更多	积极	2024-01-17
NCT04752696 (CRDF-001, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	小细胞肺癌 \| 胰腺癌二线	-	Onvansertib+nanoliposomal irinotecan+leucovorin+fluorouracil	製齋選醖鑰鑰鬱製憲廠(範淵積鏇繭憲選觸襯繭) = 願選鏇艱廠簾築鹽夢廠築獵鏇醖鑰鹹選醖廠選 (淵構壓鬱鹽鏇鏇壓願壓 ) 更多	积极	2023-09-26
				Standard-of-care	製齋選醖鑰鑰鬱製憲廠(範淵積鏇繭憲選觸襯繭) = 廠窪廠範糧獵窪壓醖艱築獵鏇醖鑰鹹選醖廠選 (淵構壓鬱鹽鏇鏇壓願壓 ) 更多
NCT03829410 (ESMO2022)	临床2期	转移性结直肠癌	48	Onvansertib + FOLFIRI/bev	艱襯鹽壓範構夢製鏇壓(鑰夢簾觸選構製襯廠築) = 製簾蓋鑰襯襯鏇簾網衊鬱淵膚顧獵積遞齋簾齋 (衊積簾糧鑰艱窪鏇膚廠 ) 更多	-	2022-09-10