Emapalumab-LZSG

癌症免疫治疗的突破性进展重新定义了患者护理，开启了包括检查点抑制剂、嵌合抗原受体（CAR）T细胞和双特异性T细胞衔接器等治疗方式的新时代。然而，它们独特的毒性特征要求所有专科的临床医生迅速采用免疫学的视角进行管理。其中，治疗相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）样毒性，作为更广泛的高炎症综合征的一部分，正日益受到重视。最近定义的免疫效应细胞相关HLH样综合征（Immune effector cell-associated HLH-like syndrome IEC-HS），具有继发性HLH的标志性临床和生化特征，在临床表现和时间上都与细胞因子释放综合征（CRS）不同，通常在CRS消退时或消退后出现。相比之下，在伴有器官功能障碍的CRS（CRS-MOD）中，HLH样表现往往随CRS恶化而出现，并可能在接受标准CRS治疗后仍进展。重要的是，CRS-MOD需要与CRS中出现的急性高铁蛋白血症和一过性器官毒性相鉴别，后者通常对标准的CRS管理有反应。临床上区分这些HLH样综合征仍然具有挑战性；然而，它们共同的病理生理学促进了治疗策略的不断发展。鉴于HLH样毒性预后不良，提高认识、采用综合诊断方法和早期干预策略可能改善预后，同时保留患者正在接受的治疗的潜在益处。在这篇“如何处理”的文章中，我们重点介绍了我们处理两种公认的CAR相关HLH样毒性综合征——CRS-MOD和IEC-HS——的综合方法，并概述了当前的治疗前景。 引言 随着嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的广泛应用，人们越来越认识到噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）样表现，这些表现超出了典型的严重细胞因子释放综合征（CRS）症状。虽然仍然相对少见，但HLH样毒性预后不良。随着我们加深对这种高炎症状态理解的努力，免疫效应细胞治疗领域引入了多种术语、定义和诊断标准，例如CAR相关HLH（CAR-HLH）和巨噬细胞活化综合征（MAS）样毒性等。随着HLH/MAS被作为毒性列入美国食品药品监督管理局（FDA）对商业化CD19和BCMA靶向细胞疗产品指南中，建立共识指南的需求变得越来越明显。 2022年，美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）组建了一个工作组，由30名在原发性、继发性HLH、重症监护、感染病、肿瘤学和细胞疗法相关毒性方面具有专业知识的亚专科医生组成。目标是整合IEC相关HLH样毒性的术语、定义和诊断标准，提出一个简单的分级系统，并提供管理建议。由此产生的ASTCT共识声明确立了“免疫效应细胞相关HLH样综合征（IEC-HS）”的命名，同时提供了定义和诊断标准。此外，还讨论了IEC-HS与表现为HLH样多器官功能障碍的严重CRS（CRS-MOD）之间的区别和相互关系。 虽然ASTCT的IEC-HS指南（现已得到美国国家综合癌症网络的支持，并被其他管理社会组织及专家意见报告引用）提高了我们识别这些病例的能力，但管理仍然是一个挑战。此外，无论采用何种命名和诊断标准，CAR-T细胞相关的HLH样毒性都与较高的死亡率和复发率、较差的肿瘤反应、顽固性血细胞减少、危及生命的感染以及住院时间延长相关。在此，通过真实的患者案例，我们重点介绍我们在CAR-T细胞治疗后处理HLH样毒性的当前治疗策略中的综合方法。 病例1：IEC-HS 一名15岁男性，患有第二次复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），肿瘤负荷高，在接受桥接化疗后接受了tisagenlecleucel治疗。其病程在第3天出现2级CRS，使用单剂托珠单抗处理后好转，患者于第9天出院，并在门诊接受监测。第21天，他的铁蛋白飙升至超过12,000 ng/mL，伴有进行性中性粒细胞减少、血小板减少、转氨酶升高、低纤维蛋白原血症和高甘油三酯血症。这一系列实验室异常，发生在CRS发作缓解后，引起了IEC-HS的怀疑。 IEC-HS：诊断原则、病理生理学和鉴别诊断 图 1. ASTCT IEC-HS 共识定义和诊断标准。(A) ASTCT 定义。(B) IEC-HS的 ASTCT 诊断标准。(C) CRS、CRS-MOD 和 IEC-HS 的时间关系。缩写：ASTCT，美国移植与细胞治疗学会；MAS，巨噬细胞活化综合征；ICANS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征；IEC-HS，免疫效应细胞相关 HLH 样综合征；CRS-MOD，伴有HLH 样多器官功能障碍的 CRS；ULN，正常值上限；LDH，乳酸脱氢酶；PT，凝血酶原时间；aPTT，活化部分凝血活酶时间。 诊断 ASTCT共识声明将IEC-HS定义为一种病理性和生化性高炎症综合征的发展，该综合征表现为：具有巨噬细胞活化/HLH的特征，可归因于IEC治疗，并与血细胞减少、高铁蛋白血症、低纤维蛋白原血症和/或肝酶升高的进展或新发相关（图1）。IEC-HS表现的出现与CRS和ICANS的恶化无关，需要进行性高铁蛋白血症，定义为至少是输注前基线的两倍或快速上升，具体取决于临床判断。重要的是，单独的CRS常伴有急性高铁蛋白血症和一过性器官毒性。这本身不应触发并发HLH样诊断，特别是当急性CRS患者通常对标准CRS干预措施有反应时，这反映了一个自限性的生物学过程。然而，尽管采取了标准的CRS管理，但炎症和器官功能障碍仍在恶化，这符合CRS-MOD；而在CRS改善或已缓解时出现进行性HLH样症状，则更符合IEC-HS。 病理生理学 原发性和继发性HLH都是复杂的疾病，表现为广泛的炎症反应和多种细胞因子升高，需要多模式治疗方法。在众多细胞因子中，干扰素-γ通路被认为是HLH和HLH样毒性（包括IEC-HS和CRS-MOD）病理生理学的关键驱动因素。在HLH和HLH样综合征中，潜在的遗传易感性或获得性触发因素会启动失调的、过度的IFNγ信号传导，驱动活化的淋巴细胞和巨噬细胞之间形成自我维持的高炎症循环。这种级联反应导致临床和生化表现，无论潜在的触发因素是什么。 图 2. CAR 相关 HLH 样综合征的病理生理学。免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征 (IEC-HS) 和伴有 HLH 样多器官功能障碍的细胞因子释放综合征 (CRS-MOD) 是 HLH 样综合征，它们共享由干扰素-γ (IFNγ) 驱动的高炎症反应的共同病理生理学。缩写：sIL2，可溶性白细胞介素 (IL)-2；sCD25，可溶性CD25；TNF-α；肿瘤坏死因子-α；CAR，嵌合抗原受体；CXCL9，C-X-C基序配体 9；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；IEC，免疫效应细胞；CAR-T，嵌合抗原受体 T 细胞。 鉴别诊断 虽然所有IFNγ驱动的高炎症反应的多面性超出了本文的范围，但临床医生必须意识到可能表现为HLH模拟症状的其他或并存的病理状况，如细菌性脓毒症、隐匿性机会性感染、恶性肿瘤进展、药物相关毒性、血栓性微血管病和其他器官特异性毒性（图2）。同样，严重的血细胞减少、凝血功能障碍、高甘油三酯血症、急性肝损伤、脑病和其他高级别器官毒性并非IEC-HS或CRS-MOD所独有。必须考虑器官特异性毒性的非IEC-HS原因，酌情咨询亚专科专家，并评估疾病进展作为潜在促成因素。此外，对于临床上对HLH靶向治疗失败或在最大化给药策略后临床持续恶化的IEC-HS患者，我们重申需要常规评估其他病理状况，特别是在按照下述治疗策略经历了一段持续改善期后临床恶化的患者。 IEC-HS：发病率和毒性分级 发病率 由于在制定共识指南之前诊断标准的不一致性，IEC-HS的发病率仍不确定，不同疾病队列和抗原靶点之间存在差异。单机构和多中心注册数据报告的范围在3%至36%之间，CD22和BCMA靶向的CAR-T细胞构建体后的IEC-HS发生率更高。关于风险因素的数据有限，但某些构建体、高肿瘤负荷以及某些种系/体细胞多态性似乎与发生IEC-HS的风险增加有关。 毒性分级 1级 IEC-HS 表示无症状患者，其炎症生物标志物升高和器官毒性归因于IEC治疗，但没有明显的临床后果。通常，低级别IEC-HS是回顾性诊断的，因为临床病程变得更加明确，并且已排除其他病因（图3）。 相比之下，4级毒性是危及生命的，通常表现为严重的终末器官毒性。重要的是，大多数发生4级IEC-HS的患者都表现出高炎症的前驱表现，提示存在一个干预窗口，可以防止进展为4级IEC-HS。 区分2级和3级IEC-HS更具挑战性。关键区别在于干预措施是为了预防毒性，还是为了治疗毒性。 重要的是，ASTCT IEC-HS共识声明中提出的IEC-HS分级，旨在强调密切监测CAR-T后炎症和器官功能的必要性。因此，主要使用临床表现来定义IEC-HS的严重程度，而非治疗方法本身。与CTCAEv6.0相比，入院进行密切观察不足以“升级”IEC-HS。 图 3. IEC-HS 和 CRS-MOD 的管理方法。IEC-HS 免疫调节治疗的升级应由一系列器官特异性毒性、患者合并症和输注的免疫效应细胞产品的特性来指导，而不是由任何单一等级的器官特异性毒性来指导。与 IFNγ 驱动的高炎症反应无机制关联的器官特异性毒性——例如由感染、机械性损伤或无关药物效应引起的毒性——不应独立决定 IEC-HS 或CRS-MOD 靶向干预措施的升级。不可归因于其他原因；定义为出现可归因于 IEC 治疗的、具有巨噬细胞活化/HLH 病理和生化特征的表现，并与血细胞减少、高铁蛋白血症、伴低纤维蛋白原血症的凝血功能障碍和肝转氨酶炎（>5 倍 ULN）的进展或新发相关。虽然 HLH 样表现常见于重症 CRS 患者，但 IEC-HS 通常发病延迟，并在 CRS 已缓解/正在缓解时表现出来。缩写：G，级；Peds，儿科患者；Dex，地塞米松；MP，甲泼尼龙。† 对于无并发神经毒性且持续存在 1 级（72 小时）或 2 级表现的患者，可选择不联合皮质类固醇的阿那白滞素单药治疗，但如果 48 小时后临床表现无改善，则应加用皮质类固醇。‡ 24 小时内分次给药。 对于使用 2 级阿那白滞素和皮质类固醇治疗 48-72 小时后仍持续存在 2 级表现的患者，特别是在 CXCL9 水平升高的情况下，考虑使用 ruxolitinib 或 emapalumab。如果这些药物不可用，考虑将依托泊苷作为替代策略。¶ 治疗剂量策略将根据患者、产品和组织学特异性因素而异，这些因素会促进过度活跃和病理性干扰素-γ。CXCL9 水平有助于优化剂量策略，包括给药剂量和频率。** 患有危及生命的 IEC-HS 和CRS-MOD 的患者需要快速降低 IFNγ 水平，应考虑更高剂量和更频繁的给药。 IEC-HS：管理 IEC-HS管理的主要目标是通过检测早期临床表现，及时启动或升级干预措施，以防止严重的IEC-HS表现，从而降低高急性死亡率。其他目标侧重于改善与长期IEC-HS相关的短期和长期并发症。 管理IEC-HS毒性的治疗策略随着确定基本病理生理过程的进展而发展。虽然没有高级别证据来优化指导治疗策略，但我们整合了各自和各个机构的治疗策略，并描述了一种分步管理方法。重要的是，随着多模式抢先策略的日益使用，治疗强度本身并不能决定毒性分级。 低级别IEC-HS的管理 对于非住院患者出现偶然的1级IEC-HS表现，我们启动密切的门诊监测，直至缓解。如果1级IEC-HS表现持续存在或进展为2级，我们建议启动IEC-HS靶向治疗。虽然门诊治疗是可行的，但考虑到潜在的进行性炎症、凝血功能障碍和器官功能障碍，通常需要住院以确保密切监测、及时评估其他病因，并能在临床恶化时快速升级IEC-HS靶向治疗。 阿那白滞素 阿那白滞素是一种白细胞介素-1受体拮抗剂，是推荐的一线治疗药物，因为其在标签适应症以及超适应症治疗继发性HLH、MAS和全身性幼年特发性关节炎方面具有良好的安全性和有效性。与原发性HLH和继发性HLH通常同时使用皮质类固醇不同，对于表现有限但进行性的IEC-HS患者，可考虑单用阿那白滞素。阿那白滞素治疗CRS、IEC-HS和ICANS的给药策略在成人和儿童之间存在差异，并且已在高风险患者中研究了预防性策略以预防各种炎症毒性。在IEC-HS中，我们对成人启动阿那白滞素100-200 mg Q6-12H，对儿童启动5-8 mg/kg/天分次给药，可联合或不联合中等剂量的皮质类固醇。皮下注射因其更一致的药物暴露和较长的终末半衰期而略受青睐。对于不能耐受皮下注射的患者以及患有严重血小板减少、凝血功能障碍或全身水肿（可能影响生物分布或导致明显瘀伤）的患者，静脉给药是合适的。阿那白滞素主要通过肾脏排泄消除，但肾或肝功能损害无需调整剂量。 皮质类固醇 皮质类固醇单药治疗，成人起始剂量为地塞米松10mg每12-24小时一次，或儿童等效剂量的甲泼尼龙1mg/kg/天，也可考虑作为一线治疗的替代方案。 进行性IEC-HS的管理 对于初始治疗48小时后恶化的2级IEC-HS或更高级别的IEC-HS患者，我们将阿那白滞素剂量增至200mg Q6H，并给予高剂量皮质类固醇。对于临床改善的患者，我们通常建议在72小时后将阿那白滞素减量，尽管在其他情况下已耐受更长疗程的高剂量阿那白滞素。 在患者接受阿那白滞素48-72小时未见任何明显获益，或迅速恶化至3-4级IEC-HS时，应考虑尽早启动靶向IFN-γ的药物，尤其是在CXCL9水平升高时。快速进展的IEC-HS包括以下任何一种情况：患者需要重症监护；即将发生器官衰竭；肝功能恶化；或无法将血细胞减少或低纤维蛋白原血症维持在最低安全水平。 IEC-HS的减量策略 即使接受了有效治疗，临床改善也可能难以确定。在启动充分治疗后，我们预期铁蛋白和LDH在48小时内稳定或改善，转氨酶水平在3至5天内改善。虽然血细胞减少和低纤维蛋白原血症需要更长时间才能改善，但通常在7天内可以看到初步的稳定迹象。 在患者表现出持续临床和生化改善后，我们启动个体化减量策略。通常，我们在7天内逐渐停用类固醇和阿那白滞素，根据临床改善速度，每24-48小时将剂量减少至峰值剂量的约25-50%。我们优先在阿那白滞素之前逐渐减停类固醇。对于血糖控制不佳的糖尿病或有医院相关性谵妄风险的老年患者，我们倾向于较快地减停皮质类固醇。相反，对于存在顽固性低度炎症或并发/先前存在ICANS的患者，可能需要更缓慢地逐渐减停皮质类固醇和阿那白滞素。 病例1 后续 我们的患者，在门诊监测因轻度IEC-HS时，进展为2级IEC-HS，随后住院。入院时，他血流动力学稳定，并立即接受了阿那白滞素治疗，未使用皮质类固醇。48小时内，他出现改善迹象，4天后，阿那白滞素逐渐减量并随后停用。至第28天，他的血细胞减少恢复，肿瘤反应评估显示微小残留病阴性的完全缓解。在最后一次随访中，输注后9个月，他仍保持MRD阴性，未进行巩固性干细胞移植，并伴有持续的B细胞发育不全。 该病例代表了低级别IEC-HS的典型模式。通过及时识别和启动适当的治疗，他表现出快速临床改善，无需额外的IEC-HS靶向治疗或长期免疫抑制，并获得了有意义的CAR-T细胞反应。 病例2：CRS-MOD 一名75岁女性，患有经过大量治疗的慢性淋巴细胞白血病，伴有软脑膜和广泛骨髓受累，在接受obinutuzumab桥接治疗后接受了lisocabtagene maraleucel治疗。她的病程因早发的2级CRS和3级ICANS而复杂化。她接受了托珠单抗、脉冲剂量皮质类固醇和阿那白滞素治疗，发热和高级别ICANS得到缓解。 尽管接受了最佳的CRS靶向治疗，但她的低氧血症加重，同时肝转氨酶和炎症生物标志物升高。到第7天，她需要多药血管加压药支持、机械通气、持续透析，并依赖输血。 值得注意的是，虽然她输注前的铁蛋白、乳酸脱氢酶、纤维蛋白原和C反应蛋白均无异常，但到第7天，她明显出现炎症反应，铁蛋白、LDH和纤维蛋白原均出现显著异常。她的CRP正常。虽然常规细胞因子谱分析可能并不总是可用，但在本例中，IFNγ、CXCL9和sCD25均显著升高。 CRS-MOD：定义和诊断标准 与IEC-HS相比，CRS-MOD代表了进行性的HLH样器官特异性毒性，而没有在CRS标志性症状中出现可识别的恢复间隔。CRS-MOD和IEC-HS之间的主要区别在于它们最初表现的时间，因为这两种疾病最终都由IFNγ介导的病理生理学驱动，导致相似的临床表现和管理方法。CRS-MOD应根据ASTCT CRS指南进行分级，独特的器官特异性毒性应根据NCI CTCAE独立评估。 虽然高级别CRS本身可能表现为严重的器官毒性和高铁蛋白血症，但CRS的标志性特征——发热、低氧血症和低血压——通常对托珠单抗和皮质类固醇等标准干预措施有反应。相比之下，CRS-MOD的临床特征表现为出现进行性的、难治性的器官功能障碍和HLH样毒性，这些症状在使用常规CRS靶向治疗后仍无改善。通常，我们建议机构方案纳入明确的指导，以识别CRS-MOD，以及在症状未因CRS靶向治疗而改善时升级治疗。 CRS-MOD和严重IEC-HS：毒性管理和反应监测 由于缺乏前瞻性数据，对于何时以及如何升级干预措施来处理严重的CRS-MOD或高级别IEC-HS，仍存在可以理解的犹豫。然而，类似于早期使用托珠单抗和皮质类固醇的犹豫，我们已经看到，减轻严重毒性可以改善总体预后。此外，尽管在相互矛盾的临床前数据中对CAR-T细胞疗效受损存在担忧，但将IFNγ恢复到生理水平可能保留疗效，值得进行前瞻性研究。支持在原发性HLH和继发性HLH中使用IFNγ抑制的临床数据为我们的管理算法提供了信息，特别是在严重毒性方面。 Emapalumab和ruxolitinib是下文讨论的两种最常用于处理严重或难治性IEC-HS和CRS-MOD的疗法。Emapalumab直接靶向IFNγ，而ruxolitinib对多种细胞因子和趋化因子信号通路有更广泛的影响，包括IFNγ驱动的JAK-STAT信号传导。两种药物都为不受控制的、免疫治疗相关的、IFNγ驱动的HLH样毒性提供了更直接和时间有限的方法。 Emapalumab Emapalumab是一种全人源化IgG1单克隆抗体，可中和循环中和膜结合型IFNγ，被FDA批准用于治疗复发或进行性的原发性、继发性HLH/MAS。利用emapalumab治疗其他形式的继发性HLH的新兴数据进一步支持了其应用。鉴于CAR相关的HLH样综合征也属于IFNγ介导的继发性HLH样综合征的范畴，包括ASTCT建议在内的共识指南目前支持在对阿那白滞素和皮质类固醇耐药或难治的IEC-HS和CRS-MOD患者中考虑使用emapalumab。 虽然最佳emapalumab剂量尚不清楚，但已发表文献中最常描述的剂量为1mg/kg一次。因此，对于无危及生命IEC-HS表现的患者，我们建议初始剂量为1mg/kg。当有效时，预期在48小时内出现临床改善。对于有危及生命IEC-HS表现的患者，特别是CXCL9水平极高的患者，应考虑更高和更频繁的剂量。也有文献描述患者接受了多次剂量和高达10mg/kg/剂量的治疗，并成功用于治疗原发性和继发性HLH。额外的剂量考虑因素在表中描述，通常不需要逐渐减量。 Ruxolitinib Ruxolitinib在继发性HLH中的益处源于其对JAK-STAT信号传导的靶向抑制，导致多种细胞因子减少，包括IFNγ。与emapalumab一样，剂量建议在很大程度上依赖于原发性HLH和继发性HLH/MAS的数据。当代报告表明，ruxolitinib可减轻CAR相关的HLH样毒性，同时未观察到对CAR-T细胞抗肿瘤反应有明显损害，并且使用JAK-STAT抑制剂作为高风险高炎症毒性患者的类固醇节剂进行的预防性研究也令人鼓舞。成人和青少年的Ruxolitinib起始剂量为5-10 mg Q12H，如果反应不充分且可通过输血安全支持血细胞减少，则每24小时增加5-10 mg。儿科剂量基于体重。在难治性病例中，尤其是继发性HLH，已使用更高剂量。与唑类抗真菌药等药物合用以及肝肾功能损害时需要调整剂量。对于不能服用片剂的患者，也可使用口服混悬液。 一旦器官毒性（血细胞减少除外）改善至2级，我们启动针对患者的ruxolitinib减量策略。在没有持续ICANS的情况下，我们优先逐渐减停皮质类固醇和阿那白滞素，然后逐渐减停ruxolitinib。Ruxolitinib的特异性支持治疗遵循一般机构和专家共识的CAR-T细胞治疗指南。 Emapalumab 对比 Ruxolitinib 最初在emapalumab和/或ruxolitinib之间进行选择需要考虑多种因素。这些因素可能包括可及性、成本、起效时间以及患者特异性因素，如血细胞减少和给药便利性。由于没有比较数据，指导很少。尽管如此，对于快速进展的CRS-MOD或IEC-HS，及时启动治疗至关重要。两种药物在感染相关性HLH中均已显示出安全性，并且emapalumab在感染和非感染的原发性HLH病例中产生相似的生存率。因此，我们不会因等待排除活动性感染而停用这些疗法，而会在处理严重或难治性CRS-MOD和IEC-HS的同时处理并发感染。 病例2 后续 我们的患者处于危及生命的危急状态，伴有多器官功能衰竭，因此认为“剂量递增方法”不是最佳选择。因此，她接受了10 mg/kg Q48H的emapalumab，共两剂。4天后，她脱离了所有血管加压药支持，并摆脱了透析依赖。首次给药9天后，她拔管并能自主呼吸，从重症监护室出院，其3级转氨酶炎、4级血细胞减少和严重的低纤维蛋白原血症均得到缓解，没有出现新的感染或出血并发症。在随后的几周内，她的皮质类固醇和阿那白滞素逐渐减量，然后出院。第28天，她的肿瘤反应评估显示MRD阴性的完全缓解，并且清除了软脑膜病变。 CRS-MOD和IEC-HS的替代疗法 依托泊苷 如果无法获取或成本过高，或在缺乏其他病理状况的情况下临床恶化且使用上述药物后仍加重，依托泊苷是我们的治疗选择。在这种情况下，我们建议使用低于原发性HLH推荐剂量的起始剂量。单次输注50-100mg/m²的依托泊苷可以缓解CRS-MOD/IEC-HS的毒性，而不会在临床上损害CAR-T疗效。依托泊苷对高度增殖细胞的淋巴细胞溶解特性也可以减轻由于CAR-T细胞强烈扩增引起的高白细胞增多症的毒性。然而，依托泊苷可能加重全血细胞减少，并需要针对肾和肝功能障碍调整剂量。此外，依托泊苷并未始终显示能减轻包括CRS-MOD/IEC-HS在内的IFNγ驱动的高炎症状态。 其他药物 在没有CRS的情况下，我们不推荐使用IL-6抑制剂，因为它们通常被证明对IFNγ驱动的综合征无效。细胞因子吸附疗法是一种有吸引力的选择，已有报道称对难治性CRS患者有效，但可及性可能有限。其他药物如阿仑单抗、抗胸腺细胞球蛋白、环磷酰胺和酪氨酸激酶抑制剂目前几乎没有支持数据，并且可能增加感染风险和/或损害CAR-T细胞疗效/持久性。 HLH样毒性中的生物标志物 由于检测方法周转延迟和方法学不一致，导致中心间存在显著的个体内和个体间变异性，因此对CAR相关HLH样综合征进行包括细胞因子谱分析在内的高炎症生物标志物常规监测仍不常见。托珠单抗后CRP监测作用有限。同样，鉴于外周血检测的局限性，我们不根据IL-1水平启动、调整或停用阿那白滞素。我们也不使用系列IFNγ或sCD25血清检测来管理IEC相关的HLH样毒性。然而，随着原发性HLH和继发性HLH/MAS管理建议转向更早使用IFNγ靶向药物，在治疗相关的HLH样综合征中确认IFNγ依赖性正变得越来越重要。 铁蛋白 我们建议在CAR-T细胞输注后常规检查铁蛋白值：前2周内每2-3天一次，直至第28天每周两次。对于铁蛋白值快速上升的患者，建议至少每天监测。当开始治疗IEC-HS时，我们继续每12至24小时监测一次铁蛋白，以指导治疗决策。虽然尚无明确需要干预的铁蛋白阈值，但新兴的特定患者队列数据可能会促成未来的建议。在对初始治疗有反应的患者中，铁蛋白的上升速率通常会开始减慢，水平在治疗开始后72小时内稳定或下降。铁蛋白完全正常化或恢复至基线水平并非IEC-HS或CRS-MOD缓解所必需。 CXCL9 CXCL9是一种主要由单核细胞谱系细胞分泌的趋化因子，可将活化的T细胞募集到IFNγ驱动的炎症部位。它由IFNγ强效且选择性地诱导，现在用于帮助支持HLH样综合征的诊断和治疗反应评估。与IFNγ本身不同，CXCL9可用于实时确定可靠的治疗反应评估。因此，我们主张在临床怀疑IEC-HS或CRS-MOD的患者中监测CXCL9水平。我们建议在IEC-HS/CRS-MOD发病时检测CXCL9水平，之后每2-3天检测一次，因为在有效干预下，CXCL9水平应在此时间范围内下降。与铁蛋白一样，尚未建立用于IEC-HS诊断的CXCL9阈值。根据最近一项对成人各种原因HLH的分析，CXCL9水平>16,100 pg/mL可识别出90天死亡率高的患者。我们假设在达到此阈值之前启动干预可能会改善预后，但这需要常规进行CXCL9检测和进一步研究。虽然我们不 endorse 任何特定公司，但有几家商业实体在美国本土提供24小时出结果的检测服务。 支持性护理 由于CRS-MOD/IEC-HS与长期血细胞减少和大量免疫抑制相关，患者发生医院获得性和机会性感染的风险很高。我们常规咨询感染病专家，并监测使用多种免疫抑制剂患者的病毒再激活情况。严格遵守机构及专家共识指南的抗微生物药物预防至关重要。对于新出现或恶化的器官特异性毒性，我们常规咨询专科服务，特别是当明显存在与CRS-MOD/IEC-HS无关的并发病理状况时。 通常，一旦给予高剂量皮质类固醇超过5天，我们会启动抗霉菌预防。阿那白滞素则无需在基于患者特异性风险因素并根据感染病专家共识指导的预防措施之外，再要求特定的抗微生物预防。所有患者也应给予PJP和VZV预防。 对于所有接受emapalumab治疗的患者，建议进行抗真菌、抗病毒和肺孢子菌预防，并监测病毒再激活。最后，对于持续性中性粒细胞减少或患有3级以上IEC-HS的患者，我们强烈推荐革兰阴性杆菌预防。在活动性CRS-MOD/IEC-HS期间，不建议常规使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。G-CSF是否合适或有效尚不清楚，有报道称其使用会加重活动性sHLH。关于血小板生成素激动剂和促红细胞生成素的安全性和有效性数据仍然有限。低纤维蛋白原血症非常常见，其病理生理学复杂且多因素。我们维持纤维蛋白原水平的目标是：对于无活动性出血的患者，≥100 mg/dL；对于有活动性出血的患者，≥150 mg/dL。 结论和未来方向 IEC-HS和CRS-MOD是由病理性IFNγ信号驱动的、不同的CAR-T细胞相关HLH样毒性。对它们的认识促使了向基于机制的诊断和靶向治疗的转变。2023年ASTCT共识声明为区分这些综合征和指导临床管理提供了一个关键框架。我们的方法强调早期识别、CXCL9指导的监测和针对毒性的治疗。阿那白滞素联合或不联合短期皮质类固醇对低级别病例有效，而emapalumab和ruxolitinib为进展性或难治性表现提供了靶向免疫抑制。这些策略可以降低死亡率，避免过度治疗，并保留CAR-T细胞的治疗目标。需要精心设计的前瞻性临床试验来研究阿那白滞素、ruxolitinib、emapalumab和其他药物的最佳时机和剂量。在此之前，保持警惕、生物标志物知情和以患者为中心的策略对于处理这些复杂的毒性至关重要。 参考文献：Johnson, William T et al. “How I Treat HLH-Like Toxicities Following Immune Effector Cell Therapy.” Blood, blood.2025032352. 4 Mar. 2026, doi:10.1182/blood.2025032352 版权声明：本文系Leuk独立撰稿，享有原创版权，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。本文仅供医学专业人士参考，不作为诊疗依据，未经著作人许可，不可出版发行。 （欢迎分享，点赞+关注！）

总论篇：irAE诊疗手册 — 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 / 巨噬细胞活化综合征 一、概念 HLH/MAS是一类“失控的免疫-巨噬细胞炎症风暴”：细胞毒性T细胞（CTL）/NK细胞杀伤功能障碍或被功能性“刹车”解除后，导致持续的免疫激活与巨噬细胞过度吞噬，出现高热、细胞减少、肝损伤、凝血障碍/低纤维蛋白原、极高铁蛋白等。HLH可为原发（遗传）或继发（感染、肿瘤、自身免疫、药物等）；ICI相关HLH/MAS属于药物诱发的继发HLH/MAS谱系，多作为罕见但致命的免疫相关不良事件（irAE）。 近年的病例汇总显示：ICI相关HLH/MAS虽罕见，但死亡率并不低；且临床常与“脓毒症、肿瘤进展、严重CRS、其他irAE（肝炎/脑炎/心肌炎）”相互混淆，延误治疗是主要风险。系统综述已对既往病例进行了汇总（如截至2023年4月的52例病例条目）。 二、发病机制：从“免疫刹车解除”到“IFN-γ主导的巨噬细胞风暴” 1）HLH/MAS的核心免疫学逻辑 正常情况下，CTL/NK细胞通过穿孔素/颗粒酶途径清除靶细胞并“终止免疫反应”。 当细胞毒性清除失败或被持续刺激，CTL持续分泌 IFN-γ 等炎症因子，驱动巨噬细胞活化；巨噬细胞进一步释放 IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-18 等，形成正反馈环路，导致多器官炎症与血细胞吞噬。 实验与临床均支持 IFN-γ轴在HLH病理中的中心地位，因此出现了抗IFN-γ治疗（如 emapalumab 依马利尤单抗）的“靶向化”。 2）ICI为何会触发HLH/MAS（ICI特异性机制） ICI（抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4）通过解除T细胞抑制信号，增强抗肿瘤免疫，但也可能导致： 过度的效应T细胞扩增与细胞因子释放：高水平IFN-γ、IL-6等，触发“类CRS/HLH”炎症谱；部分病例确实出现CRS与HLH/MAS交叠表现。 Treg功能削弱（尤其CTLA-4通路）：免疫耐受下降、炎症阈值降低。 潜在触发因素的放大效应：感染（EBV/CMV等）、肿瘤负荷与肿瘤快速坏死、合并化疗/靶向治疗、潜在遗传易感（如穿孔素通路多态性）等，在ICI“解除刹车”背景下更易演变为HLH。系统综述病例中确有遗传多态性相关提示。 3）为什么IL-1/IL-6/TNF/JAK会成为治疗靶点 在HLH/MAS的炎症网络中： IL-1β：与炎症小体、发热、组织炎症放大密切相关；IL-1阻断（如 anakinra阿那白滞素）在HLH/MAS多场景被用于“降炎症风暴”。 IL-6：与CRP升高、发热、肝急性期反应相关；ICI相关HLH中已有多例使用 tocilizumab托珠单抗（甚至合并 siltuximab司妥昔单抗）获益的报道。 TNF-α：参与巨噬细胞活化、内皮损伤与凝血激活；虽在ICI-HLH病例中直接作为主治疗的报道相对少，但在部分“炎症风暴/免疫毒性谱”中具理论与经验基础。 JAK/STAT：是IFN-γ、IL-6等多条细胞因子信号的共同下游；因此JAK抑制剂（尤其ruxolitinib芦可替尼）被视为“广谱阻断炎症信号”的策略，并已有HLH临床试验与系列研究推进。 三、临床表现：ICI-HLH/MAS的“高危三联”与易误诊点 1）常见表现 持续高热（最常见） 皮疹/红斑（部分病例） 肝脾肿大、肝功能损害（转氨酶升高、胆红素升高） 细胞减少：贫血/血小板减少/全血细胞减少 凝血异常：低纤维蛋白原、D-二聚体升高、DIC倾向 多器官受累：急性肾损伤、呼吸衰竭、神经系统症状（意识改变/脑炎样） 常与其他irAE并存：免疫性肝炎、脑炎、心肌炎、肺炎、结肠炎、垂体炎等在病例汇总中多次出现。 2）易误诊的三大“伪装者” 脓毒症/严重感染：同样高热、休克、DIC；但HLH常伴极高铁蛋白、低纤维蛋白原、持续细胞减少、sIL-2R升高、骨髓噬血等。 肿瘤进展/骨髓浸润：细胞减少、发热、脾大也可见；需要骨髓、影像、病原学综合判断。 ICI相关CRS或多器官irAE：与HLH/MAS有交叠，且可互相转化或共存。 四、诊断标准与推荐检查：把“可疑HLH/MAS”快速变成“可操作的分层决策” 1）HLH-2004（成人仍常用的经典标准） 满足以下 8项中的≥5项（或有分子诊断证据）可支持HLH诊断： 发热 脾大 ≥2系细胞减少 高甘油三酯和/或低纤维蛋白原 骨髓/脾/淋巴结噬血现象 NK细胞活性降低/缺如 铁蛋白升高 可溶性IL-2受体（sCD25）升高 2）HScore（成人继发HLH常用量化工具） HScore将免疫抑制状态、发热、脾大、细胞减少、铁蛋白、甘油三酯、纤维蛋白原、转氨酶、骨髓噬血等纳入评分，用于估算继发HLH概率；在肿瘤患者与感染情境中常用于辅助决策。 3）MAS相关标准 MAS最经典应用于风湿免疫（如Still病/系统性幼年特发性关节炎），但其病理与继发HLH高度重叠。ICI相关病例中，有作者以MAS命名（尤其伴明显炎症风暴特征时）。2016分类标准与后续强调早期识别与动态评估。 4）2022 EULAR/ACR “疑似HLH/MAS早期诊治要点”（对成人综合科很实用） 该共识文件强调： 早期识别（铁蛋白是关键筛查指标之一） 同步评估并处理诱因/触发因素（感染、肿瘤、自身免疫、药物等） 多学科、动态风险–获益评估 尽早考虑HLH/MAS定向免疫调控，避免进展为器官衰竭 5）ICI情境下推荐的“实用检查清单”（可直接贴到病区路径） 第一小时–当天（高危不等待）： CBC+分类、网织红细胞；肝肾功能、电解质、乳酸、LDH 凝血：PT/APTT、纤维蛋白原、D-二聚体 炎症：铁蛋白、CRP/ESR、PCT（用于鉴别感染但不可靠） 代谢：甘油三酯 免疫：sIL-2R（sCD25）、必要时NK活性（很多中心需外送） 病原学：血/尿/痰培养、病毒载量（EBV/CMV/HSV等）、真菌指标等 影像：胸腹CT（脾大、肝脾/淋巴结、感染灶、肿瘤进展） 骨髓检查（尽早）：形态学噬血、流式/病理排除浸润与血液病 五、治疗：从“停药+激素”到“依托泊苷与生物制剂/靶向药的精准组合” 总原则（ICI-HLH/MAS的临床路径） 立即停用ICI（通常≥G3应停用；出现器官衰竭/满足HLH则多倾向永久停用，需与肿瘤获益综合权衡）。 先当感染处理：在明确前常需经验性广谱抗菌/抗病毒/抗真菌（尤其合并中性粒细胞减少、器官衰竭时），同时尽快获取病原学证据。 免疫抑制要“早、足、可升级”：延误会显著增加死亡风险。 1）一线：糖皮质激素（多数病例的起点） 常用：甲泼尼龙 1–2 mg/kg/d 或地塞米松（对CNS受累渗透更好）；危重可冲击（如 500–1000 mg/d ×3天）后序贯。 病例汇总中“激素单药”可使部分患者恢复，但也有死亡案例，提示需动态评估是否升级治疗。 可联合： IVIG（尤其疑似感染触发或免疫调节需求时） 支持：输血、补纤维蛋白原/FFP、器官支持、必要时CRRT等 2）二线/重症或进展：HLH-94/HLH-2004式方案的核心药——依托泊苷 依托泊苷通过清除过度活化的T细胞/组织细胞，仍是经典救命药之一。 ICI-HLH情境的挑战：肿瘤患者本就骨髓抑制风险高，依托泊苷可能加重感染与细胞减少；因此近年来越来越多报告尝试在部分患者中用生物制剂/靶向药减少对依托泊苷的依赖（但证据仍以病例为主）。 六、重点：新型生物制剂与靶向治疗（IL-1β、IL-6、TNF-α、JAK抑制剂、IFN-γ等） 临床要诀：ICI-HLH/MAS往往处于“高感染风险+高炎症风暴风险”的夹缝中；靶向药的价值在于“更精准地打断关键炎症通路”，但也带来机会性感染风险与药物相互作用。 1）IL-1通路阻断（Anakinra阿那白滞素/Canakinumab卡那单抗等） 机制与理由：IL-1驱动发热与炎症放大；IL-1阻断在多种HLH/MAS场景被用作“降风暴”策略。 ICI-HLH证据（病例层面）：系统综述病例条目中出现 anakinra 应用并获得恢复的记录（如2020英国病例；2021英国重症病例亦使用anakinra并恢复）。 实用建议（经验框架）： 适用于： 激素反应差/复燃； 合并CRS样表现、高CRP、组织炎症为主； 不希望过早使用依托泊苷或骨髓储备差的患者。 风险：细菌/真菌感染风险增加；需严密监测感染指标与培养结果。 2）IL-6通路阻断（Tocilizumab托珠单抗/ Siltuximab司妥昔单抗） 机制与理由：IL-6驱动急性期反应与CRS样表现；在ICI-HLH/MAS与CRS交叠时尤其有吸引力。 关键证据： 有专门病例报道采用托珠单抗进行“细胞因子定向治疗”处理ICI相关HLH。 系统综述病例条目多次记录 激素+托珠单抗（部分还联合血浆置换）取得恢复。 2025范围综述中提到：在其汇总的治疗策略中，激素+托珠单抗组生存率提示较好（但样本小、存在选择偏倚）。 注意点：IL-6阻断可能掩盖感染发热与CRP变化；因此更强调病原学与临床综合评估。 3）TNF-α抑制（Infliximab英夫利昔单抗/Etanercept依那西普） 在ICI毒性管理中，TNF-α抑制剂常用于激素难治性结肠炎；在HLH/MAS中理论上可减轻巨噬细胞-内皮炎症。 证据层面：ICI-HLH直接以TNF阻断为主救治的文献少于IL-1/IL-6/JAK，但可作为合并难治性炎症（如结肠炎）且炎症风暴明显时的个体化选择（需感染风险评估）。 4）JAK抑制剂（重点：Ruxolitinib芦可替尼；以及Tofacitinib托法替尼/Baricitinib巴瑞替尼等） 机制与理由：JAK/STAT是IFN-γ、IL-6等多条炎症信号共同下游；JAK抑制可同时降低多种细胞因子效应。 最新进展（非ICI特异、但对ICI-HLH具有外推价值）： 2023–2025年间，芦可替尼在HLH治疗的研究持续推进，包括剂量递增策略与成人前瞻性试验（如“芦可替尼+地塞米松”方案）。 对于ICI-HLH：多为个案/小系列的经验性使用，通常定位于激素难治或希望减少依托泊苷暴露时的“靶向升级选项”。（需注意与抗感染药物相互作用与骨髓抑制叠加。） 5）IFN-γ阻断（Emapalumab依马利尤单抗） 为什么重要：IFN-γ是HLH/MAS核心驱动因子；阻断IFN-γ是最“病理靶向”的策略之一。 最新监管进展（2025）：美国FDA已批准 emapalumab（Gamifant）用于Still病相关HLH/MAS（对激素反应不足/不耐受或复发MAS）。 对ICI-HLH的意义： 虽非针对ICI-HLH的直接适应证，但提供了更明确的“IFN-γ轴可药物化”的证据基础；在重症、激素/依托泊苷/IL-1/IL-6失败时，理论上可作为会诊后个体化考虑的“救援靶向”。 6）IL-18/IL-18BP（Tadekinig alfa 等）与其他新靶点 IL-18在Still病与MAS中高度相关，IL-18BP（如 tadekinig alfa）已有临床研究探索，并被视为MAS/炎症风暴潜在靶点之一。 对ICI-HLH：目前主要是机制外推，直接病例证据有限，但在“高IL-18特征”的炎症风暴表型中值得研究。 七、处理 1）先识别高危：ICI治疗中出现 ≥38.5℃持续发热 + 铁蛋白显著升高（常数千至上万） + 细胞减少/低纤维蛋白原/肝损伤之一 → 立即进入HLH/MAS通道。 2）同步处理三件事 停ICI； 感染评估与经验性抗感染； 按HLH-2004/HScore快速评分 + 送sIL-2R、甘油三酯、纤维蛋白原、骨髓（可先抽后补做）。 3）起始治疗 激素足量（重症可冲击）±IVIG；器官支持；纠正凝血。 4）24–48小时再评估“升级指征” 仍持续高热/血流动力学不稳； 铁蛋白继续上升、纤维蛋白原下降、细胞减少加重； CNS受累、DIC/ARDS、肝衰竭/肾衰竭进展； → 进入升级治疗： 依托泊苷（按HLH方案）±环孢素/他克莫司； 或（根据炎症表型/并存CRS）优先考虑 I-1阻断（阿那白滞素）/IL-6阻断（托珠单抗）； 难治/复燃：加用 JAK抑制剂（芦可替尼）；极难治可讨论 IFN-γ阻断（依马利尤单抗） 等救援策略。 八、已报道病例总览与逐例汇总 A. 系统综述汇总的 2016–2023 年病例条目（52例，按综述表格顺序/年份呈现） 下列病例条目来自“pembrolizumab+bevacizumab宫颈癌病例报告并系统综述”所整理的病例表，涵盖截至2023年4月既往报道病例条目。 2016 1.2016 日本：发热+皮疹；全血细胞减少+高铁蛋白+骨髓噬血；激素→恢复；并发SJS/免疫性肺炎；未再挑战；肿瘤CR。 2017 2.2017 法国（病例A）：发热；双系减少+高铁蛋白+骨髓噬血；激素+抗生素→死亡；无其他irAE。 3.2017 法国（病例B）：发热+肝大+皮疹；双系减少+高铁蛋白+骨髓噬血；激素+抗生素→恢复；肿瘤PD。 4.2017 法国（病例C）：发热+肝大；双系减少+高铁蛋白+骨髓噬血；激素→死亡。 5.2017 美国：发热+心动过速+皮疹+脾大；全血细胞减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原+AKI + sCD25↑ + NK↓ + 骨髓噬血；激素+依托泊苷；结局未详/肿瘤CR。 2018 6.2018 法国：发热；全血细胞减少+高铁蛋白+骨髓噬血；激素+依托泊苷→死亡；合并免疫性肝炎。 7.2018 美国：发热；双系减少+高铁蛋白+sCD163↑+NK↓+骨髓噬血；激素→恢复；肿瘤CR（随访1年）。 8.2018 美国：心动过速/低血压+脾大；双系减少+高铁蛋白+sCD25↑+骨髓噬血；激素→恢复；肿瘤CR。 9.2018 德国：发热；全血细胞减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原+sCD25↑+骨髓噬血；激素→恢复；合并免疫性肝炎；肿瘤CR。 10.2018 日本：发热+肝脾大+多形红斑样皮疹；全血细胞减少+高铁蛋白+骨髓噬血；激素→恢复；肿瘤PR。 2019 11.2019 美国：发热+神经系统受累；全血细胞减少+高铁蛋白+sCD25↑+骨髓噬血；治疗未详；死亡；合并免疫性脑炎；肿瘤“临床获益”。 12.2019 美国：发热+皮疹；双系减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原+sCD25↑+骨髓噬血；激素→恢复；肿瘤CR。 13.2019 德国：发热+肝脾大；全血细胞减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原+sCD25↑+NK↓+骨髓噬血；激素+血浆置换+他克莫司→恢复；肿瘤CR。 14.2019 日本：发热+脾大；贫血+高铁蛋白+sCD25↑+骨髓噬血；激素+抗生素→恢复；并发自身免疫性溶血；肿瘤CR。 15.2019 日本：发热+暴发性紫癜；血小板减少+高铁蛋白+sCD25↑+AKI；未做骨髓；激素+凝血调节剂+吗替麦考酚酯→恢复；合并免疫性心肌炎；肿瘤CR。 16.2019 澳大利亚：发热+肝脾大；双系减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原+sCD25↑+NK↓+骨髓噬血；激素→恢复；肿瘤SD。 2020 17.2020 日本：发热；血小板减少+低纤维蛋白原+高铁蛋白+sCD25↑+骨髓噬血；激素+抗生素→恢复；合并免疫性肝炎；肿瘤SD（3个月）。 18.2020 瑞士：发热；全血细胞减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原+骨髓噬血；激素+tocilizumab+血浆置换→恢复。 19.2020 英国：发热+脾大（部分字段未展示）；双系减少+高铁蛋白+骨髓噬血；激素+抗生素+anakinra→恢复。 20.2020 法国（病例A）：发热+乏力+呼吸困难；双系减少+高铁蛋白；未做骨髓；激素+广谱抗生素→恢复；肿瘤PD。 21.2020 法国（病例B）：乏力+脾大；全血细胞减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原+骨髓噬血；激素+依托泊苷+IVIG+tocilizumab→恢复；可再挑战ICI；肿瘤SD。 22.2020 法国（病例C）：发热+乏力；全血细胞减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原+骨髓噬血；激素+依托泊苷→死亡；合并免疫性肝炎；肿瘤PD。 23.2020 法国（病例D）：发热+脾大；双系减少+高铁蛋白；骨髓未见噬血；激素→恢复；合并肝细胞损伤/淋巴细胞性脑膜炎；可再挑战ICI；肿瘤PD。 24.2020 法国（病例E）：发热+脾大；贫血+高铁蛋白+骨髓噬血；甲泼尼龙冲击（MTP）→恢复；合并垂体炎/脑膜炎/结肠炎/肝细胞损伤。 25.2020 日本：发热+关节肿胀+皮疹+肝脾大；全血细胞减少+高铁蛋白+骨髓噬血；激素+重组凝血调节蛋白+GCSF+抗生素+依托泊苷→恢复；肿瘤CR。 26.2020 美国：发热+意识改变/神经受累+肝脾大；双系减少+高铁蛋白+sCD25↑+骨髓噬血；激素+抗生素→死亡；合并免疫性肝炎与脑炎。 27.2020 日本：发热+肝脾大；血小板减少+肝功能损害+骨髓噬血；激素+NSAID+抗生素；结局未详；合并免疫性肝炎。 28.2020 美国：发热+肝大；全血细胞减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原+sCD25↑+NK↓+骨髓噬血；激素+抗生素+依托泊苷→恢复；合并免疫性肝炎；再挑战ICI；肿瘤SD。 29.2020 德国：发热+脾大；全血细胞减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原+sCD25↑；骨髓未见噬血；激素+广谱抗生素→恢复；肿瘤PR。 30–36. 2020末–2021初的若干病例条目（7例）：在公开分段显示中未能完整获取每例的“症状实验室治疗结局”全字段；总体看仍以发热/细胞减少/高铁蛋白为主，治疗多以激素为基础，部分联合免疫抑制或依托泊苷。建议回查系统综述表2原表以获得逐例完整字段。SpringerLink 2021 37.2021 美国（条目不完整，参考号=综述表中“2021 USA [48]”）：实验室提示全血细胞减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原+sCD25↑+NK↓+骨髓噬血；激素→恢复；其余字段未详。 38.2021 美国：发热+皮疹；全血细胞减少+高铁蛋白+骨髓噬血；激素→死亡；合并免疫性肝炎。 39.2021 波兰：发热+乏力+呼吸困难+脾大；双系减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原；未做骨髓；激素+FFP+吗替麦考酚酯+环磷酰胺+依托泊苷+环孢素→恢复；肿瘤PR。 40.2021 日本：发热+脾大；全血细胞减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原+sCD25↑+NK↓+骨髓噬血；激素→恢复；并发自身免疫性溶血；肿瘤CR。 41.2021 英国（病例A）：发热；血小板减少+高铁蛋白+骨髓噬血；激素+抗生素→恢复。 42.2021 英国（病例B）：发热+斑丘疹+呼吸困难/低氧；血小板减少+高铁蛋白；未做骨髓；抗生素+激素+tocilizumab→恢复。 43.2021 英国（病例C，重症多靶点）：发热；血小板减少+高铁蛋白+骨髓噬血；抗生素+激素+tocilizumab+siltuximab+anakinra + 血浆置换 + IVIG →恢复。 44.2021 美国：发热+肝脾大+神经受累；血小板减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原+sCD25↑+骨髓噬血；激素+抗生素→恢复；合并免疫性肝炎与脑炎。 2022 45.2022 澳大利亚：发热+红斑/神经受累；血小板减少+高铁蛋白+骨髓噬血；激素+tocilizumab+免疫球蛋白→恢复；肿瘤PD。 46.2022 西班牙：发热+乏力/肌痛+肝脾大+神经受累；全血细胞减少+AKI+高铁蛋白+低纤维蛋白原+sCD25↑+骨髓噬血；激素+tocilizumab+依托泊苷→死亡；并发免疫性脑炎；肿瘤PD。 47.2022 美国（病例A）：发热+脾大；全血细胞减少+高铁蛋白+sCD25↑+骨髓噬血；激素+依托泊苷→恢复；并发自身免疫性溶血；肿瘤SD（1年）。 48.2022 美国（病例B）：发热+脾大（中间字段未展示）；激素+tocilizumab+依托泊苷→恢复；合并免疫性肝炎；肿瘤PR。 49.2022 中国（病例A）：发热+皮疹+腹泻+黄疸；全血细胞减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原+sCD25↑+NK↓；骨髓未见噬血；甲氨蝶呤+甲泼尼龙+basiliximab（抗CD25）→恢复；合并急性GVHD。 50.2022 中国（病例B）：发热+皮疹；全血细胞减少+高铁蛋白+sCD25↑+NK↓；骨髓未见噬血；甲氨蝶呤+甲泼尼龙+basiliximab→恢复；合并急性GVHD。 2023 51.2023 日本：发热+肝脾大；全血细胞减少+高铁蛋白+sCD25↑+骨髓噬血；激素→恢复。 52.2023 美国：发热；全血细胞减少+高铁蛋白+低纤维蛋白原+sCD25↑+骨髓噬血；激素+血浆置换→恢复。 B. 2024–2025 年新增病例/病例系列与“最新进展”提示 1.Toripalimab相关HLH（宫颈癌）：Heliyon 2024 报道 toripalimab + 放化疗诱发HLH，提示国内/亚洲PD1抑制剂同样可诱发HLH，且可能需要“HLH94式强化方案”救治。 2.Sintilimab相关HLH（CAEBV背景）：2024 IDR 开放获取全文报道2例“PD1阻断后发生HLH”，强调慢性活动性EBV感染等背景下，PD1阻断可能放大免疫失衡。 3.肺癌相关的3例ICIHLH病例系列（2025）：2025年文章报告3例肺癌患者ICI诱发HLH，均对大剂量激素反应良好、未使用依托泊苷，提示“早识别+早激素”可能避免升级毒性（但仍需个体化）。 4.免疫治疗再挑战（rechallenge）：2024 Clin Colorectal Cancer 报告“ICI诱发HLH后再挑战免疫治疗”的个案与文献复习，提示再挑战并非绝对禁忌，但应在充分缓解、风险评估与严密监测下进行。 5.Pembrolizumab + Lenvatinib（RCC）合并CMV感染：2025 IJU Case Reports 提到HLH作为irAE并合并继发CMV感染导致长期全血细胞减少，强调“感染与HLH相互促进”的临床陷阱。 6.范围综述（2025）：2025年范围综述指出2017–2023间病例约51例、总体死亡率约13.7%，并对不同治疗组合的结局进行了经验性比较（注意偏倚）。 九、实践要点总结 1.ICI治疗期间出现持续高热 + 高铁蛋白 + 细胞减少/低纤维蛋白原要高度怀疑HLH/MAS；不要仅按感染或“普通irAE”处理。 2.诊断上HLH2004 + HScore（成人）是最快工具；骨髓噬血“有助于支持”但并非必须（部分病例未见噬血仍符合HLH）。 3.治疗上“激素是起点，不是终点”：24–48小时动态评估是否升级；重症可考虑依托泊苷或靶向免疫调控。 4.新靶向治疗方向： IL-1阻断（anakinra阿那白滞素）：在ICI-HLH病例中有应用并达到病情控制；尤其适用于炎症风暴表型或希望减少依托泊苷暴露者。 IL-6阻断（tocilizumab托珠单抗 ± siltuximab司妥昔单抗）：多例有效，尤其与CRS交叠时。 JAK抑制剂（ruxolitinib芦可替尼）：HLH研究快速推进，可能成为激素难治/复燃的关键工具。 IFN-γ阻断（emapalumab依马利尤单抗）：2025获批Still病相关HLH/MAS，提示IFN-γ轴“可药物化”，为难治炎症风暴提供方向。 参考文献 1.Zhai C, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis following pembrolizumab and bevacizumab combination therapy for cervical cancer: a case report and systematic review. BMC Geriatrics. 2023/2024. doi:10.1186/s12877-023-04625-3. SpringerLink+1 2.Rajapakse P, et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Secondary to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. World J Oncol. 2022. PMC+1 3.Walmsley CS, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with immune checkpoint inhibitors: case report and scoping review. Transfusion and Apheresis Science. 2025. 4.Xu Z, et al. Clinical characterization of hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with immune checkpoint inhibitors. Hematology. 2024. Taylor & Francis Online 5.Shakoory B, et al. The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected HLH/MAS. Arthritis Rheumatol. 2023. PMC+1 6.(Ann Rheum Dis版本) Shakoory B, et al. 2022 EULAR/ACR points to consider… HLH/MAS. Ann Rheum Dis. 2023. 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