Emapalumab-LZSG

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，简称SLE）是一种主要由免疫系统异常激活，而攻击自身组织导致的，慢性弥漫性结缔组织病。 由于系统性红斑狼疮可损害全身各器官，因此症状十分多样、复杂。可出现发热、对光敏感、皮疹、淋巴结增大、肌肉关节疼痛、头疼、疲劳等表现。 目前，系统性红斑狼疮无法根治，只能经过规范治疗后达到长期缓解。 常用的药物治疗主要包括非甾体类抗炎药、抗疟疾药物-羟氯喹、糖皮质激素、免疫抑制药物和生物制剂等。 目前已上市的生物制剂有阿尼鲁单抗、泰它西普、贝利尤单抗。 申请上市阶段 目前有1款申请上市： 奥妥珠单抗（obinutuzumab，商品名：Gazyva）2009年澳大利亚首次上市，目前已在中美欧日英韩等多国上市。 在国内获批的适应症：本品与化疗联合，用于初治的Ⅱ期伴有巨大肿块、Ⅲ期或Ⅳ期滤泡性淋巴瘤成人患者，达到至少部分缓解的患者随后用奥妥珠单抗维持治疗。 2026年4月20日，基因泰克（Genentech）公司宣布，FDA已受理其Gazyva用于治疗系统性红斑狼疮的补充生物制剂许可申请。 FDA预计将于2026年12月给出审批结论。若此次申请获得批准，将成为首个获批用于治疗系统性红斑狼疮的抗CD20疗法。 I-III期 摩熵医药数据库显示，已有125项临床试验项目进入I-III期（仅统计“系统性红斑狼疮”的适应症最高研发阶段为I-III期的） 有14个进入III期。 其中有6款生物制品：北京天广实生物的奥妥珠单抗β、强生的尼卡利单抗、Swedish Orphan Biovitrum AB的依马利尤单抗、诺华的伊利尤单抗、渤健的dapirolizumab pegol和litifilimab I-III期项目靶点主要是CD19、BCMA、JAK、CD3、CD20、TYK2、JAK1、BTK、IL-2R、JAK3等。 研发企业：国外主要有百时美施贵宝、阿斯利康、安进、渤健、罗氏、艾伯维、GSK、辉瑞、诺华、赛诺菲等； 国内主要有北京诺诚健华、南京北恒生物、南京驯鹿、重庆精准生物、恒瑞、广州百暨、中国医学科学院血液病医院、智翔（上海）、杭州启函、江苏明赛瑞霖等。 奥妥珠单抗 sBLA 获 FDA 受理，有望成为首个 SLE 抗 CD20 疗法；多款生物制剂与小分子药物进入 III 期，靶点更精准、方案更多元。 未来，随着更多新药获批与临床应用，SLE 长期缓解与器官保护将迎来更大突破。 （数据来源：摩熵医药数据库）

细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T 细胞和双特异性抗体等药物开发无法回避的重要预期毒性，虽然已有ASTCT分级标准和托珠单抗的药物管理，实际给药过程中CRS的鉴别诊断以及重症CRS的管理仍面临挑战。本期分享 Ann Oncol发表的文章，“Cytokine Release Symptoms rather than Syndromes: A call for Granular Reporting of Cytokine Related Adverse Events in Clinical Trials”，强调基于精细症状的CRS报告框架。这套理论的实操性如何，能否优化CRS管理，欢迎评论区留言。 摘要 背景： 以 CAR-T 细胞和双特异性抗体为代表的 T 细胞重定向疗法，已彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局。随着此类疗法在实体瘤领域的应用范围快速扩展，加之免疫细胞因子、CD28 共刺激双抗等新一代药物的不断涌现，细胞因子释放综合征（CRS）已成为临床肿瘤学界亟待解决的核心议题。然而，针对这些新型药物构建体，目前尚缺乏统一的分级系统，这已成为制约药物研发及保障患者安全的主要瓶颈。 现状： 现有的毒性管理策略依赖于标准互异的分级量表，导致临床报告的一致性差，并阻碍了不同研究间的安全性数据比对。核心挑战在于，CRS 与输注相关反应（IRR）及其他临床诊断之间，在症状表现及发生时机上存在显著重叠，极易造成诊断混淆。尽管发热、低血压和缺氧是其共同表征，但由于其背后的病理生理机制截然不同，临床上需采取差异化的治疗干预。 建议： 我们主张将评估范式从“粗颗粒度的综合征打包分级”转向“精细化、纵向的症状报告框架”。该方法强调精准记录症状的动力学变化、具体的医疗干预措施（如血管加压素的确切用量、氧流量）以及实时生物标志物的整合。通过捕获高保真的原始数据，研究人员可根据不断演进的评判标准进行回溯性分析，从而制定更为精准、循证的管理算法。 结论： 转向标准化的症状驱动报告模式，是应对“肿瘤免疫治疗 2.0 时代”复杂性的必然要求。此类框架将有助于统一全球临床试验的安全性评价标准，并最终助力优化新一代免疫疗法的治疗指数（TI）。 关键词： 免疫治疗；细胞因子释放综合征（CRS）；不良事件报告；T 细胞衔接疗法；临床试验安全；CAR-T 细胞疗法引言 T细胞重定向免疫疗法的问世，包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法、TCR工程化T细胞（TCR-T）疗法以及双特异性抗体，彻底改变了肿瘤治疗格局，尤其是在血液系统恶性肿瘤领域。这些强效药物在展现卓越疗效的同时，常伴随一种严重且可能致命的不良事件，统称为细胞因子释放综合征（CRS）。随着此类疗法从临床试验扩展至常规临床实践，并从血液肿瘤向实体瘤跨越，加之多种新一代免疫疗法的持续开发，建立一种标准化的方法来定义、分级和报告临床试验中的CRS已变得至关重要，这不仅是为了准确评估安全性，更是为了指导这一危及生命状况的临床管理。作为肿瘤免疫治疗试验的研究者，我们主张对不良事件进行精细化报告（Granular reporting），而非简单的综合征式归类，以提升临床试验中对患者安全性的评估，促进跨研究对比，并加速开发更精准的预防及管理策略。细胞因子释放综合征：临床表现谱及底层机制 CRS本质上应被视为一种生理机制，对应于强效和/或持续的免疫刺激所触发的系统性炎症反应，其特征是循环炎症细胞因子的显著升高。临床上，CRS表现为从自限性的低热到致命性的多器官衰竭等一系列症状。其标志性症状包括发热、低血压和缺氧，并根据严重程度伴随多种症状（如认知障碍、呼吸窘迫、晕厥等）。事实上，这些细胞因子诱导的生理变化几乎能影响所有器官，导致心动过速、疲劳、头痛、肌痛、恶心、呕吐、腹泻、肝酶升高、肾功能不全、凝血功能障碍（伴或不伴出血的低纤维蛋白原血症），甚至认知损害/神经毒性（常被称为“免疫效应细胞相关神经毒性综合征”，ICANS），表现为困惑、幻觉、失语或癫痫发作。 CRS的底层病理生理机制取决于所采用的免疫疗法。对于CAR-T细胞，通常涉及输注的T细胞产品在与靶点接触后的激活。对于T细胞衔接抗体，CRS是内源性T细胞被双抗的CD3+激动部分直接激活后的结果。初始T细胞的激活导致多种细胞因子释放，进而激活内源性免疫细胞或非免疫细胞（如内皮细胞），引发所谓的“细胞因子风暴”。这一级联反应的关键细胞介质包括骨髓源性细胞，如循环单核细胞和组织驻留巨噬细胞，它们被激活后是促炎细胞因子（如IL-1和IL-6）的主要产生者。值得注意的是，IL-1已被证实是诱发CRS和ICANS的核心细胞因子。此外，活化的中性粒细胞也广泛参与了IL-1β、IL-8和MIP-1β的释放。新兴证据还表明，CAR-T产品中CD4+ T细胞的比例在驱动CRS中发挥了重要作用。对于非免疫细胞，内皮细胞活化是重症CRS的公认特征，它放大了炎症反应并导致器官功能障碍。对于CAR-T和T细胞衔接双抗，CRS的严重程度通常与高肿瘤负荷及体内CAR-T细胞的强劲扩增呈正相关。 CRS的诱发模式在不同治疗模态下也存在差异。Afamitresgene autoleucel（afami-cel; Tecelra）是首个获FDA批准用于转移性滑膜肉瘤的TCR-T疗法，其标签带有CRS黑框警告（关键研究SPEARHEAD-1中发生率约为70%）。与CAR-T类似，TCR-T涉及淋巴耗竭后的单次输注，在CRS动力学和管理挑战方面具有相似的生物学特性。而双特异性T细胞激动抗体根据其分子设计（如博纳吐单抗/blinatumomab）具有不同的半衰期，且涉及多次给药。因此，双抗提供了在发生严重CRS时通过暂停输注来减少靶点衔接的机会。相反，CAR-T细胞为单次输注，医师无法轻易调节其在体内的后续扩增。因此，尽管发热或低血压等表型可能重叠，但其底层生物学逻辑及对干预措施的反应差异巨大。目前统一的CRS定义及相关临床管理建议尚未充分考虑具体的治疗模态、作用机制变异及底层生物学的差异。当前CRS临床管理：“一刀切”模式 目前的CRS管理策略虽涉及多维度，但治疗指南主要聚焦于CRS分级，而较少考虑治疗模态、作用机制及底层生物学。支持性治疗仍具有经验性，包括解热药、止吐药、静脉补液、针对低血压的血管加压素，以及针对缺氧的补氧或机械通气。药物干预包括托珠单抗（tocilizumab，抗gp80抗体/IL-6Rα亚基），它是重症CRS治疗的基石，可减少后续CRS事件而不损害疗效。然而，托珠单抗主要针对系统性CRS，在预防或治疗性使用时似乎对神经毒性（ICANS）无效。在CAR-T或T细胞激动双抗治疗前系统性预防使用托珠单抗的价值仍需进一步研究。近期研究表明，在接受双抗治疗的多发性骨髓瘤患者中，单剂量预防性托珠单抗可降低CRS和ICANS发生率，且不影响疗效。糖皮质激素通常保留用于托珠单抗难治性CRS或伴有/不伴有神经毒性的重症CRS，尽管其对抗肿瘤活性的潜在影响仍令人担忧。其他疗法如阿那白滞素（anakinra，IL-1R拮抗剂）是极具吸引力的候选药物，但需在临床试验中进一步验证。此外，近期获批的emapalumab（抗干扰素γ抗体）为治疗危及生命的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）和巨噬细胞活化综合征（MAS）提供了新的工具。CRS分级标准的不统一：标准化面临的挑战 虽然MedDRA提供了标准化的不良事件术语，但临床血液学和肿瘤学界目前面临多个且常互不统一的CRS分级量表。历史上，CTCAE标准曾提供初步指导，但被证明不足以应对CAR-T相关CRS独特的动力学和表现。因此，涌现了Lee标准、MSKCC分级、CARTOX量表和宾夕法尼亚大学（Penn）分级等。近期，美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）开发了一套共识分级系统，旨在实现更广泛的应用和标准化。 这些量表在定义特征和严重程度阈值方面存在显著分歧。例如，ASTCT标准简化了分级，主要聚焦于发热（要求起始   38°C）、低血压和缺氧，并建议将神经毒性独立分级为ICANS。然而，其显著局限在于将肾功能或肝损伤等终末器官毒性排除在主分级方案之外，这可能导致与其他量表相比出现事件“降级”现象。相比之下，Penn分级将器官功能障碍（如肌酐、肝功）直接纳入严重程度评估，并对血管加压素的使用提供了基于固定公式的细颗粒度定义。此外，Penn分级明确将神经系统症状排除在CRS分级之外。Lee标准同样考虑单器官毒性并提供详细管理建议，而CARTOX量表则整合了体温、器官毒性和干预水平，并设有独立的神经毒性评估。MSKCC分级最初尝试整合细胞因子水平，但在实时临床应用中被证明不切实际。此外，关于补氧标准及支持性治疗（如补液量、具体氧流量）的量化评估在各量表间差异巨大，导致了跨机构分级的变异性和主观解读空间。 多套非统一分级系统的并存带来了严峻挑战，导致毒性发生率报告不一，并使跨试验的安全性与疗效比对变得复杂。这种不一致性可直接影响患者管理，可能导致过度治疗或干预延迟。例如，一名需要低剂量血管加压素的患者，在Penn标准下可能为3级，CTCAE标准下为4级，而Lee标准下为2级。尽管ASTCT共识具有简化和易于推广的优势，但其对发热的硬性要求或对器官毒性的排除，可能导致某些严重事件被低估甚至漏诊。免疫治疗领域仍亟需一种统一的方法，并辅以标准化的数据采集策略，以确保在T细胞衔接免疫疗法不断演进的背景下，实现一致的特征描述、准确的报告，并最终改善患者预后。免疫细胞因子与共刺激双抗：新模态下的CRS风险 融合蛋白（如 ALT-803/N-803）或新兴的 IL-18 抗体构建体（如 PD1-IL18 免疫细胞因子 BPT567）可激活 T 细胞和 NK 细胞，进而触发相关的细胞因子释放。免疫细胞因子诱导 CRS 的风险及临床特征，受细胞因子受体亲和力、药物药代动力学（PK）特性以及药物对肿瘤组织与外周免疫细胞选择性的共同影响。 靶向共刺激受体（而非 CD3）的双特异性抗体同样具有诱发 CRS 的固有风险。直接激活 CD28 共刺激受体可使 T 细胞产生“超常激活”；从历史上看，这种机制曾在臭名昭著的 2006 年 TGN1412 临床试验中引发了危及生命的细胞因子风暴。现代 CD28 激动型双抗（如 Nectin-4 x CD28 激动剂）经过工程化设计，要求同时衔接肿瘤抗原和 TCR 复合物方可启动信号传导，旨在肿瘤微环境内安全地发挥 T 细胞共刺激作用。此类分子能强力诱导 T 细胞增殖并产生 TNF  和 IFN ，进而导致具有临床症状的 CRS。目前临床上正在探索多种 T 细胞激活型双抗的联合方案，例如一项正在进行的 1 期试验（NCT06095089），评估了 PSMA x CD28 双抗（JNJ-87189401）联合 KLK2 x CD3 双抗（JNJ-78278343）治疗晚期前列腺癌的疗效。 上述不同的细胞因子释放机制亦可集成于单一分子。Invikafusp alfa 是新一代免疫疗法的典型案例，它结合了可结合并激活 V 6 TCR 的 IgG1 激动型抗体，并融合了 IL-2 载荷以进一步激活 V 6 T 细胞。此类化合物可通过多种机制协同刺激免疫系统。 综上所述，新一代免疫治疗药物库利用了多样化的生物学靶点和免疫细胞群。尽管每种模态激活免疫系统的路径各异（如 T 细胞直接激活、靶向细胞因子刺激或 Fc 介导的先天免疫细胞衔接），但当免疫激活过于广泛或剧烈时，它们在临床表现上最终都会汇聚为级联爆发式的细胞因子释放。CRS 的鉴别诊断 除了现行 CRS 分级系统的不完善外，一个根本性的问题是其未充分考虑底层的生物病理生理学差异。由于免疫激活的临床后果往往表现为有限的几组症状，导致 CRS 极难与其他急性炎症（包括不相关的急性感染风险）相鉴别。例如，输注相关反应（IRRs）是一个历史悠久的广泛范畴，常用于描述输注期间或输注后不久（通常在 6 小时内）出现的急性症状，且研究者将其归因于治疗本身。IRR 的病理生理机制极其复杂，包括 Fc  受体（Fc R）衔接、超敏反应/类过敏反应、补体激活相关的假性过敏（CARPA）、伴有肥大细胞脱颗粒的过敏样反应或真实的过敏反应。关于 IRR，一个核心考量是免疫球蛋白 E（IgE）介导的（I 型）超敏反应风险，此时再次给药具有致命的过敏性休克风险，属于禁忌。此外，尽管某些免疫疗法会产生初始的系统性炎症反应，但多数情况下会诱导负反馈调节和训练免疫（Trained immunity），这种所谓的快速耐受性（Tachiphylaxia）解释了为何初始的炎症反应会在后续给药中逐渐消退。 相比之下，目前获批的 CAR-T 和 CD3 激动型双抗所诱发的 CRS 是一种主要由 T 细胞介导的全身炎症反应，其特征是炎症细胞因子（尤其是 IL-6）的显著升高。CRS 可在输注后数小时至数天内发生，但通常在启动治疗 14 天后不再出现。值得注意的是，与典型的 Fc R 相关 IRR 类似，T 细胞激活型双抗也会发生快速耐受，患者在接受多个周期治疗后，细胞因子风暴会减轻或消失。 CRS 与 IRR 在症状学（如发热、低血压、呼吸困难、皮疹、潮红）和发生时机上存在显著重叠，导致床旁鉴别极为困难。此外，CAR-T 治疗前需进行清淋化疗，使患者处于免疫功能低下状态，进一步增加了将“感染”纳入鉴别诊断的难度。这种模糊性在 T 细胞衔接器（TCE）中尤为突出，因为其 CRS 的发作时机往往与输注紧密重合。在 teclistamab（CD3 x BCMA 双抗）的 MajesTEC-1 研究中，多数 CRS 事件发生于阶梯剂量递增阶段和治疗起始期，中位发作时间为最近一次给药后的 31.13 小时（范围：3.83–120.50）。如此早发的 CRS 极易落入或非常接近传统的 24 小时 IRR 窗口。 虽然特定的皮肤和粘膜改变（如荨麻疹和粘膜水肿）在过敏反应中占据主导（发生率 80%），但皮疹和潮红同样可见于 CRS，增加了区分难度。此外，尽管 NCI CTCAE v.5 将“细胞因子释放”作为区分 CRS 与 IRR 的标准，但在临床实践中，细胞因子检测并非常规项目，实验室报告结果往往耗时数小时甚至数天，且目前尚无公认的床旁诊断及管理 CRS 的细胞因子阈值。这限制了其临床实用性，导致紧急临床干预及分级很大程度上仍依赖于临床表现、严重程度以及对治疗的反应。这种对主观临床判断的过度依赖可能引入分级偏倚。鉴于 CRS 与 IRR 以及感染、急性输注反应或 MAS/HLH 之间存在固有鉴别难度，迫切需要一种更精细化、标准化的不良事件报告方法，超越单纯的综合征归类，转而捕获个体症状、精准时机和具体的干预措施。 缺乏统一的区分标准可能导致患者接受过度的攻击性治疗或干预不足。此外，CRS 还可能出现在序贯治疗切换的背景下，例如在 BRAF 突变黑色素瘤中，从免疫检查点抑制剂切换至 BRAF/MEK 抑制剂，先前的免疫启动（Immune priming）可能会增强后续靶向药物启动后的细胞因子释放。药物设计、临床试验方案、支持性治疗及预防策略的改进，均取决于我们能否准确报告与所测试药物作用机制相关的 AEs 具体发生率及严重程度。超越综合征归类：迈向精细化报告 为攻克上述挑战，亟需打破仅对不良事件进行单一综合征归类的现状。目前将所有 CRS 相关的体征和症状在病例报告表（CRF）中归并为单一“CRS 事件”的做法，导致了关键临床信息的流失，而这些信息对于开展高质量研究及实现个体化患者管理至关重要。 我们主张将范式转向对 CRS 相关个体不良事件进行独立且精细化的报告。需要强调的是，我们并非提议用个体症状报告取代综合征分级。 在 I 期剂量爬坡试验中，ASTCT 分级系统及更广泛的综合征评估框架发挥着不可替代的关键作用：通过将个体症状整合为临床相干的“综合征”，研究者能够及时、一致地判定 DLT，从而反映这些毒性在现实世界中的可管理性，而不是仅因孤立的 CTCAE 3 级事件（如仅需低流量吸氧的缺氧，或对补液有反应的低血压）就自动触发剂量限制。这种务实性的考量是 CAR-T、CD3 双抗和 TCR-T 疗法临床开发的重要赋能因素，我们明确支持在实时临床管理和剂量递增决策中继续使用该系统。 我们所倡导的是增加一层平行的、补充性的记录维度。临床研究者必须详尽记录所有提示潜在 CRS 的事件，以便药物警戒专家进行评估和准确编码。鉴于 CRS 可累及多个器官，开展定性与定量分析以建立具体症状与整体 CRS 事件之间的关联至关重要。此外，应明确区分 ICANS 与 CRS 的评分与记录，承认两者在病理生理学、病程及治疗反应上的独特性。因此，研究者应将 CRS、ICANS 和 IRR 报告为具体的症状，随后由申办方（Sponsor）根据发作时机（判定 IRR）或多器官受累/神经系统症状的相关性（判定 CRS/ICANS）进行后期综合征归类（图 1）。 以 Tarlatamab 治疗晚期小细胞肺癌为例，根据 ASTCT 分级，50%-56% 的患者经历 CRS，但几乎没有 3 级或 4 级毒性。然而，明确这些 1-2 级事件是否仅表现为发热及其持续时间，对于指导患者监测需求至关重要。此外，鉴于该患者群体通常伴有肺功能减退和心血管合并症，确定 2 级事件是由低血压还是氧饱和度下降驱动，对于临床决策具有核心意义。 虽然随着细胞免疫疗法的兴起，各种术语层出不穷，但现在各利益相关方（研究者、申办方及监管机构）迫切需要回归到严谨且具临床意义的描述中。因此，研究者应避免仅进行综合征式归类，而应坚持记录具体的体征、症状或每一个独立的 AE，强化对 AE 与受试药物作用机制关联性的探索。同时，试验 CRF 应支持全面的数据采集，包括精准的发作时间、持续时间以及详细的干预措施（如：托珠单抗剂量、皮质类固醇用量、血管加压素种类及剂量、给氧方式及氧浓度）。此类详尽记录不仅允许回溯性地应用各种分级标准，还能促进未来对 CRS 机制及最优管理路径的深入研究。 申办方和研究者还应致力于实时生成和采集关键生物标志物数据（如 IL-6、IL-1、TNF 、IL-8、C 反应蛋白），以实现对 CRS 更特异的刻画。关于细胞因子报告，我们建议临床试验在预设的时间点（基线、症状发作、平台期/峰值、缓解期）系统性地采集相关指标。数据应以较个体基线的较基线的峰值变化倍数（Peak fold-change）表示，并辅以相对于症状发作的动力学曲线，以实现跨试验的可比性。这种方法将有助于鉴定与特定症状群相关的细胞因子特征谱，并最终支持生物标志物驱动的个体化管理策略。这将为循证监测提供支撑，精炼管理指南，并优化与监管机构、临床界及公众关于风险获益比的沟通（图 2）。 结论 尽管免疫疗法带来了前所未有的希望，但临床界必须通过均质化的报告来解决 CRS 报告的复杂性。支持并落实一套基于 CTCAE 的全面、精细化不良事件报告规范，将是具有里程碑意义的一步。这不仅能确保在全球临床试验中实现对 CRS 严重程度的一致识别与精准评估，还将为开发更具针对性、更安全的管理策略铺平道路，从而在“肿瘤免疫治疗 2.0 时代”最终提升患者护理水平与临床结局。Reference Fumet JD, Dugage MR, Danlos FX, et al. Cytokine Release Symptoms rather than Syndromes: A call for Granular Reporting of Cytokine Related Adverse Events in Clinical Trials. Ann Oncol. Published online April 1, 2026. doi:10.1016/j.annonc.2026.03.006