Emapalumab-LZSG

本文为2026年EBMT-ISCT-JACIE关于CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病最佳实践和管理质量建议的更新，旨在提高患者安全性并促进临床实践的统一。 深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策 自身免疫性疾病是一组异质性慢性疾病，以免疫耐受丧失为特征，具有显著的发病率和死亡率。自2021年以来，嵌合抗原受体（CAR）T细胞已成为严重、难治性自身免疫性疾病患者的一种有前景的治疗选择。2024年，来自欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）、国际细胞与基因治疗学会（ISCT）以及ISCT和EBMT联合认证委员会（JACIE）的国际专家小组发布了首个关于CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病的最佳实践建议。采用相同的共识方法，对动态建议进行了更新，近日发表于《Lancet Rheumatology》。 2026年更新版共识回顾了CAR-T细胞用于风湿性、神经性、血液性、其他自身免疫性疾病及儿科适应证的当前证据和专家实践，为每个疾病组提供了关于患者选择、诊断检查、临床管理、随访和免疫监测的更新专家建议。同时强调了未满足的需求和未来研究重点。 引言 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种革命性方法，目前正从癌症扩展到自身免疫性疾病。所有自身免疫性疾病都以对自身抗原的免疫耐受丧失为特征，导致固有免疫和适应性免疫应答异常激活。自身免疫性疾病患者高度异质，严重程度不同，已识别出100多种不同疾病类型。在该人群中，严重、快速进展或难治性疾病被定义为对常规全身免疫抑制或生物制剂反应不足，或反复发作或复发的患者。 在快速进展或难治性疾病的背景下，恢复免疫耐受从而导致针对自身抗原的自身免疫和炎症反应消退是理想治疗目标，以提供持久缓解并促进自身免疫性疾病患者的组织再生。该目标可通过自体造血干细胞移植（HSCT）实现，HSCT已成为特定适应证（如部分系统性硬化症或对疾病修饰治疗无反应的活跃复发缓解型多发性硬化症）治疗策略中不可分割的组成部分和标准治疗。然而并非所有自身免疫性疾病患者都能接受HSCT。 继2021年首次报道CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮（SLE）后，CAR-T细胞的使用已成为严重类型自身免疫性疾病的一种有前景的选择。CAR构建体允许特异性重定向细胞毒性免疫细胞以根除确定的细胞亚群，并可能通过耗竭自身反应性细胞恢复免疫耐受。当前靶点包括B细胞抗原CD19（从B细胞前体到浆母细胞广泛表达）和B细胞成熟抗原（BCMA；在产生抗体的B细胞上表达，从记忆B细胞和浆母细胞到长寿命浆细胞）。当前可用的临床数据报道，自体CD19 CAR-T细胞治疗后，SLE和其他对标准治疗难治的自身免疫性疾病患者获得了令人印象深刻的短期和长期无药物缓解。CAR-T细胞治疗的临床效果在B细胞重建后持续存在，在某些自身免疫性疾病中，似乎与自身反应性抗体的消除相关。CAR-T细胞实现深部组织（即淋巴结和脾脏）自身反应性B细胞耗竭的能力对自身免疫性疾病患者是一个有吸引力的前景。 欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）和国际细胞与基因治疗学会（ISCT）以及ISCT和EBMT联合认证委员会（JACIE）代表的国际专家小组，以及更广泛的自身免疫性疾病专家社区，包括欧洲风湿病学协会联盟和欧洲多发性硬化症治疗与研究委员会代表，于2024年发布了首个关于CAR-T细胞用于自身免疫性疾病的最佳实践建议。因此，许多其他临床报告使用CD19和BCMA CAR-T细胞治疗广泛的自身免疫性疾病，包括早期儿科经验，报道了CAR-T细胞在自身免疫性疾病中的可行性和安全性，为严重形式的自身免疫性疾病提供了新的临床前景，包括系统性风湿性疾病，如SLE、系统性硬化症、特发性炎症性肌病和原发性干燥综合征，以及神经系统疾病，如视神经脊髓炎谱系疾病、僵人综合征、多发性硬化症、自身免疫性脑炎和慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病，以及其他以器官为中心的自身免疫性疾病，如重症肌无力或类风湿关节炎。 本文为2026年EBMT-ISCT-JACIE关于CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病最佳实践和管理质量建议的更新，旨在提高患者安全性并促进临床实践的统一。它为患者选择、治疗前后临床和免疫监测以及数据收集提供指导，符合良好临床实践和良好生产规范，以及适当的JACIE细胞治疗认证基金会（FACT）和监管要求。 方法 参与者 本次研讨会根据EBMT实践协调与指南委员会发布的方法学，作为结构化专家共识进行（附录p 6）。 2025年4月，RG和DF提议设立联合研讨会，更新2024年欧洲关于创新细胞疗法（包括CAR-T细胞）在自身免疫性疾病中的适应证和管理的建议。来自EBMT（包括EBMT自身免疫性疾病工作组）、ISCT和JACIE代表，以及来自其他疾病专业学会（包括欧洲风湿病学协会联盟和欧洲多发性硬化症治疗与研究委员会）的31位HSCT和CAR-T细胞自身免疫性疾病专家，来自不同医学专业和国家，受邀参加研讨会。举行了多次电话会议讨论和推进初稿。由研讨会协调员（RG和DF）进行了结构化文献综述（图），并由各亚组（内科和风湿病学、神经病学、免疫学、血液学和细胞治疗、儿科和JACIE；附录p 6）的小组成员更新，来源于PubMed检索的原始观察。 图：研究选择 检索策略和选择标准 根据小组成员的定义，本结构化文献综述（图）的数据基于MEDLINE、Current Contents、PubMed和参考文献检索，使用检索词“CAR-T-cell”以及风湿病学、神经病学、血液学或任何其他自身免疫适应证。考虑2010年1月1日至2026年1月31日期间所有临床试验以及回顾性或前瞻性病例研究（英文）。排除以下记录：荟萃分析、方案、临床前和动物研究，以及未指定细胞类型或来源的研究。EBMT、JACIE、欧洲血液学协会关于成人和儿童CAR-T细胞治疗管理的最佳实践建议，以及2024年自身免疫性疾病创新细胞疗法建议，为讨论提供了模型。 目标 本次2026年EBMT-ISCT-JACIE关于CAR-T细胞最佳实践和管理质量建议的更新，是由于自身免疫性疾病患者CAR-T细胞临床报告、病例系列和正在进行试验的数量不断增加而创建的。当前文献的证据基础几乎完全来自非对照、单组病例系列，存在选择和发表偏倚，随访不足以表征缓解持久性。鉴于该领域目前缺乏随机试验或大型队列研究的高质量证据，决定不对建议进行分级。小组成员通过亚组讨论和专家审查的迭代过程达成共识（附录p 6）。初稿建议在2025年10月18日于法国巴黎举行的为期1天的面对面会议上制定，各亚组提案在会上展示并讨论，直至与会小组成员达成一致。草案随后分发进行内部专家审查，评论纳入最终文件，最后更新于2026年1月31日。因此，这些基于共识的建议代表了具有自身免疫性疾病及免疫和细胞治疗经验的国际多学科团队专家作者的共识观点。这些2026年EBMT-ISCT-JACIE建议旨在涵盖正在考虑接受CAR-T细胞治疗的风湿性、神经性、血液性和其他自身免疫性疾病患者的适应证、禁忌证和注意事项，包括CAR-T细胞前的诊断检查及后续临床给药、并发症管理和根据每种自身免疫性疾病类型的随访。它们反映了当前最佳实践，以帮助临床医生和其他医疗保健专业人员在JACIE或FACT认证中心提供一致、高质量的患者护理。 共识建议 关于CAR-T细胞使用的一般建议 对于尽管使用标准治疗（由指南或监管批准定义）仍活跃或进展的严重自身免疫性疾病患者，CAR-T细胞可被视为一种治疗选择。CAR-T细胞产品作为治疗选择的选择可能因特定临床适应证和被认为含有致病细胞的细胞部位而异。 在可能的情况下，自身免疫性疾病中的CAR-T细胞应在具有明确终点和资格标准的临床试验背景下使用，符合良好临床实践和适当的监管要求。如果没有可用的研究或临床试验，患者应在记录的多学科团队会议中考虑接受CAR-T细胞治疗，并应转诊至具有适当跨学科互动、结合血液学和自身免疫性疾病专家经验的中心，以选择和管理严重和难治性自身免疫性疾病患者。这些专家中心应具有当前JACIE认证，用于免疫效应细胞的给药和CAR-T细胞相关早期和晚期并发症的支持服务，并建立多学科团队会议或类似流程，涉及自身免疫性疾病专家和血液学家密切合作，根据项目质量管理计划支持全面的多学科团队评估、治疗和随访（附录pp 7, 8）。应具备能够评估CAR-T细胞疗效和耐受性的适当临床和实验室监测。 CAR-T细胞用于自身免疫性疾病的一般建议 必须存在使患者处于即时或长期器官衰竭或损伤高风险的活动性器官受累，才能考虑CAR-T细胞治疗。此外，自身免疫性疾病需要对至少两种免疫抑制药物方案耐药，这些方案以足够剂量和足够长时间给药以评估反应。失败药物的类型和数量可能因不同形式的自身免疫性疾病而异。本综述强调了儿科患者的考虑因素。 使用CAR-T细胞前应进行的筛查测试 根据当前EBMT CAR-T细胞指南（附录pp 9-11），如果存在受自身免疫性疾病影响的特定器官（肝、肾、心、肺、中枢或周围神经系统等），应逐案进行多学科团队讨论，仔细考虑清淋预处理和CAR-T细胞策略。完全外周B细胞耗竭的患者有资格接受CAR-T细胞治疗。 强烈建议将所有接受CAR-T细胞的自身免疫性疾病患者的数据报告至EBMT登记处（根据JACIE认证）。由于自身免疫性疾病患者在疾病进程、合并症和治疗反应方面可能与恶性疾病患者不同，登记数据对于捕获长期结局、缓解持久性和迟发性毒性数据至关重要，这些数据难以通过单个患者或小规模试验单独产生。建议每年同时进行自身免疫性疾病专家、血液学家和CAR-T细胞专家的随访咨询，以促进评估和数据收集。如果患者从血液中心出院并由转诊专家随访，其联系方式应提供给治疗中心数据管理员，以便更新数据。数据管理员应由相关CAR-T细胞和自身免疫性疾病专家充分培训和监督。 EBMT登记处最近已升级以容纳CAR-T细胞，确保各中心之间的一致性。至少建议每年审查和数据报告，以捕获所有结局，包括晚期效应。根据欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局的要求，对自身免疫性疾病实施CAR-T细胞的中心应提供长期随访系统（长达15年或直至死亡）。根据JACIE认证标准，中心应遵守并符合国家法规和法律框架（附录pp 7, 8）。 自身免疫性风湿性疾病的建议 43篇风湿性疾病出版物的证据总结见附录（pp 12-19, 26-28）。风湿性疾病的报告仅限于小型病例系列和1/2期试验。关于使用CAR-T细胞前应进行的筛查测试，参考当前EBMT指南和附录（p 9-11）。 应考虑CAR-T细胞治疗的资格和适合性、适应证、禁忌证和疾病特异性评估（表1）。该列表并非详尽无遗，在试验环境中，应遵循试验方案。   系统性红斑狼疮（SLE） 适应证 • 年龄≥16岁；儿童SLE<16岁也可能符合条件   • 符合2019 EULAR-ACR SLE分类标准   • 抗dsDNA、抗组蛋白、抗Sm或抗核小体抗体阳性   • 活动性疾病：成人不符合DORIS缓解标准或未处于LLDAS；儿童SLEDAI-2K评分≥8（除外狼疮头痛域），且至少一个器官系统受累   • BILAG A评分（严重）1项，或BILAG B评分（中度疾病活动）≥2项   • 对糖皮质激素和以下至少两种治疗（每种至少3个月）反应不足或不耐受：环磷酰胺、霉酚酸酯、贝利尤单抗、硫唑嘌呤、B细胞耗竭治疗、anifrolumab、甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司或voclosporin 禁忌证 • 危及生命的终末器官损伤，定义为：   - FVC<40%或DLCO（校正血红蛋白）<30%预计值   - 超声心动图LVEF<45%   - 超声心动图或RHC（无液体挑战）证据的肺动脉高压（mPAP>30 mmHg或PASP>50 mmHg）   - 活动性肝病：AST或ALT>3×ULN（除外自身免疫性疾病所致）   - 中性粒细胞<0.5×10³/L   - 淋巴细胞减少：成人淋巴细胞<100×10⁶/L；小儿童（15-20 kg）CD3细胞<200/μL   - 血小板<30×10³/L   - 贫血：血红蛋白<8 g/dL   - 未控制的感染   - 恶性肿瘤史，除非无病生存≥2年（除外皮肤基底细胞癌/鳞状细胞癌或宫颈/乳腺原位癌）   - 心理、社会或地理条件妨碍依从性或充分随访   - 其他一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 淋巴细胞减少可能影响CAR-T细胞生产的可行性   • 既存不可逆肾损伤或肌酐清除率<30 mL/min（儿童用Schwartz公式）；终末期肾病不是绝对禁忌证；细胞毒性药物剂量必须根据残余肾功能调整   • 停用免疫抑制药物时SLE发作   • 晚期中性粒细胞减少   • 书面知情同意（儿科患者由法定监护人提供，但必须参与适合年龄的讨论）关于治疗程序、预期临床获益、潜在副作用及其管理   • 生育力保存，尤其是有环磷酰胺暴露史者 关键评估指标 • 整体疾病活动度：SLEDAI-2K、BILAG   • 器官特异性评估：   - CLASI（皮肤）   - 肌酐清除率、尿蛋白/肌酐比、尿沉渣分析、尿培养；如狼疮肾炎则行肾活检（肾脏）   - 超声心动图（LVEF和心包积液；心脏）   - 肺功能（FVC和DLCO）和CT扫描（如ILD；肺）   - C3和C4浓度、dsDNA、抗核抗体和抗磷脂抗体（血清学） 反应指标 • DORIS缓解、LLDAS标准（包括SLEDAI、PGA和合并治疗）（整体）   • 根据个体受累情况重复评估肾、心和肺功能（器官特异性反应） 注：SLE中完全缓解（无临床活动且不使用糖皮质激素和免疫抑制剂）不常见。因此，治疗应追求缓解，若无法达到，则追求低疾病活动状态。狼疮肾炎中，治疗应在6-12个月达到至少部分缓解（蛋白尿减少≥50%至亚肾病水平，血清肌酐在基线10%以内）；完全肾脏缓解（蛋白尿≤500 mg/24h，血清肌酐在基线10%以内）可能需要更长治疗时间，通常12-24个月。 系统性硬化症 适应证 • 年龄≥16岁；青少年系统性硬化症<16岁也可能符合条件   • 符合2013系统性硬化症ACR-EULAR分类标准 持续≤5疾病 duration≤5年，mRSS>20且ESR>25   mm或血红蛋白<11 g/dL；或mRSS>15且一个或多个主要器官受累：   - DLCO或FVC<80%加ILD（胸部X线或高分辨率CT；肺）   - 既往肾危象或2/3期慢性肾病（肌酐清除率30-89 mL/min；肾）   - 可逆性充血性心力衰竭、房性或室性心律失常、或轻中度心包积液（心脏）   • 加上对以下至少两种治疗反应不足：霉酚酸、甲氨蝶呤、托珠单抗、B细胞耗竭治疗、尼达尼布、环磷酰胺至少3个月，存在禁忌证、不可获得、反应不足或不愿接受自体HSCT（患者和医生判断），成人和儿科病例均适用 禁忌证 • LVEF<45%（心脏）为绝对禁忌证   • 超声心动图证据的肺动脉高压，或RHC（无液体挑战）mPAP>30 mmHg或PASP>50 mmHg，或RHC（有液体挑战）>45 mmHg   • FVC<40%或DLCO（校正血红蛋白）<30%预计值（肺）   • 活动性肾危象或未控制恶性高血压（肾）   • 活动性吸烟   • 其他一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 同上   • 既存过度和不可逆纤维化损伤   • 胃窦血管扩张（GAVE）或慢性肾病或硬皮病肾危象（SRC）史患者需谨慎 持续>5-7疾病 duration>5-7年需个体化评估；严重进展性疾病可考虑CAR-T细胞   • 临界或中度肺动脉高压（超声心动图PAP>20 mmHg）或既往右心功能障碍（需仔细心脏评估）   • RHC应在停用内皮素受体拮抗剂或钙通道阻滞剂10天后进行，并行液体挑战（1000 cc生理盐水10分钟内静脉注射，如PAH排除推荐）   • 如距上次评估>3个月，CAR-T细胞使用前需更新心脏检查（超声心动图和心电图）   • 生育力保存 关键评估指标 • SHAQ（整体疾病评估）   • 器官特异性评估：   - mRSS（皮肤）   - 肺功能（FVC和DLCO校正血红蛋白）和CT扫描（肺）   - 心脏生物标志物（肌酸激酶、NT-pro-BNP和高敏肌钙蛋白）、超声心动图（PAP、LVEF和心包积液）、心肌MRI加RHC（肺动脉高压；心脏）   - 肌酐清除率、尿蛋白/肌酐比、尿沉渣分析和尿培养（肾）   - 抗核抗体或抗可提取核抗原、疾病特异性（即抗拓扑异构酶或抗RNA聚合酶III抗体）、C3和C4浓度（血清学）   - 考虑甲襞毛细血管镜检查、关节计数、活动范围、心脏MRI、Holter监测、内镜和食管测压 反应指标 • SHAQ   • mRSS皮肤评分   • 超声心动图，PAP和LVEF评估前2年每年两次，之后每年一次   • 肺功能测试，包括FVC和DLCO，前2年每年两次，之后每年一次   • 如ILD则胸部CT扫描；前3年每年一次，之后根据个体调整   • 以下2-3个领域改善25%（CRISS-25）或50%（CRISS-50）：mRSS、HAQ-DI、PGA或PhyGA，以及FVC改善>5%   • 治疗反应定义为mRSS下降>25%、FVC增加>10%预计值或DLCO增加>15%，无需进一步免疫抑制（除低剂量类固醇外）   • 无进展生存，进展定义为以下任何一项：FVC下降>10%预计值、DLCO下降>15%预计值、超声心动图LVEF下降>15%、体重下降>15%、肌酐清除率下降>30%、mRSS增加>25%或SHAQ评分增加>0.5 类风湿关节炎 适应证 • 年龄≥16岁；特定情况下<16岁也可能符合条件   • 符合2010 ACR-EULAR分类标准   • 类风湿因子或抗CCP抗体血清阳性，且滑膜活检存在B细胞（推荐用于靶向B细胞的CAR治疗）   • 炎症标志物升高如CRP或ESR（除外急慢性感染和其他因素）   • 活动性疾病体征：DAS28-CRP评分>3.2，加上临床活动性滑膜炎（如肿胀关节）和影像学滑膜炎体征（彩色能量超声、MRI或PET-CT）   • 对至少三种不同类别的既往生物制剂或靶向合成DMARDs（因类风湿关节炎可用药物丰富，作用机制不同）失败或不耐受，至少3个月   • 建议滑膜活检检测B细胞，治疗前后，滑膜中CD19⁺B细胞丰富强烈支持使用CD19 CAR-T细胞治疗 禁忌证 • CAR-T细胞不应用于非炎症性疼痛综合征患者，包括神经病理性疼痛、纤维肌痛或机械性疼痛（因结构损伤）   • 其他一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 基于非炎症域的活动性（即非炎症性难治性类风湿关节炎），如广泛疼痛或继发性骨关节炎   • 考虑监测合并的类风湿关节炎相关ILD和其他关节外表现   • 因既往长期B细胞耗竭治疗（如利妥昔单抗）导致低丙种球蛋白血症 关键评估指标 • DAS28和CDAI（整体疾病活动度）   • CRP和ESR（实验室）   • 类风湿因子和ACPA滴度（血清学）   • 灰阶和能量多普勒滑膜炎（超声检查）   • MRI   • B细胞数量（滑膜活检） 反应指标 • EULAR-ACR缓解   • DAS28-CRP缓解<2.6   • CDAI缓解<2.8 自身免疫性炎症性肌病 适应证 • 年龄≥18岁；青少年皮肌炎<18岁也可能符合条件   • 符合2017 EULAR-ACR分类标准   • 存在肌炎特异性或肌炎相关抗体   • 活动性疾病   • MRI或活检显示肌炎，伴或不伴ILD；在无肌病性或低肌病性病程中，ILD存在是强制性的，FVC<80%预计值（成人）   • 临床标准为CMAS评分<48或MMTB评分<78单侧或125或150双侧，PGA评分>25 on VAS（0-100；强制标准），实验室或放射学标准为肌酸激酶、醛缩酶、LDH、AST或ALT>3倍ULN筛查时，或MRI显示活动性疾病证据（儿科患者）   • 对高剂量糖皮质激素联合以下至少两种治疗（成人和儿科患者按IMACS指南）反应不完全：IVIg、甲氨蝶呤、霉酚酸、硫唑嘌呤、环磷酰胺、他克莫司、JAK抑制剂或B细胞耗竭治疗 禁忌证 • 一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 快速进展性ILD的挑战（尤其在MDAS和自身免疫性炎症性肌病中）   • 考虑排除作为自身免疫性炎症性肌病触发因素的合并癌症   • 考虑心肌受累   • 考虑肌病导致的功能状态低下（糖皮质激素、不活动） 关键评估指标 • 整体疾病活动度   • 器官特异性评估：   - 肺功能（FVC、DLCO和胸部CT扫描）   - 肌力（MMT8）   - 肌酸激酶、肌钙蛋白、NT-ProBNP和肌红蛋白（实验室和血清学） 反应指标 • 2016 EULAR-ACR主要反应标准，总改善评分（ACR-EULAR肌炎反应标准2016）成人和儿童   • 肌力MMT-8   • PGA 原发性干燥综合征 适应证 • 年龄≥18岁   • 符合2016 ACR-EULAR标准   • 持续高活动性，定义为EULAR ESSDAI评分>5   • 存在腺体外域受累，如血管炎、血液学、肺、肾或神经元受累   • 血清学活动定义为低补体血症（C3或C4）或CRP、ESR、IgG或类风湿因子浓度升高（除外急慢性感染和其他因素）   • 对既往糖皮质激素和以下至少两种药物治疗反应差：环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤或B细胞耗竭治疗 禁忌证 • 无原发性干燥综合征炎症性疾病活动的客观体征，仅有主观症状报告   • 其他一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 既存不可逆唾液腺损伤   • 考虑合并B细胞淋巴瘤风险升高   • 低丙种球蛋白血症   • 支气管扩张（严重呼吸道和机会性感染风险增加） 关键评估指标 • ESSDAI（整体疾病活动度）   • 器官特异性评估：   - 唾液流率测试   - Schirmer测试   - 肺功能（FVC和DLCO校正血红蛋白）和CT扫描（肺）   - 肾功能：肌酐清除率、尿蛋白/肌酐比、尿沉渣分析和尿培养（肾）   - CT扫描（淋巴结）   - CRP、ESR、血清IgG浓度、冷球蛋白血症、C3和C4浓度、血清抗SSA和抗SSB抗体、类风湿因子浓度（实验室） 反应指标 • ESSDAI低疾病活动（评分<5）   • ESSDAI评分改善≥3分   • ESSPRI评分改善至少1分或15%   • PGA评分变化   • 唾液腺功能变化，包括唾液流率（未刺激全唾液流率：如基线评分>0，应较基线增加≥25%；如基线评分为0，应较基线有任何增加）   • Schirmer测试较基线增加≥5 mm   • 血清学活动参数变化，包括CRP、ESR、IgG（下降≥10%）和类风湿因子浓度（下降≥25%） 注：患者第一年每3个月评估一次，之后如反应稳定则每年两次。 表1：CAR-T细胞用于自身免疫性风湿性疾病的建议 神经性自身免疫性疾病的建议 在严重难治性自身免疫性神经系统疾病中，越来越多的CD19靶向和BCMA靶向CAR-T细胞证据已在病例系列中报道（附录p 20-24）。 作者推荐了一套标准来识别神经性自身免疫性疾病患者在临床试验和同情使用中使用CAR-T细胞的潜在候选者（表2）。这些标准基于专家共识和HSCT经验，但一旦更多队列研究和随机对照试验数据可用，CAR-T细胞试验的稀缺证据可能会改变。建议在神经性自身免疫性疾病中使用CAR-T细胞时进行疾病特异性评估（表2）。 重症肌无力 适应证 • 年龄>18岁   • 确诊全身性重症肌无力 持续时间尽管尝试至少两种不同的非甾体免疫抑制药物（以足够剂量和 duration，作为单药、联合治疗或激素节约治疗，如免疫调节或激素节约药物、利妥昔单抗、已批准的抗C5抗体、已批准的FcRn拮抗剂）仍临床反应不足，或在筛查前12个月内因肌无力恶化或危象需要两种或以上挽救治疗（如血浆置换或免疫吸附或IVIg） 禁忌证 • 疾病稳定*和一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 当前CAR-T细胞可用证据中，CRS和ICANS尚未报道高频率 关键评估指标 • 抗体滴度（抗AChR、MuSK和LRP4）   • 功能评分（重症肌无力日常生活活动概况和定量重症肌无力评分）   • 临床严重程度评分（美国重症肌无力基金会评分） 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD） 适应证 • 所有年龄   • 基于国际诊断标准确诊AQP4+疾病   • 活动性疾病（即至少一种生物制剂和抗B细胞及IL-6受体或抗C5单克隆抗体后复发）   • 对NMOSD常规和已批准治疗药物出现副作用或禁忌证 禁忌证 • 疾病稳定*和一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 当前CAR-T细胞可用证据中，CRS和ICANS尚未报道高频率 关键评估指标 • 脑和脊髓MRI（眶部或更好冠状MRI）   • CSF分析（寡克隆带[细胞学如有细胞增多]、病毒PCR和微生物培养、抗MOG和AQP4、NF-L）   • 伴或不伴EEG   • 光学相干断层扫描   • EDSS或多发性硬化功能复合   • 认知评估（即BICAMS）   • 膀胱超声，搜索和量化排尿后残余   • AQP4或MOG抗体 多发性硬化症 适应证 • 年龄>18岁   • 复发缓解型多发性硬化症   • 根据McDonald和Lublin标准诊断（附录p 29），EDSS评分<6   • 活动性炎症性多发性硬化症，临床（即复发）或MRI（新发或扩大T2病灶或钆增强   时间病灶）显示持续炎症证据，尽管使用高活动性疾病修饰治疗足够   duration；或高度侵袭性多发性硬化症伴不良预后因素（仅在临床试验或研究中） 持续时间适当预处理（通常高活动性药物）足够 duration失败，包括禁忌证或反应不足   • 不愿或无法接受自体HSCT（患者和医生判断）   • 进展型多发性硬化症   • 根据McDonald和Lublin标准诊断，EDSS评分<7   • 临床或MRI疾病活动体征记录残疾进展证据   • 通过CSF寡克隆带存在或IgG指数升高（CSF与血清IgG和白蛋白商比）证明鞘内IgG产生   • 快速进展严重多发性硬化症伴不良预后因素（即高度限制适应证，仅在临床试验或研究中），无论既往疾病修饰治疗失败与否，以及初治患者 禁忌证 • 疾病稳定*（充分治疗或未治疗）和一般禁忌证（附录pp   9-11） 注意事项 • 当前CAR-T细胞可用证据中，CRS和ICANS尚未报道高频率 关键评估指标 • CSF分析（寡克隆带[细胞学如有细胞增多]、病毒PCR和微生物培养、抗MOG和AQP4、NF-L）   • 伴或不伴EEG   • 光学相干断层扫描   • EDSS或多发性硬化功能复合   • 认知评估（即BICAMS）   • 膀胱超声，搜索和量化排尿后残余 慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病（CIDP） 适应证 • 基于EAN-周围神经学会标准诊断   • 对二线免疫抑制治疗（即抗CD20单克隆抗体、持续IVIg或FcRn抗体）波动或不充分的临床反应，无论是否正在进行免疫抑制治疗（如硫唑嘌呤） 禁忌证 • 疾病稳定*和一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 当前CAR-T细胞可用证据中，CRS和ICANS尚未报道高频率 关键评估指标 •功能评分（总体神经病变限制量表）和改良评分 Rankin 评分 •临床评分（医学研究委员会）和INCAT-ODSS •神经传导研究 僵人综合征 适应证 • 活动性血清阳性僵人综合征   • 患者可能GAD65 Ab阳性   • 对至少一种治疗（如IVIg、利妥昔单抗或血浆置换）反应不足，僵硬指数评分≥2 禁忌证 • 疾病稳定*和一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 当前CAR-T细胞可用证据中，CRS和ICANS尚未报道高频率 关键评估指标 •自身抗体滴度（抗 GAD65 和两栖动物素）和改良评分 Rankin 评分 •生活质量评分 •肌电图 自身免疫性脑炎 适应证  有意义的自身免疫性脑炎诊断，作为先决条件，需要 meaningful抗体关联   • 对常规免疫抑制剂和生物制剂（即利妥昔单抗、环磷酰胺和硼替佐米）无反应 禁忌证 • 疾病稳定*和一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 当前CAR-T细胞可用证据中，CRS和ICANS尚未报道高频率，抗体脑炎中CAR-T细胞方法的使用必须仔细评估个体病例 关键评估指标 •自身免疫性脑炎评分的临床评估量表 •疾病相关抗体滴度（例如NMDA） •疾病特异性评分 *疾病稳定：充分治疗或未治疗。 表2：CAR-T细胞用于神经性自身免疫性疾病的建议 血液性自身免疫性疾病的建议 少数病例报告显示，使用CAR-T细胞治疗高度难治性免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血或获得性血友病A在6个月随访中显示出令人鼓舞的短期结果（附录p 25）。作者推荐使用以下标准来识别在临床试验和个体治疗尝试中使用CAR-T细胞的潜在候选者；需注意的是，该专家共识标准基于极少可用数据。 免疫性血小板减少性紫癜 CAR-T细胞适用于对糖皮质激素和一种以上血小板生成素受体激动剂、脾酪氨酸激酶抑制剂以及替代B细胞耗竭治疗（即单克隆抗CD20抗体）难治的患者；患有慢性免疫性血小板减少性紫癜或已耗尽上述治疗线的危及生命的出血事件；以及具有确认抗血小板抗体的继发性免疫性血小板减少性紫癜。对于正在接受血小板生成素受体激动剂治疗的患者，小组建议重叠减量（而非立即停药），因为血小板生成素受体激动剂也触发造血干细胞，可能影响信号轴；近20%的免疫性血小板减少性紫癜患者显示克隆性造血。患有克隆性造血的患者应排除在CAR-T细胞方法之外，因为存在继发性血液恶性肿瘤的潜在风险。 自身免疫性溶血性贫血 CAR-T细胞适用于直接抗球蛋白试验阳性的患者；尽管至少三种先前治疗线（包括温自身免疫性溶血性贫血中的利妥昔单抗或冷凝集素病中的sutimilimab）仍持续溶血且输血依赖的患者；以及已排除潜在恶性疾病的患者。 获得性血友病A CAR-T细胞适用于尽管至少四种免疫抑制治疗（包括糖皮质激素联合或不联合环磷酰胺和利妥昔单抗）仍未能根除血友病抑制物，且尽管适当的旁路治疗仍持续或复发出血的患者。 其他自身免疫性疾病 已报道两例单病例报告，一例为溃疡性结肠炎，一例为肝脏IgG4肝胆疾病（附录p 25），为扩展到其他领域如移植物抗宿主病（一种涉及肝脏和胃肠道的免疫介导实体）铺平了道路。 自身免疫性疾病中CAR-T细胞临床管理的建议 为获得良好产品，必须考虑白细胞分离术前药物特异性洗脱期，以优化T细胞适应性（fitness）（表3）。 药物 建议 备注 糖皮质激素 白细胞分离术前和淋巴细胞清除开始前，可给予≤10 mg/天泼尼松（或等效剂量），最多7天。儿科患者减至最大0.3 mg/kg/天泼尼松等效剂量。白细胞分离后和淋巴细胞清除前（可根据桥接治疗需要给予更高剂量）。 全身糖皮质激素可用于促进其他免疫调节剂减量或避免免疫抑制治疗停用后疾病发作，前提是在白细胞分离前减量。根据患者临床表现，可允许局部或吸入类固醇。 羟氯喹、托珠单抗和抗细胞因子抗体、醋酸格拉替雷和β-干扰素 可能无需特定洗脱期。 个体化决定。 霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、钙调神经磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂和JAK抑制剂 白细胞分离术前至少停用1-2周。对于发作或器官损伤高风险个体，多学科团队可考虑继续霉酚酸酯直至血浆分离前1天。 可根据个体疾病考虑减量。 富马酸二甲酯 白细胞分离术前至少停用1周。 无。 芬戈莫德 白细胞分离术前至少停用4周。 无。 硼替佐米或蛋白酶体抑制剂† 白细胞分离术前至少停用2周。 无。 克拉屈滨 白细胞分离术前至少停用6个月。 如计划CAR-T细胞治疗，尽量避免。 环磷酰胺 白细胞分离术前至少停用3周。 推荐洗脱期以确保采集时T细胞活性，并减少患者潜在毒性。 贝利尤单抗和B细胞靶向抗体（如抗CD20） 白细胞分离术前至少停用1周。有可能在白细胞分离前48小时或继续用于侵袭性自身免疫性疾病，但考虑预给药（糖皮质激素剂量）。 对T细胞分离和CAR-T细胞生产无关。 那他珠单抗（人源化抗α4-整合素） 白细胞分离术前至少停用4周。 推荐洗脱期以减少患者毒性（即感染，如进行性多灶性白质脑病）。 阿仑单抗（抗CD52）、阿巴西普、来氟米特、特立氟胺、达雷妥尤单抗（抗CD38）†和抗胸腺细胞球蛋白† 抗胸腺细胞球蛋白和阿仑单抗需在白细胞分离术前至少停用6个月。阿巴西普、来氟米特、特立氟胺和达雷妥尤单抗（如多发性骨髓瘤）在白细胞分离术前至少停用3周。来氟米特和特立氟胺强制洗脱1周内。 如考虑B细胞靶向CAR-T细胞治疗作为下一治疗，尽量避免抗T细胞导向抗体治疗（如CD52、抗胸腺细胞球蛋白或CD38）。 *建议洗脱期因自身免疫性疾病类型和活动性、生产建议、个体决定和试验而异；大多无可用数据。建议基于药物洗脱期、对T细胞的持续影响、感染相关风险（如病毒再激活）、可用建议。 †如计划CAR-T细胞治疗，尽量避免。  表3：CAR-T细胞治疗前药物特异性洗脱期建议 在儿科人群中，建议免疫抑制剂在白细胞分离术和CAR-T细胞输注前至少五个半衰期的洗脱期。CAR-T细胞输注前是否需要长期停用B细胞靶向生物制剂（CAR-T细胞除外）仍不清楚。然而在可行的情况下，应考虑120天的洗脱期。 成功CAR-T细胞生产的常规建议建议CD3⁺ T细胞计数为200/μL，但CD3⁺ T细胞计数超过50/μL可能也足够（与洗脱期相关）。应特别注意药物剂量和淋巴细胞减少风险，特别是在长期免疫抑制药物治疗（多年）的自身免疫性疾病患者以及患有自身免疫性肾脏受累或肾功能不全的患者中。在皮肤受累疾病（如系统性硬化症和SLE）和长期糖皮质激素治疗后，静脉通路可能复杂，必须在计划白细胞分离术和清淋预处理时保证。目前仅报道了一例多发性硬化症患者在CAR-T细胞治疗前接受过自体HSCT；然而，根据免疫恢复情况，可考虑至少12个月的时间框架。 鉴于自身免疫性疾病患者因潜在自身免疫性疾病和既往长期免疫抑制治疗而固有的脆弱性，关于住院时间和到认证治疗中心的距离，可参考当前EBMT CAR-T细胞治疗指南，对于无严重反应的自身免疫性疾病患者，理想情况下最多14天。建议自身免疫性疾病患者在输注后早期住院，CAR-T细胞在具有CAR-T细胞经验的血液科给药，且该科室获得FACT或JACIE认证。出院后，患者应在具有CAR-T细胞经验的中心2小时范围内，并有持续存在的护理人员，受过教育以识别1年内的潜在不良事件。 清淋预处理通过调节细胞因子和免疫途径允许稳态CAR-T细胞扩增，必须考虑用于所有患者，无论血细胞计数如何。该声明涉及清淋预处理给药的基本原理，其独立于基线血细胞计数。清淋预处理通常由环磷酰胺和氟达拉滨组成，应在治疗现场收到CAR-T细胞产品后给药。当肌酐清除率低于60 ml/min时，医生应根据环磷酰胺和氟达拉滨的当地批准说明书考虑适当的剂量减少（即50%），并可能增加清淋预处理与CAR-T细胞回输之间的间隔，以允许氟达拉滨代谢物清除。关于血液透析患者使用清淋的证据不足。强烈建议使用标准支持治疗（如美司钠）。在严重血细胞减少症中，可根据个体患者风险评估减少清淋预处理剂量。值得注意的是，重复给药的BCMA mRNA CAR-T细胞在重症肌无力中有效，无需清淋预处理，CD19靶向CAR-T细胞在SLE患者中仅用半剂量即有效。目前没有关于自身免疫性疾病替代清淋预处理方案的强有力数据，应考虑苯达莫司汀可能引起药物诱导的自身免疫性溶血性贫血（抗体驱动，通常为温IgG）的潜在风险。一项研究探索了单独使用环磷酰胺。自身免疫性疾病中CAR-T细胞使用是否需要清淋预处理以及何种剂量目前尚未确定。因此，清淋预处理遵循血液肿瘤学指南。 如果患者在清淋预处理后但CAR-T细胞输注前出现发热并伴有活动性感染，应推迟输注直至48小时无发热或感染控制，或两者兼有。应根据机构方案考虑新鲜产品的冷冻保存。 在儿科人群中，清淋预处理方案与成人患者重叠，主要使用环磷酰胺和氟达拉滨，根据血液恶性肿瘤的建议。CAR-T细胞剂量与成人患者相同，优先考虑体重调整剂量而非固定剂量。由于潜在自身免疫性疾病或免疫抑制剂累积毒性导致肾功能损害的患者，建议调整淋巴细胞清除剂量。在肾功能损害患者中，不建议避免CAR-T细胞输注前的清淋预处理方案。 由于CAR-T细胞治疗与潜在自身免疫性疾病的复杂性，建议由自身免疫性疾病专家和CAR-T细胞专家（血液学家）组成的多学科团队进行联合随访期，直至完全造血重建，之后可做出个体决定。血液学家应持续参与副作用监测，第一年每季度进行多学科团队评估，然后前2年每6个月一次，之后如果医学稳定则每年一次，并进行数据收集和报告至EBMT登记处。自身免疫性疾病患者CAR-T细胞后短期、中期和长期随访管理的一般指导见表4-6。 项目 具体建议 pRBC或血小板输注 根据机构标准，基于患者风险概况。血液制品辐照：白细胞分离前7天开始至CAR-T细胞输注后至少90天。自身免疫性疾病中血细胞计数监测是强制性的（如每次就诊和临床指示，包括长期随访以评估ICHA T风险）。pRBC考虑每次使用一个产品以减少铁过载。 白细胞计数、肾功能、AST、ALT、胆红素、LDH、纤维蛋白原、CRP和铁蛋白浓度 每次就诊和临床指示的标准随访。 巨细胞病毒、EB病毒和其他病毒 CAR-T细胞治疗后每季度评估CMV或EBV PCR，直至B细胞计数或CD4⁺T细胞计数恢复，考虑既往免疫抑制。临床指示时评估（即不明感染状态如结肠炎、肺炎、发热或其他标准检测后无法解释的临床体征）。如临床症状或怀疑，推荐呼吸道病毒包括SARS-CoV-2检测。推荐多学科团队评估。 感染预防 潜在感染并发症的随访应视为强制性。 抗菌预防 ICHAT低风险患者不推荐抗菌预防。ICHAT高风险患者一旦ANC<500/μL可考虑预防。按机构标准使用（如左氧氟沙星或环丙沙星，根据当地细菌流行病学）。耐多药病原体定植时警告。 抗病毒预防 所有患者从淋巴细胞清除预处理开始至CAR-T细胞输注后1年，直至CD4⁺计数>0.2×10⁹/L，开始抗病毒预防。伐更昔洛韦或阿昔洛韦预防是强制性的。 抗肺孢子菌 所有患者从淋巴细胞清除预处理开始至CAR-T细胞输注后1年或直至CD4⁺计数>0.2×10⁹/L。复方磺胺甲噁唑480 mg每日一次或960 mg每周三次是强制性的。如复方磺胺甲噁唑过敏，推荐喷他脒吸入（300 mg每月一次），可考虑氨苯砜100 mg每日或阿托伐醌1500 mg每日一次。根据患者个体风险和机构指南及当前EBMT指南，维持足够长的抗病毒和抗菌预防。 全身主要抗真菌预防 严重中性粒细胞减少（ANC<500/μL）伴ICHAT高风险或长期中性粒细胞减少，应考虑抗真菌预防。根据中性粒细胞减少持续时间和糖皮质激素使用，考虑抗霉菌预防1-3个月（泊沙康唑[300 mg/天]或米卡芬净[50 mg/天静脉注射]）。CAR-T细胞后接受糖皮质激素（长期>72小时或高剂量）患者，推荐预防。感染风险取决于自身免疫性疾病和CAR-T细胞治疗前免疫抑制程度和持续时间。管理应由多学科团队会议（包括疾病专家、感染病专家、血液学家和CAR-T细胞专家）预先仔细讨论。 CAR-T细胞治疗中的G-CSF 自身免疫性疾病患者可能有延迟性中性粒细胞减少，强烈推荐仔细监测血液毒性。CAR-HEMATOTOX评分未在自身免疫性疾病中验证。 预防性G-CSF G-CSF给药可诱导自身免疫性疾病疾病发作。不推荐预防性使用G-CSF。 治疗性G-CSF 严重长期中性粒细胞减少（ANC<500/μL）可伴有或不伴有感染并发症治疗。噬血细胞性淋巴组织细胞增多症可与潜在自身免疫性疾病因果相关，在长期血细胞减少时应考虑为鉴别诊断。长期3-4级中性粒细胞减少，根据治疗医生风险-获益评估推荐使用G-CSF。目前，在接受CAR-T细胞治疗的自身免疫性疾病中，G-CSF给药后尚未报道自身免疫性疾病发作。 CAR-T细胞治疗中的疫苗策略 淋巴细胞清除预处理前应评估和更新疫苗接种状态。CAR-T细胞治疗后接种疫苗有效，风险考虑应指导程序前接种决定。测量特定抗体滴度可能有助于决定是否接种。 灭活疫苗 自身免疫性疾病患者，如血液疾病患者，可在CAR-T细胞治疗后>3个月在完全免疫重建患者中开始再接种，定义为绝对CD4⁺T细胞>0.2×10⁹/L，CD19⁺或CD20⁺B细胞>0.2×10⁹/L，无伴随免疫抑制或细胞毒性治疗（符合EBMT指南）。完全免疫重建前接种疫苗可能有效，必须基于个体化风险评估。 活疫苗 自身免疫性疾病患者禁忌活疫苗。 定量免疫球蛋白 自身免疫性疾病患者低丙种球蛋白血症（<4 g/L）时考虑替代免疫球蛋白，因复发感染风险。推荐每季度多学科团队评估。 内分泌功能和其他标准晚期效应*测试（适合年龄） 标准随访（每年或临床指示），包括TSH水平和抗TPO抗体。应调查继发性自身免疫性疾病的发生。 表4：CAR-T细胞治疗后自身免疫性疾病患者支持治疗及短期、中期并发症和长期随访管理建议 标志物和靶点 材料（技术） 时间点* CAR-T细胞产品放行时表征 CAR-T细胞†‡ 比例、活力和数量 CAR 细胞产品（流式细胞术） 不适用 分化 建议标志物包括CD3、CD4、CD8、CD45RA、CCR7和CD27、CD69、CD25、CD137、CD127和FoxP3 细胞产品（流式细胞术） 不适用 耗竭和共抑制受体 建议标志物包括PD-1、LAG3、TIM3和TIGIT 细胞产品（流式细胞术） 不适用 CAR-T细胞产品给药后监测和推荐免疫监测 CAR-T细胞§ 细胞计数（峰值和曲线下面积） CAR、CD3、CD4、CD8、CD45和活力 PBMC（流式细胞术） 第7、10和14天以及第1、2、3、6、12、18和24个月；当两次评估后无法再检测到 CAR T 细胞时停止，除非发生毒性时则应继续随访 免疫细胞计数§ 血细胞 白细胞 血细胞计数 白细胞分离术时、输注当天（输注前）、第7、10和14天以及第1、2、3、6、12、18和24个月 淋巴细胞和单核细胞计数 CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD14、CD56和CD16 PBMC（流式细胞术） 白细胞分离术时、输注当天（输注前）、第7、10和14天以及第1、2、3、6、12、18和24个月 血清学 广泛体液反应§ 总IgG、IgM和IgA水平 血清（ELISA加电泳） 白细胞分离时和第1、3、6、12和24个月 组织体液反应 分泌型IgA 唾液 白细胞分离时和第1、3、6、12和24个月 自身抗体§ 与自身免疫性疾病相关的自身抗体 血清（ELISA或免疫荧光） 第1、3、6、12和24个月 抗病原体抗体 针对疫苗抗原的免疫球蛋白 血清（ELISA或免疫荧光） 第6个月时使用免疫球蛋白指导疫苗接种策略 抗CAR抗体 失败时的抗CAR免疫反应 血清（ELISA或免疫荧光） 疾病复发时的抗 CAR   免疫应答 B细胞亚群 分化阶段和起源 研究者选择的标志物，目的是监测初始、过渡、转换和未转换记忆B细胞、浆母细胞和浆细胞以及年龄相关B细胞 PBMC（流式细胞术） 白细胞分离时，再次出现   B 细胞时，以及第1、3、6、12和24个月 *推荐时间点（截至第+14天的时间点±1天；较晚时间点±1周），但可根据具体科学问题探索额外时间点。 †可对任何学术细胞产品进行。商业产品可根据当地和国家政策以及公司规定测量。 ‡商业可用试剂。 §强制性，纳入任何登记处。 表5：CAR-T细胞产品放行时表征、给药后产品监测及自身免疫性疾病患者推荐免疫监测 并发症 具体建议 CAR-T 细胞相关并发症 •根据EBMT–EHA–ASTCT指南进行监测和管理。 •在自身免疫性疾病背景下，强烈建议对这些并发症进行早期和及时治疗。 •强烈建议对 CAR T 细胞治疗后的自身免疫性疾病患者进行多学科团队临床监测，以区分疾病发作和 IEC相关副作用。 CRS • CRS 1级：考虑早期使用托珠单抗（8 mg/kg静脉注射每8小时）。   • 多发性硬化症患者，基于CAR-T细胞治疗极少量证据，CRS 1级早期给予托珠单抗和地塞米松可减少多发性硬化症中刺激细胞负荷或早期干预的直接预防效果。尽管早期给予地塞米松，大多数患者观察到足够的CAR-T细胞扩增，仅一例扩增极小。   • CRS 2级：考虑托珠单抗联合或不联合地塞米松（10 mg每6-12小时）。CRS严重程度和早期或快速发作应促使使用更高类固醇剂量。   • CRS 3级和4级：考虑托珠单抗加高剂量类固醇（地塞米松10-20 mg每6小时静脉注射或甲泼尼龙高达1000 mg/天）。   • 如托珠单抗和糖皮质激素后无改善，考虑其他额外治疗。   • CRS≥2级：通知当地ICU，如达到CRS 3-4级转至ICU。   • 强制感染调查包括血培养、尿液诊断和根据临床表现的额外测试。如无法排除感染或CRS>1级，考虑抗微生物治疗（按机构指南；如中性粒细胞减少时静脉注射广谱抗生素）。 ICANS • ICANS≥1级：推荐早期干预地塞米松（10 mg静脉注射每12-24小时），可增加至10 mg每6小时。   • ICANS≥2级：考虑地塞米松10-20 mg静脉注射每6小时。   • ICANS≥3-4级：考虑高剂量类固醇（地塞米松10-20 mg静脉注射每6小时，甲泼尼龙高达1000 mg/天）。   • ICANS≥2级：通知当地ICU和神经科医生，进行神经影像学（CT或MRI），如达到3-4级转至ICU。   • Anakinra在ICANS 2级和耐药病例中有效（≥2级ICANS尽管高剂量类固醇治疗仍恶化或症状改善很小或无改善）。更高anakinra剂量（>200 mg/天，高达600 mg/天）可能与更快CRS或ICANS缓解相关，并独立与较低治疗相关死亡率相关。   • 癫痫预防用左乙拉西坦（不是所有患者，因为有骨髓毒性风险），与ICANS风险较高相关（取决于CAR-T细胞产品），ICANS≥1级（这里更多是治疗而非预防）。   • 预防性地塞米松可考虑用于CRS受累的自身免疫性疾病（即SLE伴CRS受累和神经性自身免疫性疾病），取决于CAR-T细胞产品（需要更多数据）。 ICAHT • 推荐基线和序贯监测IEC脑病评分。   • CAR-T细胞治疗后的细胞因子最近被EHA和EBMT分类为ICATH。模型可能对自身免疫性疾病有帮助。然而目前该评分仅在多发性骨髓瘤和• CAR-HEMATOTOX模型可能对自身免疫性疾病有帮助。然而，目前该评分仅在多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤中验证，自身免疫性疾病中无数据。   • 治疗性G-CSF：3-4级中性粒细胞减少时，根据风险-获益评估考虑使用G-CSF。间歇性中性粒细胞恢复患者通常对G-CSF刺激快速反应，而再生障碍患者通常对G-CSF无反应。自身免疫性疾病中未报道对CAR-T细胞扩增动力学或疾病结局的有害影响。   • 对G-CSF无反应的长期血细胞减少的诊断调查应排除合并骨髓抑制药物，包括筛查缺陷（即铁和维生素）、病毒感染（即CMV和细小病毒B19）和继发性HLH。   • TPO模拟物可考虑用于选定病例的持续血小板减少或严重血细胞减少。疗效尚未正式证明。   • T-ICAHT（ICATH的血小板减少标准）的发生与CAR-T细胞治疗后输血负担增加和生存较差强烈相关。 IEC-HS • 推荐筛查IEC-HS。   • HLH是某些自身免疫性疾病包括SLE的症状，可能是发作或LICATS的一部分。因此应筛查IEC-HS，因为已有SLE中使用CAR-T细胞发生致命HLH病例的报道。   • 如怀疑IEC-HS，应根据提议算法开始治疗，如anakinra（100-200 mg皮下或静脉注射每6-12小时，皮下给药略优）联合或不联合糖皮质激素（地塞米松10 mg每6小时或等效）。无反应患者应在24-48小时内通过双药治疗升级，增加anakinra和糖皮质激素剂量，考虑额外药物如芦可替尼（10 mg每日两次，高达20 mg每日两次），推荐用于难治性IEC-HS。   • 如可获得，Emapalumab可能对高CXCL9浓度患者特别有效。   • 系统性硬化症中长期使用高剂量糖皮质激素时推荐多学科团队管理，以避免相关肾危象。   • 强制感染调查包括血培养、尿液诊断和根据临床表现的额外测试。如无法排除感染，考虑抗微生物治疗。 LICATS •LICATS发生在 B 细胞再生障碍性贫血期间，仅累及既往受相应自身免疫性疾病影响的器官。最常受累的器官是皮肤和肾脏。 •注意肾脏受累时透析的潜在风险（通常可通过糖皮质激素逆转）。 •管理： •对于1级，观察并等待 •对于2级，考虑在门诊进行短程糖皮质激素治疗（例如，中位最大泼尼松龙剂量为 20 mg 或当量） •对于3级（例如，延长或新住院），考虑使用更高剂量的糖皮质激素（例如，中位 67 mg 最大泼尼松龙剂量或当量） •对于4级转移至ICU •了解其他疾病特异性不良事件（即，在多发性硬化的 Uhthoff 现象中，建议进行 MRI 以区分 CAR T 细胞神经毒性） •建议对 IEC 脑病评分进行基线筛查，以筛查作为疾病相关 CNS 表现一部分的基线症状。 •尽管 LICATS 最初已在自身免疫性疾病成人患者中描述，但将这种新认识到的副作用也应用于儿科患者是合理的。应由儿科风湿病学家和 CAR T 细胞治疗专家对其进行评价。 •应避免过早重新给予免疫抑制（即 T 细胞靶向治疗）。 •必要时考虑使用糖皮质激素治疗LICATS。糖皮质激素的适应症取决于 LICATS 的严重程度和时长。 •应避免过早重新安装免疫抑制（即 T 细胞靶向治疗）。 •建议对 LICATS   及其病程进行仔细的多学科团队评估和监测，以区分 LICATS 与自身免疫性疾病复发。 非ICANS神经系统疾病 •根据使用的 CAR   T 细胞产品，可能存在差异。一些 BCMA 导向的 CAR   T 细胞产品具有靶向神经毒性，应避免用于自身免疫性疾病。 •BCMA CAR T细胞产品可引起神经认知障碍（例如，迟发性运动迟缓、震颤、言语或认知问题以及面瘫）。 •TIAN71在伴有颅内压升高或一过性神经症状的 CNS 肿瘤中表现为局灶性神经毒性。 •在血液学适应症中，CD19靶向 CAR T 细胞治疗可观察到脊髓病；它可能伴随或同时存在更严重的ICANS；可导致快速进展的弛缓性麻痹、感觉丧失或膀胱功能障碍；在重症患者中很容易漏诊。 •建议是基于很少的案例。CAR T 细胞相关脊髓病的管理72包括高剂量糖皮质激素，如甲泼尼龙1 g，每日静脉给药，持续3-5天，根据反应和病因学研究缓慢减量。高剂量静脉注射免疫球蛋白和环磷酰胺也有成功的治疗。如果没有并发CRS，托珠单抗可能没有有益作用。如果确定了感染原因，应考虑进行针对性抗菌治疗。 小肠结肠炎 •有关于 CAR T 细胞治疗后小肠结肠炎的报告；然而频率和机制尚不明确。BCMA导向治疗后似乎更频繁 其他CAR-T细胞相关并发症 •由于可用的随访量极少，晚期效应尚未得到充分研究；继发性恶性肿瘤或插入突变的风险可能增加。 •因自身免疫性疾病接受   CAR T 细胞治疗的中心应提供 CAR T 细胞治疗后至少15年的长期随访系统。 •应监测感染并发症，并与既往治疗和长期并发症（如低丙球蛋白血症和血细胞减少）相关。 •与 CAR T 细胞治疗相关的心脏毒性可表现为多种形式，包括急性冠脉综合征、心力衰竭、心律失常和心包炎或心肌炎。 •CAR T细胞治疗后可能发生妊娠。在接受自身免疫性疾病治疗的成人中，妊娠可能与疾病复发风险相关。 •CAR T细胞治疗对未出生胎儿的影响尚未得到充分研究。关于接受 CAR T 细胞治疗血液学和风湿病适应症的患者所生健康婴儿的报告很少。 •CAR T细胞可迁移到母乳中。CAR T细胞通过摄入传播给儿童的影响尚不清楚。因此不推荐母乳喂养。 表6：CAR-T细胞相关并发症管理建议 免疫监测建议 应常规进行免疫监测和生物样本库，以完善对自身免疫性疾病中CAR-T细胞临床疗效背后的细胞间相互作用、细胞内信号通路和遗传机制的理解，并优化进一步临床方案。我们建议对自身免疫性疾病患者进行特定免疫监测方案，纵向随访包括CAR-T细胞输注前、中、后的时间点，取决于CAR-T细胞特异性动力学及其对免疫细胞亚群的预期影响（表5）。 在可能的情况下，应在输注前详细表征CAR-T细胞产品（即学术生产；表5）。表征应包括细胞产品中CAR-T细胞的数量、活力和比例，以及CAR-T细胞分化阶段的评估（CD4⁺和CD8⁺细胞、初始、中央记忆、效应记忆、终末效应记忆和调节性T细胞的比例）和耗竭标志物。载体拷贝数是CAR-T细胞研究中关键但目前报告不足的产品特征，包括在自身免疫性疾病环境中。鉴于其与长期遗传毒性风险的直接相关性，建议在未来的临床研究和国际登记中系统报告载体拷贝数作为产品表征参数。 还建议监测CAR-T细胞输注对宿主免疫系统的影响，其与自身免疫性疾病中CAR-T细胞的预期疗效和安全性相关（表5；附录p 30）。 自身免疫性疾病中CAR-T细胞相关不良事件管理的建议 管理CAR-T细胞相关的炎症毒性是促进治疗使用和广泛实施的重要组成部分。应仔细监测细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、免疫效应细胞相关血液毒性、免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征、局部免疫效应细胞相关毒性综合征以及其他与CAR-T细胞相关的不良事件（表6）。 为监测CAR-T细胞安全性特征，应考虑以下额外检测：分析细胞因子释放综合征相关可溶性因子（IL-1、IL-6、TNF、IL-8等），以及在长期血细胞减少情况下根据EBMT指南在基线和CAR-T细胞后采集骨髓穿刺样本。 在自身免疫性疾病患者中已检测到抗CAR抗体，可能与CAR-T细胞扩增失败相关，这可能是一个问题。 目前，关于重复CAR-T细胞输注尚无正式建议，因为可用证据仅限于孤立病例报告。如果复发发生较晚且使用不同的CAR-T细胞抗原靶点（>6个月），可考虑第二次CAR-T细胞输注。对于重复CAR-T细胞输注，在存在抗CAR免疫反应的情况下应考虑另一种构建体。 讨论 CAR-T细胞目前正在被评估为严重难治性自身免疫性疾病患者的治疗选择，这些疗法的给药可通过同情使用、医院豁免（欧洲药品管理局监管规则的一种特定指定，允许定制先进疗法在医院使用而无需标准集中上市许可）或通过学术或工业赞助的临床试验进行。目前尚无难治性自身免疫性疾病的既定定义，但普遍认为它包括对当前可用的生物和非生物免疫抑制治疗耐药的持续中度至重度疾病活动，且这些患者具有高发病率和死亡率风险。此外，自身免疫性疾病可能因反复疾病发作而复杂化，导致进行性器官损伤并需要持续或终身免疫抑制。然而，难治性疾病病程可能基于误诊而非真正的治疗耐药；因此，在考虑CAR-T细胞治疗之前，对相应自身免疫性疾病的正确诊断进行批判性评估，满足相应疾病标准，至关重要。 风湿性疾病是慢性全身性疾病，可影响关节、肌肉、皮肤、血管、结缔组织和内脏器官（如心脏、肺、神经系统或消化道）。许多这些自身免疫性疾病具有长期进展或复发病程，伴随不同器官水平的合并症，可能导致疼痛和功能丧失，在严重和难治性病例中造成显著残疾并对生活质量和预期寿命产生重大影响。强烈建议进行多学科团队评估，需要适当的疾病特异性工具来区分活动与损伤。 神经性自身免疫性疾病可影响神经系统的任何部分，包括大脑和脊髓、周围神经、神经肌肉接头和骨骼肌。针对重症肌无力、视神经脊髓炎谱系疾病、多发性硬化症和慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病，以及其他罕见或超罕见神经免疫适应证（如僵人综合征和自身免疫性脑炎）的1-3期临床试验正在进行中。这些正在进行和未来试验的结果将有助于更好地了解哪些疾病靶标具有有利的风险-获益特征。 CAR-T 细胞也可用于其他 B 细胞驱动的疾病，尤其是免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血和获得性血友病A，前提是血液学自身免疫性疾病对获批的现有治疗难治。 多学科团队内的讨论应检查自身免疫性疾病应答的可能性、特异性 CAR-T 细胞产品的安全性和风险以及患者的临床状态和合并症。对于一些自身免疫性疾病，某些类型的 CAR-T 细胞的作用可以从 HSCT 治疗相同自身免疫性疾病或血液系统癌症的经验外推。 本评估应纳入替代的非 CAR-T 细胞治疗选择，包括可能参与其他临床试验，CAR-T细胞输注前的自身免疫性疾病桥接治疗也应是这些讨论的重要部分。 应考虑自身免疫性疾病的活动性和损伤指数，以及影响潜在严重不良事件和治疗相关死亡风险的任何其他方面。尽管已在血液学环境中开发了细胞治疗合并症指数评分，但其尚未应用于自身免疫性疾病患者，这些患者的相关合并症和 CAR-T 细胞严重毒性风险以及分娩所需的准备和支持治疗方案，自身免疫性疾病的类型和分期不同。年龄本身不是 CAR-T 细胞治疗的特异性限制，但合并症可能随年龄增长而增加，应视为患者对特异性 CAR-T 细胞治疗生物学适合性的一部分。文献中关于性别分层和性别分层结局以及人种或种族分布的报告极少，因此无法在本共识中进行正式的亚组分析。 在儿科患者中，决策过程应涉及经验丰富的儿科风湿病学家或神经病学家、血液学家，以及理想情况下儿科内分泌学家和心理学家或神经精神科医生的多学科团队，必须考虑长期或终身暴露于糖皮质激素可能严重阻碍典型发育和生长，终身慢性暴露于免疫抑制剂可能导致器官损伤，并对骨矿化、发育、生长、生育和感染风险有害。儿童的心理和社会状态（包括上学）也受到慢性疼痛、药物负担、器官损伤、频繁门诊就诊和住院以及疾病神经精神特征的负面影响。对慢性免疫抑制治疗的依从性在儿童和青少年中也可能特别具有挑战性。淋巴细胞清除方案的影响（包括对生殖功能的影响）是自身免疫性疾病中CAR-T细胞治疗规划的重要考虑因素。书面知情同意必须由患者的法定监护人提供，但每位患者必须参与适合年龄的关于治疗程序、预期临床获益、潜在副作用及其管理的讨论。应采用风险分层方法，考虑疾病严重程度、对常规免疫抑制治疗的难治性、糖皮质激素依赖性、患者或家庭对处方治疗的依从性以及患者的生活质量。对于严重的儿科自身免疫性疾病，CAR-T细胞的经验仍限于随访期短（<12个月）的单病例报告，CAR-T细胞消除并可能重置B细胞部位，从而在单基因自身免疫性疾病中诱导长期无药物缓解的能力仍有待证明。尽管如此，鼓励患有严重或难治性自身免疫性疾病的儿童参与CAR-T细胞治疗，即使已确定单基因起源，除非已确定可能导致原发性免疫调节疾病并可能受益于异基因HSCT的遗传改变。 CAR-T细胞的可及性与巨额成本相关。学术去中心化CAR-T细胞生产可能代表一种策略，通过建立即时制造，使这些复杂和个性化的治疗更易获得、负担得起和更快速。此外，至少在初始阶段，拥有学术良好生产规范设施的机构可以根据欧洲和当地立法，通过医院豁免途径为尚无临床试验资格的严重和难治性疾病患者提供CAR-T细胞治疗。使用其他数据来源（如登记处和已建立的临床试验）的研究应用于评估CAR-T细胞与自身免疫性疾病替代标准治疗选择或HSCT相比的潜在成本效益。尽管肿瘤学和自身免疫适应证适用相同的监管规则，但自身免疫人群的风险-获益计算提出了独特挑战：与晚期恶性肿瘤患者不同，自身免疫性疾病患者通常更年轻，治疗后可能存活数十年，需要对迟发不良效应（包括继发性恶性肿瘤）进行更严格的长期随访。 在CD19或BCMA CAR-T细胞的背景下，特别关注B细胞重建、表型和功能的随访，包括致病性和抗感染抗体，因为CAR-T细胞产品在血液中扩增和持续性的监测已显示与血液学适应证中的炎症毒性相关。需要进一步的探索性研究来得出关于免疫重置的结论，包括通过评估B细胞和T细胞库以及组织分析。 在5年的临床经验中，与血液肿瘤适应证相比，CAR-T细胞在自身免疫性疾病中的使用似乎耐受性良好，尽管自身免疫性疾病患者长期慢性免疫抑制多年，CAR-T细胞的生产仍然可行并实现了高产率。与血液疾病患者相比，自身免疫性疾病患者显示出相似的CAR-T细胞扩增和动力学，但毒性更少、严重不良事件更少、CAR-T细胞持续性更短、适应性免疫恢复更快。 一个独特的实体——局部免疫效应细胞相关毒性综合征，最近被描述为发生在先前受潜在自身免疫性疾病影响的器官中的器官特异性炎症反应，通常在B细胞再生障碍期早期出现。尽管其发病机制尚不清楚，但不被认为是疾病发作，可能与细胞因子的局部释放或CAR-T细胞的靶细胞杀伤有关，了解这一实体对于避免误诊和不必要的治疗升级很重要。 预先存在的体液免疫应答在自身免疫性风湿性疾病患者中似乎仅受CD19 CAR-T细胞的轻微影响，但在BCMA CAR-T细胞后可能更明显地降低；感染风险取决于自身免疫性疾病和免疫抑制程度，其管理应由多学科团队（即疾病专家、感染病专家、血液学家和CAR-T细胞专家）预先讨论，潜在感染并发症的随访被认为是强制性的。 第二次CAR-T细胞输注可能受到CAR-T细胞扩增不良和抗原下调或丢失的限制，如在血液恶性肿瘤中观察到的，阻碍对第二次输注的稳健反应。然而部分患者可能从第二次CAR-T细胞输注中获益，尽管对第一次CAR-T细胞输注反应欠佳，特别是使用人源化CAR-T细胞构建体时。 首批CAR-T细胞治疗后复发的自身免疫性疾病患者也已有报道，治疗取决于复发严重程度和器官受累，可开始糖皮质激素治疗（泼尼松龙1 mg/kg/天），在更严重复发的情况下，根据疾病特异性指南开始免疫抑制治疗。在自身免疫性疾病环境中，一名复发性特发性炎症性肌病患者接受了两次CD19 CAR-T细胞输注，但细胞未能扩增，检测到靶向CD19 CAR的T细胞，提出了免疫原性问题。该患者随后接受了BCMA CAR-T细胞输注，扩增良好，清除了淋巴组织中的浆细胞，降低了自身抗体滴度，并重新诱导了稳定的无药物缓解。由于抗药物抗体导致BCMA定向第二次CAR-T细胞输注后CAR-T细胞扩增失败也已在视神经脊髓炎谱系疾病中描述。这些稀缺经验表明，使用相同CAR构建体再治疗存在免疫排斥风险，而序贯靶向不同抗原可能仍然有效；此外，自体HSCT也被报道为有效的挽救策略。 开放问题和未满足需求 基于CAR的细胞疗法预计未来对几种类型的自身免疫性疾病具有重大前景。需要更多的临床研究和数据来正确评估CAR-T细胞在每种疾病治疗算法中的定位，包括单克隆和双特异性抗体。 这方面的研究（附录p 27, 28）集中在安全性特征（即CRISPR-Cas9和自杀基因编辑）、开发允许现货可用的异基因CAR-T细胞，以及基于各种类型工程化免疫细胞（即原代和诱导多能干细胞衍生的自然杀伤细胞、调节性T细胞和γδ T细胞）的新型CAR设计。CAR-T细胞的新型靶向策略已有报道，包括多重靶向（即CD19加BCMA）和替代靶抗原如CD7（需要临床分层，因为某些自身免疫性疾病显示CD7阴性克隆富集）或B细胞激活因子（用于SLE患者）。其他技术正在研究中，包括：基于RNA的瞬时CAR-T细胞（无需清淋预处理，可多次输注）、嵌合自身抗体受体T细胞，以及通过脂质纳米颗粒体内生成CAR-T细胞（无需清淋预处理，可多次输注，并可能消除对离体细胞处理和复杂物流的需求）。该领域需要更大规模的临床试验。 结论和未来方向 不断发展的科学原理和积累的临床经验指向CAR-T细胞在自身免疫性疾病中的未来应用。与HSCT一样，该领域正在汇集富有成效的多学科合作，以解决临床实践中最复杂的人群之一。同时，包括生物标志物研究在内的研究对于阐明自身免疫性疾病临床改善和功能失调免疫系统控制的机制非常重要，同时考虑短期毒性和长期风险。 安全性和有效性的评估需要在对照临床研究中进一步证明。安全性、有效性和晚期效应的长期结局也至关重要，向国家登记处（如HSCT）和EBMT登记处报告数据（最近已升级以包括接受HSCT和CAR-T细胞治疗的自身免疫性疾病患者的专门随访）对于检查长期结局至关重要。值得注意的是，欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局在提供任何上市许可之前都要求对所有接受CAR-T细胞治疗的患者进行长期随访。卫生经济学考虑也将是这些治疗策略可及性的核心。高质量的长期数据报告对所有这些方面都至关重要。 本2026年EBMT-ISCT-JACIE关于CAR-T细胞用于自身免疫性疾病患者的建议反映了当前可用证据，结合专家意见，并将根据实践中必要的修改进行修订。目前，本立场声明和建议旨在促进患者安全并促进CAR-T细胞用于每种自身免疫性疾病类型的程序方面、患者选择、数据收集、回顾性分析、前瞻性研究和机制研究的统一。 参考文献 Lancet Rheumatol . 2026 Oct 5:S2665-9913(26)00249-3. doi: 10.1016/S2665-9913(26)00249-3.

自身免疫性疾病是一组异质性慢性疾病，以免疫耐受丧失为特征，具有显著的发病率和死亡率。自2021年以来，嵌合抗原受体（CAR）T细胞已成为严重、难治性自身免疫性疾病患者的一种有前景的治疗选择。2024年，来自欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）、国际细胞与基因治疗学会（ISCT）以及ISCT和EBMT联合认证委员会（JACIE）的国际专家小组发布了首个关于CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病的最佳实践建议。采用相同的共识方法，对动态建议进行了更新，近日发表于《Lancet Rheumatology》。 2026年更新版共识回顾了CAR-T细胞用于风湿性、神经性、血液性、其他自身免疫性疾病及儿科适应证的当前证据和专家实践，为每个疾病组提供了关于患者选择、诊断检查、临床管理、随访和免疫监测的更新专家建议。同时强调了未满足的需求和未来研究重点。 点击文字下载原文CAR T cells for autoimmune diseases：2026 update of the EBMT–ISCT–JACIE practice harmonisation and consensus recommendations.pdf 引言 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种革命性方法，目前正从癌症扩展到自身免疫性疾病。所有自身免疫性疾病都以对自身抗原的免疫耐受丧失为特征，导致固有免疫和适应性免疫应答异常激活。自身免疫性疾病患者高度异质，严重程度不同，已识别出100多种不同疾病类型。在该人群中，严重、快速进展或难治性疾病被定义为对常规全身免疫抑制或生物制剂反应不足，或反复发作或复发的患者。 在快速进展或难治性疾病的背景下，恢复免疫耐受从而导致针对自身抗原的自身免疫和炎症反应消退是理想治疗目标，以提供持久缓解并促进自身免疫性疾病患者的组织再生。该目标可通过自体造血干细胞移植（HSCT）实现，HSCT已成为特定适应证（如部分系统性硬化症或对疾病修饰治疗无反应的活跃复发缓解型多发性硬化症）治疗策略中不可分割的组成部分和标准治疗。然而并非所有自身免疫性疾病患者都能接受HSCT。 继2021年首次报道CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮（SLE）后，CAR-T细胞的使用已成为严重类型自身免疫性疾病的一种有前景的选择。CAR构建体允许特异性重定向细胞毒性免疫细胞以根除确定的细胞亚群，并可能通过耗竭自身反应性细胞恢复免疫耐受。当前靶点包括B细胞抗原CD19（从B细胞前体到浆母细胞广泛表达）和B细胞成熟抗原（BCMA；在产生抗体的B细胞上表达，从记忆B细胞和浆母细胞到长寿命浆细胞）。当前可用的临床数据报道，自体CD19 CAR-T细胞治疗后，SLE和其他对标准治疗难治的自身免疫性疾病患者获得了令人印象深刻的短期和长期无药物缓解。CAR-T细胞治疗的临床效果在B细胞重建后持续存在，在某些自身免疫性疾病中，似乎与自身反应性抗体的消除相关。CAR-T细胞实现深部组织（即淋巴结和脾脏）自身反应性B细胞耗竭的能力对自身免疫性疾病患者是一个有吸引力的前景。 欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）和国际细胞与基因治疗学会（ISCT）以及ISCT和EBMT联合认证委员会（JACIE）代表的国际专家小组，以及更广泛的自身免疫性疾病专家社区，包括欧洲风湿病学协会联盟和欧洲多发性硬化症治疗与研究委员会代表，于2024年发布了首个关于CAR-T细胞用于自身免疫性疾病的最佳实践建议。因此，许多其他临床报告使用CD19和BCMA CAR-T细胞治疗广泛的自身免疫性疾病，包括早期儿科经验，报道了CAR-T细胞在自身免疫性疾病中的可行性和安全性，为严重形式的自身免疫性疾病提供了新的临床前景，包括系统性风湿性疾病，如SLE、系统性硬化症、特发性炎症性肌病和原发性干燥综合征，以及神经系统疾病，如视神经脊髓炎谱系疾病、僵人综合征、多发性硬化症、自身免疫性脑炎和慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病，以及其他以器官为中心的自身免疫性疾病，如重症肌无力或类风湿关节炎。 本文为2026年EBMT-ISCT-JACIE关于CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病最佳实践和管理质量建议的更新，旨在提高患者安全性并促进临床实践的统一。它为患者选择、治疗前后临床和免疫监测以及数据收集提供指导，符合良好临床实践和良好生产规范，以及适当的JACIE细胞治疗认证基金会（FACT）和监管要求。 方法 参与者 本次研讨会根据EBMT实践协调与指南委员会发布的方法学，作为结构化专家共识进行（附录p 6）。 2025年4月，RG和DF提议设立联合研讨会，更新2024年欧洲关于创新细胞疗法（包括CAR-T细胞）在自身免疫性疾病中的适应证和管理的建议。来自EBMT（包括EBMT自身免疫性疾病工作组）、ISCT和JACIE代表，以及来自其他疾病专业学会（包括欧洲风湿病学协会联盟和欧洲多发性硬化症治疗与研究委员会）的31位HSCT和CAR-T细胞自身免疫性疾病专家，来自不同医学专业和国家，受邀参加研讨会。举行了多次电话会议讨论和推进初稿。由研讨会协调员（RG和DF）进行了结构化文献综述（图），并由各亚组（内科和风湿病学、神经病学、免疫学、血液学和细胞治疗、儿科和JACIE；附录p 6）的小组成员更新，来源于PubMed检索的原始观察。 图：研究选择 检索策略和选择标准 根据小组成员的定义，本结构化文献综述（图）的数据基于MEDLINE、Current Contents、PubMed和参考文献检索，使用检索词“CAR-T-cell”以及风湿病学、神经病学、血液学或任何其他自身免疫适应证。考虑2010年1月1日至2026年1月31日期间所有临床试验以及回顾性或前瞻性病例研究（英文）。排除以下记录：荟萃分析、方案、临床前和动物研究，以及未指定细胞类型或来源的研究。EBMT、JACIE、欧洲血液学协会关于成人和儿童CAR-T细胞治疗管理的最佳实践建议，以及2024年自身免疫性疾病创新细胞疗法建议，为讨论提供了模型。 目标 本次2026年EBMT-ISCT-JACIE关于CAR-T细胞最佳实践和管理质量建议的更新，是由于自身免疫性疾病患者CAR-T细胞临床报告、病例系列和正在进行试验的数量不断增加而创建的。当前文献的证据基础几乎完全来自非对照、单组病例系列，存在选择和发表偏倚，随访不足以表征缓解持久性。鉴于该领域目前缺乏随机试验或大型队列研究的高质量证据，决定不对建议进行分级。小组成员通过亚组讨论和专家审查的迭代过程达成共识（附录p 6）。初稿建议在2025年10月18日于法国巴黎举行的为期1天的面对面会议上制定，各亚组提案在会上展示并讨论，直至与会小组成员达成一致。草案随后分发进行内部专家审查，评论纳入最终文件，最后更新于2026年1月31日。因此，这些基于共识的建议代表了具有自身免疫性疾病及免疫和细胞治疗经验的国际多学科团队专家作者的共识观点。这些2026年EBMT-ISCT-JACIE建议旨在涵盖正在考虑接受CAR-T细胞治疗的风湿性、神经性、血液性和其他自身免疫性疾病患者的适应证、禁忌证和注意事项，包括CAR-T细胞前的诊断检查及后续临床给药、并发症管理和根据每种自身免疫性疾病类型的随访。它们反映了当前最佳实践，以帮助临床医生和其他医疗保健专业人员在JACIE或FACT认证中心提供一致、高质量的患者护理。 共识建议 关于CAR-T细胞使用的一般建议 对于尽管使用标准治疗（由指南或监管批准定义）仍活跃或进展的严重自身免疫性疾病患者，CAR-T细胞可被视为一种治疗选择。CAR-T细胞产品作为治疗选择的选择可能因特定临床适应证和被认为含有致病细胞的细胞部位而异。 在可能的情况下，自身免疫性疾病中的CAR-T细胞应在具有明确终点和资格标准的临床试验背景下使用，符合良好临床实践和适当的监管要求。如果没有可用的研究或临床试验，患者应在记录的多学科团队会议中考虑接受CAR-T细胞治疗，并应转诊至具有适当跨学科互动、结合血液学和自身免疫性疾病专家经验的中心，以选择和管理严重和难治性自身免疫性疾病患者。这些专家中心应具有当前JACIE认证，用于免疫效应细胞的给药和CAR-T细胞相关早期和晚期并发症的支持服务，并建立多学科团队会议或类似流程，涉及自身免疫性疾病专家和血液学家密切合作，根据项目质量管理计划支持全面的多学科团队评估、治疗和随访（附录pp 7, 8）。应具备能够评估CAR-T细胞疗效和耐受性的适当临床和实验室监测。 CAR-T细胞用于自身免疫性疾病的一般建议 必须存在使患者处于即时或长期器官衰竭或损伤高风险的活动性器官受累，才能考虑CAR-T细胞治疗。此外，自身免疫性疾病需要对至少两种免疫抑制药物方案耐药，这些方案以足够剂量和足够长时间给药以评估反应。失败药物的类型和数量可能因不同形式的自身免疫性疾病而异。本综述强调了儿科患者的考虑因素。 使用CAR-T细胞前应进行的筛查测试 根据当前EBMT CAR-T细胞指南（附录pp 9-11），如果存在受自身免疫性疾病影响的特定器官（肝、肾、心、肺、中枢或周围神经系统等），应逐案进行多学科团队讨论，仔细考虑清淋预处理和CAR-T细胞策略。完全外周B细胞耗竭的患者有资格接受CAR-T细胞治疗。 强烈建议将所有接受CAR-T细胞的自身免疫性疾病患者的数据报告至EBMT登记处（根据JACIE认证）。由于自身免疫性疾病患者在疾病进程、合并症和治疗反应方面可能与恶性疾病患者不同，登记数据对于捕获长期结局、缓解持久性和迟发性毒性数据至关重要，这些数据难以通过单个患者或小规模试验单独产生。建议每年同时进行自身免疫性疾病专家、血液学家和CAR-T细胞专家的随访咨询，以促进评估和数据收集。如果患者从血液中心出院并由转诊专家随访，其联系方式应提供给治疗中心数据管理员，以便更新数据。数据管理员应由相关CAR-T细胞和自身免疫性疾病专家充分培训和监督。 EBMT登记处最近已升级以容纳CAR-T细胞，确保各中心之间的一致性。至少建议每年审查和数据报告，以捕获所有结局，包括晚期效应。根据欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局的要求，对自身免疫性疾病实施CAR-T细胞的中心应提供长期随访系统（长达15年或直至死亡）。根据JACIE认证标准，中心应遵守并符合国家法规和法律框架（附录pp 7, 8）。 自身免疫性风湿性疾病的建议 43篇风湿性疾病出版物的证据总结见附录（pp 12-19, 26-28）。风湿性疾病的报告仅限于小型病例系列和1/2期试验。关于使用CAR-T细胞前应进行的筛查测试，参考当前EBMT指南和附录（p 9-11）。 应考虑CAR-T细胞治疗的资格和适合性、适应证、禁忌证和疾病特异性评估（表1）。该列表并非详尽无遗，在试验环境中，应遵循试验方案。 系统性红斑狼疮（SLE） 适应证 • 年龄≥16岁；儿童SLE<16岁也可能符合条件   • 符合2019 EULAR-ACR SLE分类标准   • 抗dsDNA、抗组蛋白、抗Sm或抗核小体抗体阳性   • 活动性疾病：成人不符合DORIS缓解标准或未处于LLDAS；儿童SLEDAI-2K评分≥8（除外狼疮头痛域），且至少一个器官系统受累   • BILAG A评分（严重）1项，或BILAG B评分（中度疾病活动）≥2项   • 对糖皮质激素和以下至少两种治疗（每种至少3个月）反应不足或不耐受：环磷酰胺、霉酚酸酯、贝利尤单抗、硫唑嘌呤、B细胞耗竭治疗、anifrolumab、甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司或voclosporin 禁忌证 • 危及生命的终末器官损伤，定义为：   - FVC<40%或DLCO（校正血红蛋白）<30%预计值   - 超声心动图LVEF<45%   - 超声心动图或RHC（无液体挑战）证据的肺动脉高压（mPAP>30 mmHg或PASP>50 mmHg）   - 活动性肝病：AST或ALT>3×ULN（除外自身免疫性疾病所致）   - 中性粒细胞<0.5×10³/L   - 淋巴细胞减少：成人淋巴细胞<100×10⁶/L；小儿童（15-20 kg）CD3细胞<200/μL   - 血小板<30×10³/L   - 贫血：血红蛋白<8 g/dL   - 未控制的感染   - 恶性肿瘤史，除非无病生存≥2年（除外皮肤基底细胞癌/鳞状细胞癌或宫颈/乳腺原位癌）   - 心理、社会或地理条件妨碍依从性或充分随访   - 其他一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 淋巴细胞减少可能影响CAR-T细胞生产的可行性   • 既存不可逆肾损伤或肌酐清除率<30 mL/min（儿童用Schwartz公式）；终末期肾病不是绝对禁忌证；细胞毒性药物剂量必须根据残余肾功能调整   • 停用免疫抑制药物时SLE发作   • 晚期中性粒细胞减少   • 书面知情同意（儿科患者由法定监护人提供，但必须参与适合年龄的讨论）关于治疗程序、预期临床获益、潜在副作用及其管理   • 生育力保存，尤其是有环磷酰胺暴露史者 关键评估指标 • 整体疾病活动度：SLEDAI-2K、BILAG   • 器官特异性评估：   - CLASI（皮肤）   - 肌酐清除率、尿蛋白/肌酐比、尿沉渣分析、尿培养；如狼疮肾炎则行肾活检（肾脏）   - 超声心动图（LVEF和心包积液；心脏）   - 肺功能（FVC和DLCO）和CT扫描（如ILD；肺）   - C3和C4浓度、dsDNA、抗核抗体和抗磷脂抗体（血清学） 反应指标 • DORIS缓解、LLDAS标准（包括SLEDAI、PGA和合并治疗）（整体）   • 根据个体受累情况重复评估肾、心和肺功能（器官特异性反应） 注：SLE中完全缓解（无临床活动且不使用糖皮质激素和免疫抑制剂）不常见。因此，治疗应追求缓解，若无法达到，则追求低疾病活动状态。狼疮肾炎中，治疗应在6-12个月达到至少部分缓解（蛋白尿减少≥50%至亚肾病水平，血清肌酐在基线10%以内）；完全肾脏缓解（蛋白尿≤500 mg/24h，血清肌酐在基线10%以内）可能需要更长治疗时间，通常12-24个月。 系统性硬化症 适应证 • 年龄≥16岁；青少年系统性硬化症<16岁也可能符合条件   • 符合2013系统性硬化症ACR-EULAR分类标准   • 疾病 duration≤5年，mRSS>20且ESR>25   mm或血红蛋白<11 g/dL；或mRSS>15且一个或多个主要器官受累：   - DLCO或FVC<80%加ILD（胸部X线或高分辨率CT；肺）   - 既往肾危象或2/3期慢性肾病（肌酐清除率30-89 mL/min；肾）   - 可逆性充血性心力衰竭、房性或室性心律失常、或轻中度心包积液（心脏）   • 加上对以下至少两种治疗反应不足：霉酚酸、甲氨蝶呤、托珠单抗、B细胞耗竭治疗、尼达尼布、环磷酰胺至少3个月，存在禁忌证、不可获得、反应不足或不愿接受自体HSCT（患者和医生判断），成人和儿科病例均适用 禁忌证 • LVEF<45%（心脏）为绝对禁忌证   • 超声心动图证据的肺动脉高压，或RHC（无液体挑战）mPAP>30 mmHg或PASP>50 mmHg，或RHC（有液体挑战）>45 mmHg   • FVC<40%或DLCO（校正血红蛋白）<30%预计值（肺）   • 活动性肾危象或未控制恶性高血压（肾）   • 活动性吸烟   • 其他一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 同上   • 既存过度和不可逆纤维化损伤   • 胃窦血管扩张（GAVE）或慢性肾病或硬皮病肾危象（SRC）史患者需谨慎   • 疾病 duration>5-7年需个体化评估；严重进展性疾病可考虑CAR-T细胞   • 临界或中度肺动脉高压（超声心动图PAP>20 mmHg）或既往右心功能障碍（需仔细心脏评估）   • RHC应在停用内皮素受体拮抗剂或钙通道阻滞剂10天后进行，并行液体挑战（1000 cc生理盐水10分钟内静脉注射，如PAH排除推荐）   • 如距上次评估>3个月，CAR-T细胞使用前需更新心脏检查（超声心动图和心电图）   • 生育力保存 关键评估指标 • SHAQ（整体疾病评估）   • 器官特异性评估：   - mRSS（皮肤）   - 肺功能（FVC和DLCO校正血红蛋白）和CT扫描（肺）   - 心脏生物标志物（肌酸激酶、NT-pro-BNP和高敏肌钙蛋白）、超声心动图（PAP、LVEF和心包积液）、心肌MRI加RHC（肺动脉高压；心脏）   - 肌酐清除率、尿蛋白/肌酐比、尿沉渣分析和尿培养（肾）   - 抗核抗体或抗可提取核抗原、疾病特异性（即抗拓扑异构酶或抗RNA聚合酶III抗体）、C3和C4浓度（血清学）   - 考虑甲襞毛细血管镜检查、关节计数、活动范围、心脏MRI、Holter监测、内镜和食管测压 反应指标 • SHAQ   • mRSS皮肤评分   • 超声心动图，PAP和LVEF评估前2年每年两次，之后每年一次   • 肺功能测试，包括FVC和DLCO，前2年每年两次，之后每年一次   • 如ILD则胸部CT扫描；前3年每年一次，之后根据个体调整   • 以下2-3个领域改善25%（CRISS-25）或50%（CRISS-50）：mRSS、HAQ-DI、PGA或PhyGA，以及FVC改善>5%   • 治疗反应定义为mRSS下降>25%、FVC增加>10%预计值或DLCO增加>15%，无需进一步免疫抑制（除低剂量类固醇外）   • 无进展生存，进展定义为以下任何一项：FVC下降>10%预计值、DLCO下降>15%预计值、超声心动图LVEF下降>15%、体重下降>15%、肌酐清除率下降>30%、mRSS增加>25%或SHAQ评分增加>0.5 类风湿关节炎 适应证 • 年龄≥16岁；特定情况下<16岁也可能符合条件   • 符合2010 ACR-EULAR分类标准   • 类风湿因子或抗CCP抗体血清阳性，且滑膜活检存在B细胞（推荐用于靶向B细胞的CAR治疗）   • 炎症标志物升高如CRP或ESR（除外急慢性感染和其他因素）   • 活动性疾病体征：DAS28-CRP评分>3.2，加上临床活动性滑膜炎（如肿胀关节）和影像学滑膜炎体征（彩色能量超声、MRI或PET-CT）   • 对至少三种不同类别的既往生物制剂或靶向合成DMARDs（因类风湿关节炎可用药物丰富，作用机制不同）失败或不耐受，至少3个月   • 建议滑膜活检检测B细胞，治疗前后，滑膜中CD19⁺B细胞丰富强烈支持使用CD19 CAR-T细胞治疗 禁忌证 • CAR-T细胞不应用于非炎症性疼痛综合征患者，包括神经病理性疼痛、纤维肌痛或机械性疼痛（因结构损伤）   • 其他一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 基于非炎症域的活动性（即非炎症性难治性类风湿关节炎），如广泛疼痛或继发性骨关节炎   • 考虑监测合并的类风湿关节炎相关ILD和其他关节外表现   • 因既往长期B细胞耗竭治疗（如利妥昔单抗）导致低丙种球蛋白血症 关键评估指标 • DAS28和CDAI（整体疾病活动度）   • CRP和ESR（实验室）   • 类风湿因子和ACPA滴度（血清学）   • 灰阶和能量多普勒滑膜炎（超声检查）   • MRI   • B细胞数量（滑膜活检） 反应指标 • EULAR-ACR缓解   • DAS28-CRP缓解<2.6   • CDAI缓解<2.8 自身免疫性炎症性肌病 适应证 • 年龄≥18岁；青少年皮肌炎<18岁也可能符合条件   • 符合2017 EULAR-ACR分类标准   • 存在肌炎特异性或肌炎相关抗体   • 活动性疾病   • MRI或活检显示肌炎，伴或不伴ILD；在无肌病性或低肌病性病程中，ILD存在是强制性的，FVC<80%预计值（成人）   • 临床标准为CMAS评分<48或MMTB评分<78单侧或125或150双侧，PGA评分>25 on VAS（0-100；强制标准），实验室或放射学标准为肌酸激酶、醛缩酶、LDH、AST或ALT>3倍ULN筛查时，或MRI显示活动性疾病证据（儿科患者）   • 对高剂量糖皮质激素联合以下至少两种治疗（成人和儿科患者按IMACS指南）反应不完全：IVIg、甲氨蝶呤、霉酚酸、硫唑嘌呤、环磷酰胺、他克莫司、JAK抑制剂或B细胞耗竭治疗 禁忌证 • 一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 快速进展性ILD的挑战（尤其在MDAS和自身免疫性炎症性肌病中）   • 考虑排除作为自身免疫性炎症性肌病触发因素的合并癌症   • 考虑心肌受累   • 考虑肌病导致的功能状态低下（糖皮质激素、不活动） 关键评估指标 • 整体疾病活动度   • 器官特异性评估：   - 肺功能（FVC、DLCO和胸部CT扫描）   - 肌力（MMT8）   - 肌酸激酶、肌钙蛋白、NT-ProBNP和肌红蛋白（实验室和血清学） 反应指标 • 2016 EULAR-ACR主要反应标准，总改善评分（ACR-EULAR肌炎反应标准2016）成人和儿童   • 肌力MMT-8   • PGA 原发性干燥综合征 适应证 • 年龄≥18岁   • 符合2016 ACR-EULAR标准   • 持续高活动性，定义为EULAR ESSDAI评分>5   • 存在腺体外域受累，如血管炎、血液学、肺、肾或神经元受累   • 血清学活动定义为低补体血症（C3或C4）或CRP、ESR、IgG或类风湿因子浓度升高（除外急慢性感染和其他因素）   • 对既往糖皮质激素和以下至少两种药物治疗反应差：环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤或B细胞耗竭治疗 禁忌证 • 无原发性干燥综合征炎症性疾病活动的客观体征，仅有主观症状报告   • 其他一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 既存不可逆唾液腺损伤   • 考虑合并B细胞淋巴瘤风险升高   • 低丙种球蛋白血症   • 支气管扩张（严重呼吸道和机会性感染风险增加） 关键评估指标 • ESSDAI（整体疾病活动度）   • 器官特异性评估：   - 唾液流率测试   - Schirmer测试   - 肺功能（FVC和DLCO校正血红蛋白）和CT扫描（肺）   - 肾功能：肌酐清除率、尿蛋白/肌酐比、尿沉渣分析和尿培养（肾）   - CT扫描（淋巴结）   - CRP、ESR、血清IgG浓度、冷球蛋白血症、C3和C4浓度、血清抗SSA和抗SSB抗体、类风湿因子浓度（实验室） 反应指标 • ESSDAI低疾病活动（评分<5）   • ESSDAI评分改善≥3分   • ESSPRI评分改善至少1分或15%   • PGA评分变化   • 唾液腺功能变化，包括唾液流率（未刺激全唾液流率：如基线评分>0，应较基线增加≥25%；如基线评分为0，应较基线有任何增加）   • Schirmer测试较基线增加≥5 mm   • 血清学活动参数变化，包括CRP、ESR、IgG（下降≥10%）和类风湿因子浓度（下降≥25%） 注：患者第一年每3个月评估一次，之后如反应稳定则每年两次。 表1：CAR-T细胞用于自身免疫性风湿性疾病的建议 神经性自身免疫性疾病的建议 在严重难治性自身免疫性神经系统疾病中，越来越多的CD19靶向和BCMA靶向CAR-T细胞证据已在病例系列中报道（附录p 20-24）。 作者推荐了一套标准来识别神经性自身免疫性疾病患者在临床试验和同情使用中使用CAR-T细胞的潜在候选者（表2）。这些标准基于专家共识和HSCT经验，但一旦更多队列研究和随机对照试验数据可用，CAR-T细胞试验的稀缺证据可能会改变。建议在神经性自身免疫性疾病中使用CAR-T细胞时进行疾病特异性评估（表2）。 重症肌无力 适应证 • 年龄>18岁   • 确诊全身性重症肌无力   • 尽管尝试至少两种不同的非甾体免疫抑制药物（以足够剂量和 duration，作为单药、联合治疗或激素节约治疗，如免疫调节或激素节约药物、利妥昔单抗、已批准的抗C5抗体、已批准的FcRn拮抗剂）仍临床反应不足，或在筛查前12个月内因肌无力恶化或危象需要两种或以上挽救治疗（如血浆置换或免疫吸附或IVIg） 禁忌证 • 疾病稳定*和一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 当前CAR-T细胞可用证据中，CRS和ICANS尚未报道高频率 关键评估指标 • 抗体滴度（抗AChR、MuSK和LRP4）   • 功能评分（重症肌无力日常生活活动概况和定量重症肌无力评分）   • 临床严重程度评分（美国重症肌无力基金会评分） 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD） 适应证 • 所有年龄   • 基于国际诊断标准确诊AQP4+疾病   • 活动性疾病（即至少一种生物制剂和抗B细胞及IL-6受体或抗C5单克隆抗体后复发）   • 对NMOSD常规和已批准治疗药物出现副作用或禁忌证 禁忌证 • 疾病稳定*和一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 当前CAR-T细胞可用证据中，CRS和ICANS尚未报道高频率 关键评估指标 • 脑和脊髓MRI（眶部或更好冠状MRI）   • CSF分析（寡克隆带[细胞学如有细胞增多]、病毒PCR和微生物培养、抗MOG和AQP4、NF-L）   • 伴或不伴EEG   • 光学相干断层扫描   • EDSS或多发性硬化功能复合   • 认知评估（即BICAMS）   • 膀胱超声，搜索和量化排尿后残余   • AQP4或MOG抗体 多发性硬化症 适应证 • 年龄>18岁   • 复发缓解型多发性硬化症   • 根据McDonald和Lublin标准诊断（附录p 29），EDSS评分<6   • 活动性炎症性多发性硬化症，临床（即复发）或MRI（新发或扩大T2病灶或钆增强T1病灶）显示持续炎症证据，尽管使用高活动性疾病修饰治疗足够   duration；或高度侵袭性多发性硬化症伴不良预后因素（仅在临床试验或研究中）   • 适当预处理（通常高活动性药物）足够 duration失败，包括禁忌证或反应不足   • 不愿或无法接受自体HSCT（患者和医生判断）   • 进展型多发性硬化症   • 根据McDonald和Lublin标准诊断，EDSS评分<7   • 临床或MRI疾病活动体征记录残疾进展证据   • 通过CSF寡克隆带存在或IgG指数升高（CSF与血清IgG和白蛋白商比）证明鞘内IgG产生   • 快速进展严重多发性硬化症伴不良预后因素（即高度限制适应证，仅在临床试验或研究中），无论既往疾病修饰治疗失败与否，以及初治患者 禁忌证 • 疾病稳定*（充分治疗或未治疗）和一般禁忌证（附录pp   9-11） 注意事项 • 当前CAR-T细胞可用证据中，CRS和ICANS尚未报道高频率 关键评估指标 • CSF分析（寡克隆带[细胞学如有细胞增多]、病毒PCR和微生物培养、抗MOG和AQP4、NF-L）   • 伴或不伴EEG   • 光学相干断层扫描   • EDSS或多发性硬化功能复合   • 认知评估（即BICAMS）   • 膀胱超声，搜索和量化排尿后残余 慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病（CIDP） 适应证 • 基于EAN-周围神经学会标准诊断   • 对二线免疫抑制治疗（即抗CD20单克隆抗体、持续IVIg或FcRn抗体）波动或不充分的临床反应，无论是否正在进行免疫抑制治疗（如硫唑嘌呤） 禁忌证 • 疾病稳定*和一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 当前CAR-T细胞可用证据中，CRS和ICANS尚未报道高频率 关键评估指标 •功能评分（总体神经病变限制量表）和改良评分 Rankin 评分 •临床评分（医学研究委员会）和INCAT-ODSS •神经传导研究 僵人综合征 适应证 • 活动性血清阳性僵人综合征   • 患者可能GAD65 Ab阳性   • 对至少一种治疗（如IVIg、利妥昔单抗或血浆置换）反应不足，僵硬指数评分≥2 禁忌证 • 疾病稳定*和一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 当前CAR-T细胞可用证据中，CRS和ICANS尚未报道高频率 关键评估指标 •自身抗体滴度（抗 GAD65 和两栖动物素）和改良评分 Rankin 评分 •生活质量评分 •肌电图 自身免疫性脑炎 适应证 • 自身免疫性脑炎诊断，作为先决条件，需要 meaningful抗体关联   • 对常规免疫抑制剂和生物制剂（即利妥昔单抗、环磷酰胺和硼替佐米）无反应 禁忌证 • 疾病稳定*和一般禁忌证（附录pp 9-11） 注意事项 • 当前CAR-T细胞可用证据中，CRS和ICANS尚未报道高频率，抗体脑炎中CAR-T细胞方法的使用必须仔细评估个体病例 关键评估指标 •自身免疫性脑炎评分的临床评估量表 •疾病相关抗体滴度（例如NMDA） •疾病特异性评分 *疾病稳定：充分治疗或未治疗。 表2：CAR-T细胞用于神经性自身免疫性疾病的建议 血液性自身免疫性疾病的建议 少数病例报告显示，使用CAR-T细胞治疗高度难治性免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血或获得性血友病A在6个月随访中显示出令人鼓舞的短期结果（附录p 25）。作者推荐使用以下标准来识别在临床试验和个体治疗尝试中使用CAR-T细胞的潜在候选者；需注意的是，该专家共识标准基于极少可用数据。 免疫性血小板减少性紫癜 CAR-T细胞适用于对糖皮质激素和一种以上血小板生成素受体激动剂、脾酪氨酸激酶抑制剂以及替代B细胞耗竭治疗（即单克隆抗CD20抗体）难治的患者；患有慢性免疫性血小板减少性紫癜或已耗尽上述治疗线的危及生命的出血事件；以及具有确认抗血小板抗体的继发性免疫性血小板减少性紫癜。对于正在接受血小板生成素受体激动剂治疗的患者，小组建议重叠减量（而非立即停药），因为血小板生成素受体激动剂也触发造血干细胞，可能影响信号轴；近20%的免疫性血小板减少性紫癜患者显示克隆性造血。患有克隆性造血的患者应排除在CAR-T细胞方法之外，因为存在继发性血液恶性肿瘤的潜在风险。 自身免疫性溶血性贫血 CAR-T细胞适用于直接抗球蛋白试验阳性的患者；尽管至少三种先前治疗线（包括温自身免疫性溶血性贫血中的利妥昔单抗或冷凝集素病中的sutimilimab）仍持续溶血且输血依赖的患者；以及已排除潜在恶性疾病的患者。 获得性血友病A CAR-T细胞适用于尽管至少四种免疫抑制治疗（包括糖皮质激素联合或不联合环磷酰胺和利妥昔单抗）仍未能根除血友病抑制物，且尽管适当的旁路治疗仍持续或复发出血的患者。 其他自身免疫性疾病 已报道两例单病例报告，一例为溃疡性结肠炎，一例为肝脏IgG4肝胆疾病（附录p 25），为扩展到其他领域如移植物抗宿主病（一种涉及肝脏和胃肠道的免疫介导实体）铺平了道路。 自身免疫性疾病中CAR-T细胞临床管理的建议 为获得良好产品，必须考虑白细胞分离术前药物特异性洗脱期，以优化T细胞适应性（fitness）（表3）。 药物 建议 备注 糖皮质激素 白细胞分离术前和淋巴细胞清除开始前，可给予≤10 mg/天泼尼松（或等效剂量），最多7天。儿科患者减至最大0.3 mg/kg/天泼尼松等效剂量。白细胞分离后和淋巴细胞清除前（可根据桥接治疗需要给予更高剂量）。 全身糖皮质激素可用于促进其他免疫调节剂减量或避免免疫抑制治疗停用后疾病发作，前提是在白细胞分离前减量。根据患者临床表现，可允许局部或吸入类固醇。 羟氯喹、托珠单抗和抗细胞因子抗体、醋酸格拉替雷和β-干扰素 可能无需特定洗脱期。 个体化决定。 霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、钙调神经磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂和JAK抑制剂 白细胞分离术前至少停用1-2周。对于发作或器官损伤高风险个体，多学科团队可考虑继续霉酚酸酯直至血浆分离前1天。 可根据个体疾病考虑减量。 富马酸二甲酯 白细胞分离术前至少停用1周。 无。 芬戈莫德 白细胞分离术前至少停用4周。 无。 硼替佐米或蛋白酶体抑制剂† 白细胞分离术前至少停用2周。 无。 克拉屈滨 白细胞分离术前至少停用6个月。 如计划CAR-T细胞治疗，尽量避免。 环磷酰胺 白细胞分离术前至少停用3周。 推荐洗脱期以确保采集时T细胞活性，并减少患者潜在毒性。 贝利尤单抗和B细胞靶向抗体（如抗CD20） 白细胞分离术前至少停用1周。有可能在白细胞分离前48小时或继续用于侵袭性自身免疫性疾病，但考虑预给药（糖皮质激素剂量）。 对T细胞分离和CAR-T细胞生产无关。 那他珠单抗（人源化抗α4-整合素） 白细胞分离术前至少停用4周。 推荐洗脱期以减少患者毒性（即感染，如进行性多灶性白质脑病）。 阿仑单抗（抗CD52）、阿巴西普、来氟米特、特立氟胺、达雷妥尤单抗（抗CD38）†和抗胸腺细胞球蛋白† 抗胸腺细胞球蛋白和阿仑单抗需在白细胞分离术前至少停用6个月。阿巴西普、来氟米特、特立氟胺和达雷妥尤单抗（如多发性骨髓瘤）在白细胞分离术前至少停用3周。来氟米特和特立氟胺强制洗脱1周内。 如考虑B细胞靶向CAR-T细胞治疗作为下一治疗，尽量避免抗T细胞导向抗体治疗（如CD52、抗胸腺细胞球蛋白或CD38）。 *建议洗脱期因自身免疫性疾病类型和活动性、生产建议、个体决定和试验而异；大多无可用数据。建议基于药物洗脱期、对T细胞的持续影响、感染相关风险（如病毒再激活）、可用建议。 †如计划CAR-T细胞治疗，尽量避免。  表3：CAR-T细胞治疗前药物特异性洗脱期建议 在儿科人群中，建议免疫抑制剂在白细胞分离术和CAR-T细胞输注前至少五个半衰期的洗脱期。CAR-T细胞输注前是否需要长期停用B细胞靶向生物制剂（CAR-T细胞除外）仍不清楚。然而在可行的情况下，应考虑120天的洗脱期。 成功CAR-T细胞生产的常规建议建议CD3⁺ T细胞计数为200/μL，但CD3⁺ T细胞计数超过50/μL可能也足够（与洗脱期相关）。应特别注意药物剂量和淋巴细胞减少风险，特别是在长期免疫抑制药物治疗（多年）的自身免疫性疾病患者以及患有自身免疫性肾脏受累或肾功能不全的患者中。在皮肤受累疾病（如系统性硬化症和SLE）和长期糖皮质激素治疗后，静脉通路可能复杂，必须在计划白细胞分离术和清淋预处理时保证。目前仅报道了一例多发性硬化症患者在CAR-T细胞治疗前接受过自体HSCT；然而，根据免疫恢复情况，可考虑至少12个月的时间框架。 鉴于自身免疫性疾病患者因潜在自身免疫性疾病和既往长期免疫抑制治疗而固有的脆弱性，关于住院时间和到认证治疗中心的距离，可参考当前EBMT CAR-T细胞治疗指南，对于无严重反应的自身免疫性疾病患者，理想情况下最多14天。建议自身免疫性疾病患者在输注后早期住院，CAR-T细胞在具有CAR-T细胞经验的血液科给药，且该科室获得FACT或JACIE认证。出院后，患者应在具有CAR-T细胞经验的中心2小时范围内，并有持续存在的护理人员，受过教育以识别1年内的潜在不良事件。 清淋预处理通过调节细胞因子和免疫途径允许稳态CAR-T细胞扩增，必须考虑用于所有患者，无论血细胞计数如何。该声明涉及清淋预处理给药的基本原理，其独立于基线血细胞计数。清淋预处理通常由环磷酰胺和氟达拉滨组成，应在治疗现场收到CAR-T细胞产品后给药。当肌酐清除率低于60 ml/min时，医生应根据环磷酰胺和氟达拉滨的当地批准说明书考虑适当的剂量减少（即50%），并可能增加清淋预处理与CAR-T细胞回输之间的间隔，以允许氟达拉滨代谢物清除。关于血液透析患者使用清淋的证据不足。强烈建议使用标准支持治疗（如美司钠）。在严重血细胞减少症中，可根据个体患者风险评估减少清淋预处理剂量。值得注意的是，重复给药的BCMA mRNA CAR-T细胞在重症肌无力中有效，无需清淋预处理，CD19靶向CAR-T细胞在SLE患者中仅用半剂量即有效。目前没有关于自身免疫性疾病替代清淋预处理方案的强有力数据，应考虑苯达莫司汀可能引起药物诱导的自身免疫性溶血性贫血（抗体驱动，通常为温IgG）的潜在风险。一项研究探索了单独使用环磷酰胺。自身免疫性疾病中CAR-T细胞使用是否需要清淋预处理以及何种剂量目前尚未确定。因此，清淋预处理遵循血液肿瘤学指南。 如果患者在清淋预处理后但CAR-T细胞输注前出现发热并伴有活动性感染，应推迟输注直至48小时无发热或感染控制，或两者兼有。应根据机构方案考虑新鲜产品的冷冻保存。 在儿科人群中，清淋预处理方案与成人患者重叠，主要使用环磷酰胺和氟达拉滨，根据血液恶性肿瘤的建议。CAR-T细胞剂量与成人患者相同，优先考虑体重调整剂量而非固定剂量。由于潜在自身免疫性疾病或免疫抑制剂累积毒性导致肾功能损害的患者，建议调整淋巴细胞清除剂量。在肾功能损害患者中，不建议避免CAR-T细胞输注前的清淋预处理方案。 由于CAR-T细胞治疗与潜在自身免疫性疾病的复杂性，建议由自身免疫性疾病专家和CAR-T细胞专家（血液学家）组成的多学科团队进行联合随访期，直至完全造血重建，之后可做出个体决定。血液学家应持续参与副作用监测，第一年每季度进行多学科团队评估，然后前2年每6个月一次，之后如果医学稳定则每年一次，并进行数据收集和报告至EBMT登记处。自身免疫性疾病患者CAR-T细胞后短期、中期和长期随访管理的一般指导见表4-6。 项目 具体建议 pRBC或血小板输注 根据机构标准，基于患者风险概况。血液制品辐照：白细胞分离前7天开始至CAR-T细胞输注后至少90天。自身免疫性疾病中血细胞计数监测是强制性的（如每次就诊和临床指示，包括长期随访以评估ICHA T风险）。pRBC考虑每次使用一个产品以减少铁过载。 白细胞计数、肾功能、AST、ALT、胆红素、LDH、纤维蛋白原、CRP和铁蛋白浓度 每次就诊和临床指示的标准随访。 巨细胞病毒、EB病毒和其他病毒 CAR-T细胞治疗后每季度评估CMV或EBV PCR，直至B细胞计数或CD4⁺T细胞计数恢复，考虑既往免疫抑制。临床指示时评估（即不明感染状态如结肠炎、肺炎、发热或其他标准检测后无法解释的临床体征）。如临床症状或怀疑，推荐呼吸道病毒包括SARS-CoV-2检测。推荐多学科团队评估。 感染预防 潜在感染并发症的随访应视为强制性。 抗菌预防 ICHAT低风险患者不推荐抗菌预防。ICHAT高风险患者一旦ANC<500/μL可考虑预防。按机构标准使用（如左氧氟沙星或环丙沙星，根据当地细菌流行病学）。耐多药病原体定植时警告。 抗病毒预防 所有患者从淋巴细胞清除预处理开始至CAR-T细胞输注后1年，直至CD4⁺计数>0.2×10⁹/L，开始抗病毒预防。伐更昔洛韦或阿昔洛韦预防是强制性的。 抗肺孢子菌 所有患者从淋巴细胞清除预处理开始至CAR-T细胞输注后1年或直至CD4⁺计数>0.2×10⁹/L。复方磺胺甲噁唑480 mg每日一次或960 mg每周三次是强制性的。如复方磺胺甲噁唑过敏，推荐喷他脒吸入（300 mg每月一次），可考虑氨苯砜100 mg每日或阿托伐醌1500 mg每日一次。根据患者个体风险和机构指南及当前EBMT指南，维持足够长的抗病毒和抗菌预防。 全身主要抗真菌预防 严重中性粒细胞减少（ANC<500/μL）伴ICHAT高风险或长期中性粒细胞减少，应考虑抗真菌预防。根据中性粒细胞减少持续时间和糖皮质激素使用，考虑抗霉菌预防1-3个月（泊沙康唑[300 mg/天]或米卡芬净[50 mg/天静脉注射]）。CAR-T细胞后接受糖皮质激素（长期>72小时或高剂量）患者，推荐预防。感染风险取决于自身免疫性疾病和CAR-T细胞治疗前免疫抑制程度和持续时间。管理应由多学科团队会议（包括疾病专家、感染病专家、血液学家和CAR-T细胞专家）预先仔细讨论。 CAR-T细胞治疗中的G-CSF 自身免疫性疾病患者可能有延迟性中性粒细胞减少，强烈推荐仔细监测血液毒性。CAR-HEMATOTOX评分未在自身免疫性疾病中验证。 预防性G-CSF G-CSF给药可诱导自身免疫性疾病疾病发作。不推荐预防性使用G-CSF。 治疗性G-CSF 严重长期中性粒细胞减少（ANC<500/μL）可伴有或不伴有感染并发症治疗。噬血细胞性淋巴组织细胞增多症可与潜在自身免疫性疾病因果相关，在长期血细胞减少时应考虑为鉴别诊断。长期3-4级中性粒细胞减少，根据治疗医生风险-获益评估推荐使用G-CSF。目前，在接受CAR-T细胞治疗的自身免疫性疾病中，G-CSF给药后尚未报道自身免疫性疾病发作。 CAR-T细胞治疗中的疫苗策略 淋巴细胞清除预处理前应评估和更新疫苗接种状态。CAR-T细胞治疗后接种疫苗有效，风险考虑应指导程序前接种决定。测量特定抗体滴度可能有助于决定是否接种。 灭活疫苗 自身免疫性疾病患者，如血液疾病患者，可在CAR-T细胞治疗后>3个月在完全免疫重建患者中开始再接种，定义为绝对CD4⁺T细胞>0.2×10⁹/L，CD19⁺或CD20⁺B细胞>0.2×10⁹/L，无伴随免疫抑制或细胞毒性治疗（符合EBMT指南）。完全免疫重建前接种疫苗可能有效，必须基于个体化风险评估。 活疫苗 自身免疫性疾病患者禁忌活疫苗。 定量免疫球蛋白 自身免疫性疾病患者低丙种球蛋白血症（<4 g/L）时考虑替代免疫球蛋白，因复发感染风险。推荐每季度多学科团队评估。 内分泌功能和其他标准晚期效应*测试（适合年龄） 标准随访（每年或临床指示），包括TSH水平和抗TPO抗体。应调查继发性自身免疫性疾病的发生。 表4：CAR-T细胞治疗后自身免疫性疾病患者支持治疗及短期、中期并发症和长期随访管理建议 标志物和靶点 材料（技术） 时间点* CAR-T细胞产品放行时表征 CAR-T细胞†‡ 比例、活力和数量 CAR 细胞产品（流式细胞术） 不适用 分化 建议标志物包括CD3、CD4、CD8、CD45RA、CCR7和CD27、CD69、CD25、CD137、CD127和FoxP3 细胞产品（流式细胞术） 不适用 耗竭和共抑制受体 建议标志物包括PD-1、LAG3、TIM3和TIGIT 细胞产品（流式细胞术） 不适用 CAR-T细胞产品给药后监测和推荐免疫监测 CAR-T细胞§    细胞计数（峰值和曲线下面积） CAR、CD3、CD4、CD8、CD45和活力 PBMC（流式细胞术） 第7、10和14天以及第1、2、3、6、12、18和24个月；当两次评估后无法再检测到 CAR T 细胞时停止，除非发生毒性时则应继续随访 免疫细胞计数§ 血细胞 白细胞 血细胞计数 白细胞分离术时、输注当天（输注前）、第7、10和14天以及第1、2、3、6、12、18和24个月 淋巴细胞和单核细胞计数 CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD14、CD56和CD16 PBMC（流式细胞术） 白细胞分离术时、输注当天（输注前）、第7、10和14天以及第1、2、3、6、12、18和24个月 血清学 广泛体液反应§ 总IgG、IgM和IgA水平 血清（ELISA加电泳） 白细胞分离时和第1、3、6、12和24个月 组织体液反应 分泌型IgA 唾液 白细胞分离时和第1、3、6、12和24个月 自身抗体§ 与自身免疫性疾病相关的自身抗体 血清（ELISA或免疫荧光） 第1、3、6、12和24个月 抗病原体抗体 针对疫苗抗原的免疫球蛋白 血清（ELISA或免疫荧光） 第6个月时使用免疫球蛋白指导疫苗接种策略 抗CAR抗体 失败时的抗CAR免疫反应 血清（ELISA或免疫荧光） 疾病复发时的抗 CAR   免疫应答 B细胞亚群 分化阶段和起源 研究者选择的标志物，目的是监测初始、过渡、转换和未转换记忆B细胞、浆母细胞和浆细胞以及年龄相关B细胞 PBMC（流式细胞术） 白细胞分离时，再次出现   B 细胞时，以及第1、3、6、12和24个月 *推荐时间点（截至第+14天的时间点±1天；较晚时间点±1周），但可根据具体科学问题探索额外时间点。 †可对任何学术细胞产品进行。商业产品可根据当地和国家政策以及公司规定测量。 ‡商业可用试剂。 §强制性，纳入任何登记处。 表5：CAR-T细胞产品放行时表征、给药后产品监测及自身免疫性疾病患者推荐免疫监测 并发症 具体建议 CAR-T 细胞相关并发症 •根据EBMT–EHA–ASTCT指南进行监测和管理。 •在自身免疫性疾病背景下，强烈建议对这些并发症进行早期和及时治疗。 •强烈建议对 CAR T 细胞治疗后的自身免疫性疾病患者进行多学科团队临床监测，以区分疾病发作和 IEC相关副作用。 CRS • CRS 1级：考虑早期使用托珠单抗（8 mg/kg静脉注射每8小时）。   • 多发性硬化症患者，基于CAR-T细胞治疗极少量证据，CRS 1级早期给予托珠单抗和地塞米松可减少多发性硬化症中刺激细胞负荷或早期干预的直接预防效果。尽管早期给予地塞米松，大多数患者观察到足够的CAR-T细胞扩增，仅一例扩增极小。   • CRS 2级：考虑托珠单抗联合或不联合地塞米松（10 mg每6-12小时）。CRS严重程度和早期或快速发作应促使使用更高类固醇剂量。   • CRS 3级和4级：考虑托珠单抗加高剂量类固醇（地塞米松10-20 mg每6小时静脉注射或甲泼尼龙高达1000 mg/天）。   • 如托珠单抗和糖皮质激素后无改善，考虑其他额外治疗。   • CRS≥2级：通知当地ICU，如达到CRS 3-4级转至ICU。   • 强制感染调查包括血培养、尿液诊断和根据临床表现的额外测试。如无法排除感染或CRS>1级，考虑抗微生物治疗（按机构指南；如中性粒细胞减少时静脉注射广谱抗生素）。 ICANS • ICANS≥1级：推荐早期干预地塞米松（10 mg静脉注射每12-24小时），可增加至10 mg每6小时。   • ICANS≥2级：考虑地塞米松10-20 mg静脉注射每6小时。   • ICANS≥3-4级：考虑高剂量类固醇（地塞米松10-20 mg静脉注射每6小时，甲泼尼龙高达1000 mg/天）。   • ICANS≥2级：通知当地ICU和神经科医生，进行神经影像学（CT或MRI），如达到3-4级转至ICU。   • Anakinra在ICANS 2级和耐药病例中有效（≥2级ICANS尽管高剂量类固醇治疗仍恶化或症状改善很小或无改善）。更高anakinra剂量（>200 mg/天，高达600 mg/天）可能与更快CRS或ICANS缓解相关，并独立与较低治疗相关死亡率相关。   • 癫痫预防用左乙拉西坦（不是所有患者，因为有骨髓毒性风险），与ICANS风险较高相关（取决于CAR-T细胞产品），ICANS≥1级（这里更多是治疗而非预防）。   • 预防性地塞米松可考虑用于CRS受累的自身免疫性疾病（即SLE伴CRS受累和神经性自身免疫性疾病），取决于CAR-T细胞产品（需要更多数据）。 ICAHT • 推荐基线和序贯监测IEC脑病评分。   • CAR-T细胞治疗后的细胞因子最近被EHA和EBMT分类为ICATH。   • CAR-HEMATOTOX模型可能对自身免疫性疾病有帮助。然而，目前该评分仅在多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤中验证，自身免疫性疾病中无数据。   • 治疗性G-CSF：3-4级中性粒细胞减少时，根据风险-获益评估考虑使用G-CSF。间歇性中性粒细胞恢复患者通常对G-CSF刺激快速反应，而再生障碍患者通常对G-CSF无反应。自身免疫性疾病中未报道对CAR-T细胞扩增动力学或疾病结局的有害影响。   • 对G-CSF无反应的长期血细胞减少的诊断调查应排除合并骨髓抑制药物，包括筛查缺陷（即铁和维生素）、病毒感染（即CMV和细小病毒B19）和继发性HLH。   • TPO模拟物可考虑用于选定病例的持续血小板减少或严重血细胞减少。疗效尚未正式证明。   • T-ICAHT（ICATH的血小板减少标准）的发生与CAR-T细胞治疗后输血负担增加和生存较差强烈相关。 IEC-HS • 推荐筛查IEC-HS。   • HLH是某些自身免疫性疾病包括SLE的症状，可能是发作或LICATS的一部分。因此应筛查IEC-HS，因为已有SLE中使用CAR-T细胞发生致命HLH病例的报道。   • 如怀疑IEC-HS，应根据提议算法开始治疗，如anakinra（100-200 mg皮下或静脉注射每6-12小时，皮下给药略优）联合或不联合糖皮质激素（地塞米松10 mg每6小时或等效）。无反应患者应在24-48小时内通过双药治疗升级，增加anakinra和糖皮质激素剂量，考虑额外药物如芦可替尼（10 mg每日两次，高达20 mg每日两次），推荐用于难治性IEC-HS。   • 如可获得，Emapalumab可能对高CXCL9浓度患者特别有效。   • 系统性硬化症中长期使用高剂量糖皮质激素时推荐多学科团队管理，以避免相关肾危象。   • 强制感染调查包括血培养、尿液诊断和根据临床表现的额外测试。如无法排除感染，考虑抗微生物治疗。 LICATS •LICATS发生在 B 细胞再生障碍性贫血期间，仅累及既往受相应自身免疫性疾病影响的器官。最常受累的器官是皮肤和肾脏。 •注意肾脏受累时透析的潜在风险（通常可通过糖皮质激素逆转）。 •管理： •对于1级，观察并等待 •对于2级，考虑在门诊进行短程糖皮质激素治疗（例如，中位最大泼尼松龙剂量为 20 mg 或当量） •对于3级（例如，延长或新住院），考虑使用更高剂量的糖皮质激素（例如，中位 67 mg 最大泼尼松龙剂量或当量） •对于4级转移至ICU •了解其他疾病特异性不良事件（即，在多发性硬化的 Uhthoff 现象中，建议进行 MRI 以区分 CAR T 细胞神经毒性） •建议对 IEC 脑病评分进行基线筛查，以筛查作为疾病相关 CNS 表现一部分的基线症状。 •尽管 LICATS 最初已在自身免疫性疾病成人患者中描述，但将这种新认识到的副作用也应用于儿科患者是合理的。应由儿科风湿病学家和 CAR T 细胞治疗专家对其进行评价。 •在 CAR T 细胞治疗后的前3个月内监测LICATS（即，在既往受自身免疫性疾病影响的器官中）。 •必要时考虑使用糖皮质激素治疗LICATS。糖皮质激素的适应症取决于 LICATS 的严重程度和时长。 •应避免过早重新安装免疫抑制（即 T 细胞靶向治疗）。 •建议对 LICATS   及其病程进行仔细的多学科团队评估和监测，以区分 LICATS 与自身免疫性疾病复发。 非ICANS神经系统疾病 •根据使用的 CAR   T 细胞产品，可能存在差异。一些 BCMA 导向的 CAR   T 细胞产品具有靶向神经毒性，应避免用于自身免疫性疾病。 •BCMA CAR T细胞产品可引起神经认知障碍（例如，迟发性运动迟缓、震颤、言语或认知问题以及面瘫）。 •TIAN71在伴有颅内压升高或一过性神经症状的 CNS 肿瘤中表现为局灶性神经毒性。 •在血液学适应症中，CD19靶向 CAR T 细胞治疗可观察到脊髓病；它可能伴随或同时存在更严重的ICANS；可导致快速进展的弛缓性麻痹、感觉丧失或膀胱功能障碍；在重症患者中很容易漏诊。 •建议是基于很少的案例。CAR T 细胞相关脊髓病的管理72包括高剂量糖皮质激素，如甲泼尼龙1 g，每日静脉给药，持续3-5天，根据反应和病因学研究缓慢减量。高剂量静脉注射免疫球蛋白和环磷酰胺也有成功的治疗。如果没有并发CRS，托珠单抗可能没有有益作用。如果确定了感染原因，应考虑进行针对性抗菌治疗。 小肠结肠炎 •有关于 CAR T 细胞治疗后小肠结肠炎的报告；然而频率和机制尚不明确。BCMA导向治疗后似乎更频繁 其他CAR-T细胞相关并发症 •由于可用的随访量极少，晚期效应尚未得到充分研究；继发性恶性肿瘤或插入突变的风险可能增加。 •因自身免疫性疾病接受   CAR T 细胞治疗的中心应提供 CAR T 细胞治疗后至少15年的长期随访系统。 •应监测感染并发症，并与既往治疗和长期并发症（如低丙球蛋白血症和血细胞减少）相关。 •与 CAR T 细胞治疗相关的心脏毒性可表现为多种形式，包括急性冠脉综合征、心力衰竭、心律失常和心包炎或心肌炎。 •CAR T细胞治疗后可能发生妊娠。在接受自身免疫性疾病治疗的成人中，妊娠可能与疾病复发风险相关。 •CAR T细胞治疗对未出生胎儿的影响尚未得到充分研究。关于接受 CAR T 细胞治疗血液学和风湿病适应症的患者所生健康婴儿的报告很少。 •CAR T细胞可迁移到母乳中。CAR T细胞通过摄入传播给儿童的影响尚不清楚。因此不推荐母乳喂养。 表6：CAR-T细胞相关并发症管理建议 免疫监测建议 应常规进行免疫监测和生物样本库，以完善对自身免疫性疾病中CAR-T细胞临床疗效背后的细胞间相互作用、细胞内信号通路和遗传机制的理解，并优化进一步临床方案。我们建议对自身免疫性疾病患者进行特定免疫监测方案，纵向随访包括CAR-T细胞输注前、中、后的时间点，取决于CAR-T细胞特异性动力学及其对免疫细胞亚群的预期影响（表5）。 在可能的情况下，应在输注前详细表征CAR-T细胞产品（即学术生产；表5）。表征应包括细胞产品中CAR-T细胞的数量、活力和比例，以及CAR-T细胞分化阶段的评估（CD4⁺和CD8⁺细胞、初始、中央记忆、效应记忆、终末效应记忆和调节性T细胞的比例）和耗竭标志物。载体拷贝数是CAR-T细胞研究中关键但目前报告不足的产品特征，包括在自身免疫性疾病环境中。鉴于其与长期遗传毒性风险的直接相关性，建议在未来的临床研究和国际登记中系统报告载体拷贝数作为产品表征参数。 还建议监测CAR-T细胞输注对宿主免疫系统的影响，其与自身免疫性疾病中CAR-T细胞的预期疗效和安全性相关（表5；附录p 30）。 自身免疫性疾病中CAR-T细胞相关不良事件管理的建议 管理CAR-T细胞相关的炎症毒性是促进治疗使用和广泛实施的重要组成部分。应仔细监测细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、免疫效应细胞相关血液毒性、免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征、局部免疫效应细胞相关毒性综合征以及其他与CAR-T细胞相关的不良事件（表6）。 为监测CAR-T细胞安全性特征，应考虑以下额外检测：分析细胞因子释放综合征相关可溶性因子（IL-1、IL-6、TNF、IL-8等），以及在长期血细胞减少情况下根据EBMT指南在基线和CAR-T细胞后采集骨髓穿刺样本。 在自身免疫性疾病患者中已检测到抗CAR抗体，可能与CAR-T细胞扩增失败相关，这可能是一个问题。 目前，关于重复CAR-T细胞输注尚无正式建议，因为可用证据仅限于孤立病例报告。如果复发发生较晚且使用不同的CAR-T细胞抗原靶点（>6个月），可考虑第二次CAR-T细胞输注。对于重复CAR-T细胞输注，在存在抗CAR免疫反应的情况下应考虑另一种构建体。 讨论 CAR-T细胞目前正在被评估为严重难治性自身免疫性疾病患者的治疗选择，这些疗法的给药可通过同情使用、医院豁免（欧洲药品管理局监管规则的一种特定指定，允许定制先进疗法在医院使用而无需标准集中上市许可）或通过学术或工业赞助的临床试验进行。目前尚无难治性自身免疫性疾病的既定定义，但普遍认为它包括对当前可用的生物和非生物免疫抑制治疗耐药的持续中度至重度疾病活动，且这些患者具有高发病率和死亡率风险。此外，自身免疫性疾病可能因反复疾病发作而复杂化，导致进行性器官损伤并需要持续或终身免疫抑制。然而，难治性疾病病程可能基于误诊而非真正的治疗耐药；因此，在考虑CAR-T细胞治疗之前，对相应自身免疫性疾病的正确诊断进行批判性评估，满足相应疾病标准，至关重要。 风湿性疾病是慢性全身性疾病，可影响关节、肌肉、皮肤、血管、结缔组织和内脏器官（如心脏、肺、神经系统或消化道）。许多这些自身免疫性疾病具有长期进展或复发病程，伴随不同器官水平的合并症，可能导致疼痛和功能丧失，在严重和难治性病例中造成显著残疾并对生活质量和预期寿命产生重大影响。强烈建议进行多学科团队评估，需要适当的疾病特异性工具来区分活动与损伤。 神经性自身免疫性疾病可影响神经系统的任何部分，包括大脑和脊髓、周围神经、神经肌肉接头和骨骼肌。针对重症肌无力、视神经脊髓炎谱系疾病、多发性硬化症和慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病，以及其他罕见或超罕见神经免疫适应证（如僵人综合征和自身免疫性脑炎）的1-3期临床试验正在进行中。这些正在进行和未来试验的结果将有助于更好地了解哪些疾病靶标具有有利的风险-获益特征。 CAR-T 细胞也可用于其他 B 细胞驱动的疾病，尤其是免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血和获得性血友病A，前提是血液学自身免疫性疾病对获批的现有治疗难治。 多学科团队内的讨论应检查自身免疫性疾病应答的可能性、特异性 CAR-T 细胞产品的安全性和风险以及患者的临床状态和合并症。对于一些自身免疫性疾病，某些类型的 CAR-T 细胞的作用可以从 HSCT 治疗相同自身免疫性疾病或血液系统癌症的经验外推。 本评估应纳入替代的非 CAR-T 细胞治疗选择，包括可能参与其他临床试验，CAR-T细胞输注前的自身免疫性疾病桥接治疗也应是这些讨论的重要部分。 应考虑自身免疫性疾病的活动性和损伤指数，以及影响潜在严重不良事件和治疗相关死亡风险的任何其他方面。尽管已在血液学环境中开发了细胞治疗合并症指数评分，但其尚未应用于自身免疫性疾病患者，这些患者的相关合并症和 CAR-T 细胞严重毒性风险以及分娩所需的准备和支持治疗方案，自身免疫性疾病的类型和分期不同。年龄本身不是 CAR-T 细胞治疗的特异性限制，但合并症可能随年龄增长而增加，应视为患者对特异性 CAR-T 细胞治疗生物学适合性的一部分。文献中关于性别分层和性别分层结局以及人种或种族分布的报告极少，因此无法在本共识中进行正式的亚组分析。 在儿科患者中，决策过程应涉及经验丰富的儿科风湿病学家或神经病学家、血液学家，以及理想情况下儿科内分泌学家和心理学家或神经精神科医生的多学科团队，必须考虑长期或终身暴露于糖皮质激素可能严重阻碍典型发育和生长，终身慢性暴露于免疫抑制剂可能导致器官损伤，并对骨矿化、发育、生长、生育和感染风险有害。儿童的心理和社会状态（包括上学）也受到慢性疼痛、药物负担、器官损伤、频繁门诊就诊和住院以及疾病神经精神特征的负面影响。对慢性免疫抑制治疗的依从性在儿童和青少年中也可能特别具有挑战性。淋巴细胞清除方案的影响（包括对生殖功能的影响）是自身免疫性疾病中CAR-T细胞治疗规划的重要考虑因素。书面知情同意必须由患者的法定监护人提供，但每位患者必须参与适合年龄的关于治疗程序、预期临床获益、潜在副作用及其管理的讨论。应采用风险分层方法，考虑疾病严重程度、对常规免疫抑制治疗的难治性、糖皮质激素依赖性、患者或家庭对处方治疗的依从性以及患者的生活质量。对于严重的儿科自身免疫性疾病，CAR-T细胞的经验仍限于随访期短（<12个月）的单病例报告，CAR-T细胞消除并可能重置B细胞部位，从而在单基因自身免疫性疾病中诱导长期无药物缓解的能力仍有待证明。尽管如此，鼓励患有严重或难治性自身免疫性疾病的儿童参与CAR-T细胞治疗，即使已确定单基因起源，除非已确定可能导致原发性免疫调节疾病并可能受益于异基因HSCT的遗传改变。 CAR-T细胞的可及性与巨额成本相关。学术去中心化CAR-T细胞生产可能代表一种策略，通过建立即时制造，使这些复杂和个性化的治疗更易获得、负担得起和更快速。此外，至少在初始阶段，拥有学术良好生产规范设施的机构可以根据欧洲和当地立法，通过医院豁免途径为尚无临床试验资格的严重和难治性疾病患者提供CAR-T细胞治疗。使用其他数据来源（如登记处和已建立的临床试验）的研究应用于评估CAR-T细胞与自身免疫性疾病替代标准治疗选择或HSCT相比的潜在成本效益。尽管肿瘤学和自身免疫适应证适用相同的监管规则，但自身免疫人群的风险-获益计算提出了独特挑战：与晚期恶性肿瘤患者不同，自身免疫性疾病患者通常更年轻，治疗后可能存活数十年，需要对迟发不良效应（包括继发性恶性肿瘤）进行更严格的长期随访。 在CD19或BCMA CAR-T细胞的背景下，特别关注B细胞重建、表型和功能的随访，包括致病性和抗感染抗体，因为CAR-T细胞产品在血液中扩增和持续性的监测已显示与血液学适应证中的炎症毒性相关。需要进一步的探索性研究来得出关于免疫重置的结论，包括通过评估B细胞和T细胞库以及组织分析。 在5年的临床经验中，与血液肿瘤适应证相比，CAR-T细胞在自身免疫性疾病中的使用似乎耐受性良好，尽管自身免疫性疾病患者长期慢性免疫抑制多年，CAR-T细胞的生产仍然可行并实现了高产率。与血液疾病患者相比，自身免疫性疾病患者显示出相似的CAR-T细胞扩增和动力学，但毒性更少、严重不良事件更少、CAR-T细胞持续性更短、适应性免疫恢复更快。 一个独特的实体——局部免疫效应细胞相关毒性综合征，最近被描述为发生在先前受潜在自身免疫性疾病影响的器官中的器官特异性炎症反应，通常在B细胞再生障碍期早期出现。尽管其发病机制尚不清楚，但不被认为是疾病发作，可能与细胞因子的局部释放或CAR-T细胞的靶细胞杀伤有关，了解这一实体对于避免误诊和不必要的治疗升级很重要。 预先存在的体液免疫应答在自身免疫性风湿性疾病患者中似乎仅受CD19 CAR-T细胞的轻微影响，但在BCMA CAR-T细胞后可能更明显地降低；感染风险取决于自身免疫性疾病和免疫抑制程度，其管理应由多学科团队（即疾病专家、感染病专家、血液学家和CAR-T细胞专家）预先讨论，潜在感染并发症的随访被认为是强制性的。 第二次CAR-T细胞输注可能受到CAR-T细胞扩增不良和抗原下调或丢失的限制，如在血液恶性肿瘤中观察到的，阻碍对第二次输注的稳健反应。然而部分患者可能从第二次CAR-T细胞输注中获益，尽管对第一次CAR-T细胞输注反应欠佳，特别是使用人源化CAR-T细胞构建体时。 首批CAR-T细胞治疗后复发的自身免疫性疾病患者也已有报道，治疗取决于复发严重程度和器官受累，可开始糖皮质激素治疗（泼尼松龙1 mg/kg/天），在更严重复发的情况下，根据疾病特异性指南开始免疫抑制治疗。在自身免疫性疾病环境中，一名复发性特发性炎症性肌病患者接受了两次CD19 CAR-T细胞输注，但细胞未能扩增，检测到靶向CD19 CAR的T细胞，提出了免疫原性问题。该患者随后接受了BCMA CAR-T细胞输注，扩增良好，清除了淋巴组织中的浆细胞，降低了自身抗体滴度，并重新诱导了稳定的无药物缓解。由于抗药物抗体导致BCMA定向第二次CAR-T细胞输注后CAR-T细胞扩增失败也已在视神经脊髓炎谱系疾病中描述。这些稀缺经验表明，使用相同CAR构建体再治疗存在免疫排斥风险，而序贯靶向不同抗原可能仍然有效；此外，自体HSCT也被报道为有效的挽救策略。 开放问题和未满足需求 基于CAR的细胞疗法预计未来对几种类型的自身免疫性疾病具有重大前景。需要更多的临床研究和数据来正确评估CAR-T细胞在每种疾病治疗算法中的定位，包括单克隆和双特异性抗体。 这方面的研究（附录p 27, 28）集中在安全性特征（即CRISPR-Cas9和自杀基因编辑）、开发允许现货可用的异基因CAR-T细胞，以及基于各种类型工程化免疫细胞（即原代和诱导多能干细胞衍生的自然杀伤细胞、调节性T细胞和γδ T细胞）的新型CAR设计。CAR-T细胞的新型靶向策略已有报道，包括多重靶向（即CD19加BCMA）和替代靶抗原如CD7（需要临床分层，因为某些自身免疫性疾病显示CD7阴性克隆富集）或B细胞激活因子（用于SLE患者）。其他技术正在研究中，包括：基于RNA的瞬时CAR-T细胞（无需清淋预处理，可多次输注）、嵌合自身抗体受体T细胞，以及通过脂质纳米颗粒体内生成CAR-T细胞（无需清淋预处理，可多次输注，并可能消除对离体细胞处理和复杂物流的需求）。该领域需要更大规模的临床试验。 结论和未来方向 不断发展的科学原理和积累的临床经验指向CAR-T细胞在自身免疫性疾病中的未来应用。与HSCT一样，该领域正在汇集富有成效的多学科合作，以解决临床实践中最复杂的人群之一。同时，包括生物标志物研究在内的研究对于阐明自身免疫性疾病临床改善和功能失调免疫系统控制的机制非常重要，同时考虑短期毒性和长期风险。 安全性和有效性的评估需要在对照临床研究中进一步证明。安全性、有效性和晚期效应的长期结局也至关重要，向国家登记处（如HSCT）和EBMT登记处报告数据（最近已升级以包括接受HSCT和CAR-T细胞治疗的自身免疫性疾病患者的专门随访）对于检查长期结局至关重要。值得注意的是，欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局在提供任何上市许可之前都要求对所有接受CAR-T细胞治疗的患者进行长期随访。卫生经济学考虑也将是这些治疗策略可及性的核心。高质量的长期数据报告对所有这些方面都至关重要。 本2026年EBMT-ISCT-JACIE关于CAR-T细胞用于自身免疫性疾病患者的建议反映了当前可用证据，结合专家意见，并将根据实践中必要的修改进行修订。目前，本立场声明和建议旨在促进患者安全并促进CAR-T细胞用于每种自身免疫性疾病类型的程序方面、患者选择、数据收集、回顾性分析、前瞻性研究和机制研究的统一。 参考文献 Lancet Rheumatol . 2026 Oct 5:S2665-9913(26)00249-3. doi: 10.1016/S2665-9913(26)00249-3.