疼痛是人类最原始也最难以忽视的体验之一,它不仅会给患者带来身体上的痛苦,还可能引发焦虑、抑郁等心理问题,严重影响患者的生活质量。目前,临床上常用的镇痛药物如阿片类药物,虽有强大的镇痛效果,但存在成瘾、耐受、呼吸抑制等严重副作用。因此,研发新型镇痛药物成为医学领域的重要课题。近年来,新型镇痛药物的研究取得了显著进展,为疼痛治疗带来了新的希望。
(一)新型镇痛药物的机制与原理
1.1 G蛋白偏向性激动剂
阿片类药物的作用机制涉及阿片受体与G蛋白偶联受体的相互作用。G蛋白偏向性激动剂通过激活G蛋白通路,减少β-arrestin通路的激活,从而在发挥镇痛作用的同时,降低呼吸抑制、便秘、成瘾等副作用。例如富马酸泰吉利定注射液(SHR8554),能有效缓解骨科手术后的中重度疼痛,减少患者对额外止痛药的需求,从而显著提升了他们对镇痛治疗的满意度。
1.2 神经降压素受体1变构调节剂
美国杜克大学研究团队开发的SBI-810,属于β-arrestin2偏向性神经降压素受体1变构调节剂。它可结合神经降压素受体1的变构位点,募集β-arrestin-2,开启与镇痛相关的β-arrestin2信号,通过抑制脊髓中痛觉神经元的NMDA受体和ERK信号传导,降低钠离子通道Nav1.7在初级感觉神经元表面的表达并减少其动作电位的发放,抑制传导痛觉的C纤维反应,实现外周和中枢双重镇痛。
1.3 离子通道调控剂
瞬时受体电位(TRP)离子通道在伤害性信号传导和疼痛调节中起重要作用。TRP通道既是伤害性信号的传感器,又介导异常炎症性或神经性疼痛信号。针对TRP通道的激动剂或拮抗剂,可调节疼痛信号的传导。此外,电压门控钙离子通道(VGCC)和电压门控钠离子通道(VGSC)也与疼痛相关,抑制这些通道的活性可起到镇痛作用。
其中,TRPA1离子通道作为TRP通道家族的一员,是一种位于细胞膜或细胞器膜上的非选择性阳离子通道,通常由同源或异源四聚体构成。在哺乳动物体内,它主要表达于中小直径初级感觉神经元的末梢,扮演着感知环境有害刺激的关键角色。研究发现,TRPA1对低温、机械及化学刺激高度敏感,一旦被激活,便会引发Ca2+和Na+的内流,导致细胞膜去极化,产生神经元动作电位,最终引发疼痛和炎症反应。
TRPA1离子通道示意图
(二)新型镇痛药物的研发进展
2.1 富马酸泰吉利定
富马酸泰吉利定注射液是μ阿片受体偏向型激动剂,适用于腹部手术后中重度疼痛。临床前研究显示其镇痛效果好,起效迅速,安全性高,对胃肠道副作用有优势,对呼吸系统无明显影响,心血管系统影响小,无遗传毒性,临床前生殖毒性低。
2.2 SBI-810
SBI-810在多项动物实验中表现出良好的镇痛效果,能有效缓解手术切口、骨折、神经损伤等引起的急性疼痛,以及炎症性疼痛、神经病理性疼痛等多种慢性疼痛。与阿片类药物联合使用时,可使阿片类药物在更低剂量下产生更好效果,且不会产生耐受性,还能减少便秘等副作用。
2.3 其他药物
针对神经生长因子(NGF)受体的拮抗剂、大麻素受体激动剂、NMDA受体拮抗剂、P2X受体拮抗剂等也在研发中。其中,NMDA受体拮抗剂氯胺酮具有一定的镇痛作用,但临床应用受到限制;大麻素受体激动剂用于镇痛是研究热点,但进入临床阶段的新分子药物较少。
(三)新型镇痛药物的临床应用
3.1 富马酸泰吉利定
在腹部手术后镇痛的注册III期临床研究中,富马酸泰吉利定注射液0.75 mg组、1.0 mg组在开始输注负荷剂量试验用药品后24 h内静息状态疼痛强度差异的时间加权和(SPID24)指标上均优效于安慰剂组,且能延长术后首次补救镇痛时间,降低术后补救镇痛药物的使用。
3.2 安瑞克芬注射液
2025年5月15日正式获批上市,是全球首个高选择性外周κ受体激动剂。临床研究表明,其在腹部手术、骨科手术等多种手术类型中均表现出良好的镇痛效果,无论是切口痛、内脏痛还是炎性痛,都能迅速发挥作用,降低患者的疼痛程度。与传统的中枢性阿片类镇痛药物相比,安瑞克芬独特创新的氮杂螺环结构使其和受体结合力好、选择性多,能够精准地作用于外周κ受体;创新的四肽母核结构,不易透过血脑屏障,可有效避免呼吸抑制、成瘾性等中枢阿片不良反应,大大提高了治疗的安全性。此外,它还能够显著减少术后恶心呕吐的发生,减少止吐药的使用,极大提高患者的舒适度。
3.3 SBI-810
目前SBI-810还处于早期开发阶段,但研究团队已申请专利并计划尽快推进临床试验的开展,未来有望为治疗术后疼痛、各种慢性疼痛带来更安全的选择。
(四)新型镇痛药物的意义和未来研究方向
4.1 新型镇痛药物的意义
l 提高患者生活质量:新型镇痛药物能更有效地缓解疼痛,减少副作用,使患者在治疗过程中更加舒适,提高生活质量,促进康复。
l 降低医疗成本:通过减少药物副作用和并发症的发生,降低患者的住院时间和医疗费用,减轻医疗负担。
l 推动医药产业发展:新型镇痛药物的研发和应用,为医药产业带来了新的发展机遇,推动了医药行业的创新和发展。
4.2 新型镇痛药物的未来研究方向
l 深入疼痛机制研究:进一步探索疼痛的分子和细胞机制,包括神经递质、受体、信号通路以及基因表达等方面,为开发更精准的镇痛药物提供理论基础。
l 开发新型药物靶点:寻找新的疼痛相关靶点,如神经肽、离子通道、细胞因子等,开发针对这些靶点的新型镇痛药物,提高镇痛效果和选择性。
l 优化药物剂型和给药方式:研发新型药物剂型,如缓释制剂、透皮给药系统等,提高药物的生物利用度和稳定性,减少给药次数和副作用。
l 开展个体化治疗研究:结合基因检测、生物标志物分析等技术,实现个体化镇痛治疗,根据患者的基因特征、疼痛类型和程度等制定个性化的治疗方案。
(五)总结
总的来说,新型镇痛药物的研究进展为疼痛治疗带来了新的希望和机遇。随着药物研发和临床研究的不断进步,未来将有更多高效、安全、个性化的新型镇痛药物问世,为疼痛患者带来福音。同时,也需要科研人员、临床医生和医药企业的共同努力,共同推动新型镇痛药物的研发和应用,从而提高疼痛治疗的水平。
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