Olezarsen Sodium

北京必诺达 · 注册科学观察 栏目二 · 新药批准深度解读 ｜ 第 009 期 · 2026-09-05 亚历山大病（Alexander disease，AxD）是一种由 GFAP 基因变异驱动、全球患病约百万分之一至三百万分之一的超罕见脑白质营养不良，症状出现后通常在 14 至 25 年内死亡，此前除对症支持外没有任何针对病因的治疗。2026 年 9 月 3 日，FDA 批准 Ionis 的反义寡核苷酸药物 ZANVASTRO（zilganersen）用于儿童及成人 AxD，使其成为该病首个且唯一疾病修饰疗法。这枚批准有几处值得细读：关键试验总样本只有 54 例；主要终点不是"改善"而是"步速稳定"；审评时间较原定 9 月 22 日的 PDUFA 日期提前了两周以上；而获批同时颁发的罕见儿科疾病优先审评券，则把监管激励的商业价值一并计入。本文从疾病负担、机制、试验统计、安全性、监管路径与竞争定位逐层拆解这枚批准，所有关键数值锚定证据层。一分钟速读 ZANVASTRO（zilganersen）为靶向 GFAP mRNA 的反义寡核苷酸（ASO），在蛋白蓄积前于源头减少 GFAP 合成；50 mg 鞘内注射、每 12 周一次。 关键 I/III 期研究（NCT04849741）：54 例、年龄 1.5 至 53 岁、8 国 13 中心、2:1 随机、60 周双盲期；50 mg 每 12 周为关键剂量队列。 主要终点：5 岁及以上受试者第 61 周 10 米步行测试步速稳定，与对照组最小二乘均值差异 33.3%（p=0.041）——是"持平"而非"改善"。 2 至 4 岁组按 GMFM-88 评估显示改善而对照组下降（名义显著性）；患者、照护者与临床医生报告结局总体倾向治疗组。 安全性：严重治疗中出现的不良事件发生率低于对照组，但说明书含无菌性脑膜炎警示；最常见不良反应为呕吐、背痛、咳嗽、头痛与腰椎穿刺后综合征。 监管：孤儿药＋快速通道＋突破性疗法＋罕见儿科疾病四重认定，同步获颁可转让优先审评券（PRV）；欧洲与日本申报预计 2027 年，美国以外权益已授权 Recordati。一、未满足需求与疾病负担 亚历山大病是一种罕见的遗传性脑白质营养不良，由 GFAP 基因的致病性变异引起——该变异导致星形胶质细胞内胶质纤维酸性蛋白（GFAP）过量产生并毒性蓄积。星形胶质细胞承担支持神经元与成髓鞘细胞的功能，其逐步障碍会损害神经元与髓鞘，临床表现为进行性运动与认知功能障碍、丧失独立生活能力，以及无法控制吞咽、气道保护与随意运动所需的肌肉。全球患病约 1/100 万至 1/300 万，美国估计不足 1,000 例；起病可从婴儿期至成年期，婴儿型最常见（2 岁前起病），症状出现后通常在 14 至 25 年内死亡。 在 ZANVASTRO 获批之前，AxD 的治疗仅限于对症支持——控制痉挛、癫痫、喂养困难等已发生的后果，没有任何手段干预疾病的分子驱动因素。对患者家庭而言，这意味着从确诊开始就只能观察疾病推进。专家视角： 从现有数据看，ZANVASTRO 填补的是 AxD 病因治疗的空缺。但需注意，该病的极低患病率意味着临床试验入组规模天然受限，监管审评所依据的证据体量与常见病药物不在同一量级，这对其上市后真实世界证据的积累提出了更高要求。另一个常被忽略的约束是诊断——AxD 常被漏诊或延迟诊断，婴儿型可能通过头围增大、发育迟缓与 MRI 上特征性白质改变被发现，再经基因检测确认 GFAP 变异；未被识别的患者即便有药也无法获益。二、作用机制与靶点科学 AxD 病理的核心是 GFAP 基因致病性变异导致星形胶质细胞内 GFAP 过量产生与毒性蓄积，病理标志为星形胶质细胞内 Rosenthal 纤维（异常蛋白团块）蓄积并损害髓鞘。ZANVASTRO 是一种反义寡核苷酸（ASO），与编码 GFAP 的前体 mRNA 结合并促其降解，在蛋白蓄积前于源头减少 GFAP 合成。这一机制与针对痉挛、癫痫、喂养困难等已发生后遗症的对症处理存在概念差异——它作用于驱动疾病的分子环节，而非下游症状。需要说明的是，该批准并未确立其对已形成神经损伤的逆转作用。 从靶点策略看，ZANVASTRO 通过直接降解 GFAP mRNA 干预疾病进程，与在蛋白层面进行抑制的思路不同。目前尚无证据表明需要伴随诊断来指导用药；GFAP 基因变异检测的作用在于确诊，而非筛选用药人群——这一点决定了其标签可以不按基因型细分。专家视角： ASO 的鞘内给药设计与其靶点组织分布直接相关——中枢神经系统内的靶细胞需要药物透过血脑屏障，鞘内注射是绕开这一屏障的常用策略。但这也意味着每一次给药都需要腰椎穿刺，长期依从性是真实世界应用中绕不开的问题。反过来看，正是"源头降表达"这一机制特点，使该药在理论上越早启动越可能保留神经发育潜能——这与试验中低龄组表现出改善而非持平的现象在方向上一致，尽管现有样本远不足以证实。三、关键试验设计与统计解读 关键试验为全球多中心随机双盲对照 I/III 期研究（NCT04849741），入组 54 名 AxD 患者、年龄 1.5 至 53 岁，覆盖 8 个国家 13 个中心；设 60 周双盲治疗期，2:1 随机分配至 ZANVASTRO 或对照组，评估 25 mg 与 50 mg 两个剂量队列，其中 50 mg 每 12 周给药为关键（pivotal）剂量队列；完成双盲期的受试者进入开放标签治疗期与长期扩展研究。 终点 人群 ZANVASTRO 组 对照组 统计口径 临床含义 10MWT 步速变化（第 61 周，主要终点） 5 岁及以上，50 mg 队列 步速稳定 步速下降 最小二乘均值差异 33.3%，p=0.041 在进展性疾病中实现"持平"，非逆转或改善 GMFM-88 粗大运动功能（第 61 周） 2 至 4 岁儿童 改善 下降 名义显著性 样本更小，提示早期干预可能带来更多获益 患者／照护者／临床医生报告结局 全人群 倾向治疗组 — 次要与探索性终点 方向一致，但不足以单独支撑结论 解读这张表的关键，在于理解"33.3%"是什么含义：它并非步速绝对值的改善幅度，而是在对照组步速下降、治疗组基本持平的背景下，两者之间的最小二乘均值差异。换句话说，这个数字衡量的是"少退化了多久"，而不是"好转了多少"。p=0.041 落在统计学显著区间但接近临界值，公开资料未完整披露对应的置信区间，这也是引用该数值时需要说明的口径问题。 次要与探索性终点中，最具信息量的是年龄分层差异：2 至 4 岁组按 GMFM-88（涵盖站、走、跑、跳等更广泛运动技能，因该年龄段步速并非可靠指标，FDA 采用了这一量表）评估显示改善而对照组下降；另有一项针对 2 岁以下 4 名患者的开放标签子研究亦观察到用药儿童改善而对照下降。患者、照护者与临床医生报告的评估结果总体倾向于 ZANVASTRO。专家视角： 主要终点的选择逻辑值得肯定——在 AxD 这类进行性神经退行性疾病中，"稳定"作为终点有其合理性，因为疾病自然史本身就是持续恶化。但"稳定"的长期临床含义（能否转化为生存期延长或生活质量改善）需要更长随访数据来确认，一年的对照期无法回答。2 至 4 岁组的 GMFM-88 结果达名义显著性，方向性地支持"越早干预获益可能越大"，但样本量小、且名义显著性未经多重性校正，解读时宜保持审慎。总样本 54 例、关键终点人群为 5 岁及以上者，决定了这项研究的统计功效天然有限。注册知识库提示： 罕见病药物的终点取向允许把"疾病进展的延缓"作为主要终点，样本量须根据疾病特性与研究目的确定——这正是 54 例样本能够被接受的方法学基础。但须注意，当关键试验为单臂或需借助外部／自然史对照时，间接比较的偏倚风险显著升高：须评估试验间异质性（基线特征、既往治疗、随访周期、终点定义差异），采用匹配调整间接比较（MAIC）时须报告匹配协变量依据与匹配后有效样本量（ESS），若 ESS 低于原始样本量的 50% 须作为重大局限性讨论。本试验设有同期随机对照组，规避了这一层风险，是其证据包的关键加分项。四、安全性图谱 大多数不良事件为轻度或中度，且治疗组治疗中出现的不良事件中，严重事件的发生率低于对照组。说明书包含无菌性脑膜炎警示：1 例患者在双盲期发生严重无菌性脑膜炎，并在开放标签期复发，需中断给药并在后续给药前静脉给予地塞米松预处理；尽管经糖皮质激素预处理，其脑脊液白细胞计数与蛋白升高仍持续，但患者无症状且未停药。亦观察到脑脊液白细胞与蛋白升高（含非严重事件）。最常见不良反应（发生率至少 25% 且高于对照组）为呕吐、背痛、咳嗽、头痛与腰椎穿刺后综合征。专家视角 ：无菌性脑膜炎与腰椎穿刺后综合征的出现，与鞘内给药途径本身的操作风险直接相关，很难完全归因于药物分子本身。脑脊液白细胞与蛋白升高在糖皮质激素预处理后仍持续，其长期意义尚不明确——这既可能是药物药理作用的延伸，也可能与反复腰椎穿刺的刺激有关。对鞘内给药药物而言，这类信号需要在更长的暴露周期中持续监测；而对临床实践而言，更现实的问题是每一次给药都是一次操作，家庭需要被告知注射后数日内如出现发热、剧烈头痛、颈项强直、畏光或意识模糊应及时就医。注册知识库提示 ：鞘内给药 ASO 的非临床评价有一套相对固定的审评关注点，可参照同类品种（如 Nusinersen）的经验框架：种属相关性须证明非人灵长类为药理学相关种属，靶序列同源性通常要求 ≥95% 并提供体外药效学验证；重复给药毒性试验（食蟹猴、每组 ≥4 只/性别、鞘内给药每 2 至 4 周、周期 ≥26 周）须设恢复期组（通常 ≥4 周）以评价可逆性；安全窗以非人灵长类 NOAEL 对应的脑脊液 AUC 与临床剂量脑脊液 AUC 比较，通常要求 ≥10 倍。其中与本品安全性信号最直接相关的是局部耐受性——须对穿刺点及上下相邻 2 至 3 个节段的脊髓、脊膜、神经根与硬膜外腔做系统组织病理学评价，核心难点在于区分药物相关毒性与给药操作创伤。ZANVASTRO 观察到的腰椎穿刺后综合征与脑脊液细胞／蛋白升高，正是这一评价难题在临床端的对应表现。此外，背根神经节（DRG）神经元蓄积是 2'-MOE 修饰 ASO 的已知类效应，但 ZANVASTRO 的具体化学修饰未公开，不宜直接类推。五、CMC 与给药方案 ZANVASTRO 的给药方案为 50 mg 鞘内注射，每 12 周（每季度）一次，由受过培训的专业医务人员给药。鞘内途径绕开了血脑屏障，使药物直接进入脑脊液以覆盖中枢神经系统内的靶细胞。具体处方与工艺参数未公开，不宜据推测写入。专家视角 ：每季度一次的给药频率在鞘内注射药物中属于低频方案，这在一定程度上缓解了腰椎穿刺负担——若按更频繁的给药间隔设计，长期依从性会成为更大的问题。但给药仍须由专业医务人员操作，意味着患者需定期前往具备腰椎穿刺与随访能力的医疗中心；对居住地离专科中心较远的家庭而言，反复往返构成实际负担。这一点在评估该药真实世界可及性时的权重，可能不亚于疗效数据本身。注册知识库提示 ：鞘内注射制剂的药学要求显著严于静脉给药，是同类品种申报的常见失分点。无菌保证水平（SAL）须达 10^-6；内毒素限值须按体重计算 K/M 值（通常 K=5 EU/kg，M 为最大单次鞘内剂量），供试品内毒素须 ≤0.25 EU/mg 或更低；制剂须与脑脊液等渗（约 290–310 mOsm/kg）、pH 接近生理范围（7.0–7.4），偏离可能引起注射部位刺激性假阳性并干扰局部耐受性判读。质量研究方面，全长产物纯度通常要求 ≥90%（离子交换色谱或毛细管凝胶电泳测定），须系统表征短聚物（n-1、n-2）、脱硫与脱腺苷等工艺及降解杂质，固相合成催化剂残留（钯、铜等）参考 ICH Q3D 控制；结构确证以 31P NMR 确认硫代磷酸酯骨架、LC-MS 确认修饰位点。毒理批与临床批的杂质谱可比性，是安全窗外推能否成立的前置条件。六、监管科学路径 ZANVASTRO 在开发期间获得孤儿药、快速通道、突破性疗法与罕见儿科疾病四项认定，获批同时获颁罕见儿科疾病优先审评券（PRV，可转让），批准时间较原定 2026-09-22 的 PDUFA 目标日期提前两周以上。FDA 神经科学审评部门负责人称该批准是 AxD 群体的"里程碑时刻"。专家视角 ：这一监管路径的组合值得逐项拆解。孤儿药认定带来获批适应症 7 年市场独占，对超罕见病药物的商业回报至关重要；快速通道与突破性疗法认定意味着 FDA 在开发过程中更早、更频繁地介入沟通，帮助申办方在极小样本量下设计出可被接受的证据包——对只有几十例可入组患者的疾病，这种前置沟通的价值往往超过任何加速时限本身。罕见儿科疾病优先审评券可转让、可用于后续任意一款新药申请，具备明确的二级市场价值。审评提前两周以上完成，既反映 FDA 对该证据包的认可，也与 AxD 领域无任何获批疗法、未满足需求明确有关。需要提醒的是，加速通道缩短的是时间，并未降低证据标准——这枚批准依然建立在随机对照数据之上。七、竞争格局 ZANVASTRO 是 AxD 首个且唯一的获批疾病修饰疗法，此前无针对病因的获批产品，治疗限于对症支持。更广义地看，该批准延续了 Ionis 在 RNA 靶向神经病学的产品序列——SPINRAZA（脊髓性肌萎缩症，2016 年与 Biogen 共同获批）、QALSODY（SOD1-ALS）、WAINUA（遗传性转甲状腺素蛋白介导淀粉样变性多发性神经病）与 Tryngolza（2024 年首次获批用于家族性乳糜微粒血症综合征，2026 年 6 月扩展至重度高甘油三酯血症）。差异在于疾病的罕见程度：脊髓性肌萎缩症约 1/10,000 活产，而 AxD 为 1/100 万至 1/300 万。 ZANVASTRO 是 Ionis 神经科学管线首个独立商业化上市产品，也是其 2026 年第二个独立上市产品。2026 年 6 月，Ionis 将美国以外权益授权给 Recordati，欧洲与日本的注册申报预计 2027 年提交。专家视角 ：从脊髓性肌萎缩症到 AxD，Ionis 的适应症选择呈现出向更罕见人群递进的趋势。AxD 的患者规模远小于 SMA，商业回报上限更低，但孤儿药独占、优先审评券的转让价值与超罕见病的定价空间可能部分对冲这一约束——这也是"平台型公司靠机制复用向超罕见病延伸"这一策略的现实逻辑：边际研发成本随平台成熟而下降，监管激励则随罕见程度上升。将美国以外权益授权 Recordati 而保留美国自营，提示申办方对不同区域的回报预期与商业化能力要求存在差异：美国超罕见病定价与支付环境相对成熟，可支撑独立商业化；欧洲与日本则更适合交由具备区域注册与准入能力的伙伴。八、对国内注册策略的启示 AxD 在中国同样属于超罕见病，国内尚无针对病因的获批疗法（证据未涉及具体申报记录，不作推测）。罕见病药物在中国可依托《罕见病目录》与优先审评审批、附条件批准等加快通道；境外已获批的罕见病药品可依临床急需境外新药相关政策路径评估。超罕见病人群的试验规模天然受限，单臂或小样本、以功能量表或生物标志物为终点的证据包可接受度、以及真实世界数据的补充作用，是境内申报需要前置沟通的核心议题。鞘内给药途径对给药中心能力与长期腰椎穿刺依从性的要求，也需在上市后管理中一并考虑。专家视角 ：ZANVASTRO 的 FDA 审评路径对国内申报的参考价值在于——在样本量仅 54 例的情况下，以"步速稳定"作为主要终点并获得批准，说明监管机构在超罕见病领域对替代终点与功能终点的接受度可以相当灵活，但前提是疾病自然史清晰、终点与临床获益的关联可论证。国内申报时，与 CDE 的早期沟通重点应放在三件事上：一是证据包的可接受标准，哪些终点可以被认可；二是自然史数据能否作为外部对照，真实世界数据能在多大程度上补充关键试验的不足；三是附条件批准后的确证性研究如何设计，随访期限与终点选择能否与境外研究衔接。此外，鞘内给药对临床操作能力的要求，关系到上市后能否在具备条件的中心规范开展，这一点在中国的区域间医疗资源差异下尤其现实。注册知识库提示 ：超罕见病在中国的通道组合与常见失分点（系统检索结论）——通道侧，可依托《罕见病目录》配套政策、优先审评审批与附条件批准；境外已获批的罕见病药品可依《临床急需境外已上市罕见病药品进口审评审批工作程序》（2018）纳入优先审评审批；真实世界证据的运用参照《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》（2020），可用于自然史模型构建与疗效再评价。审评关注点依次为：资格确认、非临床安全性数据充分性、临床试验设计与结果可靠性、特殊人群（儿童、老年人）用药数据、经济性与成本效益分析。常见缺陷中，未满足加快通道资格要求属一票否决，非临床安全性数据不充分、试验设计无法得出有效结论、缺少经济性分析属重大缺陷。建议在 Pre-IND／沟通交流会阶段就"哪些终点可被认可""自然史数据能否作外部对照""确证性研究如何设计"三项达成前置共识，避免 NDA 阶段因方案缺陷被发补。九、解读边界 关键试验总样本仅 54 例，pivotal 终点人群为 5 岁及以上者，2 至 4 岁组结果为名义显著性且样本更少。主要终点为"步速稳定"（疾病进展背景下的持平）而非逆转或功能改善，对照组下降与治疗组持平之间的差值 33.3% 的长期临床含义需更长随访确认；研究未确立对已形成神经损伤的逆转作用。无菌性脑膜炎风险与鞘内给药的操作负担构成真实世界约束。脑脊液白细胞与蛋白升高的长期意义未明确。定价尚未公布。诊断延迟与漏诊可能限制实际可及人群。CMC 方面具体处方与工艺参数未公开，不应据推测写入。 专家视角：ZANVASTRO 的获批价值不在数字大小，而在它证明了一件事——即便患者只有几十例、终点只是"不再恶化"，只要机制清晰、自然史明确、随机对照设计成立，超罕见病依然可以走完标准注册路径并获批。对行业而言，这是一条可执行的方法学样本；对临床而言，需要清醒区分"已确立的证据"与"尚待积累的证据"：54 例的总样本决定了统计功效的局限，2 至 4 岁组的结论尤其需要谨慎对待；主要终点的"稳定"不等于改善，对家庭的预期管理应当如实。定价未公布意味着可及性评估尚无法展开，而诊断延迟与漏诊，可能比价格更早地限制这一疗法实际触达的患者数量。 --- 关注「北京必诺达 · 注册科学观察」每期从全球六地监管动态中筛出真正影响注册决策的信号，并给出上市时间的科学预判。若本期对你有帮助，欢迎转发给同行——专业判断，值得被更多人看见。 *本文基于公开证据层撰写，由北京必诺达生物医药科技有限公司注册科学团队整理。关键数据锚定证据层（含 FDA 官方批准公告与新闻稿、Ionis 新闻稿及 SEC EDGAR 披露文件、NCT04849741 公开研究信息，证据等级 A 为官方文件或企业公告、B 为行业媒体或学术期刊），具体处方与工艺资料未公开部分不作推测，以官方发布为准，不构成诊疗或投资意见。*

*本资料仅供医疗卫生专业人士参考 请勿向非医疗卫生专业人士发放 2026年8月28日，在德国慕尼黑ESC 2026年会期间，ESC TV会客厅与POCKETIN联合呈现的特别节目中，来自上海交通大学附属瑞金医院陈桢玥教授与克利夫兰医学中心的Ashish Sarraju教授开展一场深度对话，当前，Lp(a)已确认为心血管疾病的风险增强因素，但其能否从风险标志物跃升为治疗靶点，尚待多项Ⅲ期心血管结局试验的最终验证。两位专家围绕Lp(a)筛查策略的人群适用性、风险阈值的种族异质性、靶向治疗的证据链构建以及指南演进的可能路径等核心议题，进行了系统而审慎的学术探讨。同时，亦探讨了血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）、前蛋白转酶枯草溶菌素9（PCSK9）及LPA基因编辑等前沿干预策略的临床研究现状及其安全性考量。本文整理此次对话精要，以期为临床实践中Lp(a)个体化管理和未来降脂格局的演变提供前瞻性视角。 一、筛查策略：全民筛查还是精准筛查？ Lp(a)检测是否应纳入常规筛查？ 陈桢玥教授指出，目前大多数指南和共识推荐一生至少检测一次Lp(a)，但这一推荐在临床实践中的落地仍面临现实挑战——在普通人群中开展主动筛查，尤其是面向一级预防人群，其成本效益究竟如何，目前尚缺乏系统性卫生经济学证据。 Ashish Sarraju教授认为，Lp(a)筛查的必要性建立在坚实的流行病学基础之上。全球约五分之一的人群Lp(a)水平升高，且该分布特征在不同国家和种族间具有相对一致性。鉴于其高流行率及作为心血管疾病因果风险因素的确证性，在成年人中推行至少一次Lp(a)检测具有充分的循证依据。尤其对于年轻人群，早期识别Lp(a)升高可为其提供强化一级预防的契机。此外，由于Lp(a)水平主要由遗传决定，单一个体的阳性筛查结果对其血缘亲属亦具有重要预警意义，可据此开展级联筛查，将预防窗口前移至更广泛的高危家系成员。关于成本效益问题，具体结论需基于各国医疗资源配置和人群筛查策略进行针对性评估。 Lp(a)是否需要重复检测？ 陈桢玥教授指出，Lp(a)主要由遗传决定，一生中相对稳定，因此一般不需要重复检测。但本届ESC大会上亦有研究显示Lp(a)在短期内存在变异性，其对风险评估和结局预测是否有意义值得探讨。 Ashish Sarraju教授回应，一般情况下Lp(a)水平终生稳定，但确实有研究显示部分人群重复检测时存在约16%~17%的中位变异。他介绍了临床实践中被广泛采用的分类管理思路：若患者Lp(a)处于"灰色地带"，即75~125 nmol/L之间，重复检测可能使其重新分类为高风险或低风险；但如果Lp(a)高达250 nmol/L或低至10 nmol/L，重复检测基本不会改变风险分层。因此，重复检测应聚焦于灰色地带人群，或存在慢性肾脏病、感染等可能影响Lp(a)代谢的特殊临床情况，而极高或极低水平者无需重复检测。 二、风险阈值：50 mg/dL是否放之四海而皆准？ Lp(a)风险阈值是否应因种族而异？ 陈桢玥教授指出，Lp(a)全球中位水平差异明显——中国人群Lp(a)相对较低，非洲人群较高。不同种族群体的风险阈值是否需要相应调整，是目前指南制定中争议较大的问题。 Ashish Sarraju教授对此表示认同。他强调，尽管全球Lp(a)水平存在异质性，但相同Lp(a)绝对值在不同人群中是否带来同等风险，必须基于当地数据予以验证。他以体重指数（BMI）为例，亚洲人群的超重/肥胖阈值（23 kg/m²）显著低于西方（25 kg/m²），Lp(a)很可能遵循类似模式。然而，一旦Lp(a)被确立为治疗靶点，其阈值制定将不仅取决于人群分布特征，还受临床试验设计——尤其是入组标准——的直接影响。但长期而言，本地人群研究仍不可或缺。 高危人群是否需要更严格的Lp(a)阈值？ 陈桢玥教授指出，目前不同国家指南对Lp(a)风险切点的界定存在显著差异——欧美指南将心血管风险增强阈值定于约50 mg/dL（约125 nmol/L）。中国人群Lp(a)中位水平显著低于欧美人群，尽管国内指南亦采用50 mg/dL作为风险增强因子。本届ESC年会上，一项来自日本的研究显示，在接受PCI的患者中，Lp(a)的风险切点远低于50 mg/dL，提示高危人群可能需要更为严格的标准。 Ashish Sarraju教授认为，这令人联想到高血压管理中的阈值演变，从140/90 mmHg到130/80 mmHg，乃至目前<120 mmHg亦被证实与更低事件风险相关，提示高危人群适用更严格的阈值标准。但他同时强调，当前最大的不确定性仍在于Lp(a)究竟是风险标志物还是治疗靶点。若Lp(a)最终被确立为治疗靶点，可预见其将遵循类似低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的路径——各国基于本地人群数据制定差异化的治疗阈值，正如欧美指南对复发事件分别设定LDL-C<40 mg/dL与<55 mg/dL的不同目标。未来Lp(a)的管理亦很可能呈现类似格局。 三、治疗策略：Lp(a)靶向治疗与多靶点降脂的进展与展望 Lp(a)的药物研发与结局试验进展如何？ 陈桢玥教授指出，目前已有多种靶向Lp(a)的药物正在研发中，此外还有ANGPTL3抑制剂、CRISPR基因编辑疗法等其他降脂策略，涉及不同靶点、不同药物类别和不同给药途径。这一领域发展迅速且极为活跃，值得全景式审视。 Ashish Sarraju教授系统梳理了当前进展：Pelacarsen（反义寡核苷酸）、Olpasiran（siRNA，每3个月一次）、Lepodisiran（siRNA，每6个月一次）以及Muvalaplin（口服小分子抑制剂）——这4项针对Lp(a)的靶向治疗药物均已进入Ⅲ期临床研究阶段，对应的Lp(a)HORIZON、OCEAN(a)、ACCLAIM和MVIP四项心血管结局试验正在积极推进中，计划纳入患者数从八千至一万七千余例不等，主要终点均聚焦于心血管死亡、心肌梗死、卒中等硬终点事件。此外，Kylo-11等新型LPA基因靶向药物亦在研究中，其相关结果由Ashish Sarraju教授本人在本届ESC大会LBS专场公布。 Sarraju教授进一步指出，孟德尔随机化研究及流行病学数据提示，Lp(a)需降低约50~100 mg/dL方可产生与LDL-C降低1 mmol/L相当的临床获益。然而，该估算的有效性尚待大型前瞻性随机对照试验的严格验证。Lp(a)的降幅究竟需达到何种程度方能转化为心血管事件风险的显著下降，是当前学术界与临床界共同瞩目的核心科学问题。 基因编辑疗法在降脂领域的前景与挑战 陈桢玥教授指出，CRISPR-Cas9靶向PCSK9或ANGPTL3的基因编辑疗法有望实现一次性注射、终生获益，前景令人期待，但安全性是绕不开的核心议题。 Ashish Sarraju教授认为基因编辑是降脂治疗的"下一个前沿"，目前最受关注的三个靶点为PCSK9、ANGPTL3和LPA基因，其中ANGPTL3和PCSK9的CRISPR-Cas9和碱基编辑Ⅰ期研究均已发表。基因编辑的核心吸引力在于克服依从性问题和在高危人群中早期干预。但他亦坦诚，即便基因编辑疗法获批，也并非所有患者都会选择——临床实践中，确有家族性高胆固醇血症患者对这一选择表现出强烈意愿。 关于安全性，Sarraju教授强调，基因编辑在心血管领域尚未广泛应用，FDA已要求患者随访数年而非仅初始阶段。必须确保没有初始免疫反应，也没有不良事件超过降低靶点所带来的获益。此外，成本与医保支付也是一次性基因疗法面临的现实挑战。 ANGPTL3、PCSK9及联合治疗策略 Ashish Sarraju教授补充，ANGPTL3抑制剂Evinacumab已在美国获批用于纯合子家族性高胆固醇血症，且该靶点亦在CRISPR-Cas9基因编辑研究中。克利夫兰医学中心团队正在推进ANGPTL3基因编辑研究，去年AHA大会已发表相关数据，本届ESC将更新结果。PCSK9的CRISPR-Cas9疗法和碱基编辑亦在同步推进中。 此外，"单一药物同时靶向PCSK9和Lp(a)"的联合治疗方向极具吸引力，多项相关项目已处于早期临床开发阶段。甘油三酯领域同样值得关注：APOC3抑制剂Olezarsen和Plozasen已在美国获批用于家族性乳糜微粒血症综合征，其中Olezarsen近期还获批用于严重高甘油三酯血症，两者均被证实可减少急性胰腺炎。 陈桢玥教授总结道，当前降脂治疗正从以LDL-C为单一核心的传统格局，逐步向涵盖Lp(a)、甘油三酯等多靶点的综合管理新时代迈进。 四、临床决策与指南走向 LDL-C和Lp(a)双高的患者如何管理？ 陈桢玥教授提出一个极具临床实操性的问题：当LDL-C未达标且Lp(a)显著升高时，治疗策略应以强化降低LDL-C为主，还是需要特殊干预？ Ashish Sarraju教授给出了层次清晰的临床路径：现有数据表明，Lp(a)升高者的风险并非不可改变——通过全面管控危险因素（不限于LDL-C），可显著降低其心血管风险。因此，首要策略是全面控制危险因素，尤以LDL-C为重中之重。 若一线药物难以使LDL-C达标，PCSK9抑制剂是合理选择——其可强效降低LDL-C，并附带降低Lp(a)约20%~30%。但Sarraju教授强调，鉴于目前缺乏单独针对Lp(a)获益的结局证据，不应仅为降低Lp(a)而使用PCSK9抑制剂。然而，对于LDL-C未达标且Lp(a)升高的患者，其绝对风险更高，此时PCSK9抑制剂可同时实现LDL-C的大幅降低（已知可改善心血管结局）与Lp(a)的中等程度降低（作为额外获益），是合理的治疗选择。 关于治疗路径的争议——是优先追求LDL-C的最大降幅还是Lp(a)的特异性降低，Sarraju教授认为，这些治疗手段应视为工具箱中的备选工具，核心目标在于有效控制危险因素，具体路径应因人而异。 指南将如何演变？ 陈桢玥教授指出，随着多项Lp(a)结局试验结果陆续揭晓，未来指南将如何改写，是临床医生普遍关心的问题。 Ashish Sarraju教授认为，指南未来走向在很大程度上取决于上述结局试验的最终结果。2026年美国血脂管理指南首次将Lp(a)普遍筛查纳入推荐，已是重要的第一步。指南制定的核心在于Lp(a)能否被确立为真正的治疗靶点。若结局试验取得阳性结果，Lp(a)将从"风险标志物"升级为"治疗靶点"，整个临床实践格局亦将随之改变。就现阶段而言，LDL-C仍是血脂管理的优先靶点。 总结 最后，陈桢玥教授对整个访谈进行了总结，指出在筛查策略方面，Lp(a)检测一生至少一次是合理的，高危人群需要更积极或更早筛查。在风险阈值方面，Lp(a)分布存在明显种族异质性，西方目前多采用切点约50 mg/dL，中国人群可能适用于约30 mg/dL的更低阈值。在治疗策略方面，多项靶向Lp(a)的药物已进入Ⅲ期心血管结局试验阶段，其结果的阳性与否将最终回答Lp(a)降低能否转化为硬终点获益这一核心科学问题，从而决定其能否从风险标志物正式升级为治疗靶点。未来，若结局试验取得阳性，必将推动指南修订与临床实践变革，降脂管理将从以LDL-C为单一核心的范式，逐步拓展至涵盖Lp(a)等多靶点的综合管理新时代。 专家简介 陈桢玥 教授 上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师，博士学位，美国Mayo Clinic博士后，研究生导师、博士后导师。国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员、国家标准化心血管与代谢疾病中心秘书长、中华心血管病学会血脂异常学组委员、中国医师协会心血管病学会动脉粥样硬化学组委员、中国中西医结合学会心血管疾病专委会常务委员、中国胆固醇教育计划专家指导委员会常务委员、上海心血管病学会血脂&动脉粥样硬化学组副组长、上海市药物治疗专业委员会委员、上海预防医学会专业委员会慢病专委会委员、亚洲心脏学会心血管预防委员会委员、亚洲脂质学会指导委员会委员、欧洲FH国际工作组专家指导委员会专家委员、东方心脏病学会议血脂&动脉粥样硬化论坛坛主、长城心脏病学大会糖尿病论坛主席。长期从事冠心病、动脉粥样硬化及脂质代谢的临床和科研工作。曾在美国Mayo Clinic学习3年。先后入选上海市浦江人才、上海市优秀青年医学人才等多项人才计划，主持国家自然科学基金、省部级课题10余项，在Circulation Research、Cardiovascular Research等杂志上发表论文60余篇。 Ashish Sarraju博士 美国克利夫兰医学中心 克利夫兰医学中心Tomsich家族心血管医学部预防心脏病学科的心脏科医师，专业方向为预防心脏病学、心血管风险评估与干预、血脂异常、高血压、冠心病遗传风险及一级预防。他专注于为存在心血管事件风险的患者制定个体化预防方案，管理高血压、血脂异常及遗传性心血管高危因素。Sarraju博士毕业于波士顿大学（生物化学与微生物学学士，最优等荣誉），获西北大学范伯格医学院医学博士学位，于斯坦福大学完成内科住院医师及心血管专科培训，期间先后担任总住院医师和总专科医师，2022年加入克利夫兰医学中心。研究方向涵盖预防心脏病学诊疗差异、数字健康与人工智能在心血管领域的应用，曾获美国心脏协会博士后资助，在多个顶级期刊发表论文并担任审稿人，受邀在国家级学术会议做报告，持有内科、心血管疾病、超声心动图及心血管CT专科认证。 如发现文内有误请联系我们 编辑：WeNdY 审校：Sissy 排版：Sissy *本文不构成任何诊疗相关意见和建议，仅供医疗人员参考学习 长按左方二维码查看详细申明 POCKETIN 将挑选重点研究，就已发布结果邀请专家陆续解读 POCKETIN 接受投稿，我们将为撰稿作者提供该研究的过往详细资料，资料包括：原文、演讲幻灯、官方新闻、演讲视频等素材。并根据稿件质量支付稿费。 稿件将发表在POCKETIN、心关注微信公众号上，并发表在国际期刊《翳望》（ISSN 2709-9105）上。同时，稿件将作为供稿提供给合作单位。 投稿请联系：zhengsisi@medicaltelescope.cn 郑思思 POCKETIN ESC 2026 由苏州工业园区东方华夏心血管健康研究院和医望共同发起的POCKETIN项目将依托人工智能学术跟踪系统，为全国广大心血管医师带来及时全面的报道。 项目得到了医师报、梅斯医学、365医学网、健康界、中华医学信息导报、心关注、医心、严道医声网等单位的大力支持。 ▼更多精彩内容，请长按二维码▼ 1. 相关学术信息由医望自主研发的人工智能学术跟踪机器人提供。 2. 相关学术信息由医望提供的医学翻译机器人完成翻译后邀请临床医师进行再次校对。3. 如有内容上的不准确请微信联系我们（zhengsisi@medicaltelescope.cn） 4. POCKETIN引入人工智能大语言模型，携手专业编辑团队，开启会议速递全新体验。