Olezarsen Sodium

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注 文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2026,42(07)：598-604.DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20260310-00125 作者：郎杉 洪天配 刘烨 摘要 脂肪营养不良综合征以病理性脂肪组织分布异常和严重代谢并发症为主要特征。目前治疗手段(包括生活方式干预、常规降糖及调脂药物、瘦素替代疗法等)常面临高剂量依赖性、注射负担重、药物可及性有限等局限。近期临床研究表明，胰升糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RA)在该类患者中能够有效降低体重、血糖及三酰甘油水平。此外，胰升糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucagon-like peptide-1/glucose-dependent insulinotropic polypeptid, GLP-1/GIP)双受体激动剂在先天性全身性脂肪营养不良的治疗中也显示出替代胰岛素并实现血糖控制的潜力。本文旨在综述GLP-1RA在脂肪营养不良综合征中应用的现有证据，以期为该疾病的临床管理提供新方向。 脂肪营养不良综合征(lipodystrophy syndrome)，亦称脂肪萎缩综合征，是一种以特征性脂肪组织丢失和功能障碍、伴随严重代谢紊乱为特征的罕见疾病，其患病率估计为每百万人1.3~4.7例 [ 1 ]。根据病因，该病可分为先天性(多由遗传突变引起)和获得性(常与自身免疫、感染或药物等因素相关)两类；根据脂肪丢失的分布模式，又可进一步分为全身性、部分性和局部性脂肪营养不良 [ 2 ]。从遗传机制上看，全身性脂肪营养不良主要与AGPAT2、BSCL2、CAV1和PTRF等基因的致病性突变有关，从而干扰脂肪细胞的发育或脂滴形成；而部分性脂肪营养不良则多涉及LMNA、PPARG、PLIN1、AKT2、CIDEC及LIPE等基因的突变，影响脂肪组织的发育、代谢调控或稳态维持 [ 3 ]。由于脂肪组织能量储存功能丧失且细胞因子分泌减少，脂质无法正常储存，转而异位沉积于胰腺、肝脏和骨骼肌等部位，从而引发一系列严重代谢异常，包括胰岛素抵抗、糖尿病、高三酰甘油血症、代谢相关脂肪性肝病、高血压及多囊卵巢综合征等。这些代谢异常可进一步导致早发心血管疾病、肝脂肪变性甚至肝硬化失代偿、胰腺炎以及抑郁或焦虑等精神问题，严重者可能进展为败血症、多器官衰竭等危及生命的临床事件 [ 4 , 5 , 6 ]。 目前，脂肪营养不良综合征的临床管理仍面临重大挑战，尚缺乏根治手段，现有干预措施主要聚焦于改善或预防相关并发症。传统治疗方案包括生活方式调整(如饮食与运动管理)、常规降糖药物(如二甲双胍、噻唑烷二酮类及胰岛素)、调脂治疗(如他汀类联合贝特类)以及瘦素替代疗法(例如美曲普汀用于全身性脂肪营养不良) [ 7 ]。然而，这些方法存在诸多局限：常难以维持血糖与血脂的长期稳定，对部分性脂肪营养不良疗效有限，部分药物如美曲普汀费用昂贵、可及性低。近年来，胰升糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RA)因其多效作用受到关注。该类药物最初用于治疗2型糖尿病，可通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰升糖素释放、延缓胃排空及促进饱腹感等机制发挥降糖效应。研究表明，GLP-1RA不仅改善糖代谢，对血脂谱、肝脏脂肪含量及心血管疾病也具有积极影响 [ 8 , 9 ]。此外，GLP-1RA诱导的体重减轻主要源自脂肪组织减少，且既往研究提示其对内脏脂肪的减少作用更为显著 [ 10 , 11 ]。这些综合效应使其成为治疗脂肪营养不良综合征的潜在策略。值得注意的是，在LMNA相关的脂肪营养不良综合征患者中，负责降解活性GLP-1的二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4, DPP4)循环水平高于健康人群 [ 12 ]。这一发现进一步支持了GLP-1RA在该疾病治疗中的潜在应用前景。 本文旨在系统综述GLP-1RA治疗脂肪营养不良综合征的现有证据，全面评估其临床疗效与安全性，以期为优化该病的治疗策略提供循证依据。 一、GLP-1RA在脂肪营养不良综合征中的临床证据 1．病例报告与病例系列： GLP-1RA治疗脂肪营养不良疗效的早期证据主要来源于病例报告和小型病例系列研究( 表1 )。2017年的一项研究报道了2例伴严重胰岛素抵抗的脂肪营养不良综合征患者接受GLP-1RA治疗的结果 [ 13 ]。第1例为49岁女性患者，接受每周2 mg艾塞那肽治疗，4个月内体重减轻29.2 kg(约占初始体重的33%)，HbA 1C从8.3%降至5.6%。第2例为60岁女性患者，接受利拉鲁肽(最高1.8 mg/d)治疗3个月后，HbA 1C从10.2%降至6.2%，胰岛素日剂量从240 U减少至200 U。同年报道了1例家族性部分性脂肪营养不良(familial partial lipodystrophy, FPLD)2型的患者，使用二甲双胍后仍持续高血糖，静脉葡萄糖耐量及正葡萄糖钳夹试验提示其存在严重的胰岛素抵抗，并伴有胰岛素分泌缺陷，尤其是第一时相胰岛素分泌显著减少。在加用利拉鲁肽1.2 mg/d后，HbA 1C正常化超过4年 [ 14 ]。 近年来的病例报告进一步扩展了GLP-1RA在不同类型脂肪营养不良综合征中的应用证据。2023年的病例报告显示了度拉糖肽对FPLD患者的疗效 [ 15 ]，患者接受每周1.5 mg度拉糖肽治疗后，高血糖症状显著改善，成功停用胰岛素并实现体重减轻15.9 kg，伴随血脂谱明显改善。2025年《新英格兰医学杂志》发表美国罗格斯健康中心研究成果——胰升糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucagon-like peptide-1/glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GLP-1/GIP)双受体激动剂替尔泊肽呈剂量依赖性改善先天性全身性脂肪营养不良患者高血糖 [ 16 ]。该文报告了2例因AGPAT2基因突变导致先天性全身性脂肪营养不良1型的患者，这种基因突变在先天性全身性脂肪营养不良患者、尤其是非洲裔患者中较为常见。第1例患者为23岁黑人男性，当替尔泊肽剂量逐步递增至15 mg/周后，动态血糖监测显示其血糖水平完全处于目标范围内；剂量降至7.5 mg/周时，血糖再次升高；恢复至15 mg/周后，血糖又回归目标范围内，提示其降糖效应呈剂量依赖性。第2例患者为64岁非裔女性，体重指数(body mass index, BMI)为18.0 kg/m 2,长期使用美曲普汀、地特胰岛素及赖脯胰岛素后血糖控制尚可，但患者希望减少注射负担。在使用替尔泊肽快速滴定至15 mg/周后，患者停用了所有胰岛素。维持该剂量1周后，平均血糖降至7.2 mmol/L，血糖处于目标范围内的时间占比达99%，且无需外源性胰岛素。然而，该患者因出现腹泻而停用替尔泊肽，停药后1周内腹泻症状自行缓解。 虽然病例报告仅为个案，但其提示GLP-1RA能够有效改善脂肪营养不良综合征患者严重胰岛素抵抗和糖代谢紊乱。 2．回顾性与观察性研究： 近2年，更大规模的回顾性研究进一步阐述了GLP-1RA在脂肪营养不良综合征管理中的作用。2024年 Diabetes Care报道了14例FPLD患者和14例2型糖尿病患者在开始使用GLP-1RA前后的数据，结果显示，治疗后FPLD患者的体重减轻4.0%，BMI从(33.0±6.0)kg/m 2降至(31.0±6.0)kg/m 2( P＝ 0.001)，HbA 1C从8.2%±1.4%降至7.7%±1.4%( P＝ 0.023)，空腹血糖从(10.3±3.6)mmol/L降至(9.2±2.9)mmol/L( P＝ 0.049)，三酰甘油也从(3.8±1.9)mmol/L降至(2.9±0.9)mmol/L。并且与糖尿病组相比，FPLD组治疗后的三酰甘油下降幅度更大。2例FPLD患者在接受较长时间治疗后出现了急性胰腺炎，但这2例患者既往均有急性胰腺炎病史。该研究表明GLP-1RA在FPLD患者中具有相对的安全性和有效性 [ 17 ]。 2025年Lamothe等 [ 4 ]进行了一项样本量更大的队列研究，分析了法国脂肪营养不良参考网络中2008年至2024年间开始接受GLP-1RA治疗的76例不同类型FPLD患者的数据。该队列包括LMNA相关FPLD2型( n＝57，75.0%)、PPARG相关FPLD3型( n＝4，5.3%)、PLIN1相关FPLD4型( n＝5，6.6%)和FPLD1型( n＝10，13.2%)患者。研究人群以女性为主(89.5%)，GLP-1RA治疗开始时的中位年龄为48岁，糖尿病确诊时的中位年龄为27岁，进一步证实了脂肪营养不良患者中早发糖代谢异常的临床特征。经过1年的GLP-1RA治疗后，上述患者多项代谢参数均显著改善：中位BMI从26.0 kg/ m 2降至25.6 kg/ m 2( P<0.001)，HbA 1C从8.3%降至7.3%( P<0.001)，三酰甘油从2.31 mmol/L降至1.97 mmol/L( P<0.01)。这些疗效在长期随访期间(中位随访时间44个月)持续存在。此外，肝酶水平显著下降，特别是丙氨酸氨基转移酶( P＝0.020)和γ-谷氨酰转肽酶( P<0.01)。随访期间34%的患者出现胃肠道症状，6例(7.9%)因此停用GLP-1RA；1例发生急性胰腺炎，归因于患者严重的高三酰甘油血症，而非GLP-1RA治疗本身。值得注意的是，2例既往有高三酰甘油血症相关胰腺炎病史的女性患者(分别于6年前和20年前发病)在分别接受GLP-1RA治疗11年和8年后未再复发，提示尽管GLP-1RA本身具有升高胰酶的潜在顾虑，但脂肪营养不良综合征患者的胰腺炎风险也可能因该药对三酰甘油水平的降低而得到平衡。 在双激动剂治疗方面，2025年发表于 Diabetes Care的1篇研究报道了17例脂肪营养不良患者接受替尔泊肽治疗的结果，其中14例为FPLD。在这14例FPLD患者中，替尔泊肽治疗中位时长为8.7个月，治疗后BMI(中位下降1.7 kg/m 2)、HbA 1C(中位下降1.1%)、三酰甘油(中位下降0.7 mmol/L)及每日胰岛素总用量(中位下降109 U/d)均显著降低。此外，该研究还纳入了3例罕见类型脂肪营养不良患者(非典型部分性脂肪营养不良1例、获得性全身性脂肪营养不良2例)，其在接受替尔泊肽治疗后，BMI、HbA 1C及血脂水平亦明显下降。研究中报告的药物相关不良反应仅限于胃肠道症状 [ 18 ]。 3．前瞻性临床研究与试验： 近期一项随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验探究了每周1次的司美格鲁肽对人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)相关脂肪营养不良患者的疗效 [ 19 ]。研究发现司美格鲁肽治疗组腹腔内脏脂肪组织显著减少，其他关键指标包括腹部皮下脂肪组织和全身脂肪总量也明显减少。在可能相关或相关的不良事件发生率上，司美格鲁肽组与安慰剂组间没有统计学差异。然而，观察到1例与司美格鲁肽相关的脂肪酶升高和2例可能相关的胆结石病例。接受司美格鲁肽的HIV相关脂肪营养不良患者多种炎症标志物(C反应蛋白、白细胞介素-6和可溶性CD163)显著降低 [ 20 ]。此外，来自非HIV人群的证据表明，GLP-1RA可降低单核细胞/巨噬细胞激活标志物，包括可溶性CD163 [ 21 ]。这些发现凸显了GLP-1RA在减少中心性肥胖和全身性炎症方面的双重作用，也为靶向脂肪营养不良患者的内脏脂肪成分提供了更强证据。 二、GLP-1RA治疗脂肪营养不良综合征的机制探索 1．改善胰岛素敏感性与葡萄糖代谢： 脂肪营养不良综合征的核心特征之一是严重的胰岛素抵抗，而GLP-1RA通过多重协同机制有效改善胰岛素抵抗。其作用机制可能包括：(1)增强因脂肪组织功能障碍而受损的胰岛素信号转导。临床前研究显示GLP-1RA可恢复因脂肪组织功能障碍而受损的胰岛素信号通路。在肝细胞与脂肪组织的共培养体系中，艾塞那肽恢复了被脂肪组织因子抑制的关键胰岛素信号蛋白[包括IRS2、PI3Kp85和p-Akt2(S731)]的表达 [ 22 ]。(2)改善胰岛β细胞功能。动物实验结果显示，seipin敲除小鼠(一种全身性脂肪营养不良模型)注射利拉鲁肽14 d，不仅可以增加小鼠胰岛β细胞数量，还能增强胰岛素分泌能力 [ 5 ]。(3)减少糖异生。GLP-1RA通过两种途径抑制肝脏葡萄糖生成，一是间接抑制胰升糖素分泌，二是直接调节肝脏胰岛素敏感性 [ 23 ]。(4)减少异位脂质沉积。通过减少肝脏和肌肉的脂质蓄积，GLP-1RA可缓解脂毒性诱导的胰岛素抵抗。动物实验显示GLP-1RA显著改善了与脂肪变性相关的肝脏肿大，并降低了肝纤维化指标 [ 5 ]。临床研究同样显示GLP-1受体单激动剂或双激动剂可以减少代谢相关脂肪性肝病患者的肝脏脂肪含量并改善组织学 [ 24 , 25 , 26 ]。(5)抗炎作用。GLP-1RA可抑制巨噬细胞的炎症反应，从而增强其抑制胰岛素抵抗的潜能。这一机制在获得性脂肪营养不良中尤为重要，因为该疾病的自身免疫过程可能涉及促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6)的参与，进而导致脂肪组织功能障碍 [ 27 ]。理论上，以上机制可共同作用，使脂肪营养不良患者接受GLP-1RA治疗后血糖显著改善，胰岛素需求量降低。 2．影响脂肪分布和脂肪组织功能： 脂肪营养不良综合征的主要缺陷在于脂肪组织发育或功能异常，GLP-1RA对体脂分布具有改善作用。(1) GLP-1RA优先减少内脏脂肪组织：GLP-1RA可减少约11.2%内脏脂肪组织，其降低幅度显著高于皮下脂肪组织(约8.3%) [ 28 ]，这一特性在以内脏脂肪堆积合并外周脂肪组织丢失为特征的部分性脂肪营养不良患者中尤为重要。临床试验证据进一步支持该效应及其代谢获益：利拉鲁肽能显著降低2型糖尿病患者的内脏脂肪体积，且此减少与HbA 1C改善直接相关 [ 29 ]；在HIV相关脂肪营养不良中，司美格鲁肽亦被证实可显著减少腹部内脏脂肪 [ 30 ]。(2)促进白色脂肪组织棕色化：临床前研究表明，GLP-1RA能诱导白色脂肪组织发生"棕色化"，在利拉鲁肽治疗的seipin敲除小鼠中Ucp1等产热基因表达显著升高，从而增强能量消耗 [ 5 ]。进一步证据显示，在新生小鼠中使用exendin-4短期激活GLP-1受体信号可持久促进白色脂肪库中多房UCP1阳性细胞形成，伴随Cox8b、CideA等棕色化基因表达上调及异丙肾上腺素刺激的氧耗提升达47%；这一效应与去甲肾上腺素能神经支配增强相关，提示GLP-1RA可能通过激活脂肪组织产热程序，改善脂肪营养不良患者的代谢功能 [ 31 ]。(3)特异性减少心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue, EAT)：EAT作为代谢活跃的内脏脂肪库，其异常堆积与冠状动脉疾病、心房颤动等心血管并发症密切相关。利拉鲁肽(最高1.8 mg/d)、司美格鲁肽(1 mg/周)及度拉糖肽(1.5 mg/周)治疗3个月后，均可有效降低2型糖尿病伴超重或肥胖患者的EAT厚度，且降低幅度高于其他脂肪库。具体而言，利拉鲁肽可使EAT厚度减少约30% [ 32 ]，而司美格鲁肽和度拉糖肽均可实现约20%的降幅 [ 33 ]。该效应可能与EAT中GLP-1受体高表达有关 [ 34 ]，提示GLP-1RA对心血管疾病高风险的脂肪营养不良患者可能具有重要保护意义。(4) GLP-1/GIP双靶点协同作用：与单纯GLP-1RA相比，同时靶向GLP-1与GIP受体的双激动剂(如替尔泊肽)可通过机制互补进一步调控体脂代谢。目前证据表明，GLP-1受体在脂肪组织中表达极低或几乎不表达，而GIP受体则在脂肪组织中广泛分布，使得GIP能够直接作用于脂肪细胞。具体而言，GIP可增加白色脂肪组织的血流量、促进营养物质摄取、调节脂质储存与分解，并改善炎症状态；同时，其还能增强棕色脂肪组织的产热代谢。这些效应整体上呈现出"能量状态依赖性"：在能量过剩时GIP可能倾向于促进脂肪积累；而在能量不足或受体信号被抑制时，则有助于减少脂肪储存 [ 35 , 36 , 37 ]。因此，在脂肪营养不良的代谢环境中，GIP与GLP-1可形成协同作用：GLP-1通过中枢与外周机制减少内脏及异位脂肪堆积，而GIP则直接作用于脂肪组织，改善其代谢功能与炎症状态，共同促进脂肪再分布与代谢稳态恢复。基于此，与单纯GLP-1RA相比，同时靶向GIP与GLP-1受体的双激动剂可能会进一步优化体脂分布、减轻脂肪组织炎症水平、增强能量消耗，从而在理论上为脂肪营养不良患者提供更全面的代谢改善作用。 3．调节中枢神经系统能量稳态： 中枢GLP-1受体信号通路在调节脂肪营养不良患者能量平衡与代谢中的作用机制正被逐步阐明。GLP-1RA可能通过中枢神经系统，特别是下丘脑区域，发挥关键的代谢调节作用。下丘脑中高表达的GLP-1受体是其关键作用靶点，特异性敲除该受体可显著削弱GLP-1RA带来的体重控制、脂肪减少及白色脂肪褐变等代谢益处。此外，GLP-1RA还能通过增强交感神经输出，增加白色脂肪组织中酪氨酸羟化酶阳性神经纤维密度，从而促进产热和脂肪棕色化 [ 38 , 39 , 40 ]。这些中枢效应尤其与脂肪营养不良综合征相关，因其可从能量稳态层面干预病理过程，不仅改善外周代谢指标，还可能从根本上调整机体能量平衡。LepRbGlp1r神经元，一种在背内侧下丘脑中同时表达瘦素受体和GLP-1受体的GABA能神经元群体，为进一步揭示其神经机制提供了新基础 [ 41 ]。靶向此类神经元，GLP-1/瘦素双重激动剂能在多种肥胖模型中有效且持续地减少摄食和体重 [ 42 ]，表明通过GLP-1RA协同增强瘦素信号，有望克服瘦素单药治疗抵抗的问题，并为提高美曲普汀等现有药物的疗效提供新策略 [ 43 ]。 三、临床应用中的考量及未来研究方向 鉴于以上证据，已有巴西的FPLD专家共识建议，对于FPLD患者(特别是伴有严重代谢并发症者)可考虑将GLP-1RA纳入治疗方案 [ 44 ]。然而应当注意的是，尽管基于2型糖尿病患者的随机安慰剂对照试验 meta分析显示GLP-1RA并未显著增加急性胰腺炎风险 [ 45 , 46 , 47 ]，但鉴于GLP-1RA类药物可轻度升高胰酶 [ 48 ]，并且脂肪营养不良患者易合并严重高三酰甘油血症，本就属于急性胰腺炎高危人群，因此急性胰腺炎仍是此类患者使用GLP-1RA时需重点监测的安全问题。在既往报道的脂肪营养不良患者队列中，已有使用GLP-1RA期间发生急性胰腺炎的病例。因此，对于曾有重症急性胰腺炎病史或严重高三酰甘油血症未得到控制的脂肪营养不良患者，应慎用GLP-1RA。 目前GLP-1RA在脂肪营养不良患者中的应用证据多来自病例报告和观察性研究，因此亟需通过规范的临床队列研究进一步验证其长期疗效与安全性。未来研究应重点关注以下方向：(1)在精准医疗层面，需系统探索不同基因突变类型(如LMNA与PPARG)对GLP-1RA反应的差异，以指导个体化治疗；如PPARG突变携带者(FPLD3)可能对GLP-1RA与噻唑烷二酮类药物联合治疗产生协同效应 [ 49 ]。(2)在药物研发方面，除GLP-1/GIP双受体激动剂外，GLP-1/胰升糖素双受体激动剂亦展现出重要潜力。该类药物在保留GLP-1受体介导的食欲抑制与体重控制作用之外，通过激活胰升糖素受体信号通路，直接促进能量消耗、加速脂质氧化、减少肝脏脂肪合成，从而协同GLP-1途径更全面地调节全身脂质分布与代谢稳态 [ 50 ]。以玛仕度肽为例，其作为GLP-1/胰升糖素双受体激动剂，在临床研究中已证实可实现血糖控制、体重减轻及多项代谢指标改善的协同获益，且疗效优于单一的GLP-1RA [ 51 , 52 , 53 ]。该类药物额外的胰升糖素受体信号通路激活作用，可能为脂肪营养不良患者减少异位脂肪沉积、改善肝脏脂质代谢提供更有效的治疗途径。此外，随着药物递送技术的进步，口服或更长效的GLP-1RA有望提升患者治疗依从性 [ 54 ]。(3)在治疗策略上，GLP-1RA类药物与瘦素类似物或与靶向载脂蛋白C-Ⅲ的核酸药物(如olezarsen)的联合应用，尤其能为伴有严重高三酰甘油血症的患者提供新的协同治疗可能。2025年末，新型降脂药物olezarsen(靶向载脂蛋白C-Ⅲ的mRNA反义寡核苷酸药物)3期临床试验结果显示，其能够显著减低重度高三酰甘油血症患者的三酰甘油水平，并伴随急性胰腺炎发生率显著下降85% [ 55 ]。尽管尚无olezarsen应用于治疗脂肪营养不良患者的报告，但已有临床研究将该类患者列为符合入组标准。也许将来在olezarsen强效管理三酰甘油的支持下，更多脂肪营养不良患者有机会可以安全地使用GLP-1RA，以追求降糖、改善心血管、肝脏结局等的多重获益。此外，组织靶向性GLP-1RA、GLP-1RA与胰岛素等的复方制剂以及针对特定致病基因的编辑或转录修饰策略也正在探索中，为该疾病的治疗提供了更多元的可能 [ 7 ]。(4)疗效预测方面，脂肪组织分布、基线胰岛素抵抗程度等代谢参数有助于筛选优势获益人群 [ 4 , 56 ]，而针对GLP-1RA类药物对残余脂肪组织发育、功能及抗炎作用的机制研究，将为优化上述策略提供理论依据。 四、总结 综上所述，GLP-1RA是治疗脂肪营养不良综合征代谢并发症的潜在重要手段，现有病例报告、病例系列及观察性研究均证实其可显著且持续改善不同类型患者的血糖控制、胰岛素敏感性、血脂异常及肝脏脂肪变性，这一疗效源于其增强胰岛素信号转导、减少异位脂质沉积、改善脂肪组织功能及潜在调控肝脏代谢的多维度作用机制，而GLP-1/GIP双受体激动剂有望通过互补机制发挥更强效作用。尽管目前仍面临缺乏规模性的随机双盲研究验证、缺乏预测性生物标志物、严重高三酰甘油血症增加胰腺炎风险等挑战，但GLP-1RA已成为脂肪营养不良综合管理的重要补充手段，与瘦素替代疗法等联合应用为这类罕见病患者带来了新希望，同时其在该领域的成功应用也为进一步探索脂肪组织功能障碍、胰岛素抵抗与代谢性疾病的关联提供了关键见解，有望为常见代谢性疾病的治疗拓展新思路。 参考文献 （略） 扫码下载杂志官方App

动脉粥样硬化不再仅仅被视为一种脂质贮积性疾病，而被认为是一种由血管、免疫、代谢和神经系统之间相互作用驱动的复杂多系统炎症性疾病。本综述整合了近期概念，包括训练免疫（trained immunity）、神经免疫心血管界面（neuroimmune cardiovascular interface）、血管细胞可塑性（vascular cell plasticity）以及微生物组–血管轴（microbiome–vascular axis），这些概念重塑了研究人员对斑块起始、进展和不稳定性的理解。本文总结了已确立的降脂、抗糖尿病、降压和血运重建策略如何影响动脉粥样硬化疾病，并讨论了新兴干预措施，包括RNA疗法（RNA therapeutics）、抗炎药物、基因治疗和基于细胞的方法。本文还综述了可能阐明这些策略的心血管获益和安全性的关键正在进行的临床试验。尽管治疗取得了进展，但由于动物模型的局限性、斑块表型的性别差异以及缺乏临床可应用的生物标志物，残余心血管风险仍然持续存在。纳米技术（nanotechnology）、人体微生理系统（human microphysiological systems）、空间多组学（spatial multiomics）和人工智能（artificial intelligence）可能有助于弥合这些转化缺口。然而，成功的临床实施将需要基于生物标志物的患者选择、合理的联合治疗、经过验证的替代终点、长期安全性评估以及对卫生经济学的关注。总之，这些进展将塑造未来的转化研究和临床试验设计，最终推动动脉粥样硬化的个体化管理。动脉粥样硬化：从发病机制到治疗干预1 引言心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）仍是全球死亡的首要原因。基于全球疾病负担（GBD）研究的分析显示，2023年CVD患者人数达6.26亿，伤残调整生命年（DALYs）和死亡人数分别达4.37亿和1920万。动脉粥样硬化（AS）是临床CVD的主要病理生理驱动因素，其形成可能是代谢、免疫和神经生理系统相互作用的结果。传统治疗策略如他汀类药物和前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂主要侧重于降低血脂水平以控制AS进展，并已极大推动了CVD治疗。然而，即使采用强效降脂策略（包括将低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]降至目标水平的新型药物），仍有一定比例患者发生主要不良心血管事件（MACEs），提示存在其他残余心血管风险。虽然降低系统性炎症的治疗已被证明可改善部分CVD预后，但目前尚无治疗方法能直接针对动脉壁局部多方面的病理过程。AS的进展不仅由内皮功能障碍（ED）、脂质积累和持续炎症级联反应的复杂相互作用驱动，还受神经、免疫和肠道微生物群影响。因此，当前治疗方法无法完全解决这一残余风险。随着对AS机制认识的不断提高，当前研究方向已从传统降脂干预转向更精准的多维整合策略，如免疫代谢重编程、空间水平基因表达调控、神经免疫相互作用和微生物组–血管轴，目标是实现AS的精准干预和个体化管理。AS的概念在过去一个世纪中经历了演变，从高胆固醇导致的疾病发展为动态的多系统炎症性疾病。20世纪初，Anitschkow报道高胆固醇饮食喂养兔子可导致AS，奠定了经典胆固醇学说。20世纪末，Ross提出“AS是一种炎症性疾病”。CANTOS试验（2017）首次提供了靶向炎症减少心血管事件的直接临床证据。过去5年，AS机制研究取得重大进展，标志性概念突破包括：第一，神经免疫–心血管界面（NICI）的发现表明AS不仅涉及局部血管炎症，周围神经系统还可通过外膜免疫细胞与动脉粥样硬化内膜斑块相互作用。第二，训练免疫概念重塑了对AS的理解。先天免疫细胞在暴露于氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）等致动脉粥样硬化刺激后，可通过代谢和表观遗传重编程获得长期高反应性“记忆”。第三，单细胞空间转录组学解析了人类冠状动脉和颈动脉斑块中免疫细胞与基质细胞的空间分布、细胞邻域互作网络及不同区域细胞亚群分化轨迹，为AS局部免疫反应和斑块异质性提供了复杂分子图谱。第四，口腔–肠道–血管轴概念拓展了对口腔和肠道微生物组在AS中作用的认识。第五，单细胞技术阐明了适应性免疫在AS中的贡献，包括克隆扩增、耗竭和效应分化，以及年龄相关B细胞和外膜三级淋巴结构的积累。第六，克隆扩增促使重新评估血管平滑肌细胞（VSMCs）在斑块发病中的作用。谱系追踪和单细胞分析显示，少量调节型VSMCs可发生克隆性扩增并最终成为病变的主要细胞成分。因此，AS最好被视为涉及神经免疫串扰、先天性和适应性免疫、代谢重编程、微生物组和VSMC克隆动力学的多维疾病。本综述聚焦AS近期机制和概念更新，特别是训练免疫、适应性免疫调节、VSMC可塑性和微生物组–血管轴的突破，并讨论当前治疗策略、新兴干预方法和临床试验进展，分析基础研究转化为临床研究的关键挑战和技术解决方案。2 发病机制：经典概念与近期进展AS是一种由血管功能障碍、脂质积累、免疫激活和细胞可塑性复杂相互作用驱动的慢性炎症性疾病。疾病始于ED和内膜下脂蛋白滞留，随后单核细胞募集、泡沫细胞形成、VSMC重塑和进行性斑块不稳定。以下各节讨论AS的主要分子和细胞机制，重点关注ED、脂质代谢重编程、炎症级联、VSMC可塑性和微生物组–血管轴的最新进展。2.1 内皮功能障碍2.1.1 血流动力学决定因素与分子发病机制ED不仅是心血管危险因素的被动后果，也是AS的核心驱动因素。健康内皮通过持续产生一氧化氮（NO）维持血管完整性和稳态，包括维持血管舒张、防止血小板聚集、抑制VSMC生长和阻止白细胞黏附。此外，前列环素和肾素–血管紧张素系统的严格调控也参与其中。血流动力学力是内皮损伤最重要的空间决定因素。动脉粥样硬化斑块优先在暴露于紊乱非层流血流的动脉部位（如弯曲、分叉和分支点）形成，而直行无分支节段的高水平层流剪切应力（LSS）促进静止、抗炎的内皮表型。紊乱血流（DF）产生低幅度振荡剪切应力（OSS），抑制内皮基因表达和功能，促进促黏附增殖状态。DF作为“局灶化因子”，预先指定特定解剖部位发生初始病变。PECAM-1、VE-cadherin和VEGFR2组成的连接处机械感受复合物，以及整合素、内皮糖萼、多种GPCR和离子通道PIEZO1等将不同剪切应力模式转化为内皮细胞表面细胞内生化信号。PIEZO1的作用高度依赖环境：在保护性LSS下激活线粒体SIRT4表达以抑制ox-LDL摄取和氧化应激；在致动脉粥样硬化OSS下触发Ca2+/钙调蛋白/CaMKII-FAK/Src信号级联，导致Yes相关蛋白（YAP）激活和核转位。YAP驱动促炎、增殖、纤维化和衰老程序。GPCR也以环境特异性方式参与，如GPR30激活具有动脉粥样硬化保护作用，而GPR68和GRK2传播炎症信号。新发现的机械感受器还包括氧化还原调节激酶TNIK和信号素受体Plexin D1。持续ED通过两个相互关联的过程维持：驱动急性内皮激活的炎症信号网络和随时间稳定这些病理状态的表观遗传重编程机制。NF-κB是连接紊乱血流信号与适应性不良内皮反应的中心枢纽。NLRP3炎症小体激活的经典途径需要NF-κB依赖性启动步骤和第二个信号（如溶酶体组织蛋白酶B或线粒体ROS）触发炎症小体复合物组装，导致gasdermin D（GSDMD）孔形成、焦亡和成熟IL-1β释放。非经典NF-κB途径可通过干扰素调节因子1（IRF-1）直接上调GSDMD和caspase-1表达。细胞器功能障碍维持炎症循环，如Hsp90的S-亚硝基化、单胺氧化酶A（MAO-A）和mtDNA泄漏激活STING–PERK信号。CD163+巨噬细胞亚群可诱导NF-κB/Snail驱动的内皮–间质转化（EndMT），导致纤维帽变薄和斑块易损性增加。此外，DF诱导持久表观遗传重编程，包括染色质可及性改变、组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA网络。AP-1依赖性染色质重塑、EZH2介导的H3K27me3沉积、DNMT1驱动的DNA甲基化和lncRNA引导的染色质调节建立持久内皮表型。内皮富集microRNA，特别是miR-181a2b2和miR-126，是内皮炎症、凋亡和血管稳态的重要调节因子。2.1.2 代谢和血管疾病中的病理生理学AS是糖尿病的主要大血管并发症，ED是高血糖、代谢功能障碍和糖尿病血管并发症之间的核心病理联系。早发2型糖尿病中冠状动脉ED早期出现，血浆细胞外囊泡直接诱导氧化应激和内皮炎症。转录因子KLF11通过阻碍TXNIP诱导的氧化应激和阻断Notch1/Snail介导的EndMT发挥保护作用。高血糖通过多层表观遗传修饰诱导内皮表型持久改变，如EZH2上调增加抗氧化启动子（SOD和JunD）处抑制性H3K27me3沉积，驱动氧化应激和NF-κB激活。代谢性乳酸积累诱导蛋白乳酰化，IDH2在K272位点的乳酰化改变Cav1–eNOS相互作用，调节糖尿病条件下内皮eNOS活性和血管生成。溴结构域和末端外抑制剂apabetalone通过BRD4/P300/H3K27ac轴逆转病理表观遗传记忆，抑制NLRP3炎症小体介导的内皮焦亡并恢复ABCA1依赖性胆固醇代谢。糖尿病应激下内皮miR-126表达下调，解除对SPRED1的抑制，减弱MAPK信号和eNOS表达。高血糖还耗竭内皮微粒（EMPs）中的功能性miR-126，消除细胞间修复能力。高血压是ED的另一主要原因。血管紧张素II（Ang II）选择性损伤冠状动脉内皮依赖性舒张并抑制保护性前列腺素生物合成。ABCB8介导的铁输出受损导致线粒体功能障碍，启动铁依赖性TGF-β信号轴驱动氧化应激和炎症。压力超负荷上调内质网蛋白Nogo-B表达，通过Mfn2促进内质网–线粒体偶联，增加钙通量和ROS产生。2.2 脂质代谢重编程2.2.1 脂质代谢重编程的概念泡沫细胞形成不再被视为单纯脂质过度摄取导致的被动脂质溢出。斑块巨噬细胞响应局部微环境线索发生细胞内胆固醇和脂肪酸代谢重编程，从而获得持续性促炎表型。表观遗传调节因子将这些环境线索转化为长期代谢程序，如组蛋白去甲基化酶KDM2A刺激Src家族激酶FYN，促进持续脂质积累和炎症；核受体LXRα去磷酸化使巨噬细胞转变为抗炎状态并促进胆固醇排泄。脂质代谢物本身可作为信号分子：氧化固醇25-羟基胆固醇增加炎症和TLR4/NF-κB激活；而促消退脂质介质resolvin T4通过SR-BI清道夫受体增加胆固醇外流。TREM2受体激动改善细胞胆固醇处理和胶原沉积，增加斑块稳定性。非泡沫巨噬细胞中“炎症筏”微结构域为Toll样受体组装和激活提供超炎症平台。这种代谢重编程是可逆的，如阻断PGE2–EP2受体轴可恢复老年小鼠髓系细胞生物能量学。肝细胞特异性缺失核受体共抑制因子NCOR1可改变胆汁酸代谢，增加粪便甾醇排泄并显著减少小鼠AS。2.2.2 胆固醇代谢巨噬细胞通过多种清道夫受体（SRA、CD36、SR-BI、LOX-1和LRP1）内化聚集脂蛋白颗粒和修饰LDL。Nox2源性ROS在高胆固醇血症条件下刺激非特异性、受体非依赖性液相巨胞饮，促进泡沫细胞形成。SR-BI的Lys63连接多聚泛素化由E3泛素连接酶RNF128催化，防止溶酶体降解并促进再循环至质膜。脂质超载改变巨噬细胞代谢和功能，如miR-369-3p下调解除对琥珀酸受体GPR91的抑制，导致氧化磷酸化（OXPHOS）增加和炎症小体驱动炎症加重。与LDL不同，高密度脂蛋白（HDL）的作用具有环境依赖性，在病理条件下可能失去动脉粥样硬化保护特性。肝ATF3通过SR-BI增加HDL摄取以促进胆固醇逆转运并减轻AS。矛盾的是，高HDL-C水平与ASCVD风险增加相关，可能是因为HDL更易发生氧化修饰，严重损害其抗动脉粥样硬化特性。2.2.3 脂肪酸代谢脂肪酸氧化（FAO）通过调节巨噬细胞极化和NLRP3炎症小体激活在AS中发挥双重作用，AMPK和PPAR信号是调节FAO的关键节点。二十二碳六烯酸（DHA）通过激活PPAR信号促进巨噬细胞向抗炎M2表型极化并增加脂质代谢和胆固醇外流。巨噬细胞血管紧张素转换酶（ACE）上调PPARα表达，进一步增加FAO。2.3 炎症级联反应2.3.1 固有免疫斑块巨噬细胞超越了传统M1/M2分类。高分辨率单细胞转录组分析显示连续谱系的不同亚型和状态，包括产生IL-1β和TNF的经典炎症细胞、TREM2+脂质相关泡沫细胞、凋亡巨噬细胞、SLAMF9+巨噬细胞和FCGBP+巨噬细胞。Lp(a)相关二酰基甘油通过TLR4/NF-κB途径促进巨噬细胞预激活，随后NLRP3炎症小体激活，驱动强效IL-1β分泌。TLR4/MyD88/NF-κB驱动的NLRP3激活导致多种炎症性细胞死亡形式。孟德尔随机化结合人类组织分析鉴定巨噬细胞源性溶酶体酸性脂肪酶（LIPA）为冠心病（CAD）的潜在因果驱动因素。树突状细胞（DCs）包括cDC1s、cDC2s和pDCs，摄取动脉壁抗原（如ApoB100衍生肽）并启动适应性免疫应答。中性粒细胞通过中性粒细胞胞外陷阱（NETs）促进斑块进展，胆固醇负载巨噬细胞通过NLRP3炎症小体依赖性IL-1β分泌促进NET形成，NET相关组蛋白促进单核细胞黏附和积累。固有免疫细胞还可形成“训练免疫”，通过造血祖细胞及其髓系后代的协调代谢和表观遗传重编程维持。糖尿病中短暂高血糖诱导持久染色质重塑和Runx1依赖性炎症预启动。ox-LDL通过代谢重连（包括增加线粒体OXPHOS）促进训练免疫。氧化固醇受体LXRα将代谢改变与炎症基因位点组蛋白标记激活相联系。训练免疫是连接代谢应激、表观遗传记忆和持续血管炎症的核心机制。2.3.2 适应性免疫T和B淋巴细胞在AS调节中发挥复杂而精确校准的作用。Th1和Th17主要促动脉粥样硬化，部分B2细胞源性抗体也类似。Th2、调节性T细胞（Tregs）和产生天然IgM抗体的B1细胞通常提供保护。滤泡辅助T细胞（Tfhs）协调B细胞抗体类别转换。然而，跨物种比较单细胞RNA-seq分析凸显人类疾病与小鼠模型间的显著差异：人类斑块富含T细胞，显示IFN-γ产生和T细胞耗竭特征，并持续克隆扩增ApoB特异性CD4+ T细胞。单细胞T细胞受体测序（scTCR-seq）将这种克隆扩增表征为外周耐受性破坏。特定ApoB表位（如p18）在健康个体中主要诱导保护性Foxp3+调节性T细胞，但这些ApoB反应性CD4+ T细胞在疾病进展中从保护性Tregs逐渐转化为致病性混合表型效应细胞。CCR5+T-bet+Foxp3+效应T细胞亚群利用CCR5特异性归巢至动脉粥样硬化主动脉并驱动AS。抗ApoB自身抗体表现出独特的IgG和IgM相关免疫特征。斑块TCR与病毒表位和血管自身抗原交叉反应，通过分子模拟放大局部自身免疫反应。局部cDC1s通过STING依赖性方式激活Th1和CD8 T细胞。CD40–CD40L轴驱动白细胞募集，内皮表达的CD40L作为关键促动脉粥样硬化黏附受体。心肌梗死（MI）等远端系统性事件可触发警报素释放，激活B细胞产生靶向斑块新抗原的致病性IgG抗体。斑块微环境中失调的糖酵解代谢损害浸润性初始CD4+ T细胞功能，限制其调节反应能力。2.4 血管平滑肌细胞可塑性单细胞和染色质可及性分析进展转变了对VSMC可塑性的理解。人类冠状动脉单核转座酶可及染色质测序（snATAC-seq）绘制了超过32万个可及位点，识别了平滑肌细胞（SMC）转变状态中的关键调控元件。生物信息学反卷积揭示动脉粥样硬化病变中存在多种间充质细胞群体，包括经典和调节型SMC亚表型。VSMC转变不仅涉及收缩状态丧失，还涉及过度增殖过程。谱系追踪显示AS中SMC源性细胞表现出肿瘤细胞样特征，包括基因组不稳定、逃避衰老和过度增殖，致癌突变如KrasG12D可加速此表型转换。这些谱系转变由多层表观遗传调控网络协调。PRMT1通过表观遗传维持myocardin表达和分化收缩状态。病理应激下，PRDM16作为关键转录因子，通过占据染色质并抑制合成位点激活标记来抑制合成型SMC表型；其缺失在所有SMC亚型中诱导合成程序。相反，组蛋白甲基转移酶SUV39H1通过调节H3K9me3动态甲基化驱动去分化。人类特异性长链非编码RNA INKILN与MKL1和USP10相互作用，激活VSMC促炎基因程序。最终，VSMCs通过复杂的微环境串扰分化为对斑块命运具有相反后果的不同表型。高脂应激和NOTCH通路失活触发经典两步转化：首先VSMCs采用去分化“调节”状态，随后成为吞噬性巨噬细胞样细胞。人类斑块单细胞转录组数据显示ChemR23受体在收缩型VSMCs中表达最高，在合成型中显著降低，其缺陷促进VSMC向巨噬细胞样泡沫细胞转化。转录因子HOXA1通过上调KLF4表达和增加NF-κB p65信号加速此不良变化。相反，中间分化状态的细胞通过分泌CCN2等基质细胞蛋白减少内质网应激和脂质摄取，促进更稳定的斑块表型。昼夜节律基因ARNTL也被鉴定为新型调节因子，沉默ARNTL可减弱增殖并增加收缩标记物表达。斑块易损性由这些多样化、表观遗传驱动的命运之间的动态平衡决定。2.5 微生物组–血管轴肠道和口腔微生物组构成AS中的“微生物组–血管轴”。CVD患者中常见肠道菌群失调，表现为口腔相关或致病菌丰度增加，产短链脂肪酸有益菌属丰度降低。这些微生物产生促动脉粥样硬化代谢物，最显著的是三甲胺-N-氧化物（TMAO），以及脂多糖（LPS）等内毒素，并系统性调节与氧化应激和DNA修复相关的宿主基因表达程序。微生物代谢物和内毒素促进ED、激活巨噬细胞NLRP3炎症小体和NF-κB信号、增加血小板反应性和血栓风险。口腔微生物组也可独立于肠道微生物组影响该轴，牙周病原体牙龈卟啉单胞菌可通过上调肝含黄素单加氧酶3（FMO3）表达增加血浆TMAO水平，构成口腔–肝–TMAO通路。然而，该循环的致病效应是数量性的而非绝对性的，一项大型前瞻性队列研究显示，在TMAO水平长期较低的素食成人中，18年随访期间缺血性心脏病发病率仍显著，TMAO轴减弱仅带来约22%相对风险降低，提示TMAO非依赖性机制（包括Lp(a)、克隆造血和血管钙化）也至关重要。3 治疗干预积极治疗各种促动脉粥样硬化状态是预防ASCVD事件的重要策略。强化降脂、严格血压控制和血糖控制可抑制AS进展。临床医生还必须管理促进AS的疾病和危险因素，包括血脂管理、炎症控制和免疫调节。3.1 当前治疗干预3.1.1 生活方式干预生活方式干预是AS一级和二级预防的基石。饮食调整：减少饱和脂肪和钠摄入，增加不饱和脂肪、膳食纤维、水果、蔬菜和全谷物摄入。根据美国心脏协会（AHA）“Life's Essential 8”指南，饮食调整是降低ASCVD风险的关键指标之一。体力活动：建议每周至少150分钟中等强度有氧运动，并加入力量训练，可改善心肺功能、帮助体重管理和血压控制。戒烟限酒：吸烟是AS重要的可改变危险因素，AHA指南强调戒烟是降低ASCVD风险的关键生活方式指标。压力管理：慢性压力是CVD危险因素之一，冥想、瑜伽和深呼吸等放松技术可有效缓解精神压力。3.1.2 药物治疗药物在管理AS、控制危险因素、维持斑块稳定和预防主要心血管事件中发挥重要作用。3.1.2.1 降脂药物他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶降低胆固醇合成，不仅降低LDL-C，还稳定动脉粥样硬化斑块并发挥抗炎作用。胆固醇吸收抑制剂如依折麦布通过抑制肠道胆固醇吸收降低LDL-C，常与他汀联合使用。抗PCSK9单克隆抗体通过抑制PCSK9蛋白降解LDL受体，在他汀基础上有效降低LDL-C水平50%–60%，并改善ASCVD患者预后。靶向PCSK9的小干扰RNA（siRNA）英克司兰（inclisiran）在ORION试验中显著降低LDL-C（50%），并显示出抗炎作用和斑块去脂化潜力。第三代靶向PCSK9的小结合蛋白lerodalcibep在3期试验中安慰剂校正LDL-C降低56.2%，安全性良好。抗血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）单抗evinacumab显著降低纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者LDL-C，并减少心血管事件。靶向ANGPTL4的单抗MAR001显著降低甘油三酯（TG）和残粒胆固醇水平。靶向ox-LDL清道夫受体LOX-1的拮抗剂MEDI6570可降低可溶性LOX-1和IL-6水平。Bempedoic acid抑制ATP柠檬酸裂解酶（ACLY），在CLEAR Outcomes试验中安全有效降低他汀不耐受患者MACEs。靶向ApoC-III的反义寡核苷酸（ASOs）volanesorsen和olezarsen显著降低TG水平，但ESSENCE-TIMI 73b试验显示olezarsen未减少非钙化冠状动脉斑块体积。3.1.2.2 抗糖尿病治疗二甲双胍通过激活AMPK发挥多靶点抗AS作用，改善内皮功能、减少炎症和氧化应激。UKPDS研究证实其降低大血管并发症风险。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）通过促进冠脉斑块向稳定表型转变，增加纤维帽厚度并逆转斑块体积。吡格列酮作为PPAR-γ激动剂，上调ABCA1和ABCG1促进胆固醇外流，PERISCOPE试验显示其使PAV轻度下降。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）在SELECT、SUSTAIN-6和LEADER等CVOT中显著降低MACEs风险，影像研究显示其直接调节斑块负荷。二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4is）主要作为具有心血管安全性的降糖药物，而非确定的抗动脉粥样硬化治疗。3.1.2.3 抗高血压治疗钙通道阻滞剂（CCBs）如氨氯地平具有高亲脂性，发挥膜抗氧化作用。CAMELOT试验显示氨氯地平减少不良心血管事件并减缓PAV进展。ACE抑制剂如雷米普利在HOPE试验及其SECURE亚研究中显示剂量依赖性地抑制颈动脉内膜中层厚度（CIMT）进展。3.1.3 血运重建策略3.1.3.1 经皮介入治疗冠状动脉狭窄的介入治疗通过置入支架或球囊扩张恢复血流。药物洗脱支架是常用方法，自组装涂层技术提供更薄、结合力更强、更生物相容的选择。新型生物可吸收支架（铁基IRONMAN II和聚左旋乳酸基FUTURE-III）在关键疗效终点上与当代药物洗脱支架非劣效。外周血管介入方面，颈动脉支架置入术（CAS）在无症状患者中未见优于现代药物治疗，在有症状颈动脉狭窄中与颈动脉内膜切除术（CEA）相比颅神经损伤、血肿和感染风险较低。下肢动脉疾病中，药物洗脱技术在膝下慢性肢体缺血中显示优越性，SIRONA试验显示西罗莫司涂层球囊在股腘动脉疾病中12个月临床结局不劣于紫杉醇涂层球囊。3.1.3.2 外科治疗冠状动脉旁路移植术（CABG）是左主干CAD、SYNTAX评分>22的多支病变及糖尿病患者的首选血运重建策略。颈动脉内膜切除术（CEA）仍是症状性颈动脉狭窄≥50%–99%的标准血运重建策略，对无症状狭窄（≥60%–99%）在围手术期卒中/死亡风险<3%的特定患者中推荐。3.2 新型治疗干预3.2.1 基因治疗3.2.1.1 反义寡核苷酸（ASOs）ASOs由单链DNA组成（通常含13–20个核苷酸），与靶mRNA结合形成双链复合物，被RNase H1切割，抑制蛋白质合成。靶向ANGPTL3的vupanorsen在2b期试验中显著降低non-HDL-C和TG，但因肝脂肪分数增加和肝酶升高安全性问题而终止开发。靶向脂蛋白(a) [Lp(a)]的pelacarsen可剂量依赖性降低Lp(a)水平最高达80%。3.2.1.2 小干扰RNA（siRNAs）靶向ANGPTL3的solbinsiran在2期试验中显著降低apoB和LDL-C；zodasiran在ARCHES-2和GATEWAY试验中显著降低TG和LDL-C。靶向Lp(a)的olpasiran、zerlasiran和lepodisiran均为GalNAc偶联siRNA，分别实现>95%、>80%和最高97%的Lp(a)降低。3.2.2 免疫治疗3.2.2.1 靶向炎症因子靶向IL-1β和IL-6的单抗可抑制炎症反应。Ziltivekimab（抗IL-6配体）在RESCUE试验中降低hsCRP和炎症/血栓生物标志物。Canakinumab（抗IL-1β）在CANTOS试验中减少复发性心血管事件，但增加致命感染风险。低剂量IL-2在IVORY试验中增加调节性T细胞水平并减少ACS患者动脉炎症。3.2.2.2 免疫检查点调节的潜在心血管风险免疫检查点抑制剂（ICIs）可能扰乱血管免疫稳态并加速动脉粥样硬化。临床和机制证据显示ICI暴露与AS相关心血管事件增加和斑块体积更快增长相关。斑块中PD-1、CTLA4、LAG3等检查点相互作用活跃。检查点调节不应被视为ASCVD中普遍有益的免疫策略。3.2.2.3 趋化因子靶向免疫治疗趋化因子通路调节白细胞募集、巨噬细胞定位、内皮激活和T细胞极化。CCR2阻断单抗MLN1202在2期研究中降低hsCRP水平。但趋化因子信号高度依赖环境，广谱阻断可能有害，需要细胞特异性、时间控制或相互作用选择性设计。3.2.3 基因编辑治疗3.2.3.1 靶向LDLR基因NGGT006（AAV载体携带优化人类LDLR基因）在HoFH患者中，最高剂量组实现LDL-C从11.17降至0.28 mmol/L（约97.5%降低），但较低剂量未产生有意义的LDL-C降低。3.2.3.2 靶向ANGPTL3基因CTX310（LNP配方的CRISPR-Cas9）在1期试验中，最高剂量组平均降低ANGPTL3水平79.7%和73.2%，表明肝基因编辑成功。3.2.3.3 靶向PCSK9基因VERVE-101因安全性问题终止开发。VERVE-102在1b期试验中1.0 mg/kg剂量降低PCSK9水平88%、LDL-C 62%，持续至少1年。YOLT-101在6例HeFH患者中最高剂量组实现24周PCSK9降低74.4%、LDL-C降低52.3%。3.2.4 细胞治疗3.2.4.1 间充质干细胞（MSCs）MSCs具有自我更新、多向分化、免疫调节和组织修复能力。实验研究表明其可调节炎症信号、促进血管修复和减少斑块形成，但临床证据有限，目前应视为研究性策略。3.2.4.2 CAR-Treg细胞治疗抗氧化LDL特异性CAR-Tregs在体外减少巨噬细胞泡沫细胞形成，在AS倾向小鼠中减轻斑块发展，但仍处于临床前早期阶段，面临Treg稳定性、特异性归巢、GMP级制造和长期安全性等转化挑战。3.2.4.3 诱导多能干细胞（iPSCs）iPSCs可分化为内皮细胞、VSMCs、巨噬细胞样细胞和心肌细胞。其在AS中的直接治疗作用尚未确立，但iPSC来源血管细胞为疾病建模、机制验证和药物筛选提供人类平台。9p21.3 CAD风险位点通过单倍型编辑iPSC来源VSMCs显示促进AS样表型和血管钙化。3.3 正在进行的临床试验3.3.1 脂质相关靶点PCSK9靶点：VICTORION-PLAQUE（NCT05360446）评估inclisiran对总冠脉粥样硬化体积的影响。AZURE-Outcomes（NCT07000357）评估口服小分子PCSK9抑制剂AZD0780对MACE的影响。ARO-DIMERPA（NCT07223658）评估双功能RNAi疗法同时沉默PCSK9和APOC3。EPI-001和EPI-001T（ChiCTR2400081208、ChiCTR2500114949）利用表观遗传沉默技术靶向PCSK9。STX-1150（NCT07428473）是CRISPR表观遗传沉默器，通过LNP递送mRNA编码ELXR效应子和靶向PCSK9的gRNA，在不改变DNA序列的情况下减少PCSK9转录。Lp(a)靶点：OCEAN(a)-Outcomes（NCT05581303）评估olpasiran。Lp(a) HORIZON（NCT04023552）评估pelacarsen。ACCLAIM-Lp(a)（NCT06292013）评估lepodisiran。CTX320 FIH（ACTRN12623001095651）评估靶向LPA的CRISPR-Cas9。Bempedoic acid：CLEAR HIV试验（NCT05488431）评估其在HIV阳性个体中对动脉炎症和冠脉斑块组成的影响。3.3.2 免疫治疗相关临床试验IL-6单抗：ZEUS试验（NCT05021835）显示ziltivekimab未减少主要MACE终点，但HERMES和ARTEMIS试验仍在进行。NCT07276282评估ziltivekimab对急性MI患者PAV的影响。IL-1靶向药物：NCT06691217（TET2-CHIP）评估canakinumab在TET2突变克隆造血患者中的作用。NCT05177822评估anakinra预防心衰。低剂量IL-2：NCT05975554利用scRNA-seq评估斑块Treg基因特征；NCT06427694（IVORY-FINALE）进行观察性随访。其他抗炎干预：NCT05503225评估低剂量秋水仙碱治疗颅内动脉粥样硬化；NCT06572267评估meplazumab对高血管周围脂肪衰减CAD患者的影响。3.3.3 细胞治疗相关临床试验NCT07137104评估异体脐带MSCs（HeXell-2020）在稳定型CAD中的安全性和初步有效性。NCT07347197（EMERALD）评估异体iPSC来源心肌细胞球体在射血分数降低心衰患者中的心内膜递送。4 挑战与未来方向4.1 转化障碍AS药物研究中，临床前结果与人体临床试验疗效存在差异。基因修饰小鼠模型无法完全重现人类疾病的致命表型，极少发生自发性斑块破裂或急性血栓事件。小鼠斑块通常呈稳定表型，缺乏人类薄纤维帽AS的“易损”特征。小鼠对冠状动脉AS具有天然抵抗，病变多发生于主动脉和颈动脉。多数临床前研究仅使用雄性动物，性别是斑块表型和临床病程的重要决定因素。4.2 技术驱动解决方案纳米技术可实现药物精准递送和斑块稳定，如级联酶纳米反应器清除ROS，血小板膜修饰M2巨噬细胞细胞外囊泡增强斑块靶向能力。微生理系统（“芯片上动脉粥样硬化”）模拟人体血管三维结构和血流动力学环境，实现单核细胞外渗和泡沫细胞形成研究。空间转录组学和蛋白质组学保留组织分子表达空间背景，揭示巨噬细胞亚型在纤维帽和坏死核心边界区域的逐渐转分化。质谱成像技术整合多模态空间组学。AI已融入AS研究，从图像诊断到风险预测和基础研究，深度学习算法实现自动斑块分割、钙化评分和高危特征检测。4.3 临床实施缺乏反映AS特定病理过程的生物标志物。NICI尚无临床影像或血液生物标志物，CCTA衍生的血管周围脂肪衰减指数可作为替代指标。训练免疫目前仅能通过单核细胞细胞因子分泌功能或表观遗传分析研究。联合治疗策略需合理设计以实现不同致病通路的同时干预，孟德尔随机化分析显示同时抑制LDL-C、Lp(a)和IL-6通路可将冠心病风险降低约30%。监管科学和卫生经济学方面，需要验证与临床事件强相关的替代终点以加速药物开发，AI斑块定量和放射转录组学正在推进斑块表征。生物制剂、基因治疗和细胞产品价格昂贵，公平可及依赖于基于价值的定价和简化制造。5 结论AS已从脂质贮积性疾病转变为由血管、免疫、代谢和神经系统相互作用塑造的系统性疾病。这些见解正转化为不同疗法：抗炎单抗、靶向PCSK9、ANGPTL3和Lp(a)的RNA策略，以及早期细胞和基因编辑方法。未来AS管理正走向综合风险评估，临床风险分层需超越单一指标，整合脂质、炎症和多组学标志物。治疗上，未来临床成功将依赖于通过整合多基因风险评分、单细胞转录组特征和斑块影像表型为个体患者选择定制联合方案。尽管挑战仍存，新兴技术和机制见解的持续进展正稳步推动AS向个体化精准治疗转变。