Olezarsen Sodium

2026年开年，小核酸药物赛道正以“技术突破+商业化加速+资本狂欢”三重奏，成为生物医药领域最耀眼的明星。从海外巨头Alnylam年入30亿美元实现盈利，到国内中生制药12亿收购加码布局，从肾科、心血管等慢病领域的新适应症突破，到国产企业频频斩获超20亿美元全球合作，小核酸药物已从罕见病治疗的“小众赛道”，成长为撬动千亿市场的“超级赛道”。在政策支持、技术迭代与需求升级的多重驱动下，国产小核酸龙头正通过研发攻坚、CDMO产能扩张与全球化布局，逐步改写全球竞争格局。赛道崛起：从技术验证到商业化爆发，千亿市场加速成型小核酸药物（含siRNA、ASO等）凭借“精准沉默致病基因”的独特机制，彻底改变了传统药物“对症治疗”的逻辑，尤其在慢病领域展现出“一次给药、长期获益”的颠覆性优势。2026年，这一赛道迎来关键爆发节点：全球市场规模预计从2024年的57亿美元飙升至2029年的206亿美元，年复合增长率超29%，而国产企业的技术追赶与商业化突破，正成为赛道增长的核心新引擎。海外标杆验证商业化潜力海外巨头的业绩爆发为赛道提供了最强背书。Alnylam作为RNAi疗法领军者，2025年凭借四款商业化siRNA药物实现近30亿美元收入，同比增长81%，首次达成非GAAP盈利，其ATTR-CM适应症药物Amvuttra以“每12周一次皮下注射”的便利性，挑战辉瑞每日口服药物的市场地位，2026年销售额预计突破44亿美元。另一家龙头Ionis的ASO药物Tryngolza，在高甘油三酯血症适应症中实现72%的血脂降幅，峰值销售额指引从10亿美元上调至20亿美元，验证了小核酸在慢病领域的巨大商业价值。政策红利构筑发展沃土国内政策的系统性支持为小核酸赛道保驾护航。国家《“十四五”生物经济发展规划》将“核酸药物”列为重点布局领域，从创新平台建设到审评审批改革提供全链条支持；地方层面，江苏省在2025年科技重大专项中单列“肝外靶向递送系统”攻关方向，直击行业核心瓶颈。政策红利加速了国产管线推进，目前国内已有数十款小核酸药物进入临床阶段，审评周期较五年前压缩50%以上，为创新成果快速落地创造了条件。适应症扩容打开增长天花板小核酸赛道的增长逻辑正从“罕见病”向“慢病大众市场”延伸。2026年，肾科成为新的爆发点：Ionis/罗氏的CFBASO药物Sefaxersen即将读出IgA肾病三期数据，IIa期临床实现尿蛋白降幅43%、肾功能稳定的优异疗效，有望成为肾科首个小核酸重磅炸弹，峰值销售额或追平诺华同类药物的30亿美元预期；再生元的Cemdisiran在重症肌无力适应症中展现优于单抗的疗效，其IgA肾病II期临床数据显示肾功能下降趋势显著放缓，为慢病治疗再添新场景。此外，心血管、代谢、减重等领域的管线布局，进一步打开了赛道的市场天花板。国产突围：三大阵营齐发力，龙头企业各展所长面对全球千亿市场，国产小核酸企业形成“研发型Biotech、CDMO卖水人、巨头跨界者”三大阵营，各自凭借核心优势卡位赛道关键环节，共同推动国产小核酸产业从“跟跑”向“并跑”跨越。研发龙头：以递送平台为核，冲击全球创新前沿递送技术是小核酸药物的核心壁垒，国产研发龙头正通过自主平台构建差异化优势。瑞博生物作为国内小核酸研发标杆，凭借自主研发的RiboGalSTAR™GalNAc肝靶向平台，打造了7款临床阶段管线，其中4款进入II期，更以超20亿美元与勃林格殷格翰达成全球合作，成为国产小核酸技术出海的典范，2026年1月港交所上市募资超15亿港元，进一步加速研发推进。圣诺医药-B则聚焦Pnp多肽纳米颗粒递送平台，管线覆盖肿瘤、心血管等多领域，凭借技术独特性获得全球资本关注。在差异化靶点布局上，国产企业同样亮点纷呈。悦康药业的YKYY015（PCSK9siRNA）开展中美双报临床，直击降脂这一庞大慢病市场；君实生物探索鼻喷等差异化给药路径，拓宽小核酸应用场景；众生药业的乙肝小核酸药物ZSP1241进入II期临床，有望打破乙肝“不可治愈”的行业僵局。更值得关注的是，尧景基因自主研发的KardiaShuttle心脏靶向递送平台，实现siRNA向心脏组织的精准递送，填补了全球肝外靶向技术空白，为心血管疾病治疗开辟新路径。CDMO龙头：产能与工艺双优，抢占全球供应链话语权小核酸药物的商业化离不开CDMO企业的产能支撑，国产“卖水人”凭借工艺创新与产能规模，已成为全球供应链的关键力量。药明康德作为全球小核酸CDMO龙头，其WuxiTides寡核苷酸平台市占率领先，覆盖GalNAc偶联、LNP递送全链条，常州基地产能扩至万升级，深度绑定Alnylam、瑞博生物等国内外龙头，全球订单持续爆发。凯莱英则以连续流合成技术将寡核苷酸合成效率提升30%，完善的制剂平台承接海外多款siRNA商业化生产订单，成为全球巨头的核心供应商。联化科技与诚达药业则在细分领域建立优势：联化科技深度绑定跨国药企大客户，工艺与产能布局领先，受益于全球小核酸产能扩张浪潮；诚达药业的核苷/核苷酸中间体成功进入Alnylam供应链，实现商业化交付，成为小核酸上游原料国产化的标杆。随着全球小核酸药物从临床向商业化转化加速，具备规模化生产能力与成本优势的国产CDMO企业，将持续享受行业增长红利。巨头跨界：资本赋能加速布局，完善产业生态国内医药巨头的跨界入局，为小核酸赛道注入更多资本与资源。2026年1月，中国生物制药以12亿元全资收购赫吉亚，将其6大递送平台、4款临床阶段管线收入囊中，快速切入小核酸赛道。恒瑞医药则依托自有GalNAc平台，推进JS401（ANGPTL3siRNA）临床研发，探索小核酸与免疫治疗的联合方案，借助自身强大的商业化能力，有望快速实现产品落地。巨头的入局不仅加速了小核酸技术的产业化进程，更通过产业协同完善了从研发、生产到销售的全链条生态。未来展望：聚焦三大核心方向，把握结构性机会小核酸赛道的爆发并非偶然，但其高壁垒也意味着并非所有参与者都能分一杯羹。未来，赛道的结构性机会将集中在“递送平台壁垒、临床管线兑现、全球化能力”三大核心维度，投资者需聚焦具备核心竞争力的龙头企业。在研发端，递送技术突破是第一要务。肝外靶向（如心脏、肾脏）、口服给药等技术方向的突破，将打开更多适应症空间，具备自主递送平台的企业有望持续领跑；在临床端，II/III期管线进度是价值兑现的关键，尤其是肾科、心血管等大众慢病领域的管线，一旦成功获批将迎来业绩爆发；在商业化端，CDMO企业的产能利用率与大客户绑定能力具备强确定性，随着全球小核酸药物商业化加速，头部CDMO的订单与业绩将持续增长。同时，赛道也面临研发失败、竞争加剧、政策变动等潜在风险。小核酸药物的临床研发难度较高，递送效率与安全性的平衡仍是技术挑战；随着更多企业入局，热门靶点（如PCSK9、ANGPTL3）的竞争日趋激烈；医保控费政策也可能对产品定价产生压力。因此，具备技术差异化、管线梯队完善、全球化布局领先的企业，将在激烈竞争中脱颖而出。2026年，小核酸赛道正站在从“技术创新”到“产业成熟”的关键拐点。海外巨头的商业化验证与国产企业的技术突破形成共振，政策支持与资本投入提供双重保障，慢病领域的适应症扩容打开增长天花板。国产小核酸龙头企业正通过研发攻坚、产能扩张与全球化合作，逐步摆脱“跟随者”身份，成为全球赛道的重要参与者甚至引领者。对于投资者而言，这既是把握生物医药产业升级的历史性机遇，也需要通过深入研究，筛选出真正具备核心竞争力的优质标的，共同见证中国小核酸产业的黄金时代。

急性胰腺炎作为消化系统常见危重症，其复杂病理机制与治疗困境始终是临床关注焦点。2025年该领域取得系列突破性进展，其中中国学者贡献卓著，多项重要研究来自我国顶尖团队，覆盖新药研发、诊疗策略优化及机制深度解析等多个维度。这些成果不仅为疾病防治提供了新依据，也推动了诊疗理念的革新。“消化医声”特邀中华医学会消化病学分会胰腺病学组组长、南昌大学第一附属医院祝荫教授，系统梳理2025年急性胰腺炎领域十大核心进展，旨在为临床诊疗与科研探索提供前沿参考。 TOP1：Olezarsen有效管理重度高甘油三酯血症并显著降低胰腺炎风险 重度高甘油三酯血症患者易反复发生急性胰腺炎，但传统降脂治疗不仅效果有限，且未明确证明能降低胰腺炎风险。这项2025年11月在线提前发表于《新英格兰医学杂志》的最新研究，评估了一种靶向载脂蛋白C-Ⅲ的反义寡核苷酸药物olezarsen的疗效。研究的主要终点为治疗6个月时空腹甘油三酯（TG）水平相对基线的百分比变化。研究者依托两项国际多中心、随机对照试验（共纳入1061例患者）展开分析，结果显示，每4周1次皮下注射olezarsen（50 mg或80 mg）能显著降低TG水平，降幅较安慰剂组高出50%～70%，同时，患者急性胰腺炎的发生风险显著降低，仅为安慰剂组的15%。在更高危的患者中，疗效更明显。 这项研究首次通过大样本、Ⅲ期临床研究明确了强效降TG治疗与急性胰腺炎事件风险降低之间存在因果关联。olezarsen的整体安全性良好，但存在一定的剂量依赖性肝脂肪含量增加的潜在风险，提示临床使用时需加强对患者代谢指标和肝功能的监测。 原文链接： N Engl J Med. 2025 Nov 8. doi: 10.1056/NEJMoa2512761 TOP2：国际胰腺病学会2025年急性胰腺炎修订指南 急性胰腺炎是全球范围内消化系统疾病中最常见的住院原因之一，年发病率约为33.74/10万人年，死亡率约为1.60/10万人年。临床中约80%的患者表现为急性间质性胰腺炎，病情相对温和，但坏死性胰腺炎可出现严重的局部或全身并发症，特别是合并持续性器官功能衰竭时病死率可高达40%。鉴于近年来急性胰腺炎领域循证医学证据迅速积累，国际胰腺病学会联合多家学会，采用PICO问题框架开展系统综述，并应用GRADE方法评估证据质量，最终发布了覆盖18个领域共96个临床问题的2025版指南。新版指南给出了更具临床实操性的全流程管理路径，强调疼痛控制、液体治疗与早期病情稳定、营养支持、感染性坏死的保守及介入策略、并发症管理、出院标准、随访及复发预防，并对妊娠相关性、创伤相关性及代谢相关性急性胰腺炎等特殊类型进行了专门讨论，指出未来研究需进一步聚焦于靶向调控全身炎症和改善器官功能障碍的新型治疗策略。 原文链接： Pancreatology. 2025 Sep;25(6):770-814. doi: 10.1016/j.pan.2025.04.020 TOP3：帕瑞昔布序贯艾瑞昔布方案改善重症急性胰腺炎的结局 对于重症急性胰腺炎患者而言，持续性器官功能衰竭是决定其预后的核心因素，但目前尚无经证实有效的药物治疗手段。基于COX-2抑制剂可能通过抑制全身炎症反应改善患者结局的生物学假说，以及前期研究线索，四川华西医院唐承薇教授团队开展了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，研究成果于2025年8月在GUT杂志正式发表。 该研究纳入了348例入院时间≤1周且具有高危特征（APACHE II评分≥7分或Marshall评分≥2分）的急性胰腺炎患者，按1:1比例随机分组，在标准治疗基础上分别给予“帕瑞昔布静脉3天（40 mg qd）序贯艾瑞昔布口服/管饲至30天（100 mg bid）”或安慰剂，比较两组患者的临床结局差异。结果显示，与安慰剂相比，COX-2抑制剂序贯方案可显著降低重症急性胰腺炎发生率（61.5% vs 77.6%，缩短患者持续性器官功能衰竭时长（减少约2天）。同时，试验组患者的局部并发症发生率显著更低（33.7% vs 49.1%），30天死亡率亦从8.6%降至3.4%，而两组的不良事件发生率总体相当。 该研究为“以抗炎为靶点缩短器官功能衰竭进程、改善重症急性胰腺炎预后”的治疗策略提供了高质量循证医学证据，并提示在充分评估获益与风险的前提下，可减少仅凭经验用药的不确定性。 原文链接： Gut. 2025 Aug 7;74(9):1467-1475. doi: 10.1136/gutjnl-2024-334038                                     TOP4：坏死性胰腺炎和早期持续性器官功能衰竭患者经皮导管引流的时机 针对合并早期持续性器官功能衰竭的坏死性胰腺炎患者，是否应在急性期提前实施经皮导管引流（PCD），临床中一直存在争议。由东部战区总医院李维勤教授、柯路教授团队牵头开展的多中心随机对照试验（TIMING研究），为这一重要临床问题提供了直接的验证依据，相关成果于2025年发表于Intensive Care Medicine。研究纳入 120 例坏死性胰腺炎伴早期持续性器官功能衰竭且存在急性坏死物积聚（ANC）的患者，比较早期PCD策略（随机分组后24小时内实施）与延迟、按指征介入的标准治疗策略的临床差异。结果显示，早期PCD并未降低住院期间“重大并发症和/或死亡”的发生率，也未改善器官功能衰竭相关结局；相反，早期介入导致更多患者接受不必要的侵入性操作，并伴随更高的不良事件发生率。基于上述结果，研究者得出结论：对于此类患者，早期PCD并不能改善临床结局，支持继续采用延迟、按明确指征实施的“升阶梯”（step-up）介入策略，而不应常规提前介入。 原文链接： Intensive Care Med. 2025 Aug;51(8):1431-1441. doi: 10.1007/s00134-025-08020-x                                      TOP5：低分子肝素联合胰岛素治疗高甘油三酯血症急性胰腺炎的随机临床试验 高甘油三酯血症性急性胰腺炎（HTG-AP）的治疗核心在于快速降低甘油三酯水平，但目前尚无明确证据证实，在胰岛素治疗基础上加用低分子量肝素（LMWH）可进一步改善患者预后。2025年，南昌大学第一附属医院祝荫教授团队在 JAMA Network Open 上发表了一项由国内13家中心共同参与的多中心随机对照临床试验，首次系统评估了这一问题。 该研究纳入533例发病48小时内入院且甘油三酯介于1000~3500 mg/dL的HTG-AP患者，随机分为“胰岛素联合依诺肝素”组或“单用胰岛素”组。研究结果明确显示：在标准治疗基础上，加用LMWH未能降低30天内新发器官功能衰竭或死亡风险，两组主要临床结局发生率相似；同时，两种治疗方案的降脂速度也并无差异，且整体安全性相当。这一研究结果提示：在HTG-AP患者中，LMWH联合胰岛素方案并未显示出优于单用胰岛素的疗效。LMWH可能不是HTG-AP早期降脂的必要手段。 原文链接： JAMA Netw Open. 2025 Nov 3;8(11):e2542124. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.42124                                                                         TOP6：直肠给药双氯芬酸预防ERCP术后胰腺炎的效果不优于吲哚美辛 空军军医大学西京消化病医院潘阳林教授团队牵头，联合中国9家三级甲等内镜中心开展了一项多中心、双盲、随机对照试验（DIPPP研究），针对“双氯芬酸预防内镜逆行胰胆管造影（ERCP）术后胰腺炎（PEP）的效果是否优于吲哚美辛”这一临床长期争议问题展开探究，研究成果于2025年6月正式发表于Gut杂志。研究纳入1024例有原生乳头的患者，在ERCP术前30分钟随机直肠给予100 mg双氯芬酸或100 mg吲哚美辛，以Cotton共识定义的PEP作为主要结局。在预设的首次中期分析后，因“无望证明双氯芬酸具有优效性”而提前终止试验。 结果显示，PEP发生率在双氯芬酸组为8.8%，吲哚美辛组为6.1%（相对风险为1.44），即使在PEP高危人群中，两组的PEP发生率亦无显著差异（14.2% vs 9.8%）；出血、感染、穿孔及30天死亡率等并发症发生率在两组相近。总体而言，这项大样本“头对头”随机对照试验的结果明确证实：双氯芬酸并未展现优于吲哚美辛的PEP预防效果（甚至在数值上呈现PEP发生率更高的趋势）。这为临床用药提供了更务实的选择逻辑——在无禁忌证前提下，两者均可用于PEP预防，具体选择更应基于药物可及性、成本与本地用药习惯。 原文链接： Gut. 2025 Jun 6;74(7):1094-1102. doi: 10.1136/gutjnl-2024-334466 TOP7：内镜下括约肌切开术在预防远端恶性胆道梗阻患者自膨式金属支架置入后ERCP术后胰腺炎中的作用 对于远端恶性胆道梗阻患者，ERCP联合全覆膜自膨式金属支架（FCSEMS）放置是临床常用的胆道引流方法，但PEP是其潜在的并发症之一。内镜下括约肌切开术（EST）被认为可能具有预防PEP的作用，但目前尚缺乏足够的研究证据支持这一作用。这项发表于Gut的多中心、随机对照研究评估了EST对远端恶性胆道梗阻患者放置FCSEMS后PEP的预防效果。结果显示，EST并未显著降低PEP发生率（17% vs 21%），同时，EST组和对照组在出血、穿孔、胆管炎、胆囊炎等并发症发生率及30天死亡率方面，差异均无统计学意义。该研究结果为此类患者的临床治疗决策提供了重要参考依据，避免了不必要的EST操作及其潜在风险。 原文链接： Gut. 2025 Jan 17;74(2):246-254. doi: 10.1136/gutjnl-2024-332695 TOP8：单细胞图谱启发的“搭便车”式限制中性粒细胞活性氧策略治疗急性胰腺炎 中性粒细胞在AP早期迅速募集至炎症部位，其持续浸润和激活是炎症进展和胰腺损伤的主要驱动因素，尤其是通过产生活性氧（ROS）和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）发挥作用。阐明AP状态下中性粒细胞的表型异质性和调控机制，对开发AP精准靶向治疗药物具有重要意义。2025年8月，海军军医大学第一附属医院黄浩杰教授团队联合电子科技大学及中国科学院上海硅酸盐研究所等单位，在Advanced Materials发表了相关研究成果。研究团队首次应用单细胞测序技术，揭示了AP状态下中性粒细胞的表型多样性和N1/N2极化机制，并证实ROS在中性粒细胞极化过程中具有双重作用。由此，研究人员设计开发了一种基于“搭便车”中性粒细胞策略的Pyp@APHM纳米反应器，可通过原位清除ROS而有效抑制中性粒细胞N1/N2极化，并可释放O2缓解炎症微环境中的乏氧状态，进而显著减轻胰腺炎症反应与纤维化程度。 原文链接： Adv Mater. 2025 Aug;37(33):e2502200. doi: 10.1002/adma.202502200 TOP9：肠道微生物群可预测急性胰腺炎患者出院后糖尿病的发生 欧洲多国学者联合开展了一项前瞻性、多中心、随访研究，相关成果于2025年11月在线提前发表于Gut杂志。该研究基于P-MAPS队列，随访了277例AP患者（随访中位时间2.8年），通过对患者入院72小时内采集的直肠拭子样本进行微生物组学分析，系统评估了肠道微生态与患者出院后长期并发症的关联。 研究发现，患者入院时的肠道微生物组成与出院后糖尿病的发生风险存在显著相关性。研究者进一步鉴定出11种直肠菌种，并基于此构建预测模型，模型对出院后糖尿病的预测效能优异（全队列AUC 86.2%，匹配混杂因素后AUC更高达94.8%），且具备极高的阴性预测值（96%）和整体准确率（95%）。这提示：AP患者出院后发生糖尿病，并非仅取决于急性期疾病严重程度，肠道微生态可能发挥了独立的关键作用，并可作为潜在可量化的预测指标。 需要注意的是，本研究队列的糖尿病事件数有限，糖代谢评估也存在一定异质性，未来仍需大规模队列进一步验证。但总体而言，该研究为临床提供了一条重要思路，即通过检测患者入院时肠道微生物特征，对其出院后并发症风险进行精准分层和个体化管理，是一项可行且潜在获益显著的策略。 原文链接： Gut. 2026 Jan 8;75(2):316-325. doi: 10.1136/gutjnl-2025-336715 TOP10：胱抑素C二聚体和组织蛋白酶B的生化分析揭示了急性胰腺炎中一种胰蛋白酶驱动的反馈机制 德国格赖夫斯瓦尔德大学医学中心研究团队于2025年2月17日在Nature Communications发表研究，系统解析了AP中腺泡细胞内蛋白酶失控激活的最早期分子机制。 研究发现，在生理状态下，胱抑素C（CST3）可抑制组织蛋白酶B（CTSB；激活胰蛋白酶原）和组织蛋白酶L（CTS L，降解胰蛋白酶及胰蛋白酶原）活性，维持胰蛋白酶稳态。但在AP启动阶段，胰蛋白酶剪切CST3，使其对CTSB的抑制功能丧失，但同时相对保留其对CTSL的抑制作用，从而将系统推向更易激活胰蛋白酶原的方向。更关键的是，在酸性炎症微环境中，CST3发生二聚化，该二聚体不再发挥抑制作用，反而通过结合CTSB的变构位点增强其活性，形成“CTSB激活胰蛋白酶原 → 胰蛋白酶进一步剪切修饰CST3 → 放大CTSB活性”的正反馈放大回路。动物模型中，缺失CST3的小鼠表现出CTSB活性显著增强、胰蛋白酶原异常激活及更严重的胰腺损伤，提示CST3并非始终发挥保护作用，其功能在病理状态下可被“反转”。 该研究带来的重要启示在于，AP的关键病理起点并非单一蛋白酶过度激活，而是调控因子的结构和功能发生病理性重塑。研究同时明确提出了两个潜在干预方向：阻断CST3的病理性剪切/二聚化，或靶向CTSB的变构激活位点，为干预AP最早期事件提供了更精准的分子靶点。 原文链接： Nat Commun. 2025 Feb 17;16(1):1702. doi: 10.1038/s41467-025-56875-x 欢迎投稿！ tougao@medvoices.cn 稿件类型：研究速递，综述译稿，指南/共识，病例分享。 版权属《消化医声》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容，须经本网授权同意（加小编微信：GI-2022）。