Claudin18.2 (CLDN18.2) humanized monoclonal antibody(MabSpace Biosciences (Suzhou) Co., Ltd.)、Claudin18.2 monoclonal antibody、Claudin18.2 monoclonal antibody(Mabspace Biosciences)

+ [5]

靶点

CLDN18.2

作用方式

抑制剂

作用机制

CLDN18.2抑制剂(Claudin 18.2蛋白抑制剂)、ADCC(抗体依赖的细胞毒作用)、补体依赖的细胞毒性作用

治疗领域

肿瘤消化系统疾病其他疾病+ [2]

在研适应症

CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌胃食管交界处腺癌胆管癌+ [14]

非在研适应症

原研机构

在研机构

+ [1]

非在研机构

复旦大学附属中山医院

权益机构

创胜集团医药有限公司

安捷伦生物（杭州）有限公司

最高研发阶段临床3期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)临床3期

特殊审评孤儿药 (美国)

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结构/序列

Sequence Code 631397381H

来源: *****

Sequence Code 631397382L

来源: *****

关联

项与 Claudin18.2 (CLDN18.2)人源化单克隆抗体 (苏州迈博斯) 相关的临床试验

NCT05608785

/ Unknown status临床1/2期IIT

Single-center, Multi-cohort Exploratory Phase Ib/II Clinical Study of First-line Treatment of Unresectable Locally Advanced/Advanced Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction Based on Different Genotypes

Abstract Study title: Single-center, Multi-cohort Exploratory Phase Ib/II Clinical Study of First-line Treatment of Unresectable Locally Advanced/Advanced Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction Based on Different Genotypes Protocol No: GC-MATCH Initiator: Henan Cancer Hospital Nature of study Investigator-initiated exploratory study Subjects Advanced first-line gastric cancer or adenocarcinoma of the gastroesophageal junction Objective: To evaluate the efficacy and safety of different first-line treatment options for unresectable locally advanced/advanced gastric or combined gastroesophageal adenocarcinoma with different gene/protein types.
Evaluation criteria: To evaluate the adverse effects of drugs using the NCI CTCAE V5.0 criteria.
RECIST1.1 criteria were used to evaluate drug efficacy Study endpoints: Primary indicators Objective Response Rate (ORR) Secondary indicators 1. drug safety. 2. disease control rate DCR (CR+PR+SD). 3. duration of remission DoR. 4. disease-free survival (PFS) and overall survival time (OS). 5. R0/R1 surgical resection rate Study design: Single-center umbrella clinical trial Planned number of enrollment: Total 39-45 cases Sample size estimation: This is an exploratory study and sample size was not calculated Statistical methods: Selection of data for statistical analysis Full Analysis Set (FAS): The efficacy analysis was performed on all patients who were enrolled and used the drug at least once, according to the principle of intentional analysis (ITT).
Per-protocol Set: Cases with at least one oncologic efficacy assessment, compliance with the trial protocol, good compliance, no prohibited drugs during the trial, and completion of the case report form.
Safety Analysis Set: All patients who had used the trial drug at least once and had a safety record after the drug was administered were enrolled in the Safety Analysis Set.
Statistical analysis plan Validity analysis: for the efficacy index PFS, the Kaplan-Meier method will be used to estimate its median time and column Statistical methods: Out of two-sided 95% confidence intervals. Disease control rate (DCR = CR+PR+SD) and objective remission rate (ORR = CR+PR) were calculated using Fisher exact probability and bilateral 95% confidence intervals were presented.
Safety analysis: descriptive statistical analysis was used to tabulate the AEs that occurred in this trial. laboratory test results were described as normal before the trial but abnormal after treatment and in relation to the trial drug when abnormal changes occurred.
Treatment protocol:
All subjects in this study were first tested for genes/proteins (HER2 protein, HER2FISH, PD-L1 protein 22C3, Claudin18.2, MMR) and received treatment in different groups according to gene/protein expression.
Group 1 HER protein positive 3+ or FISH amplification or HER protein 2+ but FISH amplification Initial treatment (4-6 cycles): IBI315 injection, oxaliplatin, capecitabine Group 2 Claudin18.2 protein-positive Initial treatment (4-6 cycles): PD-L1 monoclonal antibody, TST001 injection, oxaliplatin, capecitabine Group 3 Her protein and Claudin18.2 protein were negative Initial treatment (4-6 cycles): TQB2450 injection, Anrotinib, Oxaliplatin, Capecitabine Patients can undergo radical gastric cancer surgery or radical gastric cancer surgery + local treatment during the maintenance treatment phase if their condition is stable and after in-hospital MDT consultation. The duration of maintenance treatment was 2 years from the time of enrollment.
Principal Investigator: Luo Suxia, Li Ning Group leader unit: Henan Cancer Hospital

开始日期2023-01-01

申办/合作机构

河南省肿瘤医院

NCT05190575

/ Completed临床2期IIT

An Open-label, Single-arm Phase II Study to Evaluate the Efficacy and Safety of TST001 for Patients With CLDN18.2 Positive Previously Treated Unresectable Advanced or Metastatic Biliary Tract Cancer

TST001 is a recombinant humanized anti-Claudin 18.2 (CLDN18.2) IgG1 monoclonal antibody. This is an open-label, single-arm phase II study to evaluate the efficacy and safety of TST001 for patients with CLDN18.2 positive previously treated unresectable advanced or metastatic Biliary Tract Cancer.

开始日期2022-01-14

申办/合作机构

复旦大学附属中山医院

ChiCTR2100054990

/ Completed临床2期IIT

An open-label, single-arm phase II clinical study evaluating the efficacy and safety of TST001 in the treatment of unresectable advanced or metastatic CLDN18.2-positive cholangiocarcinoma

开始日期2022-01-07

申办/合作机构

复旦大学附属中山医院

100 项与 Claudin18.2 (CLDN18.2)人源化单克隆抗体 (苏州迈博斯) 相关的临床结果

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100 项与 Claudin18.2 (CLDN18.2)人源化单克隆抗体 (苏州迈博斯) 相关的转化医学

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100 项与 Claudin18.2 (CLDN18.2)人源化单克隆抗体 (苏州迈博斯) 相关的专利（医药）

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项与 Claudin18.2 (CLDN18.2)人源化单克隆抗体 (苏州迈博斯) 相关的文献（医药）

2025-02-01·Journal of Gastrointestinal Oncology

Expression of Claudin18.2 in metastatic lesions in peritoneum of gastric cancer

Article

作者: Sata, Naohiro ; Hosoya, Yoshinori ; Matsumoto, Shiro ; Saito, Shin ; Ohzawa, Hideyuki ; Miyato, Hideyo ; Kawashima, Rie ; Yamaguchi, Hironori ; Saito, Akira ; Kitayama, Joji ; Kurashina, Kentaro

Background:

Patients with advanced gastric cancer (GC) with peritoneal involvement have a dismal prognosis. Recent clinical trials have shown that anti-Claudin18.2 (CLDN18.2) antibody (zolbetuximab) enhances survival in patients with GC expressing high levels of CLDN18.2. However, the effectiveness of the zolbetuximab in patients with peritoneal metastases (PMs) remains unclear. In this study, we aimed to evaluate the expression of CLDN18.2 in disseminated lesions to assess the clinical utility of zolbetuximab in the treatment of GC with PM.

Methods:

In 42 patients diagnosed with stage IV GC with PM, biopsy samples from the primary tumors and peritoneal metastatic nodules were collected and immunostained using the specific antibody (43-14A, Ventana). The expression of CLDN18.2 was comparatively evaluated based on staining intensity and the proportion of positive cells.

Results:

Positive immunoreactivity of CLDN18.2 was observed in 37 (88%) of the primary tumors. Specifically, CLDN18.2 positivity was identified in 26 (62%) or 12 (29%) patients based on moderate to strong membrane staining in at least 40% or 75% of tumor cells, respectively. In comparison, the staining intensity in tumor cells was consistently reduced in PM across all patients. CLDN18.2 expression was absent in PM of 29 (69%) patients, while 3 (7.1%) cases were determined to be CLDN18.2-positive based on a cutoff value of 40% for high staining. This trend was particularly pronounced in cases with undifferentiated type and human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) negative primary tumors.

Conclusions:

Although CLDN18.2 expression in PM mirrored that in primary lesions, the levels were generally reduced. When zolbetuximab is used for GC patients with peritoneal involvement, it is preferable to assess the expression of CLDN18.2 in the disseminated lesions.

2024-08-01·DRUGS

Zolbetuximab: First Approval

Review

作者: Keam, Susan J

Zolbetuximab (VYLOY™), a recombinant, chimeric, anti-claudin 18.2 (CLDN18.2) monoclonal antibody (mAb), is being developed by Astellas Pharma Inc. for the treatment of patients with HER2-negative (HER2^-), CLDN18.2-positive (CLDN18.2⁺) advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma and CLDN18.2⁺ advanced pancreatic adenocarcinoma. In March 2024, zolbetuximab was approved in Japan for the treatment of patients with HER2^-, CLDN18.2⁺ unresectable, advanced/recurrent gastric cancer (the gastric cancer indication includes GEJ cancer). Zolbetuximab is also undergoing regulatory review for HER2^-, CLDN18.2⁺ advanced gastric or GEJ adenocarcinoma in the USA, the EU, China, Australia and several other countries. This article summarizes the milestones in the development of zolbetuximab leading to this first approval for the treatment of patients with CLDN18.2⁺ gastrointestinal malignancies.

2024-04-01·European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging

[177Lu]Lu-labeled anti-claudin-18.2 antibody demonstrated radioimmunotherapy potential in gastric cancer mouse xenograft models

Article

作者: Li, Hongjun ; Tao, Jinping ; Zhu, Hua ; Qian, Xueming ; Li, Liqiang ; Liu, Jiayue ; Yang, Zhi ; Zeng, Ziqing

PURPOSE:

Gastric cancer (GC), one of the most prevalent and deadliest tumors worldwide, is often diagnosed at an advanced stage with limited treatment options and poor prognosis. The development of a CLDN18.2-targeted radioimmunotherapy probe is a potential treatment option for GC.

METHODS:

The CLDN18.2 antibody TST001 (provided by Transcenta) was conjugated with DOTA and radiolabeled with the radioactive nuclide ¹⁷⁷Lu. The specificity and targeting ability were evaluated by cell uptake, imaging and biodistribution experiments. In BGC823^CLDN18.2/AGS^CLDN18.2 mouse models, the efficacy of [¹⁷⁷Lu]Lu-TST001 against CLDN18.2-expressing tumors was demonstrated, and toxicity was evaluated by H&E staining and blood sample testing.

RESULTS:

[¹⁷⁷Lu]Lu-TST001 was labeled with an 99.17%±0.32 radiochemical purity, an 18.50 ± 1.27 MBq/nmol specific activity and a stability of ≥ 94% after 7 days. It exhibited specific and high tumor uptake in CLDN18.2-positive xenografts of GC mouse models. Survival studies in BGC823^CLDN18.2 and AGS^CLDN18.2 tumor-bearing mouse models indicated that a low dose of 5.55 MBq and a high dose of 11.10 MBq [¹⁷⁷Lu]Lu-TST001 significantly inhibited tumor growth compared to the saline control group, with the 11.1 MBq group showing better therapeutic efficacy. Histological staining with hematoxylin and eosin (H&E) and Ki67 immunohistochemistry of residual tissues confirmed tumor tissue destruction and reduced tumor cell proliferation following treatment. H&E showed that there was no significant short-term toxicity observed in the heart, spleen, stomach or other important organs when treated with a high dose of [¹⁷⁷Lu]Lu-TST001, and no apparent hematotoxicity or liver toxicity was observed.

CONCLUSION:

In preclinical studies, [¹⁷⁷Lu]Lu-TST001 demonstrated significant antitumor efficacy with acceptable toxicity. It exhibits strong potential for clinical translation, providing a new promising treatment option for CLDN18.2-overexpressing tumors, including GC.

178

项与 Claudin18.2 (CLDN18.2)人源化单克隆抗体 (苏州迈博斯) 相关的新闻（医药）

2025-12-14

·腾讯自选股

创新药周报：下一代减重疗法多项临床数据读出

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）已成为代谢性疾病治疗领域现象级的革命性靶点，在糖尿病和肥胖症两大适应症上展现出杰出的临床价值与商业潜力，2025年前三季度，已上市的主流GLP-1RA药物全球销售额已突破544亿美元，随着肥胖症被WHO正式列为慢性疾病、患者认知度提升以及适应症拓展至NASH、心血管保护等领域，市场天花板仍在持续抬升。下一代减重疗法的创新方向：口服小分子、超长效改善患者用药体验，多靶点激动剂提升疗效，减脂不减肌优化减重质量。过去一周内，多个创新方向迎来新进展，下一代减重产品多个管线临床数据密集读出：0100200300400500600艾塞那肽艾塞那肽微球利拉鲁肽-糖尿病利拉鲁肽-减重阿必鲁肽度拉糖肽司美格鲁肽-糖尿病司美格鲁肽-减重司美格鲁肽-口服替尔泊肽-糖尿病替尔泊肽-减重? 口服GLP-1RA小分子：2025年12月8日，歌礼制药发布ASC30 II期临床13周数据，安慰剂校正后减重7.7%且胃肠道耐受佳。2025年12月8日，硕迪生物发布GSBR-1290 II期临床36周数据，240 mg组36周安慰剂校正后减重15.3%，计划2026年年中启动III期。2025年12月9日，复星医药控股子公司药友制药将小分子GLP-1R激动剂（包括YP05002）授权给辉瑞，首付款1.5亿美元，里程碑付款高至19.35亿美元。多靶点GLP-1RA：2025年12月11日，礼来宣布GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂retatrutide首个III期成功，显著减重并缓解骨关节炎疼痛：在肥胖或超重且患有膝骨关节炎（无糖尿病）的成人患者中，最高剂量组68周时减重28.7%（安慰剂减重2.1%），并使WOMAC疼痛评分降低4.4分（-74.3%）（安慰剂降低2.4分，-40.3%）。核酸疗法：2025年12月8日，Wave Life Sciences发布其靶向INHBE的GalNAc-siRNA疗法WVE-007（有望每年给药一次或两次）首次人体临床试验中最低治疗剂量组单次给药的积极中期数据，12周时减脂效果积极且无肌肉流失：内脏脂肪减少9.4%，全身脂肪减少4.5%，瘦体重增加3.2%。该研究不涉及任何饮食或运动方面的干预。礼来和辉瑞是第一批通过BD合作切入口服小分子GLP-1RA赛道的玩家。2018年9月，礼来从中外制药获得orforglipron（旧名OWL833）全球开发和商业化权利，并向中外制药支付5000万美元的预付款和里程碑付款；分子成功商业化后，中外制药还有资格获得特许权使用费。2019年，辉瑞与Sosei合作的lotiglipron进入I期临床；23年6月，辉瑞宣布因肝毒性停止对lotiglipron的研发。然而，辉瑞并未放弃口服GLP-1RA，转而继续推进自研的danuglipron。除了礼来和辉瑞，口服小分子GLP-1RA颠覆性的创新和巨大的市场潜力吸引了国内外一批公司争相布局，但从这些公司公开发表的专利来看，几乎都是在orforglipron以及danuglipron的结构上进行改造以规避专利。礼来的分子结构较为复杂，进行布局的公司较少；而danuglipron结构则相对简单，成为多数公司的改造对象。然而，danuglipron安全性存在一定问题。2023年12月，辉瑞就曾宣布因肝毒性停止danuglipron每日两次给药的临床探索，并将未来研发的重点放在每日一次缓释制剂上。2025年4月，因潜在肝损伤，辉瑞经过综合评估最终宣布终止对danuglipron项目的开发。因此，能否保留danuglipron的有效性并规避安全性隐患，将成为辉瑞骨架followers的核心看点。目前ASC30是唯一一款即可以口服，又可以超长效皮下注射的小分子GLP-1药物。ASC30片剂的药代动力学数据显示，ASC30 PK与剂量呈正比，半衰期达到60h，而在单剂量下，orforglipron则为35h。ASC30 60h小时的半衰期意味着有望进一步降低给药频率，甚至有可能做成一周一次口服片剂。ASC30注射剂Ib期试验中，研究了三种超长效皮下注射制剂单次注射的半衰期，其中一种制剂在接受单次皮下注射的肥胖症患者中显示出36天的半衰期，支持每月一次或更低频率给药。2025年2月19日，歌礼发布每日一次口服ASC30片剂多剂量递增（MAD）28天疗效数据：队列2（每周剂量递增为2、10、20和40 mg）肥胖症患者体重相对基线平均下降6.3%。队列1（每周剂量递增为2 mg、5 mg、10 mg和20 mg）肥胖症患者体重相对基线平均下降4.3%。而服用安慰剂28天后，肥胖症患者体重相对基线平均下降0.1%。在ASC30片的耐受性与同类小分子一致或者更好。在单剂量递增（SAD）研究中，其2 mg和5 mg组受试者呕吐反应均为0%；而在非头对头SAD试验中，orforglipron 3 mg时呕吐反应为50%，在6 mg时为67%。2025年12月8日，歌礼制药宣布其口服小分子GLP-1RA ASC30治疗肥胖症的13周II期研究（NCT07002905）取得积极的顶线结果。该研究在美国多个中心开展，共入组125名肥胖受试者或伴有至少一种体重相关合并症的超重受试者（基线平均体重和BMI分别为107.3 kg和38.6 kg/m?）。第13周时，三个剂量组与安慰剂相比均达到了主要终点，显示出具有统计学显著性和临床意义的体重下降。公司计划在2026年第一季度向FDA递交这些数据及申请II期临床试验结束会议。第13周时，每日一次ASC30片的经安慰剂校正后的平均体重下降呈剂量依赖性，20/40/60 mg组体重下降分别达5.4%、7.0%和7.7%。未观察到减重平台期。60mg剂量组中，80.0%受试者体重下降≥5%（安慰剂组4.2%）；45.0%受试者体重下降≥7%（安慰剂组4.2%）。此外，ASC30也达到了次要和探索性终点，在所有剂量组中均降低了多项已知的心血管风险标志物，包括总胆固醇、LDL-C、甘油三酯以及收缩压和舒张压。在稳态下，ASC30的血药浓度随剂量增加而增加。每周滴定直至目标剂量的ASC30的呕吐发生率约为已公布的每周滴定的orforglipron中观察到的呕吐发生率的一半，鉴于将GLP-1激动剂类药物从每周滴定放缓至每四周滴定后，其胃肠道耐受性有显著改善，公司预期ASC30片在III期研究中每四周滴定时，其胃肠道耐受性将得到进一步提升。所有胃肠道AE均为1级和2级，且大部分发生在剂量滴定期间。未发现任何≥3级AE，也未发现任何与药物相关的SAE。因AE导致的总体停药率为4.8%。20/40/60 mg组中，ASC30片因AE导致的停药率分别为7.3%、7.5和0.0%（安慰剂组0.0%）。导致停药的AE仅为胃肠道AE（恶心、呕吐和便秘）。未观察到肝脏安全性信号，且ALT、AST或总胆红素水平未有升高。此外，实验室检查、生命体征、心电图和体格检查均未发现异常。2025年12月8日，硕迪生物宣布了aleniglipron（GSBR-1290）治疗肥胖和/或超重且至少伴有一种体重相关合并症患者的ACCESS临床项目的积极顶线数据，这些积极结果共同支持aleniglipron进入III期临床开发阶段。ACCESS研究的36周数据（起始剂量为5 mg，4周滴定至45/90/120 mg QD）：该项IIb期研究共招募了230名肥胖（BMI≥30 kg/m?）或超重（BMI≥27 kg/m?）且至少伴有一种与体重相关的合并症的成年受试者，按3:1的比例随机分组，结果显示，36周时120 mg组安慰剂校正后平均体重减轻11.3%（27.3磅，p<0.0001）。安全性方面，aleniglipron的耐受性特征与GLP-1RA类药物一致，并且具有良好的脱靶安全性。所有治疗组的因AE导致的停药率为10.4%。ACCESS II研究的36周数据（起始剂量为5 mg，4周滴定至120/180/240 mg QD）：该研究旨在评估两种更高剂量aleniglipron的效果，共招募了85名受试者，这项为期44周的研究仍在进行中，此次公布36周分析数据。36周时三个剂量组与安慰剂组相比均达到统计学显著性，其中240 mg剂量组安慰剂校正平均体重减轻高达15.3%（35.5磅，p<0.0001）。安全性方面，240 mg每日一次给药的情况下，aleniglipron的耐受性特征与GLP-1RA类药物一致，最常见AE为胃肠道相关AE，滴定阶段最常见的两种AE是恶心和呕吐。身体成分研究（起始剂量为2.5 mg，4周滴定至120 mg QD）：该项随机、安慰剂对照研究招募了71名成年参与者，旨在评估aleniglipron（最高剂量120 mg）在40周评估期内对体脂减少的影响。在中位随访时间约为10周后，使用2.5 mg的较低起始剂量显著提高了耐受性，且在2.5 mg起始剂量或随后的5 mg剂量下均未观察到因AE导致的治疗中断。ACCESS OLE研究：在为期36周的ACCESS临床试验随机对照阶段结束后，大多数符合条件的ACCESS参与者都参与了ACCESS OLE研究。对正在进行的OLE研究进行的初步分析表明，所有剂量组的参与者体重持续下降直至第44周，且没有出现体重下降停滞的迹象。在ACCESS OLE研究中，最初双盲阶段接受安慰剂的参与者转而服用aleniglipron，起始剂量为2.5 mg，并每月逐步增加剂量，直至达到目标剂量120 mg。该组参与者接受治疗8周后的初步数据显示，与ACCESS和ACCESS II研究中5 mg起始剂量相比，2.5 mg的起始剂量显著提高了耐受性，且在2.5 mg或后续5 mg剂量下均未出现因AE导致治疗中断的情况。这一观察结果与身体成分研究的结果一致。来自ACCESS、ACCESS II、身体成分研究和ACCESS OLE研究的数据为推进aleniglipron进入III期临床开发奠定了坚实的基础。公司计划于2026年上半年向FDA申请召开B类II期临床试验结束会议，以最终确定III期临床试验方案。目前设计的方案起始剂量为2.5 mg，旨在评估高达240mg的多个剂量。公司预计将于2026年年中启动III期临床试验项目。2025年12月9日，复星医药宣布其控股子公司药友制药、复星医药产业与辉瑞共同签订《许可协议》，由药友制药就口服小分子GLP-1R激动剂（包括YP05002）及含有该活性成分的产品授予辉瑞全球独家权益。根据协议条款，药友制药将完成YP05002于澳大利亚的I期临床试验，并授予辉瑞在全球范围内进一步开发、生产和商业化的独家许可。药友制药将获得1.5亿美元的首付款、高至19.35亿美元的里程碑付款以及产品获批销售后的分层特许权使用费。肠促胰岛素，例如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP），是人体肠道在摄入营养物质后释放的天然激素。胰高血糖素是一种由胰腺α细胞分泌的激素，其经典作用是作为胰岛素的拮抗激素，刺激肝脏将储存的糖原转化为葡萄糖，从而提高血糖水平；胰高血糖素对肝脏葡萄糖生成的影响是短暂的，虽然GCGR在肝脏中含量最丰富，但胰岛β细胞上也存在GCGR，可直接触发胰岛素分泌，因此GCGR激动剂可增强胰岛素分泌和肝脏胰岛素敏感性。各类激素的独特生理效应赋予GLP-1R/GCGR/GIPR三重激动剂更优的协同机制：1）GLP-1R激动：主要为减少食物摄入并改善血糖控制；2）GCGR激动：刺激能量消耗增加；2）GIPR激动：可能作为代谢增强剂增强GLP-1的饱腹感效应，改善胰岛素敏感性，并拮抗胰高血糖素所致的血糖升高风险，从而为实现更强效的GCGR激动提供安全保障。Retatrutide是一种每周注射一次的GLP-1R/GCGR/GIPR三重激动剂，发表在《新英格兰医学杂志》上的II期临床试验数据：该试验为一项为期48周、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入338名肥胖或超重且伴有体重相关疾病（2型糖尿病除外）的受试者接受不同剂量的retatrutide或安慰剂，每周皮下注射一次，持续48周。主要终点是24周时体重相对于基线的百分比变化。结果显示，最高剂量组retatrutide在24周时使患者平均体重减轻17.5%，48周时平均体重减轻24.2% 。2025年12月11日，礼来宣布其评估retatrutide两种最高试验剂量在肥胖或超重且患有膝骨关节炎（无糖尿病）的成人患者中的安全性及有效性的III期TRIUMPH-4临床试验取得了积极的初步结果。该试验旨在评估retatrutide作为健康饮食和体育锻炼的辅助疗法。该试验中84.0%的参与者基线BMI≥35 kg/m?，9 mg和12 mg两种剂量的retatrutide均达到了所有主要和关键次要终点，即在68周时显示出显著的体重减轻以及疼痛和身体功能的改善：对于共同主要终点，retatrutide使体重平均减轻高达28.7%（71.2磅），并使WOMAC疼痛评分平均减轻高达4.5分（75.8%）。接受9 mg、12 mg retatrutide治疗（vs 安慰剂）受试者中最常见的AE包括恶心（38.1%、43.2% vs 10.7%）、腹泻（34.7%、33.1% vs 13.4%）、便秘（21.8%、25.0% vs 8.7%、呕吐（20.4%、20.9% vs 0.0%）和食欲下降（19.0%、18.2% vs 9.4%）。感觉异常的发生率分别为8.8%和20.9% vs 0.7%，这些感觉异常事件通常为轻度，很少导致治疗中断。retatrutide治疗组和安慰剂组的总治疗中断率相似，AE导致的停药率分别为12.2%、18.2% vs 4.0%。停药率与基线BMI高度相关，其中包括因体重减轻过多而导致的中断，对于基线BMI≥35的患者，AE导致的停药率分别为8.8%、12.1% vs 4.8%。礼来目前正在进行瑞他鲁肽的III期临床试验，用于治疗肥胖症、2型糖尿病、膝骨关节炎、中重度阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性腰痛、心血管和肾脏疾病以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病，预计2026年将有7项III期结果读出。Wave Life Sciences是一家专注于RNA药物开发的公司，其在研RNA药物形式涵盖RNA编辑、剪接、RNA干扰和反义沉默。2025年12月8日，公司宣布其WVE-007正在进行的首次人体临床试验INLIGHT中最低治疗剂量组的积极中期数据，该试验旨在评估WVE-007用于治疗肥胖症的效果。WVE-007是一种采用Wave专有SpiNA设计开发的INHBE GalNAc-siRNA候选药物，WVE-007可通过沉默INHBE mRNA使脂肪减少并恢复代谢健康。人体遗传数据表明，INHBE杂合功能缺失突变携带者具有健康的代谢特征：腹部肥胖程度较低、甘油三酯水平较低、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平较高，同时患2型糖尿病和冠心病的风险较低，因此通过siRNA将NHBE mRNA 的表达水平降低≥50%有望重现INHBE杂合功能缺失（LoF）携带者的健康代谢特征。作为司美格鲁肽的辅助疗法，Wave的GalNAc-siRNA在小鼠模型中使体重减轻效果翻倍，并在停用司美格鲁肽后防止体重反弹。2025年12月8日，公司宣布其WVE-007正在进行的首次人体临床试验INLIGHT中最低治疗剂量组的积极中期数据，单次给药后，受试者体成分得到改善，脂肪减少量与GLP-1药物在三个月后的效果相似，且没有出现肌肉流失。公司正在积极筹备II期临床试验，评估WVE-007作为单药疗法和与肠促胰岛素类药物联合疗法在高BMI和相关合并症人群中的疗效，以及作为肠促胰岛素治疗后的维持疗法。INLIGHT临床试验为针对超重或肥胖的健康人群进行的一项随机、双盲、安慰剂对照（3:1）I期临床试验，受试者为超重或肥胖的健康个体，BMI介于28至35kg/m?之间，HbA1c低于5.9%，该研究不涉及任何饮食或运动方面的干预。试验的剂量递增研究正在进行中，240 mg（n=32）、400 mg（n=32）和600 mg（n=32）组的受试者均已完成给药。本次发布的数据为单次皮下注射240 mg剂量后的三个月随访数据（基线平均BMI约为32 kg/m?）：减脂效果积极且无肌肉流失：第85天时内脏脂肪与基线相比减少了9.4%（p=0.02），全身脂肪减少了4.5%（3.5磅；p=0.07），瘦体重增加了3.2%（4.0磅；p=0.01）。从体重（或总体重）相对于基线的变化来看，脂肪的减少被瘦体重的增加（主要由肌肉组成）所抵消。经安慰剂校正后，单剂量的WVE-007导致内脏脂肪减少9.2%，全身脂肪量减少4.0%，瘦体重增加0.9%，总体重减少0.9%（均通过DEXA测量）。有望每年给药一次或两次：在所有受试者中持续观察到血清Activin E水平持续且显著降低；单次接受240 mg剂量后43天，血清Activin E水平达到最大降幅78%，且平均降幅超过75%的效果至少持续到第85天（即本次数据截止日期）。总体安全且耐受良好：迄今为止，WVE-007在高达600 mg的剂量下总体安全且耐受性良好。没有受试者退出研究，也没有发生严重或危及生命的TEAE。Wave公司预计将于2026Q1公布240 mg单剂量组的六个月随访数据，以及400 mg单剂量组的三个月随访数据；并将于2026Q2公布400 mg单剂量组的六个月随访数据和600 mg单剂量组的三个月随访数据。【翰森制药】公司宣布有关创新药纳入2025国家医保目录的业务进展。创新药甲磺酸阿美替尼片（阿美乐?）于二零二五年三月、四月获批的两项新增适应症成功纳入2025国家医保目录，培莫沙肽注射液（圣罗莱?）、恒沐?所有适应症续约纳入2025国家医保目录，新版国家目录将于2026年1月1日正式实施。【先声药业】公司宣布恩泽舒?（注射用苏维西塔单抗）已被正式纳入2025国家医保目录。此外，恩度?（重组人血管内皮抑制素注射液）亦顺利完成国家医保药品目录续约。【和黄医药】公司宣布其呋喹替尼（爱优特?）、赛沃替尼（沃瑞沙?）和索凡替尼（苏泰达?）将继续获纳?国家医保药品?录。此外，他泽司他（达唯珂?）获纳??版国家商业健康保险创新药品?录。【基石药业】公司宣布其RET抑制剂普拉替尼胶囊（普吉华?，100 mg）已被纳入2025国家医保目录。【北海康成】公司宣布其国内首个本土自主研发生产的酶替代疗法一类创新药CAN 103已成功纳入中国第一版商保创新药目录，该目录于2026年1月1日起正式实施。CAN 103于2025年5月13日获批上市，是中国首个本土自主研发生产适用于12岁及以上青少年和成人I型和III型戈谢病患者的长期酶替代疗法，亦为中国首个通过生物制品分段生产检查的创新生物药。【嘉和生物】公司宣布其来罗西利（GB491）已被纳入2025国家医保目录。该药物为一款新型、高效、高选择性口服CDK4/6抑制剂，适用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。【君实生物】公司宣布其控股股东、实际控制人之一兼董事长熊俊先生拟自2025年4月12日起12个月内增持公司A股股份及H股股份，合计增持金额不低于人民币1亿元，其中A股增持金额不低于人民币5,000万元。截至本公告披露日，熊俊先生通过上海证券交易所系统以集中竞价方式累计增持公司A股股份100,000股，约占公司总股本的0.01%，累计成交总额为人民币383.84万元。本次增持计划尚未实施完毕，熊俊先生将继续按照相关增持计划，在增持计划实施期间内择机增持公司股份。【兆科眼科】公司宣布与以台湾为基地的东生华制药股份有限公司订立策略性伙伴关系，于台湾地区共同推进BRIMOCHOL PF的临床导论及未来商业化。根据协议条款，公司授予东生华制药以独家分销商身份于台湾地区注册、进口、推广、分销、营销及销售BRIMOCHOL PF的权利。该药物为一款不含防腐剂、每日一次实验性滴眼液，用于矫正因老化而丧失近距离视力。【荃信生物】公司宣布收到合作伙伴Caldera Therapeutics, Inc.支付的500万美元里程碑付款，该付款乃基于QX030N/CLD-423获得人类研究伦理委员会（HREC）I期临床试验伦理许可而触发。近日，公司自主研发的双抗QX030N/CLD-423于澳大利亚通过HREC审批，计划于2026年初启动临床试验。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的I期临床试验，其主要研究目的为评估QX030N/CLD-423针对健康成人单次和多次静脉/皮下给药的安全性、耐受性、PK和PD特征。【云顶新耀】公司宣布与海森生物签署商业化服务协议及授权许可协议：根据商业化服务协议，公司将依托现有的销售与市场体系，为海森生物旗下六款成熟产品提供商业化服务。根据授权许可协议，公司将获得在大中华区开展莱达西贝普 (Lerodalcibep) 的后续临床开发、注册和商业化的独家许可；公司将支付2900万美元（相当于约人民币2.05亿元）的初始付款，及最高不超过3000万美元（相当于约人民币2.12亿元）的潜在开发及监管里程碑款项与最高不超过2.8亿美元（相当于约人民币19.77亿元）的潜在销售里程碑款项；以及按净销售额的潜在特许使用权费。【歌礼制药】1）公司宣布其每日一次ASC30片的经安慰剂校正后的平均体重下降具有统计学显著性和临床意义，并呈剂量依赖性，且未观察到减重平台期。在第13周的主要终点上，每日一次ASC30片的经安慰剂校正后的平均体重下降呈剂量依赖性，20毫克、40毫克和60毫克产生的体重下降分别达5.4%、7.0%和7.7%。每周滴定直至目标剂量的ASC30的呕吐发生率约为每周滴定的orforglipron中观察到的呕吐发生率的一半。未观察到肝脏安全性信号，且未观察到ALT、AST或TBL水平升高。2）公司宣布其同类首创、每日一次口服小分子脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂地尼法司他（ASC40）治疗中重度寻常性痤疮的新药上市申请获NMPA受理。【药明巨诺】公司宣布在第67届ASH年会上公布其靶向CD19/CD20的自体CAR-T产品JWCAR201的IIT研究数据。截至2025年10月30日，本研究初步结果显示，7例患者中最佳ORR达到100%（7/7），CRR达到85.7%（6/7）。除1例患者D90 PR退出研究外，余6例患者的缓解均持续至D180或在更长随访中，mDOR、PFS和OS均尚未达到，初步显现出显著的疗效。初步安全性结果显示，已回输的7例患者中：3例患者（42.9%）出现了1级CRS；1例患者（14.3%）发生了1级ICANS，无高级别CRS和ICANS，无DLT发生。【科济药业】公司宣布其CT0596的初步结果已在第67届ASH年会上进行报告，标题为《CT0596（一种靶向BCMA的同种异体CAR-T细胞疗法）在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的首次人体研究》。【和誉】公司宣布于ESMOAsia 2025大会公布其在研口服小分子PD-L1抑制剂ABSK043联合艾力斯的第三代EGFR-TKI伏美替尼治疗非小细胞肺癌的II期临床研究（ABSK043-202）剂量递增阶段的初步结果。数据显示，ABSK043与伏美替尼的“靶免联合”方案展现出良好的安全性和耐受性。监管部门基于该方案良好的安全性，同意将其拓展至用于EGFR突变且PD-L1阳性NSCLC患者的一线治疗研究。【创胜集团】公司宣布于ESMOAsia 2025大会公布其osemitamab（TST001）三联疗法一线治疗胃或胃食管结合部腺癌的I/II期（Transtar102）更新疗效数据，公布数据表明，对于CLDN18.2较高表达患者，无论其PD-L1表达水平如何，均取得了令人鼓舞的疗效结果，mPFS为16.6个月，ORR为68%，mDoR为18个月。该药物是一种高亲和力的靶向CLDN18.2的人源化单克隆抗体。【华领医药】公司宣布第二代葡萄糖激酶激活剂（GKA）HMS1005在美国开展的多剂量递增Ib期试验中，首名患者已成功给药。该研究为随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估多剂量递增的HMS1005在美国2型糖尿病受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及药效学作用。在此研究中，亦将通过评估在空腹和进食状态下的PD标志物（包括血糖、胰岛素、C肽、GLP-1及胰高血糖素等），以及通过连续血糖监测仪监测血糖波动，进一步探究HMS1005的作用机制及效果。【迪哲医药】公司宣布在第67届ASH大会上公布了自主研发的两款全球首创新药的最新研究成果：高选择性JAK1抑制剂戈利昔替尼胶囊（高瑞哲?）在T细胞淋巴瘤领域取得多项新进展，以及非共价LYN/BTK双靶点抑制剂birelentinib（DZD8586）在B细胞淋巴瘤治疗领域的最新临床数据。【复宏汉霖】1）公司宣布其HLX22（重组人源化抗HER2单克隆抗体注射液）联合注射用HLX87（靶向HER2抗体偶联药物）(1)用于HER2+乳腺癌一线治疗，以及(2)用于HER2+乳腺癌新辅助治疗的II/III期临床试验申请，分别获NMPA批准。公司拟于条件具备后于中国境内开展相关临床研究。2）公司宣布其自主开发的斯鲁利单抗注射液（汉斯状）联合含铂化疗新辅助，在手术后辅助治疗，用于PD-L1阳性的、可手术切除的胃癌患者的上市注册申请获NMPA受理，并已纳入优先审评审批程序，将加速其上市审评进程。【诺诚健华】公司宣布收到NMPA的通知，其自主研发的新一代TRK抑制剂佐来曲替尼（宜诺欣?，ICP-723），用于治疗携带NTRK融合基因的成人和12岁以上青少年实体瘤患者，成为中国首个获批上市的自主研发新一代TRK抑制剂。【中国抗体】公司宣布一项SM17针对炎症性肠病（IBD）的新药研究申请已提交予NMPA并已获受理。该IND申请获批后，本公司已完成或正在进行的健康志愿者I期临床试验数据可直接用于支持IBD适应症推进至II期临床开发。该IND申请代表着SM17治疗范围从特应性皮炎拓展至IBD的重要里程碑。SM17是一种全新、全球首创的人源化IgG4-k单克隆抗体，旨在通过靶向II型免疫核心警戒素分子IL-25受体，调节II型炎症反应。【恒瑞医药】1）公司宣布收到NMPA核准签发关于HRS9531注射液的《药物临床试验批准通知书》，同意本品开展代谢相关脂肪性肝炎的临床试验，截至目前，HRS9531相关项目累计研发投入约5.19亿元。2）公司宣布收到NMPA核准签发关于RSS0343片的《药物临床试验批准通知书》，RSS0343是公司自主研发的一款口服、强效和高选择性的小分子1类新药，在动物模型中具有很强的抑制炎症和缓解呼吸道相关组织损伤的作用。截至目前，RSS0343片相关项目累计研发投入约7,228万元。3）公司宣布收到NMPA核准签发关于HRS-1780片的《药物临床试验批准通知书》，HRS-1780片是盐皮质激素受体拮抗剂，临床拟用于治疗左室射血分数≥40%的成人心力衰竭。截至目前，HRS-1780片相关项目累计研发投入约为6,780万元。4）公司宣布收到NMPA核准签发关于SHR-A1811(sc)注射液的《药物临床试验批准通知书》，同意本品单药在晚期实体瘤患者中开展临床试验。SHR-A1811(sc)是在注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）的基础上开发的皮下制剂，截至目前，注射用瑞康曲妥珠单抗相关项目累计研发投入约15.74万元。2025年12月8日，Kymera Therapeutics宣布其首创的口服STAT6 PROTAC药物KT-621在Ib期特应性皮炎（AD）临床试验BroADen中取得了积极的临床结果。2025年12月11日，公司宣布KT-621获得美国FDA快速通道认证。STAT6是负责IL-4/IL-13信号传导的特异转录因子，也是2型炎症的核心驱动因子。该试验是一项开放标签、单臂研究，共招募了22名中重度AD患者，接受100 mg（n=10）或200 mg（n=12）每日一次口服KT-621，治疗持续28天，随后进行14天的随访。该研究的主要目的是评估KT-621的安全性和耐受性，证明KT-621能够在血液和皮肤中有效降解STAT6，并在给药4周后使循环系统中多种2型炎症生物标志物以及活动性AD病灶的转录组发生类似度普利尤单抗的降低。该研究还探讨了KT-621对临床活动和疾病负担终点的影响。在第29天，100 mg和200 mg剂量组的血液中STAT6的中位降解率均为98%，皮肤病灶中的STAT6中位降解率为94%。KT-621在血液中显著降低了与疾病相关的2型生物标志物水平（包括TARC、Eotaxin-3、IL-31、IgE），并降低了皮肤病灶中与核心2型炎症和AD相关的基因表达水平。在所有测量的疾病终点中均观察到显著的临床疗效，包括所有患者的平均EASI评分降低63%，平均峰值瘙痒NRS评分降低40%。合并哮喘的患者FeNO中位降低56%，哮喘控制得到显著改善；合并过敏性鼻炎的患者症状和生活质量也得到显著改善。KT-621耐受性良好，未发生严重不良事件，未发生TRAE，未报告结膜炎病例，生命体征、实验室检查或心电图均未出现临床相关变化。KT-621治疗中重度AD的IIb期BROADEN2试验正在进行中，预计2027年年中获得数据；治疗中重度哮喘患者的IIb期BREADTH试验计划于2026年Q1启动。2025年12月13日，Sobi宣布已与Arthrosi Therapeutics签署最终收购协议，根据协议条款，Sobi将以现金方式预付9.5亿美元（约合91亿瑞典克朗）收购ArthrosiTherapeutics，此外还将根据临床试验、监管审批和销售业绩等里程碑事件，支付最高5.5亿美元（约合53亿瑞典克朗）的现金。Sobi通过此次收购获得ArthrosiTherapeutics的核心管线pozdeutinurad（AR882），? 该药物为下一代每日一次口服URAT1抑制剂，目前，AR882正在进行两项III期临床研究，即REDUCE 1和REDUCE 2，两项研究均为为期十二个月的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估AR882降低进展性痛风和痛风石患者血尿酸水平的疗效。目前，两项III期研究均已完成患者招募，关键数据预计将于2026年公布。痛风是一种炎症性关节炎，由尿酸盐晶体在关节组织内外沉积引起。它通常与代谢综合征、心血管疾病和慢性肾病等合并症相关。降尿酸治疗可有效控制慢性痛风，使血清尿酸（sUA）水平维持在5至6 mg/dL以下。别嘌醇是指南推荐的一线痛风治疗药物。然而，平均而言10%-30%患者对别嘌醇无效或不耐受。二线治疗药物非布司他最近被FDA发出黑框警告，提示其存在心血管风险。由于耐受性差，聚乙二醇化尿酸酶被列为三线治疗药物，仅用于重度痛风患者或对常规疗法无效的患者。目前还没有任何一种痛风药物能够持续将血清尿酸水平降至5 mg/dL以下，从而达到减轻痛风发作和/或痛风石等临床益处。AR882是一种强效促尿酸排泄药物，目前正在开发用于治疗痛风。在一项针对痛风患者的IIa期临床研究（研究201）中，AR882 50 mg使93%的患者血尿酸水平降至<5 mg/dL，而别嘌醇300 mg和非布司他40 mg的有效率分别为11%和33%。AR882 75 mg使88%的患者血尿酸水平降至<4 mg/dL，而别嘌醇300 mg和非布司他40 mg均未能达到此效果。2021年7月，一品红药业自Arthrosi Therapeutics引进AR882的中国权益，以2500万美元增资Arthrosi，出资5128万元与Arthrosi成立合资公司推进国内临床开发，并提供1.69亿元研发资金，出资总金额高达3.83亿元人民币。风险提示临床进度不达预期竞争格局变动销售不及预期

引进/卖出siRNA临床2期临床1期ASH会议

2025-12-10

·Biotech前瞻

胃癌CLDN18.2科研指南丨精准医疗时代，如何将临床实践转化为学术成果

点击蓝字关注我们本期看点在ESMO Asia 2025会议现场，CLDN18.2被反复提及。但比“新靶点”本身更值得临床医生关注的，是这个靶点如何有效成为科研文章发表的有力抓手，解决临床医生晋升等硬性指标。在精准肿瘤治疗快速发展的今天，CLDN18.2作为胃癌领域的新兴靶点，不仅为患者带来了新的治疗希望，更为临床医生提供了丰富的科研机会。对于越来越多承担“临床+科研”双重角色的医生而言，CLDN18.2不仅是一个胃癌新靶点，更是一个可被复制的科研路径范本。从真实病例出发，形成可发表的问题，进入国际学术平台，最终反哺临床决策——这条路径正在CLDN18.2研究中得到完美验证。且随着佐妥昔单抗（Zolbetuximab）在晚期胃癌一线治疗中获得批准，以及CAR-T、ADC等新疗法不断涌现，临床医生正站在科研成果产出的黄金时期。本期内容 01 CLDN18.2为何成为临床医生参与科研合理靶点 02 从病例到研究：临床医生的实操路径 03 投稿策略：匹配期刊与临床价值 04 总结与展望【01 CLDN18.2为何成为临床医生参与科研合理靶点】临床医生最现实的科研困境，从来不是“不会写论文”，而是变量多难以标准化、样本异质性强、靶点过于学术化而脱离真实场景。CLDN18.2在这三个维度上，恰好具备极少见的“临床友好属性”。检测标准化程度高是首要优势。CLDN18.2基于免疫组化（IHC）检测，判读逻辑与HER2相似，技术门槛低。2025年7月发布的《胃癌CLDN18.2临床检测专家共识》为检测流程提供了系统性规范，使得各级医院都能开展标准化检测。这种标准化为多中心研究奠定了基础，让单个医疗中心的病例数据也具有科研价值。 2025年CSCO指南将CLDN18.2检测从2A类证据、II级专家推荐提升至1B类、I级推荐，定义≥75%肿瘤细胞具有IHC 2+/3+强度膜染色为高表达人群。这种标准化检测体系使得即使基层医院的临床医生也能开展高质量研究。用药路径明确降低研究设计难度。基于III期SPOTLIGHT和GLOW研究的确证性数据，佐妥昔单抗联合化疗已成为CLDN18.2高表达晚期胃癌的一线标准方案。明确的治疗方案意味着临床医生不需要纠结于治疗选择，可以专注于疗效观察和耐药机制探索。存在大量“未解临床问题” 为临床研究提供丰富切入点。日本团队研究发现，在接受佐妥昔单抗治疗后，53.3%的患者在疾病进展时CLDN18.2表达转为阴性，但降低检测阈值后，多数患者仍可检测到残余表达。这种表达动态变化及其机制，是临床医生可以深入研究的方向。此外，耐药机制、联合治疗策略、以及胃癌之外，其他瘤种领域的探索，都是科研的有利抓手。 02 从从病例到研究：临床医生的实操路径许多医生常存在一个认知误区，认为“没有上百例样本，根本谈不上科研”，然而在CLDN18.2相关研究领域，真正产生国际影响力的成果往往源于那些样本量精炼但临床问题明确的研究。例如，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的CLDN18.2 CAR-T疗法研究，早期探索阶段患者数量虽有限，但通过系统记录治疗反应、不良反应及生物标志物动态变化，逐步积累证据，最终在《柳叶刀》等顶级期刊发表重要成果，成功推动了后续大规模临床试验的开展。构建可复制的“医生科研路径”需把握三个关键环节：首先，规范检测与动态监测是基石。对于CLDN18.2阳性患者，不仅应在治疗前进行标准化检测（依据《胃癌CLDN18.2临床检测专家共识》推荐），更需在疾病进展时再次活检，评估表达水平变化，从而捕捉靶点表达的时空异质性。其次，深化多学科协作。与病理科合作分析CLDN18.2在原发灶与转移灶的表达差异（例如胃癌腹膜转移灶阳性率约37.0%，与原发灶无显著差异），联合影像科评估疗效，并协同基础科研人员探索机制，能够形成完整的研究链条。最后，聚焦临床实际问题。例如佐妥昔单抗的致吐性管理、不同转移部位（如肝转移患者中位无进展生存期与其他胃癌患者有无生存期和无进展生存期的明显差异）的疗效差异、联合治疗方案优化等方向，均具有明确的临床驱动价值。 CLDN18.2的表达并不局限于胃癌，其在多种恶性肿瘤中异常表达，为跨瘤种应用奠定了理论基础。除胃癌（阳性率约32%-70%）外，在胰腺癌（约50%）、食管腺癌、胆道癌（胆囊癌阳性率高达72.7%）等消化道肿瘤中也存在显著表达。当前临床研究已积极向多瘤种拓展：安斯泰来CLDN18.2靶向药物除胃癌适应证外，正在开发胰腺癌适应证；创胜集团的TST001则探索胆道肿瘤的应用潜力。药物技术平台的创新进一步推动了跨瘤种应用的广度：例如恒瑞医药的CLDN18.2 ADC药物SHR-A1904采用DNA拓扑异构酶I抑制剂作为毒素载荷，与微管蛋白抑制剂无交叉耐药性，使其在经治胃癌患者中客观缓解率达35.1%，中位无进展生存期达5.6个月，展现出应对肿瘤异质性的潜力。此外，双特异性抗体（如CLDN18.2/CD3双抗、CLDN18.2/PD-L1双抗）通过协同免疫微环境，为不同瘤种的控制提供了新途径。【03 投稿策略：匹配期刊与临床价值】精准选择目标期刊是成功发表的关键。例如，ESMO Gastrointestinal Oncology等新兴专业期刊正在关注最新前沿靶点的进展。 ESMO Gastrointestinal Oncology介绍 2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2025）于2025年12月5日至7日在新加坡盛大召开。在“Meet the Expert: The ESMO Gastrointestinal Oncology Journal in Asia”专场中，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）旗下新刊ESMO Gastrointestinal Oncology联合主编、德国莱比锡大学Florian Lordick教授（图1）深入介绍了这本新兴期刊的定位与使命，并分享了针对亚洲高发癌种——胃癌的最新前沿进展，特别是关于CLDN18.2的研究发现，为临床实践提供了新的启示。论文类型与期刊匹配病例报告适合特殊临床现象。如CLDN18.2靶向治疗罕见不良反应、特殊人群疗效或耐药后异常反应等。真实世界研究弥补临床试验局限。佐妥昔单抗上市后在真实世界中的疗效和安全性数据，不同人群中的疗效差异，都是期刊关注的内容。论文撰写要点突出临床意义是核心优势。引言部分应明确阐述研究如何解决临床实际问题，方法部分需详细描述保证可重复性，结果部分结合图表突出主要发现。 04 总结与展望随着CLDN18.2研究的深入，新的研究机遇不断涌现。从单一靶向治疗向联合策略发展，为临床医生提供更多研究切入点。耐药机制研究具有重要价值。探索CLDN18.2靶向治疗耐药机制，是优化治疗策略的关键。联合治疗策略是未来重点。CLDN18.2靶向药物与免疫治疗、化疗的联合方案，具有广阔的研究空间。跨学科合作提升研究深度。与病理科、影像科、基础研究人员合作，可以形成更完整的研究链条。 CLDN18.2靶点为临床医生提供了独特的科研机遇：病例资源丰富、研究路径清晰、发表平台明确。从系统记录每一个病例开始，到开展回顾性研究，再到参与多中心临床试验，每一步都是积累学术成果的机会。正如ESMO Gastrointestinal Oncology主编Florian Lordick教授所言：“我们期望这本期刊成为胃肠肿瘤研究领域的‘新家园’，让高质量的研究能找到合适的发表平台。” 对于临床医生而言，现在就是开始CLDN18.2研究的最佳时机。 ★

抗体药物偶联物免疫疗法CSCO会议细胞疗法

2025-12-10

·药学进展

独家原创 | 放射性核素药物在靶向紧密连接蛋白 Claudin18.2显像中的研究进展

“ 点击蓝字关注我们康磊北京大学第一医院核医学科室主任、党支部书记、教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师，北京市杰青，北京市科技新星。任中华医学会、中国核学会、中国医师协会、北京医学会核医学分会等学会学组委员，中国感光学会等学会常务委员、委员、理事，AJNMMI 杂志高级编委，VIEW 和《中国肿瘤临床》青年编委。放射性核素药物在靶向紧密连接蛋白 Claudin18.2显像中的研究进展 PPS 黄文鹏 1，刘永顺 2，孙昕瑶 1，邱永康 1，康磊 1* （1. 北京大学第一医院核医学科，北京 100034；2. 北京大学第一医院医学影像学科，北京 100034） [摘要]紧密连接蛋白 18.2 亚型（Claudin-18 isoform 2, Claudin18.2）是 Claudin18 家族中特异表达的亚型，在正常生理条件下主要低水平分布于胃黏膜分化上皮细胞中。然而，在多种恶性肿瘤中，Claudin18.2 呈异常高表达，并在肿瘤细胞的分化、增殖及迁移过程中发挥关键作用。免疫正电子发射体层仪（immuno-positron emission tomography, immunoPET）与免疫单光子发射计算机断层成像（immuno-single photon emission computed tomography, immunoSPECT）为恶性肿瘤中 Claudin18.2 表达的无创评估提供了有力手段，有望提高诊断准确性并指导个体化治疗方案的制定。通过对放射性核素药物在 Claudin18.2 靶向诊疗中的研究进展进行介绍，分析其临床转化所面临的挑战，展望未来研究方向，旨在为相关靶向药物的临床应用与推广提供参考依据。紧密连接蛋白（Claudin）家族是一类定位于上皮和内皮细胞紧密连接部位的跨膜蛋白，在维持细胞间黏附、调控上皮极性及调节组织屏障的旁细胞通透性等方面发挥关键作用 [1]。Claudin18.2 是肺部和胃部上皮细胞紧密连接的重要组成部分，该基因通过可变剪接产生 2 种蛋白亚型：Claudin18.1 主要在肺组织中表达；而 Claudin18.2 则特异性表达于胃黏膜分化上皮细胞中 [2]。研究表明，Claudin18.2 在多种恶性肿瘤中呈异常高表达，包括胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌和肝细胞癌等 [3]。在上述肿瘤类型中，Claudin18.2 通过调控细胞分化、增殖和迁移，促进肿瘤进展，并与患者的预后及治疗反应密切相关 [4]。因此，准确量化 Claudin18.2 的表达对于筛选可能受益于靶向治疗的患者具有重要意义。尽管免疫组织化学染色仍是临床评估 Claudin18.2 表达的金标准，但其存在诸多局限性，包括操作侵入性、样本难以反映肿瘤内部异质性等问题 [5]。免疫正电子发射体层仪（immuno-positron emis-sion tomography，immunoPET）与免疫单光子发射计算机断层成像（immuno-single photon emissioncomputed tomography，immunoSPECT）结合了核医学成像的高灵敏度与抗体靶向的高特异性，为Claudin18.2 在体内的可视化与定量分析提供了强有力的无创替代方案，能够实现靶点分布的实时评估，并动态监测治疗过程中表达水平的变化。本文回顾了放射性核素标记的 Claudin18.2 靶向药物的研究进展，系统分析其在消化系统恶性肿瘤诊疗一体化中的应用潜力与局限性，旨在为该靶点的临床转化与精准医学发展提供理论支持与实践参考（见图 1）。 1 Claudin18.2 表达调控机制 Claudin18.2 的表达主要受到转录水平的调控，其启动子及外显子区域富含胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸序列（cytosine-phosphate-guanine dinucleotide，CpG）[6]。当这些 CpG 位点发生启动子区甲基化修饰时，会抑制转录因子的结合，从而下调 Claudin18.2 的表达。此外，多个信号通路亦参与其转录调控，包括蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）通路、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路及人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）通路。 PKC 作为细胞内重要信号通路，广泛参与转录活性、分泌、细胞增殖及免疫应答等生物学过程[7]。PKC 的激活可显著上调 Claudin18.2 的表达，提示PKC 可能为 Claudin18.2 转录的正向调控因子 [6]。细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）/MAPK 通路可通过磷酸化激活活化蛋白-1 转录因子复合物（activator protein-1，AP-1），增强其与Claudin18.2 启动子的结合，从而促进基因转录[8]。HER 家族包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、HER2、HER3 和 HER4 4 种跨膜酪氨酸激酶受体。EGFR/ERK 信号通路可上调 Claudin18 表达，而Claudin18 表达的增强又可进一步促进 ERK1/2 活性，形成正反馈环路，加速肿瘤细胞的增殖与侵袭，该机制在胆管癌中尤为显著 [9]。此外，HER2/HER3 信号轴也被证实参与 Claudin18 表达及其调控细胞屏障功能。尽管 Claudin18.2 在多种肿瘤中展现出显著的治疗潜力，其在肿瘤发生发展中的双重功能机制仍有待进一步阐明，以更有效地指导靶向治疗策略的优化与临床转化。 2 Claudin18.2 靶点的治疗策略近年来，Claudin18.2 作为消化系统恶性肿瘤的重要治疗靶点，受到精准肿瘤学领域的广泛关注。目前，针对 Claudin18.2 的治疗策略主要包括单克隆抗体、双特异性抗体（bispecific antibody，BsAb）、抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）以及 CAR-T 疗法等多种免疫治疗手段。 2.1 单克隆抗体单克隆抗体是单一 B 细胞克隆产生的免疫球蛋白，能特异性识别特定抗原表位。目前，针对Claudin18.2 的多种单克隆抗体正处于临床开发阶段，代表性药物包括 IMAB362（zolbetuximab）、TST001（osemitamab）和ASKB589 等。 Zolbetuximab 是首个 Claudin18.2 靶向嵌合IgG1抗体，其通过介导抗体依赖性细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）、补体依赖性细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）以及诱导细胞凋亡等机制抑制肿瘤生长 [10]。在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，zolbetuximab 展现出良好的安全性与初步疗效 [11]。Ⅲ期 SPOTLIGHT试验（NCT03504397）结果显示，zolbetuximab联合 mFOLFOX6 治疗可显著延长 Claudin18.2 阳性、HER2 阴性的胃癌或胃食管交界癌患者的无进展生存期（10.6 个月 vs 8.7 个月）和总生存期（18.2 个月 vs 15.5 个月）[12]。另一项Ⅲ期临床试验（NCT03653507）进一步验证了其联合卡培他滨、奥沙利铂方案的临床疗效 [13]。基于上述研究结果，zolbetuximab 已获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，作为一线治疗方案用于 Claudin18.2 阳性的局部晚期或转移性胃癌及胃食管交界处腺癌患者[14]。 Osemitamab 是第 2 个进入临床阶段的人源化Claudin18.2 靶向 IgG1 抗体，并在患者源性肿瘤异种移植（patient-derived xenograft，PDX）模型中表现出更优的抗肿瘤效果[15]。Ⅰ期临床研究（NCT04396821、NCT04495296）验证了osemitamab 单药或联合化疗的安全性。2024 年发布的Ⅰ/Ⅱa 期研究结果显示，其联合 nivolumab和 CAPOX 用于晚期胃癌的治疗展现出良好的疗效和可接受的安全性。 ASKB589 为第 2 代人源化 Claudin18.2 抗体，设计初衷在于增强免疫介导的肿瘤细胞清除能力 [16]。该抗体可通过促进 T 细胞浸润和抗原递呈，提升免疫检查点抑制剂的治疗效果。在Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT05632939）中，ASKB589 联合化疗和免疫治疗在高 Claudin18.2 表达患者中达到 80% 的客观缓解率（objective response rate，ORR）和 100% 的疾病控制率（disease control rate，DCR），目前已进入全球多中心Ⅲ期临床试验阶段。因此，基于单克隆抗体的治疗策略已成为Claudin18.2 精准治疗的重要组成部分，未来在患者筛选、联合用药及临床转化等方面具有广阔的发展前景。 2.2 BsAb BsAb 通过人工工程设计，能够同时识别 2 种不同的抗原或抗原表位，从而实现多靶点协同抗肿瘤作用。近年来，针对 Claudin18.2 的 BsAb 在临床前研究中表现出显著的抗肿瘤活性。例如，Claudin18.2-分化簇 3（cluster of differentiation 3，CD3）BsAb 可在胃癌和胰腺癌的 PDX 模型中有效抑制肿瘤生长 [17]；而 Claudin18.2-分化簇 28（cluster of differentiation 28，CD28）BsAb 则可增强 CD8+ T细胞的激活，抑制免疫抑制性细胞群，促进干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α 的释放，从而改善肿瘤免疫微环境 [18]。Claudin18.2-程序性死亡配体 1（programmeddeath-ligand 1，PD-L1）BsAb（Q-1802）结合了免疫检查点阻断与 ADCC机制，体内外研究均显示其具有较强的抗肿瘤活性[19]。目前，该药物正处于Ⅰ期临床试验阶段（NCT04856150），剂量递增已达20 mg · kg-1，未见剂量限制性毒性，主要不良事件包括恶心、呕吐和腹痛。其他 Claudin18.2 靶向 BsAb 也正在积极研发中。例如，Gresonitamab（AMG-910）是一种引导 CD3+ T 细胞攻击 Claudin18.2 阳性肿瘤细胞的双特异性 T 细胞接合器，目前正进行Ⅰ期临床试验（NCT04260191）；此外，AZD5863（NCT06005493）和ASP2138（NCT05365581）等候选药物也处于早期临床开发阶段。尽管 BsAb 具有较高的治疗潜力，但其开发过程较单克隆抗体更为复杂，涉及抗体结构设计、表达系统优化及纯化工艺等多个关键技术环节。此外，细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）等免疫相关毒性反应仍是当前临床研究需重点关注的安全性问题 [20]。 2.3 ADC ADC 通过将靶向 Claudin18.2 的单克隆抗体与细胞毒性药物偶联，实现对 Claudin18.2 高表达肿瘤的选择性杀伤。近年来，靶向 Claudin18.2 的多种ADC 已进入临床早期阶段，显示出其在精准肿瘤治疗中的广阔前景。例如，基于可裂解型 auristatin 的Claudin18.2-ADC 在胃癌和胰腺癌模型中表现出显著的抗肿瘤活性，且对正常胃组织无明显毒性 [17]。SYSA1801（EO3021）是一种 Claudin18.2 靶向的单甲基澳瑞他汀 E（monomethyl auristatin E，MMAE）偶联物，采用 valine-citrulline 可裂解连接子 [21]。在Ⅰ期临床试验（NCT05009966）中，共纳入 33 例晚期、经治的 Claudin18.2 阳性患者，其中 21 例可评估患者的 ORR 为 38.1%，DCR 为57.1%；在胃癌亚组中，ORR 为 47.1%，DCR 为64.7%。常见不良反应包括恶心、呕吐及干眼症，整体耐受性良好。 CMG901（AZD0901）是首个开发成功的Claudin18.2-ADC，由靶向抗体、可裂解连接子和MMAE 组成，其在体外展现出优于 zolbetuximab 的细胞毒性，并在毒理学评估中具有良好的安全性 [22]。在 Ⅰ 期临床试验（NCT04805307）中，CMG901在 113 例重度经治的胃癌或胃食管交界癌患者中实现了 42% 的 ORR，主要不良事件为贫血和中性粒细胞减少 [23]。目前，该药物已进入Ⅲ期临床研究（NCT06346392）。 2.4 CAR-T 疗法 CAR-T 疗法通过对自体 T 细胞进行基因工程改造，使其表达可识别肿瘤特异性抗原的嵌合抗原受体，从而实现高度特异性的靶向杀伤 [24]。尽管该策略在血液系统恶性肿瘤中取得了显著成果，其在实体瘤中的应用仍面临诸多挑战，包括靶点选择困难、抗原异质性、CRS 及免疫效应细胞相关神经毒性综合征等。 Claudin18.2 因在正常组织中表达有限而在胃肠道恶性肿瘤中呈选择性高表达，成为实体瘤 CAR-T治疗的理想靶点。基于 hu8E5 和 hu8E5-2I 抗体构建的第 2 代 CAR-T 细胞（如 hu8E5-28Z）可特异识别Claudin18.2，且几乎不与 Claudin18.1 交叉反应，从而有效降低脱靶毒性[25]。在体外实验及PDX模型中，该 CAR-T 细胞可选择性裂解 Claudin18.2 阳性肿瘤细胞，诱导细胞因子释放，并在部分模型中实现完全缓解，且对正常胃黏膜组织无明显毒性。 CT041 是目前临床进展最快的 Claudin18.2 靶向 CAR-T 产品。在Ⅰ期临床试验（NCT03159819）中，该疗法在 Claudin18.2 阳性的转移性胃癌和胰腺癌患者中实现了 33.3% 的ORR。后续研究（NCT03874897）中，ORR 提升至 48.6%，其中胃癌亚组 ORR 达到 57.1%，DCR 高达 75%[26]。目前，多个 Claudin18.2-CAR-T 产品正处于临床开发阶段，包括含 4-1BB共刺激结构域的 LB1908（NCT05539430）、第3代CAR-T 产品LY011（NCT04966143/77193），以及具备细胞因子释放功能的第 4 代可转向的通用细胞因子介导杀伤的T细胞，如 CT048 与 RD07[27]。 3 放射性核素显像无创评估 Claudin18.2 表放射性核素显像作为一种精准且无创的检测手段，可利用不同半衰期的核素标记分子探针，实现对 Claudin18.2 表达及其体内分布的实时可视化。该技术具备高灵敏性与高特异性，为 Claudin18.2 靶向治疗提供了重要的辅助诊断依据 [28–40]（见表 1）。 3.1 免疫 PET 显像 3.1.1 单克隆抗体探针由于单克隆抗体相对分子质量较大，体内清除速度较慢，往往需较长时间才能获得理想的肿瘤与背景组织之间的对比度。因此，此类分子探针通常需与长半衰期的放射性核素配对使用，如 89Zr（半衰期为 3.3 d）和 124I（半衰期为 4.2 d），以满足延长成像窗口的需求。Chen等 [28] 开发了 89Zr-DFO-TST001 探针，用于非侵入性检测胃癌肿瘤中 Claudin18.2 的表达，从而实现对 Claudin18.2 靶向治疗患者的筛选与疗效评估。在Claudin18.2 阳性肿瘤模型（BGC823Claudin18.2）中，该探针的肿瘤摄取显著高于阴性模型（BGC823）平均标准化摄取值（mean standardized uptake value，SUVmean）（1.11±0.02 vs 0.49±0.03，P=0.0016）。此外，该探针在肿瘤摄取量及靶本比方面均优于18F-FDG，显示出其在 Claudin18.2 阳性病灶中具有更高的成像特异性。然而，该探针在肝和脾中仍存在一定程度的非特异性摄取，可能与脱靶结合或肝胆代谢途径相关。相较于 89Zr，124I 在获取便利性、合成工艺简化及标记效率等方面具备一定优势。Zhao 等 [29] 成功研制出高亲和力、高特异性的 Claudin18.2 单抗5C9，并将其应用于构建 124I-5C9 免疫 PET 和 Cy5.5/FD1080 荧光探针，实现了对 Claudin18.2 阳性肿瘤的精准识别与术中引导，为肿瘤患者的分层诊疗和个体化手术策略提供了重要工具。Wang 等 [30] 首次评估了 124I-18B10(10L) 这一靶向 Claudin18.2 的人源化放射性探针在消化系统恶性肿瘤（包括胃癌、胰腺癌和胆管癌）患者中的安全性、生物分布、剂量学特征及成像能力，验证了其用于 Claudin18.2 全身表达图谱精准成像的可行性。该探针的放射化学产率超过 95%，与 Claudin18.2 阳性细胞的结合常数（dissociation constant，KD）为 0.346 nmol· L-1。临床共招募 17 例患者（12 例胃癌、4 例胰腺癌、1 例胆管癌），其肿瘤病灶的 SUVmax范围为 0.4~19.5，且未接受靶向治疗者的 SUVmax显著高于已接受治疗者（24 h：6.00±7.38 vs 2.37±1.43，P = 0.042）。成像结果可在治疗前后有效反映病灶中 Claudin18.2表达的动态变化，具备良好的临床转化价值与治疗监测潜力。值得注意的是，为防止 124I 在体内聚集至甲状腺，患者需在成像前后接受预防性碘剂阻断治疗。这一措施在临床操作中存在一定负担与依从性问题，可能限制该成像策略在更大范围内的推广应用。 3.1.2 单域抗体探针单域抗体（single-domain anti-body，sdAb）是一类由骆驼类动物天然产生的重链抗体可变区（variable domain of heavy chain of heavy-chain antibody，VHH）构成的小分子抗体片段，其相对分子质量仅为 12 000~15 000，远小于传统抗体及其片段。相比之下，sdAb 具有出色的水溶性、优异的热和化学稳定性、较强的靶向亲和力、潜在的抗肿瘤活性以及卓越的组织穿透能力 [41]。 Zhong 等 [31] 通过免疫表达高水平 Claudin18.2的细胞系来激活羊驼免疫系统，构建 VHH 噬菌体展示文库，筛选获得高亲和力、高特异性的人源化抗体片段 hu7v3。该片段与人 IgG1 Fc 区域融合形成二价结构的 hu7v3-Fc。在动物实验中，hu7v3-Fc 在SNU-620 胃癌及 MIA PaCa-2-CLDN18.2 胰腺癌模型中均表现出比 zolbetuximab 更强的肿瘤抑制作用。SNU-620 模型中，其在肿瘤组织内的摄取在 72 h 达到峰值 [（49.43±9.86）%ID · g-1]，较 zolbetuximab更早饱和，表现出更佳的组织穿透性与靶本比，有望成为治疗 Claudin18.2 阳性实体瘤的新一代生物药物候选分子。 Hu 等 [32] 从抗 Claudin18.2 的纳米抗体库中筛选并构建了 3 种纳米抗体结构，分别为 VHH、VHH-ABD 和 VHH-Fc，系统比较了其亲和力、体内稳定性、药代动力学特征、分布规律及分子影像效果。89Zr 标记后在胃癌模型中的研究显示，89Zr-VHH 的肿瘤摄取最低，而 89Zr-VHH-ABD 在 24 h 达到峰值[（25.78±5.60）%ID · g-1]，89Zr-VHH-Fc 则在 72 h达到最高肿瘤摄取 [（49.43±9.86）%ID · g-1]。阻断实验进一步验证了 89Zr-VHH-Fc 的靶向特异性，组织分布结果亦保持一致。但考虑到肝脏摄取较高的问题，VHH-ABD 在肿瘤摄取率与非特异性组织摄取之间呈现更优的平衡性，显示出更大的临床应用潜力，特别适合作为成像探针用于 Claudin18.2 阳性肿瘤的分子影像。除了 89Zr 外，Wei 等 [33] 还评估了多种放射性核素（包括 68Ga、64Cu 和 18F）标记的纳米抗体探针 hu19V3，以系统比较不同核素在靶向性、特异性及成像质量方面的表现。3 种探针均可用于特异性识别 Claudin18.2 阳性肿瘤。其中，68Ga-NOTA-hu19V3 可快速显像皮下瘤灶和 PDX 模型，显示出优异的诊断性能，但其在肾脏中的摄取较高（可达30 %ID · g-1）；64Cu-NOTA-hu19V3 在 48 h 后肾脏摄取显著下降（从 13.73% 降至 0.11%，P=0.0021），成像对比度更佳，然而未能有效检测早期转移灶；18F-hu19V3 通过点击化学合成，成功显像肺部弥散性病灶，但在肾脏、胆囊及肠道中仍存在一定程度的放射性分布（分别为 4.38 %ID·g-1、6.30 %ID·g-1、7.90%ID·g-1）。这些成像探针在肿瘤的精准诊断、疗效评估及治疗决策中均具有重要应用价值。 Qi 等 [34] 开发并首次在人群中验证了一种新型的 68Ga-NC-BCH 探针。在荷瘤裸鼠中，该探针成功显像 AGSClaudin18.2 肿瘤，注射后 2 h 肿瘤/肌肉比高达 34.86±4.68，显著优于阴性对照。在 11 例Claudin18.2 阳性的胃癌与结直肠癌患者中，共识别出 215 个阳性病灶，且 SUVmax值与免疫组化评分呈显著正相关。与 18F-FDG 相比68Ga-NC-BCH 在腹膜和淋巴结转移灶中显示出更高的肿瘤靶本比，尤其在检测小体积病灶及 18F-FDG 阴性病灶方面更具优势。这些结果表明，68Ga-NC-BCH PET/CT 有望成为 Claudin18.2 靶向精准医学中的重要分子影像工具，用于患者筛选与疗效监测。Wang 等 [35] 筛选获得高亲和力纳米抗体 PHG102，并与螯合剂 TOHP偶联形成复合物 PMD22，进一步标记 68Ga 构建成像探针 68Ga-PMD22。在异种移植瘤模型中，该探针可于 0.5 h 内快速清晰显像阳性瘤体，且 2 h 肿瘤靶本比升至 6.21±2.58，成像对比优于 18F-FDG。在对 17 例胃肠道肿瘤患者进行的临床研究中，15 例具备免疫组化数据，阳性识别准确率高达 93.3%，曲线下面积（area under the ROC curve，AUC）达98.15%。该探针在安全性、特异性和诊断准确性方面均表现出色，未来有望作为 Claudin18.2 靶向治疗的伴随诊断手段。 3.2.2 sdAbs 探针 Bai 等 [40] 通过工程化设计构建了Claudin18.2 靶向纳米抗体 PHG102，并利用 Sortase A 介导的酶促反应实现其与 99mTc 的位点特异性标记，从而提升探针的体内稳定性与靶向性。该策略旨在实现对 Claudin18.2 阳性患者的快速、无创筛选，优化靶向治疗效果。在 BGC823Claudin18.2 小鼠模型中，99mTc-PHG102 在注射后 0.5 h 肿瘤摄取达到峰值 [（4.63±0.81）%ID · g-1]，8 h 后仍有显著保留 [（2.10±0.34）%ID · g-1]；阻断实验显示其摄取具有高度特异性，摄取量从（4.55±0.63）降至（0.32 ±0.10）%ID · g-1。在初步临床研究中，纳入 8 例 Claudin18.2 阳性肿瘤患者，所有受试者均耐受性良好，未观察到不良反应。SPECT 图像显示，99mTc-PHG102 在肿瘤区域产生稳定而显著的放射性聚集，背景信号较低，显示出良好的成像对比度。这些结果表明，99mTc-PHG102 作为免疫 SPECT 探针，具有在临床中用于评估 Claudin18.2 表达水平及筛选靶向治疗适应人群的应用潜力。尽管如此，该探针仍面临若干挑战。首先，Claudin18.2 在正常胃黏膜中的生理性表达可能导致胃部背景信号升高，影响成像特异性。其次，纳米抗体快速通过肾脏清除，可能造成肾脏区域的高背景信号，从而干扰邻近器官的成像效果。未来研究可聚焦于探针结构优化，如引入白蛋白结合结构域以延长血浆半衰期，或辅以减少肾摄取的药物（如鱼精蛋白或苹果酸钠）联用策略，以进一步提升其成像质量和临床应用价值。 4 结语与展望 Claudin18.2 靶向治疗作为一项新兴策略，正在重塑胃癌和胰腺癌的治疗格局。放射性药物作为分子影像和精准医学的重要支柱，已在胃癌和胰腺癌的临床管理中取得初步成功。多种靶向Claudin18.2的放射性核素药物具备无创、实时、动态监测Claudin18.2 表达及其定量水平的能力，能够特异性揭示肿瘤组织中的异质性摄取，显示出在非侵入性评估 Claudin18.2 体内动态变化方面的巨大潜力，具有广阔的研究与临床应用前景。然而，相关技术仍面临一定的局限性与挑战。未来需依赖更多临床试验与转化研究，进一步推动 Claudin18.2 靶向核素药物的发展，为患者筛选、治疗动态监测及疗效评估等提供更为科学的依据与治疗策略。参考文献： [1] Tsukita S, Tanaka H, Tamura A. 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Development and comparison of three 89Zr-labeled anti-CLDN18.2 antibodies to noninvasively evaluate CLDN18.2 expression in gastric cancer: a preclinical study[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2022, 49(8): 2634-2644. [33] Wei W, Zhang D, Zhang Y, et al. Development and comparison of 68Ga/18F/64Cu-labeled nanobody tracers probing Claudin18.2[J]. Mol Ther Oncolytics, 2022, 27: 305-314. [34] Qi C, Guo R, Chen Y, et al. 68Ga-NC-BCH whole-body PET imaging rapidly targets Claudin18.2 in lesions in gastrointestinal cancer patients[J]. J Nucl Med, 2024, 65(6): 856-863. [35] Wang R, Bai Z, Zhong W, et al. Synthesis, preclinical evaluation and pilot clinical translation of [68Ga] Ga-PMD22, a novel nanobody PET probe targeting CLDN18.2 of gastrointestinal cancer[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2024, 51(12): 3731-3743. [36] Wang Z, Zhao C, Ding J, et al. Screening, construction, and preliminary evaluation of CLDN18.2-specific peptides for noninvasive molecular imaging[J]. 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Chemistry, 2023, 29(9): e202203225. 美编排版：方正感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 9 期。《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟

放射疗法

100 项与 Claudin18.2 (CLDN18.2)人源化单克隆抗体 (苏州迈博斯) 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	-	苏州创胜医药集团有限公司	2026-06-30
胃食管交界处腺癌	临床3期	中国	苏州创胜医药集团有限公司	2023-09-01
胃食管交界处腺癌	临床3期	韩国	苏州创胜医药集团有限公司	2023-09-01
胆管癌	临床2期	中国	創勝醫藥集團有限公司	2022-02-28
晚期胆管癌	临床2期	中国	复旦大学附属中山医院	2022-01-14
肺腺癌	临床2期	中国	苏州创胜医药集团有限公司	2020-08-13
结直肠癌	临床2期	中国	苏州创胜医药集团有限公司	2020-08-13
HER2阴性胃食管结合部腺癌	临床2期	中国	苏州创胜医药集团有限公司	2020-08-13
肝癌	临床2期	中国	苏州创胜医药集团有限公司	2020-08-13
转移性胆道癌	临床2期	中国	苏州创胜医药集团有限公司	2020-08-13

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04495296 (TranStar102, ESMO_ASIA2025) 人工标引	临床1/2期	晚期胃癌 \| 晚期胃食管交界处腺癌一线 CLDN18.2 Positive \| PD-L1 Expression	66	Osemitamab + Nivolumab + Capecitabine + Oxaliplatin (CLDN18.2 ≥ 40%, ≥ 2+, PD‑L1 all comers)	壓鏇廠簾糧醖鹽觸襯窪(壓繭醖淵鬱繭範鏇範窪) = 襯製糧鬱夢簾鬱壓衊觸衊願艱鹽鏇齋鬱願鏇獵 (製範蓋積憲襯壓觸襯範 ) 更多	积极	2025-12-05
				Osemitamab + Nivolumab + Capecitabine + Oxaliplatin (CLDN18.2 < (40%, ≥ 2+), PD‑L1 all comers)	壓鏇廠簾糧醖鹽觸襯窪(壓繭醖淵鬱繭範鏇範窪) = 觸夢齋鑰選蓋簾窪顧簾衊願艱鹽鏇齋鬱願鏇獵 (製範蓋積憲襯壓觸襯範 ) 更多
NCT04495296 (TranStar102, ASCO2025 \| Company_Website) 人工标引	临床1/2期	晚期胃癌 \| 晚期胃食管交界处腺癌一线 CLDN18.2 Positive \| PD-L1 Expression	82	OsemitamabOsemitamab 3mg/kg or 6 mg/kg + Nivolumab Nivolumab + CAPOX	膚膚衊遞艱夢膚膚願衊(憲壓壓衊簾鹽淵齋艱遞) = The safety profile was similar with the previously presented data. 窪鑰範憲構鏇憲鏇簾艱 (鹽觸獵積蓋願醖選鬱齋 ) 更多	积极	2025-05-30
				OsemitamabOsemitamab 3mg/kg or 6 mg/kg + Nivolumab Nivolumab + CAPOX (CLDN18.2  expression ≥40% (2+ intensity) and known PD-L1 CPS)
NCT04495296 (TranStar102, ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	晚期胃癌 \| 晚期胃食管交界处腺癌一线 CLDN18.2 \| PD-L1	32	Osemitamab 3mnivolumabvolumab + CAPOX	齋窪鑰鏇壓築淵構觸製(襯遞構艱願憲範蓋獵獵) = All patients experienced treatment-related adverse events (TRAE). The most common TRAE were hypoalbuminaemia, nausea and vomiting, most of them were of CTC AE grade 1 or 2 and manageable. 鏇範窪範製餘築襯廠構 (壓鑰廠範選製顧顧鬱築 ) 更多	积极	2024-09-16
				Osemitamab 6mnivolumabvolumab + CAPOX
NCT04495296 (TranStar102, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	胃食管交界处癌 HER2 Negative	82	TST001	顧顧顧鬱鑰鹹衊鹹淵鏇(艱醖襯衊窪鏇餘鹹觸獵) = 鹹窪鬱簾鬱鑰觸觸廠衊獵襯窪鹹範鏇鹽糧窪積 (醖壓憲窪夢壓醖夢積衊 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04495296 (Transtar102, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1/2期	CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌 \| CLDN18.2阳性胃癌一线 CLDN18.2 positive	64	TST001+capecitabine +oxaliplatin	淵簾範鬱範積顧膚衊觸(鹹憲構願鏇獵願壓淵鏇) = nausea (70.3%), vomiting (53.1%) and hypoalbuminemia (75%) with grade 3 being 1.6% each 鏇淵鬱鹹範齋獵選遞獵 (顧積襯膚範鹹選夢製淵 )	积极	2023-10-23
				TST001+capecitabine +oxaliplatin (6 mg/kg in the dose expansion phase)
NCT04396821 \| NCT04495296 (Transtar102, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1/2期	实体瘤 CLDN18.2 Positive	248	osemitamab	選窪願顧壓獵觸觸遞繭(顧選選膚構鹹鹽鹹獵鑰) = Model simulated steady state trough concentration will achieve in vitro ADCC assay EC95 and in vivo MKN45-CLDN18.2 tumor growth inhibition model EC50 in most subjects following 6mg/kg Q3W and 4mg/kg Q2W. 鹽艱積夢選艱築積獵憲 (遞簾獵遞淵餘遞積簾築 ) 更多	积极	2023-10-23
NCT04495296 (TST001-1002 \| TranStar102, ESMO_GI2023) 人工标引	临床1/2期	晚期癌症一线 CLDN 18.2 Positive	64	osemitamab+CAPOX	顧顧網顧鑰淵餘築衊鬱(夢齋範鹹製蓋糧夢鬱築) = Most of them were grade 1 or 2, only one patient experienced grade 3 nausea and vomiting. 蓋廠構衊餘網鹽顧蓋夢 (顧膚廠網製製築願鏇獵 )	积极	2023-06-30
NCT04495296 (TST001-1002, ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1期	晚期癌症一线	64	Osemitamab+CAPOX	衊鬱鏇鏇選獵築窪廠淵(鬱遞獵壓製壓製繭淵積) = Nausea (65.4%), vomiting (46.2%) and hypoalbuminemia (65.4%) were the most common adverse events related to TST001 at dose of 6mg/kg in 52 patients (3 patients in dose escalation and 49 patients in dose expansion), most of them were grade 1 or 2 (only one patient experienced grade 3 nausea and vomiting, and one experienced grade 3 hypoalbuminemia). 膚顧觸憲襯鹹鹽網艱製 (糧繭壓築網簾鬱簾獵構 )	积极	2023-05-26
				Osemitamab+CAPOX
NCT04495296 (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	胃食管交界处癌一线	26	CAPOX+TST001	壓構鏇顧鬱蓋觸築壓鬱(鬱淵醖網獵鹽鑰夢壓壓) = Most are grade 1-2, including nausea, hypoalbuminemia, anemia, vomiting, and elevated AST 廠廠襯遞遞網鹹選構齋 (遞艱壓鑰製衊築構顧構 )	积极	2022-06-02