Voclosporin

1.研究背景 传统的药物研发长期受限于占据驱动的药理学模式，即通过抑制剂或激动剂直接结合在靶蛋白定义明确的口袋中来发挥作用。然而，由于估计约 80% 的人类蛋白质缺乏这种天然的化学配体结合口袋，或者其结合位点并不位于活性中心及关键调节位点，导致传统手段难以介入。尽管近年来配体化蛋白组研究取得了进展，但目前获批疗法所覆盖的蛋白质仅占总蛋白组的 3% 左右。为打破这一僵局，事件驱动药理学应运而生，其核心在于利用诱导邻近技术，通过多特异性小分子或生物制剂强行拉近两个生物大分子的距离，从而劫持细胞内源性的生化通路来调节靶标的功能或水平。这种策略不仅能访问大片所谓的不成药蛋白空间，还为开发下一代疾病疗法提供了全新的逻辑。为此，Nomura 团队在《Nat. Rev. Drug Discov.》上发表了题为《Induced proximity-based therapeutic modalities》的研究，致力于解决上述难题。 2.研究目的 本研究旨在通过建立一种全新的诱导邻近技术全景分类与演进范式，系统性地解决药物发现中靶点不成药的核心痛点问题。具体目标包括：(1) 明确传统占据驱动药理学在覆盖整个人类蛋白组时的技术缺陷与局限性。(2) 阐述基于诱导邻近原理（包括分子胶与双功能分子）提出的从降解到功能调控的设计猜想。(3) 简述从自然界发现的天然分子胶到理性设计 PROTAC 及新型 PTM 调节剂的演进过程。(4) 明确需要确证的诱导三元复合物形成、协同性以及事件驱动的生化催化机制。(5) 验证该方案在肿瘤、炎症、神经退行性疾病等多种模型中的临床转化意义与抗耐药潜力。 3.研究结果 3.1诱导邻近调控模式的分类全景与临床转化版图 针对生物系统中邻近效应驱动调控路径的特性，研究团队首先构建了诱导邻近模式的系统分类体系，并详尽汇总了当前处于各临床阶段的药物管线（图1，表1）。通过对数百种多特异性分子的梳理发现，该领域已形成降解型与非降解型两大核心支柱：在降解体系中，分子胶（如已获批的沙利度胺类药物）与双功能 PROTAC 分子（如进入临床 III 期的 ARV-471）通过劫持 E3 连接酶或溶酶体通路，实现了对致病蛋白的彻底清除；而在非降解领域，通过募集功能蛋白（如磷酸酶 PhosTAC 或激酶）实现翻译后修饰的精准编辑，或利用 RIPTAC 等新型平台在特定细胞内诱导功能剥夺，展现了极高的调控灵活性。目前已有超过 60 种相关药物进入临床试验，涵盖了从肿瘤、炎症到神经退行性疾病的广泛领域，这有力地证明了诱导邻近策略正从早期的偶然发现转向理性设计，并逐步构建起覆盖全蛋白组的治疗新格局。 3.2分子胶从“偶然发现”到“理性设计”的历史演进 在确立了诱导邻近的宏观逻辑后，研究团队深度解析了分子胶这一核心门类的历史演化轨迹，揭示了其从天然产物的偶然发现向理性结构设计跨越的生化逻辑 。 分子胶的进化史最早可追溯至 20 世纪 80 年代对天然产物机制的探索，当时获批的 Cyclosporin A（环孢素 A）和 Voclosporin 被证实能通过诱导亲环素（cyclophilin）与钙调磷酸酶（calcineurin）结合形成三元复合物，从而屏蔽磷酸酶活性 。与此同时，FK506 和 Rapamycin（雷帕霉素）通过募集免疫亲和蛋白 FKBP12 分别作用于钙调磷酸酶或 mTOR，为“利用邻近效应屏蔽靶点活性”奠定了最初的生化基础 。 随后，该领域迎来了核心里程碑——沙利度胺类药物（IMiDs）机制的彻底阐明：Thalidomide（沙利度胺）及其类似物 Lenalidomide 和 Pomalidomide 并非直接抑制靶点，而是结合在 E3 连接酶 CRBN 的表面口袋中，通过“重塑表面”诱导其募集并降解原本不相关的转录因子（如 Ikaros 和 Aiolos） 。这一发现将分子胶推向了“劫持细胞清洁系统”的新高度，并促成了新一代临床候选分子 Mezigdomide 和 Iberdomide 的出现，这些分子通过对 C4 位结构的微调，显著增强了与 CRBN 结合的协同性以实现更彻底的降解 。 目前，分子胶的演进已进入 3.0 理性设计时代，其标志性成果是针对“不成药”突变体 KRAS 开发的新型分子胶（如 RMC-6291 和 RMC-9805），这类药物利用表面重构效应诱导 KRAS 与 Cyclophilin A 形成稳定的三元复合物，从而精准抑制其 GTP 结合态 。这种从早期盲目利用天然产物到现代结构引导设计的转变，标志着诱导邻近技术已具备精准操纵蛋白质相互作用界面的能力，为攻克曾经无法干预的致病靶点提供了强有力的武器 。 3.3PROTAC 技术的模块化设计与临床转化 为了进一步验证诱导邻近的可编程性，作者重点分析了 PROTAC 这一双功能分子的临床表现。实验结果清晰地显示，通过连接子将靶点配体与 E3 连接酶配体耦合，可以实现亚化学计量的催化级降解 (图3)。在针对雌激素受体 (ER) 的 ARV-471 和针对雄激素受体 (AR) 的 ARV-766 的研究中，分子结构通过优化连接子的刚性与氢键供受体数量，成功克服了高分子量带来的渗透性难题 (图3)。这种模块化设计使得针对特定突变体（如 AR-V7）的降解成为可能，从而在临床水平上解决了传统小分子抑制剂普遍面临的耐药性问题。 3.4溶酶体与自噬路径的降解边界拓展 研究的触角随后延伸至蛋白酶体无法处理的复杂大分子。针对折叠错误蛋白、蛋白质聚集体以及细胞器等靶标，研究团队展示了基于溶酶体路径的诱导邻近方案。通过构建 AUTAC、ATTEC 或 AUTOTAC 等新型双功能分子，实验成功诱导了目标蛋白与 LC3 或 p62 等自噬标记物的物理连接 (图4)。这种相关性促使作者发现，不仅是可溶性蛋白，甚至连受损的线粒体或脂质滴也可以通过诱导自噬过程实现清除 (图4b, d)。这种机制的确证，极大地拓宽了诱导邻近技术在神经退行性疾病治疗中的应用范围。 3.5细胞外与跨膜靶点的精准清除策略 针对占据驱动药理学难以触及的细胞外分泌蛋白和跨膜受体，作者利用 LYTAC 等新型诱导邻近平台进行了深度验证。实验结果表明，通过将靶向抗体与 M6P 糖肽或 GalNAc 结构连接，可以高效诱导目标蛋白（如 PDL1 或 EGFR）通过内吞作用进入溶酶体降解 (图5a, d)。这种效应在利用跨膜 E3 连接酶 RNF43 的 PROTAB 或 REULR 平台中也得到了证实，通过在细胞膜表面诱导靶点泛素化实现膜清除 (图5f, g)。这从生化水平确证了该策略具备打破胞内限制、全方位覆盖蛋白组的潜力。 3.6翻译后修饰的精准编辑范式 在调控蛋白水平之外，研究还聚焦于对蛋白功能的直接编辑。通过构建 PhosTAC、DUBTAC 或 AceTAG 等诱导邻近分子，作者展示了对磷酸化、泛素化及乙酰化状态的精准操控 (图6, 图7)。例如，DUBTAC 通过募集去泛素化酶 OTUB1，成功实现了对 CFTR 等蛋白的脱泛素化保护，从而在疾病模型中提升了目标蛋白的稳定性与功能 (图6d)。这种对 PTM 写入与擦除的精准控制，证明了诱导邻近技术在合成生物学与精准医疗中的高度灵活性。 3.7亚细胞定位重塑与诱导细胞死亡的终局验证 研究的最后阶段聚焦于空间药理学的实战转化。通过 CID 或 TRAM 等系统，实验展示了将胞质蛋白定向募集至细胞核或质膜的能力 (图8c, e)。此外，创新的 RIPTAC 系统通过诱导组织特异性靶标与关键生存蛋白（如 BET 蛋白）的邻近，实现了在特定肿瘤细胞中的选择性“功能剥夺”并触发细胞死亡 (图9c)。这一系列结果有力地证明了该创新方案不仅能靶向疾病驱动因子，更能通过逻辑门控的手段，在临床转化层面展现出巨大的精准治疗潜力。 4.结论 本文系统性地勾勒了诱导邻近疗法从分子胶到多功能化学工具的演进全景，展示了其在化学生物学领域的创新高度。通过从占据驱动向事件驱动的范式转型，该技术已成功打破了人类蛋白组 80% 不成药的枷锁。该工作为后续针对复杂蛋白聚集体、非编码 RNA 以及动态信号通路的药物开发提供了全新的范式，预示着精准医疗将进入一个能够“随心所欲”操控生物大分子邻近关系的全新时代。 5.参考文献 https://doi.org/10.1038/s41573-025-01316-z