A Single-Dose, Bioequivalence and Food Effect Bioavailability Study in Healthy Volunteers Comparing the Commercial Lumacaftor 200 mg / Ivacaftor 125 mg Combination Film-Coated Tablet (Orkambi®) to the Lumacaftor 200 mg Film-Coated Tablet Formulation, and the Lumacaftor 200 mg Film-Coated Tablet Formulation in the Fasted to Fed State.

The objective of this study is to assess bioequivalence of lumacaftor from Lumacaftor 200 mg Film-Coated Tablet Formulation (Qanatpharma) versus the reference commercial product, Lumacaftor 200 mg /Ivacaftor 125 mg Combination Film-Coated Tablet (Orkambi®) in the fed state, and food-effect bioavailability of Lumacaftor 200 mg Film-Coated Tablet Formulation (Qanatpharma) in the fasted and fed state in healthy, non-smoking, male and non-pregnant female volunteers, 18 to 55 years of age, inclusive.

开始日期2023-11-17

申办/合作机构-

NCT04581408

/ Completed临床2期IIT

Mutation-specific Therapy for the Long QT Syndrome

Novel therapy for the Long QT Syndrome based on the mechanism of action of the disease-causing mutations
Long QT syndrome type 2 (LQT2) accounts for
35% of all LQTS cases and is difficult to manage, as beta-blockers frequently fail to provide full protection. Most LQT2 patients (pts) have a Class 2 mutation, which implies defective "trafficking".
Lumacaftor (LUM) is a drug developed and currently indicated for the treatment of cystic fibrosis (CF) in patients homozygous for the F508del mutation in the CFTR gene. LUM corrects protein folding and trafficking defects of mutant and misfolded CFTR channels, restoring their cell surface expression. The investigators recently demonstrated that LUM can rescue in vitro the LQTS phenotype observed in human induced pluripotent stem cell- derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) from pts with LQT2 Class 2 mutations (PMID: 29020304) and in these same two patients Orkambi administrated for 7 days at the same dosage approved for cystic fibrosis showed to reduce their QTc (PMID: 30753398).
With the present phase II clinical trial (MAST2) the investigators will enroll 20 LQT2 patients (see inclusion and exclusion criteria) and they will test in vivo the efficacy of Orkambi in shortening their QTc. Patients will be admitted to hospital for a maximum of 7 days (minimum in-hospital stay based on evidence of QTc shortening). Orkambi will be administered at the dose approved for cystic fibrosis and during the entire period continuous ECG monitoring through both telemetry and 12-lead 24-hr Holter monitoring will be performed and QTc length and morphology will be analyzed.

开始日期2021-06-15

申办/合作机构

Istituto Auxologico Italiano

NCT04415268

/ WithdrawnN/AIIT

Combined Effect of CFTR Protein Modulator Drugs and Exercise on Pulmonary Function, Fitness, Sweat Test and Quality of Life in Children With Cystic Fibrosis

This study aims to assess the effects of programmed exercise combined with CFTR protein modulator drugs in the cardiorespiratory fitness, strength, functional capacity and agility in a group of young patients with Cystic Fibrosis.

开始日期2020-06-09

申办/合作机构

Universidad Europea de Madrid SAU

100 项与芦马卡托相关的临床结果

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739

项与芦马卡托相关的文献（医药）

2025-12-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Developing Type II F508del-CFTR correctors with a protective effect against respiratory viruses

Article

作者: Crespan, Emmanuele ; Martina, Maria Grazia ; Pepe, Giacomo ; Milite, Ciro ; Radi, Marco ; Maga, Giovanni ; Campiglia, Pietro ; Pedemonte, Nicoletta ; Rossi, Sara ; Pesce, Emanuela ; Campiani, Giuseppe ; Bianchi, Elena ; Cabella, Noemi ; Cagno, Valeria ; Gemma, Sandra ; Sbardella, Gianluca ; Barbieri, Francesca

Cystic fibrosis (CF) is a multifaceted disease caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. The resulting thick mucus accumulation increases the risk of microbial infections, leading to chronic lung inflammation, progressive tissue damage, and pulmonary exacerbations (PEs). Respiratory viruses may facilitate bacterial colonization, significantly contributing to PEs. Therefore, patients with CF could benefit from a timely antiviral treatment targeting respiratory viruses (e.g., rhinoviruses). Herein, we present novel multitarget agents that combine F508del-CFTR correction with broad-spectrum antiviral activity through inhibition of the host protein PI4KB, offering a promising therapeutic strategy to prevent pulmonary exacerbations in cystic fibrosis with no risk of developing antiviral drug resistance. Among the most active candidates, the bithiazole 3b showed broad-spectrum antiviral activity in the sub- or low-micromolar range against selected viruses from the Picornaviridae, Flaviviridae, and Coronaviridae families, and a notable F508del-CFTR correction-both alone and in combination with VX809-in FRT cells. Further confirmation of CFTR correction was obtained in the CFBE41o^- cell line and in primary cultures of human airway epithelial cells homozygous for F508del, the gold standard for evaluating CFTR rescue strategies, particularly in combination with VX445. In addition to its biological activity, compound 3b exhibited a favorable preclinical pharmacokinetic profile in vitro. These findings collectively highlight compound 3b as a promising multitarget candidate for cystic fibrosis, providing a solid foundation for the development of a simplified CF therapy to mitigate PE.

2025-11-01·Journal of Cystic Fibrosis

CFTR correctors potentiate gating mutants causing cystic fibrosis

Article

作者: Chevalier, Benoit ; Castanier, Solène ; Callebaut, Isabelle ; Dias Wickramanayaka, Madara ; Hatton, Aurélie ; Berri, Lynda ; Sermet-Gaudelus, Isabelle ; Mornon, Jean-Paul ; Edelman, Aleksander ; Hinzpeter, Alexandre ; Elbahnsi, Ahmad

The Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR) modulator VX-445 (Elexacaftor) used to treat cystic fibrosis presents both corrector and potentiator activities. This drug binds to a pocket within the CFTR membrane-spanning domain (MSD) assembly, in contact with the lasso motif. We have previously shown that the corrector activity of VX-445 is modulated by mutations within MSD1 and the nucleotide binding domain NBD1. Here, we evaluate if mutations affecting VX-445's corrector activity also affect its potentiator activity. Responses to increasing concentrations of VX-445 were measured using the halide sensitive fluorescent assay after transfection of CFTR mutants in HEK293 cells. Results show that VX-445 potentiated gating mutants causing cystic fibrosis located in the NBDs (NBD1 G551D and NBD2 G1349D) and in the IntraCellular Loops (ICL1 G178R and ICL3 G970R). Mutations within the VX-445 binding site inhibited potentiation of G551D, contrary to some mutations located outside this site that affected its corrector activity, two of which (M212A and F224A) were found to induce CFTR gain-of-function. Potentiation of G551D was also observed with correctors VX-809 and VX-121. In conclusion, CFTR modulator VX-445 can promote channel activity of gating mutants, an effect which is dependent on the integrity of its binding site. Potentiation could also be observed with correctors VX-809 and VX-121, indicating that more generally, CFTR correctors can promote channel activity.

2025-11-01·Journal of Cystic Fibrosis

CFTR during pregnancy and adverse drug reactions: A pharmacovigilance disproportionality analysis in VigiBase

Article

作者: Panchaud, Alice ; Ceschi, Alessandro ; Dao, Kim ; Bedussi, Francesca ; Abolhassani, Nazanin ; Noseda, Roberta ; Winterfeld, Ursula

BACKGROUND:

Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators have transformed the management of cystic fibrosis (CF), but evidence on their safety during pregnancy remains limited and pregnancy-related adverse drug reactions (ADRs) are not well characterized.

METHODS:

We analyzed VigiBase, the World Health Organization global pharmacovigilance database of individual case safety reports (ICSRs), to identify signals of disproportionate reporting (SDRs) for pregnancy-related ADRs associated with elexacaftor, ivacaftor, tezacaftor and lumacaftor, reported until 15 December 2024.

RESULTS:

Of 1035 pregnancy-related ICSRs with CFTR modulators, 280 met inclusion criteria. Two SDRs were identified: spontaneous abortion (n = 96 events, reporting odds ratio [ROR] 2.43; 95% confidence interval [CI] 1.99-2.97) and pre-eclampsia (n = 17 events, ROR 4.29; 95% CI 2.66-6.92). Reported birth defects were heterogeneous, with no recurring patterns. There was no SDR for prematurity. These findings align with recent observational studies and preclinical data indicating no teratogenic effects of CFTR modulators.

CONCLUSION:

CFTR modulators were not associated with the reporting of consistent patterns of congenital anomalies or prematurity in this large pharmacovigilance analysis. SDRs for spontaneous abortion and pre-eclampsia should be interpreted cautiously given the limitations inherent to the used study design and require confirmation in prospective pregnancy registries and controlled studies.

项与芦马卡托相关的新闻（医药）

2025-12-04

·国金产业研究

产研周报-医药 | AI遇到基因剪刀，创新飚速；小核酸进军慢病，如箭在弦

分析师：赵海春（SAC:S1130514100001）要点速读产业前沿前沿动向：CRISPR-GPT，当AI遇到基因剪刀，神功顿悟监管动态：美国第二轮“国谈”，15款处方药降价38%-85% 产业链：关税威压，全球大药企承诺未来5年在美投建3700亿美元资本风向核酸惊艳：REDEMPLO获批，CNS领域突破，Arrowhead如箭在弦格局重塑：AI生物技术公司，近5年估值为同行2倍专利悬崖：千亿美元重磅药跳崖在即，肿瘤、代谢、CNS交易频发本周观点科技交叉，催化创新飙速；专利悬崖密集，推升BD持续产业链数据更新甘李、引正等降脂减重交易持续；诺华BTK新药CSU中国获批正文一、产业前沿前沿动向 CRISPR-GPT，当AI遇到基因剪刀，神功顿悟根据2025年11月《药物发现新闻》报道，一位在基因编辑方面经验非常有限的清华大学本科生在访问斯坦福大学时，借助一种名为Crispr-GPT（成簇规律间隔短回文重复序列-生成式预训练变换器）的新型AI工具，首次尝试就成功关闭了肺癌细胞中的目标基因。而这对于新手研究人员来说，是一个难以企及的实验里程碑。CRISPR-GPT代表了人工智能与基因编辑交叉领域的一个新兴趋势。我们相信，跨界科技的交叉应用，将会使得生物医药的创新以超越历史的速度推进。 CRISPR，于2012年首次引起广泛关注，当时研究人员证明Cas9酶可用于对DNA进行靶向切割。该系统能够实现精准的基因组编辑。它借鉴了细菌的免疫机制，利用 CRISPR 序列和 Cas 酶识别并摧毁入侵的病毒 DNA。在实验室中，这种分子工具就像一把剪刀，在特定位置切割 DNA，使研究人员能够删除或插入他们选择的遗传物质。 CRISPR技术已在基础研究和临床转化中得到应用，可用于通过全基因组编辑纠正单核苷酸突变，例如镰状细胞贫血症；甚至可以用于构建更有效的嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法。但CRISPR技术本身也存在一系列问题。CRISPR所使用的Cas酶以及靶细胞固有的基因修复机制都可能具有不可预测性，导致基因编辑在某些细胞中有效，而在另一些细胞中则无效。此外，基因编辑还可能引入错误和脱靶效应。基于以上局限性，斯坦福大学基因编辑研究员Le Cong带领一个研究团队设计了CRISPR-GPT。Cong将一个基于十多年来发表的论文和论坛数据训练的大型语言模型与现有的基因编辑生物信息学工具相结合，为CRISPR实验创建了一种“虚拟实验室伙伴”。 1 CRISPR-GPT可以生成用于特定编辑的引导 RNA，规划和优化实验方案，分析结果，并帮助解决诸如细胞培养失败或 CRISPR 蛋白递送错误等问题。与 ChatGPT 一样，它也配备了记忆系统，可以存储正在进行的实验信息，从而确保跨会话的连续性。 2 此外，Profluent公司针对天然CRISPR系统是为细菌而非人类细胞进化而来，对此问题提出的解决方案称为OpenCRISPR-1。该人工智能基于从微生物基因组中挖掘的大规模 CRISPR-Cas 及相关蛋白数据集进行训练。在公司检测中，Profluent 报告称在人类细胞系实验中，与传统 CRISPR 酶相比，脱靶编辑减少了95%。 3 目前，虽然业内对AI辅助CRISPR基因编辑等怀疑与支持态度不一，但CRISPR-GPT这样的AI工具的作用正在迅速扩展。例如，纽约基因组中心和纽约大学的基因组工程师内维尔·桑贾纳（Neville Sanjana）就利用人工智能预测了CRISPR系统中的脱靶活性。此项研究成果与2023年7月发表于Nature杂志的生物工程期刊上。 4 下图为2025年7月Nature杂志的实验与分子医学期刊所发表的利用AI提效的基因编辑工具的示意图。该图展示了基于CRISPR的基因组编辑工具包括CRISPR核酸酶、碱基编辑器和先导编辑器。Cas核酸酶由Cas9蛋白和单向导RNA （sgRNA）组成，可诱导双链断裂（DSB）。CRISPR核酸酶可用于插入、缺失和点突变，以及染色体易位。碱基编辑器由催化活性受损的 Cas9、sgRNA 和脱氨酶组成。碱基编辑器主要介导C到T或A到G的碱基转换，而不会产生DSB。先导编辑器由Cas9切口酶、工程化的逆转录酶和pegRNA 组成，其中pegRNA 包含PBS和编码所需编辑序列的逆转录（RT）模板。先导编辑器能够进行小片段的插入和缺失，并可促进所有类型的点突变。每种工具的编辑效率都可以通过人工智能驱动的方法得到提高。监管动态美国第二轮“国谈”，15款处方药降价38%-85% 根据权威生物技术网站Fierce Pharma在2025年11月26日的报道，美国公布了第二轮处方药降价方案，该方案由联邦医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）根据《通货膨胀削减法案》（IRA）协商达成。在2027年即将降价的15种药物中，诺和诺德公司的司美格鲁肽产品、Ozempic 和 Wegovy 位列其中。根据CMS的文件，Ozempic的协商价格为每月274美元，而目前的标价为959美元。同时，Wegovy高剂量药物的新价格将为每月385美元。这些调整后的价格是联邦医疗保险（Medicare）将向药品生产商支付的药品费用。据美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）称，清单上的药品价格已下调38%至85%。该机构表示，这些折扣将使联邦医疗保险（Medicare）在15种药品上的支出减少44%，每年可为纳税人节省约120亿美元。明年将选出另外 15 种药品进行降价，降价措施将于 2028 年生效。之后还将选出 20 种药品进行降价，降价措施将于 2029 年生效。此次降价的名单中，还有诸多跨国药企的产品。其中，艾伯维有两款：抗精神病药物Vraylar的标价从每月1376美元降至770美元，而治疗肠易激综合征的药物Lynzess的标价则从每月539美元调整至136美元。百时美施贵宝用于治疗多发性骨髓瘤的药物Pomalyst，每月费用将从21,744美元降至8,650美元。辉瑞的乳腺癌药物Ibrance的价格将从每月15,741美元降至7,871美元。产业链关税施压，全球大药企承诺未来5年在美投建3700亿美元根据Fierce Pharma 2025年12月2日报道，加州建筑承包商和施工管理公司DPR Construction最新发布的第四季度市场趋势报告指出，到2025年，主要制药商已宣布未来五年将在美国投资超过3700亿美元用于相关项目。DPR 的统计数据是基于生物制药公司的公告，而这些公告大多被视为对特朗普政府关税政策的回应。虽然DPR主要将这些投资归类为生产制造，但许多承诺的支出涵盖的范围远不止生产本身。报告指出：尽管成本上升、进度紧迫、市场状况难以预测，美国生物制药公司仍在继续对生产进行大量投资。 2025年9月下旬，美国总统通过社交媒体宣布，从10月1日起，美国将对任何进入该国的“品牌或专利”药品征收100%的关税，除非该药品的制造商正在积极建设本地生产工厂。除了这些药品定价谈判（这些谈判已为多家制药商争取到暂时免受美国对其药品进口征收关税的优惠）之外，特朗普政府还签署了针对特定国家和地区的贸易协议，对日本、瑞士、欧盟和英国等地的药品关税进行限制或取消。 1 据DPR报告显示，在引领美国投资热潮的公司中，强生公司以550亿美元的投资承诺位居榜首。罗氏、阿斯利康、百时美施贵宝、吉利德科学、武田制药、礼来、诺华和赛诺菲紧随其后，投资承诺金额从最高的500亿美元到最低的200亿美元不等。这些承诺的投资通常用于研发、并购与合作以及生产扩张。 2 同时，许多规模较小的制药企业、生物类似药专家和制造商今年也采取措施加强其在美国的生产基础设施。最近，Moderna公司表示将投资1.4亿美元在美国建立端到端的mRNA生产体系。2025年11月，Regeneron公司宣布将投资70亿美元中的20亿美元，用于在纽约州萨拉托加泉市将一座旧杂志厂改建为药品生产厂。二、资本风向核酸惊艳 REDEMPLO获批，CNS领域突破，Arrowhead如箭在弦上周，我们跟踪的全球1133只医药医疗股中，涨幅Top 30的个股中，市值增长第一的是小核酸领域领军公司Arrowhead制药，一周市值上涨16.6亿美元。2025年11月18日，公司的第一款小核酸产品Plozasiran（商品名，REDEMPLO）获FDA（美国食药监局）批准上市，这标志着公司步入商业化兑现的历史新阶段。11月25日，公司公布了2025 财年的财务业绩及各在研管线的临床进展。商业化兑现：Plozasiran是一种首创的RNA干扰（RNAi）疗法，旨在减少载脂蛋白C-III （ApoC-III）的生成。ApoC-III是富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）的组成成分，也是甘油三酯代谢的关键调节因子。ApoC-III通过抑制脂蛋白脂肪酶对 TRL的分解以及肝脏受体对 TRL残渣的摄取，从而升高血液中的甘油三酯水平。Plozasiran的治疗目标是降低apoC-III的水平，从而降低甘油三酯，使血脂恢复到更正常的水平。数据惊艳：FDA的批准基于PALISADE III期临床研究的数据。PALISADE是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，受试者为临床诊断或基因确诊的家族性乳糜泻（FCS）成人患者。PALISADE研究达到了其主要终点和所有多重性控制的关键次要终点，包括显著降低甘油三酯和APOC3水平。在PALISADE研究中，25 mg REDEMPLO可显著且持久地降低甘油三酯水平，与安慰剂组相比，甘油三酯中位值较基线下降了80%，而安慰剂组仅为17%。此外，与安慰剂组相比，25 mg REDEMPLO组的急性胰腺炎发生率也更低。慢病扩展：该疗法除了以商品名REDEMPLO已获得FDA批准，作为饮食辅助疗法，用于降低家族性乳糜微粒血症成人患者的甘油三酯水平外，Plozasiran也已提交给其他全球监管机构进行审查和上市许可申请。此外，Plozasiran还在SHASTA-3、SHASTA-4和SHASTA-5三项针对重度高甘油三酯血症患者的3期临床试验以及MUIR三项针对混合型高脂血症患者的3期临床试验中进行研究。 2025年12月2日，Arrowhead官网宣布，FDA已授予Plozasiran突破性疗法认定，该药物可作为饮食疗法的辅助手段，用于降低重度高甘油三酯血症 (SHTG) 成人患者（甘油三酯水平≥500 mg/dL）的甘油三酯 (TG) 水平。目前，全球数百万 SHTG 患者的治疗选择有限且不足。突破性疗法认定是一个旨在加快药物开发和审查的过程，这些药物旨在治疗严重的疾病，并且初步临床证据表明，该药物在具有临床意义的终点方面可能比现有疗法有显著的改善。Arrowhead 计划于 2026 年年中完成 plozasiran 的 SHASTA-3、SHASTA-4 和 MUIR-3 三期临床研究，并打算在 2026 年底前向 FDA 提交补充新药申请 (sNDA)。Arrowhead 还计划在此之后寻求其他全球监管机构的批准。 CNS(中枢神经系统)突破：在2025年11月18日2025财年业绩发布会上，公司宣布4季度其进一步拓展了中枢神经系统（CNS）的临床研发管线。公司已提交临床试验申请（CTA），启动ARO-MAPT的I/II期临床试验，该药物有望用于治疗包括阿尔茨海默病在内的tau蛋白病。 1 ARO-MAPT是Arrowhead公司首个采用全新专有递送系统的疗法。在临床前研究中，该系统已成功实现血脑屏障穿透，并在皮下注射后，在中枢神经系统（包括深部脑区）内深度敲低靶基因。 2 在猴子身上进行的皮下注射ARO-MAPT的非临床评估显示，采用临床转化剂量后，组织水平MAPT mRNA（tau蛋白编码基因信使核糖核酸）的敲低率超过75%。重要的是，猴子组织水平的敲低已转化为脑脊液tau蛋白的减少，且疗效持续时间支持每月或每季度皮下注射给药方案。格局重塑 AI生物技术公司，近5年估值为同行2倍根据权威生物技术网站Fierce Biotech 2025年11月26日报道，人工智能正在生物制药领域蓬勃发展，旨在解决该行业面临的最大挑战：重大失败风险、高成本和漫长的研发周期。并且，这种做法已经获得了回报。据新兴科技研究机构PitchBook的报告显示，从一开始就采用人工智能技术的生物科技公司，其估值溢价接近100%，几乎是未采用人工智能技术的同行的两倍。 2024 年，人工智能原生生物技术公司筹集的资金估值中位数为 7800 万美元，而整个生物制药行业的估值中位数为 4000 万美元。从生物制药风险投资交易额的中位数来看，过去五年中，人工智能原生生物技术公司的平均交易额为 2180 万美元，而所有生物制药风险投资交易额的中位数为 1370 万美元。仅在过去12个月里，风险投资机构就投入了32亿美元，用于135项人工智能驱动的药物研发交易。其中超过一半（62.5%）的交易与人工智能赋能的制药工具和服务相关。这些初创公司之所以吸引人，是因为它们有望更快地实现盈利，并且其商业模式不像传统公司那样依赖大量资产。截至2025年前三个季度，人工智能药物研发领域的风险投资总额达27亿美元。新兴的AI原生药物开发商利用突破性模型和计算工具驱动药物发现和开发，吸引了大部分资金，并迅速成为生物制药领域资金最雄厚的初创公司之一。Xaira Therapeutics、Isomorphic Labs等均在前两轮机构融资后跻身独角兽行列。此外，更多轻资产的AI工具和服务提供商也在迅速涌现，Lila Sciences、BenchSci和Profluent等初创公司正在开创AI赋能的药物发现平台。专利悬崖千亿美元重磅药跳崖在即，肿瘤、代谢、CNS交易频发根据硅谷公司Intuitionlabs 2025年12月3日最新更新，2026年将迎来一波大规模的药品专利到期潮，届时众多重磅药物——涵盖糖尿病、免疫学、心血管疾病、肿瘤学及其他治疗领域——将面临失去市场独占权的风险。根据生物技术专业网站GEN 2025年11月报道，价值超过十亿美元的“重磅炸弹”药物的关键专利即将到期，这些药物从2025年到 2030 年每年产生的销售额约为 2300 亿美元。其中，默克公司的糖尿病药物捷诺维（Januvia）和捷诺达（Janumet）、辉瑞公司的免疫学药物托法替尼（Xeljanz）、诺和诺德公司的GLP-1受体激动剂Ozempic以及葛兰素史克公司的常用非甾体抗炎药扶他林等都将是典型的例子。到2030年，数十种专利到期药物的年销售额将达到约2000亿至2360亿美元，并可能面临仿制药或生物类似药的竞争。许多公司已经开始为应对“专利悬崖”做准备，他们通过整合产品线、加速研发和进行收购来应对。例如，强生（146亿美元收购 Intra-Cellular）、默克（以100亿美元收购 Verona Pharma）和赛诺菲（以95亿美元收购 Blueprint Medicines）等，最近数十亿美元的并购交易，其明确动机就是出于对即将到来的专利到期的担忧。肿瘤学和罕见病：多种癌症药物的专利将于2026年到期。用于治疗黑色素瘤的Zelboraf（维莫非尼）的专利将于2026年中期到期。用于治疗肺癌的Gilotrif （阿法替尼）的专利将于2026年7月到期。用于治疗白血病的Sprycel（达沙替尼）的美国专利将于2026年9月到期。这些小分子靶向疗法在国际市场上销售额可观；仿制药已在一些市场（尤其是印度和亚洲部分地区）上市，并将很快进入美国市场。在罕见病领域，专利到期的药物包括类似Trikafta的疗法：例如，Vertex公司较早研发的一种联合疗法（lumacaftor/ivacaftor，Orkambi）的专利将于2026年底到期，届时将出现用于治疗囊性纤维化的仿制药（尽管许多患者已经转而使用Vertex公司的新型药物）。心血管和血栓形成药物：抗凝血药物市场竞争激烈。百时美施贵宝/辉瑞的艾乐妥（阿哌沙班）的原始专利已延期至2026年11月21日，这意味着仿制药可能很快就会上市。（事实上，一些药店已经开始准备仿制阿哌沙班产品，等待FDA批准。）安进的可乐诺（伊伐布雷定）将于2026年失去美国专利，这将使庞大的心力衰竭市场面临竞争。相比之下，勃林格殷格翰的普拉达沙（达比加群酯）的专利将于2026年3月7日到期，仿制药已在酝酿之中。欧洲已经转向替代疗法；在美国，普拉达沙的市场份额很小。糖尿病与代谢药物：糖尿病产品在2026年即将失去专利保护的药物名单中占据主导地位。 1 默克公司的捷诺维（西格列汀）和捷诺达（西格列汀+二甲双胍）是销量最高的即将失去专利保护的药物之一。2023年，这两款药物在美国的合计销售额超过36亿美元。如前所述，专利诉讼和和解将使仿制药在2026年春季上市。由于西格列汀/二甲双胍的仿制药可以大幅折扣销售，默克公司到2026年底将损失大部分专利收入。 2 诺和诺德的GLP-1受体激动剂属于另一类。百泌达（艾塞那肽）的专利将于2026年4月到期；预计仿制药将于2026年底上市。奥泽普（索玛鲁肽注射液）的情况更为重要：其一项关键专利将于2026年3月到期。然而，诺和诺德拥有涵盖给药装置和制剂的后续专利，有效期至2031年，此外，该公司还拥有该分子实体12年的生物制剂独占权。因此，尽管奥泽普的专利到期日为2026年，但预计其美国仿制药（或生物类似药）要到2032年才会上市。神经病学和精神病学：多种中枢神经系统药物的专利将于2026年到期。扶他林（双氯芬酸）常用于治疗偏头痛或关节疼痛；其美国专利将于2026年6月16日到期，但低剂量和非处方药形式的影响较小。在精神科药物方面，瑞舒达（布瑞哌唑）的专利将于2026年4月到期，特林特利克斯（伏硫西汀）的专利也将于2026年6月到期。用于治疗精神分裂症的沙菲瑞斯（阿塞那平）的专利保护期将于2026年10月结束。虽然这些药物不像几十年前的抗抑郁药那样畅销，但它们代表着小众市场，仿制药将会蚕食品牌药的利润。例如，拉图达（鲁拉西酮）——一种类似的非典型抗精神病药物——的专利保护期于2023年结束，仿制药迅速占据了几乎所有的市场份额。三、本周观点产业观点科技交叉，催化创新飙速；专利悬崖密集，推升BD持续综上全球产业动态与资本市场表现，我们认为，未来5-10年，全球生物医药将由于AI等科技的进步、在此基础上生物数据的爆发增长以及交叉学科的研究与药物转化飞速进步而创新涌现。从适应症的角度，继肿瘤领域之后，心脑血管以及代谢类慢病和CNS中枢神经系统疾病，是药企与资本值得参与的即将迎来收获的领域。细胞基因疗法、AI制药以及小核酸领域，可能是明年新热点之地。四、产业链数据更新 BD与新药获批甘李、引正等降脂减重交易持续；诺华BTK新药CSU中国获批 2025/10/01-2025/11/28，共计12款新药获CDE批准上市，其中5款为国产药物，7款进口药物；共14款创新药申报NDA，其中9款为国产药物，5款为进口药物。根据Insight数据库统计，上周发生的BD（Business Development）授权交易中，引正基因与甘李药业分别于2025年11月24和25日对外授权了一款Lp（a）抑制剂和Glp-1激动剂。 2025年11月25日，诺华宣布其BTK（酪氨酸激酶）抑制剂瑞米布替尼片（Remibrutinib，商品名Rhapsido）在中国获批上市，适用于 H1 抗组胺药治疗后仍有症状的成人慢性自发性荨麻疹（CSU）患者。 Rhapsido为口服片剂，每日服用两次，无需注射或实验室监测。它是首个获得FDA批准用于治疗CSU的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）。Rhapsido通过靶向BTK抑制组胺和其他促炎介质的释放，为CSU的治疗提供了一种独特的方法。风险提示：汇兑风险；国内外政策风险；投融资周期波动风险；并购整合不及预期的风险。国金产业研究中心为企业客户提供全方位的“产业+金融”研究服务

2025-12-03

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从对症治疗到针对“病根”，创新疗法开发如何为这类疾病患者带来曙光？

编者按：囊性纤维化（CF）是一种家族遗传性疾状况，会对肺部、消化系统和身体其他器官造成严重损害。二十多年来，创新药的成功研发变革了囊性纤维化的治疗格局，显著提升了囊性纤维化患者的生活质量。与此同时，更多创新机制疗法正在临床研究中，以探索治疗囊性纤维化的潜力。作为全球医药创新的赋能者，药明康德在过去25年发展历程中见证了包括囊性纤维化在内的各类疾病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速创新疗法的研发进程、造福病患。20世纪初，病理学家观察到部分营养不良患儿出现囊状扩张的胰管和广泛纤维化，并将其描述为“胰腺囊性纤维化”，这是囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）一词首次进入科学视野。1949年，儿科病理学家发现，CF患者汗液中的盐分显著高于正常人，汗液检测随之成为CF的诊断方法之一。至20世纪80年代，研究进一步揭示CF患者汗腺上皮细胞的氯离子通道存在功能异常，影响氯离子重吸收，破坏器官细胞的盐分与水分平衡，造成黏液聚集。随着基因研究的发展，氯离子通道异常的深层原因得以阐明。1989年，多个研究团队共同发现并命名了与CF发生直接相关的基因——囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）。该基因编码的蛋白质可在上皮细胞表面形成离子通道。该通道通过调控氯离子和碳酸氢根离子的跨膜转运，维持黏液中的盐水平衡。CFTR基因突变会使黏液异常黏稠，进而阻塞气道及导管。其中最常见的CFTR F508del突变，仅因一个苯丙氨酸的缺失便导致CFTR蛋白无法正确折叠，难以抵达细胞表面；即使有极少蛋白到达细胞膜，也因功能丧失无法正常控制跨膜通道。图片来源：123RF目前已知，CF是一种可缩短寿命的罕见遗传疾病，全球患者有数万人。CF是由CFTR基因突变导致的CFTR蛋白缺陷和/或缺失引起的。儿童必须遗传分别来自父母的两个有缺陷CFTR基因才会患病。虽然有许多不同类型的CFTR突变可引起该病，但CF患者中绝大多数至少有一个F508del突变。CFTR蛋白的功能缺陷和/或缺失导致许多器官中盐和水进出细胞的流动不良。在肺部，这导致异常浓稠、粘性粘液的积聚，可引起慢性肺部感染和许多患者的进行性肺损害，最终导致死亡。二十余载求索，重塑生命篇章CFTR基因的发现彻底改变了CF的治疗格局，使科学家得以从根源修复缺陷，而非仅缓解症状。这一过程中，囊性纤维化基金会最初与生物技术公司Aurora Biosciences合作，寻找可能改善缺陷CFTR蛋白功能的化合物。2001年，Vertex Pharmaceuticals收购该公司并继续推进相关研究。研究人员提出了两种分子治疗思路：一是采用校正剂（corrector），引导突变蛋白前往细胞膜；二是使用增效剂（potentiator），可以帮助蛋白到达位置后稳定发挥作用。研究团队随后筛选出靶向CFTR蛋白上G551D突变的分子VX-770。该突变会减缓CFTR蛋白作为离子通道的开放，而VX-770作为增效剂可有效恢复通道功能。在临床试验中，VX-770可以减少患者呼吸道感染的发作次数并改善呼吸功能。2012年, FDA批准了首个针对囊性纤维化病因的药物——ivacaftor（商品名Kalydeco，即VX-770）上市，用于治疗携带G551D突变的CF患者。《新英格兰医学杂志》社论评价将ivacaftor描述为囊性纤维化领域的重要里程碑。尽管携带G551D突变的患者比例不高，但这一成功验证了基因靶向治疗CF的研究思路，标志着CF不再是无药可医的疾病。在Kalydeco基础上，团队转向攻克更常见的F508del突变。该突变的难度在于，除了增效剂，还需设计一种校正剂，帮助CFTR蛋白前往细胞膜。为此，他们研发了一种新药lumacaftor。Lumacaftor搭配ivacaftor使用时，可同时解决F508del突变的两种问题。2015年7月，囊性纤维化的第一种联合疗法Orkambi（ivacaftor/lumacaftor）获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上拥有两个F508del突变拷贝的囊性纤维化患者。2018年2月，另一种校正剂tezacaftor与ivacaftor组合Symdeko获FDA批准用于治疗12岁以上携带两个F508del突变拷贝的CF患者。此后，研究团队在tezacaftor基础上增加了第二种校正剂elexacaftor，形成三联疗法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）。两种校正剂协同作用于CFTR蛋白不同区域，显著提升疗效，且拓展至仅携带一个F508del突变的患者。FDA于2019年10月批准Trikafta用于治疗12岁以上至少携带一个F508del突变的CF患者。图片来源：123RF三联疗法思路持续推进。2024年底，Vertex Pharmaceuticals的新一代CFTR调节剂组合——Alyftrek（deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor）获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上、携带至少一个F508del突变或其他对这款新药有应答的CFTR基因突变的CF患者。这些药物显著改善了患者的生活质量，许多人得以摆脱频繁的呼吸道感染和繁复的辅助治疗，呼吸更加自由。历经二十多年的探索与创新，CF治疗已迎来全新的时代。CF治疗新浪潮：多元策略破局未来如今，囊性纤维化（CF）的治疗研发已步入多元探索的新阶段。为惠及更多患者，尤其是现有疗法无法覆盖的人群，多种创新策略正齐头并进。在mRNA疗法领域，一些新的技术路径引人注目。例如，ReCode Therapeutics的吸入式mRNA疗法通过脂质纳米颗粒（LNP）载体将疗法递送到肺部正确位置，表达功能性CFTR蛋白以治疗囊性纤维化。这款RCT2100疗法于今年3月获FDA授予治疗CF的孤儿药资格，已进入临床开发。Arcturus Therapeutics的吸入式mRNA疗法ARCT-032利用脂质介导雾化平台递送CFTR mRNA抵达肺部，旨在表达功能性CFTR蛋白并减轻导致进行性肺部疾病的下游影响，目前已进入2期临床阶段。其他疗法也展现出治疗CF的潜力。在反义寡核苷酸（ASO）疗法方向，SpliSense公司在研的ASO疗法SPL84旨在治疗CFTR基因中携带特定剪接突变的患者，目前正处于2期临床试验阶段。4D Molecular Therapeutics公司的在研基因疗法4D-710通过腺相关病毒载体A101，以气溶胶形式将疗法递送至肺部从而恢复CFTR表达，目前处于1/2期临床试验阶段。此外，针对CF患者常见的慢性肺铜绿假单胞菌感染，噬菌体疗法也作为一种新颖的治疗思路，正在被积极探索。一体化CRDMO平台赋能创新疗法研发囊性纤维化（CF）治疗领域的突破，是数十年新药研发科技进步惠及患者的生动缩影。如今，CF患者的生存状况虽已得到前所未有的改善，但对抗疾病的征程远未结束——对于那些现有疗法仍无法惠及的患者，业界依然任重道远。作为全球医药创新的赋能者，药明康德在成立25年来，不仅见证了囊性纤维化疗法的诞生与研发突破，也持续携手全球合作伙伴，在包括CF在内的更多罕见病新药研发领域贡献自己的力量——通过一体化、端到端的CRDMO赋能平台，为全球合作伙伴提供从早期药物发现和研究（R）、开发（D）到生产（M）的全流程支持，助力更多突破性疗法造福病患。题图来源：123RF免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

基因疗法

2025-12-02

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类器官技术：重塑药物研发的“人体实验室”

新药研发是一项耗资巨大且风险极高的系统工程。一款新药从实验室走向市场，平均耗时10-15年，投入数十亿美元，但最终成功率却不足10%。这一困境背后的核心症结在于：我们缺乏能够精准预测药物在人体内真实表现的实验模型。传统的药物研发主要依赖两大工具：一是2D细胞培养，即将人体细胞铺在培养皿底部贴壁生长。这些细胞多来源于肿瘤，经过长期体外培养，其生物学特性已严重偏离正常人体细胞，既无法呈现器官的立体结构，也缺失了组织中多种细胞类型间的复杂协作关系。二是动物实验，虽然能在完整生物体层面观察药物效果，但物种差异始终是一道难以逾越的鸿沟。许多在小鼠模型中显示疗效的药物，在人体临床试验中却折戟沉沙；而一些人类特有的疾病，在动物身上更是无法有效复现。在此背景下，一项革命性技术应运而生——类器官（organoids）。这些由干细胞培育而成的“迷你器官”，直径通常仅为几毫米，却能在培养皿中自发组装成类似真实器官的3D结构，不仅包含多种功能细胞，甚至能执行部分器官功能。类器官被视为介于简单细胞培养和复杂动物模型之间的第三条路，为药物研发提供了一个高度还原人体真实生理环境的实验平台。该技术的突破始于21世纪初。美国劳伦斯伯克利国家实验室的Mina Bissell团队率先利用Matrigel（一种模拟细胞外基质的水凝胶）进行3D细胞培养，发现乳腺上皮细胞能在其中自组装形成腺体结构，并具备分泌乳汁的功能。2009年，荷兰Hubrecht研究所的Hans Clevers团队取得了里程碑式的突破：他们成功从小鼠肠道中分离出单个干细胞，并在体外培养出包含所有肠道细胞类型的立体结构，这标志着世界上首个真正意义上的组织干细胞来源类器官的诞生。类器官如何复刻人体器官类器官的构建主要遵循两条技术路线，殊途同归。第一条路线基于诱导多能干细胞（iPS细胞）。该技术由日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）于2006年发明，通过向体细胞（如皮肤细胞）导入四个关键转录因子，将其重编程至类似胚胎干细胞的多能状态，理论上可分化为人体任何类型的细胞。研究人员通过精确调控培养条件，利用特定的生长因子按时序刺激iPS细胞，模拟胚胎发育过程，逐步引导其分化为特定器官的类器官。该路线特别适用于构建大脑、视网膜、肺等难以直接从成人组织中获取干细胞的器官模型。日本理化学研究所的Yoshiki Sasai团队是该领域的先驱。2011年，他们使胚胎干细胞聚集成球状，发现这些细胞能自发组织成视杯结构，形成包含视网膜各层细胞的类器官。随后，该团队又成功构建了大脑皮层、小脑等多种神经系统类器官，开启了多能干细胞类器官研究的新纪元。第二条路线则直接从患者组织样本中提取组织干细胞进行培养。每个器官都拥有自己的“维修队”，即组织干细胞，负责替换衰老或受损的细胞。2009年Clevers团队的突破正是该路线的代表。他们从肠道隐窝中分离出表达Lgr5标记的干细胞，在含有特定生长因子（如EGF、Wnt信号通路激活剂等）的培养基中，单个干细胞即可不断增殖分化，形成包含干细胞、吸收细胞、杯状细胞、潘氏细胞等多种肠道细胞的立体结构。该方法的最大优势在于直接取材于患者，保留了个体的遗传背景，为个性化医疗奠定了坚实基础。图：多能干细胞和组织干细胞衍生的人类类器官（来源：Nat Rev Drug Discov）与传统模型相比，类器官的核心优势在于高度仿真：它们保留了组织的3D架构和细胞间的空间关系，包含了器官中的多种功能细胞类型，能够长期培养并冷冻保存以建立生物样本库，且源于人类细胞，避免了种属差异。当移植到免疫缺陷小鼠体内时，健康组织来源的类器官能形成正常功能组织，而传统肿瘤细胞系则往往形成肿瘤，这一对比清晰地展示了类器官更接近正常生理状态的特性。疾病建模：在培养皿中再现疾病类器官技术最具潜力的应用之一，在于其能够在体外精准重现人类疾病的病理特征，为药物研发提供精准靶标。图：疾病建模中不同类型的类器官遗传性疾病的精准模拟囊性纤维化（CF）是类器官转化应用的典范。这种遗传病由CFTR基因突变引起，导致氯离子通道功能异常，患者肺部和肠道会产生黏稠分泌物。2013年，荷兰乌得勒支大学医学中心的研究人员开发了一种创新检测方法：健康的肠道类器官在受到forskolin（一种提高细胞内cAMP水平的化合物）刺激后，CFTR通道开放，水分涌入类器官腔内使其快速膨胀；而CF患者来源的类器官则无法膨胀。这一“肿胀实验”不仅具有诊断价值，更关键的是能够预测药物疗效。多项研究已证实，类器官对CFTR调节剂（如ivacaftor、lumacaftor组合药物Orkambi，以及新一代药物elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor组合）的反应，与患者临床指标（如肺功能FEV1改善程度）高度相关。这意味着医生可以在开药前，先利用患者自身的肠道类器官测试哪种药物最有效——这标志着真正的个性化医疗已在CF领域落地。肝脏遗传病也找到了理想的研究模型。2015年，英国剑桥大学Meritxell Huch团队建立了长期稳定的人类肝脏类器官培养体系。他们利用该平台模拟了α1-抗胰蛋白酶缺乏症（一种导致肝脏和肺部损伤的遗传病），患者来源的类器官重现了蛋白聚集、分泌减少等关键病理特征。Wilson病（一种铜代谢障碍疾病）的肝脏类器官则展示出对铜处理的异常敏感性，为研究铜转运缺陷提供了有力工具。感染性疾病研究的新利器2020年新冠疫情爆发后，类器官技术在病毒学研究中迅速展现出独特价值。荷兰Hubrecht研究所团队发现，人类气道类器官中表达ACE2和TMPRSS2蛋白的纤毛细胞是SARS-CoV-2的主要感染靶点。更重要的是，他们通过CRISPR基因编辑技术建立的类器官生物样本库证明，TMPRSS2蛋白是SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV等多种冠状病毒入侵细胞的关键宿主因子，这些病毒利用该蛋白切割病毒刺突蛋白，实现病毒包膜与细胞膜的直接融合，而无需经过内吞途径。这一发现有力否定了某种曾被广泛使用的药物的疗效。在传统2D细胞系实验中，羟氯喹（一种阻断内吞途径的药物）曾显示出抑制病毒的效果，因此在疫情初期被大量处方给患者。然而在类器官模型中，羟氯喹完全无效——因为病毒并非通过内吞路径进入细胞。这一结果与后续临床试验的失败完全一致，凸显了类器官作为更可靠转化平台的价值。2016年，寨卡病毒（ZIKV）在巴西等地引发新生儿小头症疫情，世界卫生组织宣布其为国际关注的突发公共卫生事件。由于无法获取受感染的人类胎儿脑组织，传统研究受到极大限制。此时，多个研究团队不约而同地将目光投向脑类器官。美国约翰斯·霍普金斯大学、洛克菲勒大学等机构的科学家利用iPS细胞培养出大脑皮层类器官，发现寨卡病毒专门感染神经祖细胞，导致这些“大脑建设者”过早分化和死亡，从而引起脑组织发育不良。更令人振奋的是，脑类器官还被用于快速药物筛选。研究者测试了数千个化合物，发现抗抑郁药美沙酮（hippeastrine hydrobromide）能在感染的神经祖细胞中清除病毒，并挽救类器官的小头症表型；一项药物再利用筛选还发现，泛caspase抑制剂emricasan能抑制病毒诱导的细胞凋亡，保护大脑皮层神经祖细胞，而FDA B类抗寄生虫药物niclosamide则能直接阻断病毒复制。这些工作在短短几个月内完成，展示了类器官平台在应对突发传染病时的快速响应能力。癌症研究的个性化平台癌症类器官，尤其是患者来源的肿瘤类器官（PDTO），正在重塑肿瘤学研究与治疗的范式。2011年，Clevers团队首次报道从人类结肠癌组织建立长期培养的类器官。2015年，他们建立了首个结直肠癌PDTO生物样本库，包含来自不同患者的数十株肿瘤类器官系，这些类器官保留了原始肿瘤的组织学特征、基因突变谱和基因表达模式。PDTO的一个关键特性在于其生长因子依赖性的改变。携带KRAS基因G12V突变的类器官可以在不添加表皮生长因子（EGF）的情况下生长，而健康肠道类器官则必须依赖EGF才能存活。这种差异可用于区分肿瘤和正常组织的生长，也反映了肿瘤细胞获得的自主生长能力。药物敏感性测试显示出高度的临床相关性。在乳腺癌PDTO研究中（2018年发表于Cell），研究者发现HER2高表达的类器官对不可逆ERBB家族抑制剂阿法替尼敏感，而携带BRCA1/2突变特征的类器官对PARP抑制剂更敏感——这些结果与临床用药原则完全吻合。在胰腺癌、胃癌等多种肿瘤中，PDTO对化疗药物的反应也被证实与患者实际治疗反应相关。一个突出的成功案例是MCLA-158（petosemtamab），这是一种靶向EGFR和LGR5的双特异性抗体药物，完全基于结肠癌PDTO系开发，目前正在临床试验中。这标志着类器官已从辅助工具跃升为药物开发的主力平台。药物安全评估：提前发现毒性信号药物疗效固然重要，但安全性往往是决定研发成败的关键因素。许多药物在后期临床试验或上市后因严重不良反应而被迫终止，造成巨大损失。类器官为药物安全性评估提供了一个更贴近人体生理状态的预警系统。图：药物安全性评价中的类器官系统肝毒性：药物研发失败的主要原因肝脏是药物代谢的主要器官，药物性肝损伤（DILI）是导致候选药物在开发过程中失败、已上市药物被撤回或限制使用的首要原因，人源肝脏类器官在这方面展现出独特价值。2019年，韩国科学技术院的研究团队开发出功能成熟的iPS细胞来源肝脏类器官，能够准确重现已知肝毒性药物的损伤模式。例如，曲格列酮（troglitazone）——一种因严重肝毒性而撤市的抗糖尿病药物——在肝脏类器官中引起剂量依赖性的细胞死亡，且作用浓度与临床相关水平一致。抗生素曲伐沙星（trovafloxacin）和左氧氟沙星也表现出预期的肝毒性，且类器官的敏感度显著高于传统2D肝细胞培养。2021年发表在Gastroenterology的一项研究更进一步，建立了基于iPS细胞肝脏类器官的高通量DILI筛选平台，对238种药物进行了测试。该系统不仅能准确注释药物的肝毒性潜力，还发现了基因型特异性易感性：波生坦（bosentan），一种可引起胆汁淤积性肝损伤的内皮素受体拮抗剂，在不同供体来源的类器官中显示出差异化的毒性反应，提示遗传背景对药物不良反应的影响。除了肝细胞毒性，类器官还能模拟胆管损伤。研究者利用肝内胆管类器官研究了氯丙嗪（一种抗精神病药）诱导的胆管毒性，有效复制了药物引起的胆汁分泌障碍。肾毒性：化疗药物的常见副作用许多化疗药物在杀伤癌细胞的同时也会损伤肾脏。由iPS细胞分化而来的肾脏类器官虽然尚不完全成熟（缺少部分转运体和滤过功能），但已能够模拟药物诱导的急性肾损伤。2015年，美国哈佛大学和华盛顿大学的研究团队独立开发出包含肾小球足细胞、近端肾小管、亨利袢、远端肾小管等多种肾单位结构的类器官。这些类器官对经典肾毒性药物顺铂和庆大霉素表现出剂量依赖性的细胞凋亡反应，并上调肾损伤标志物KIM1的表达——与临床肾损伤的分子特征一致。后续研究引入了更先进的平台。2023年发表在PNAS的研究将肾脏类器官与微流控芯片结合，加入了血管内皮细胞和外周血单核细胞（PBMCs），构建了免疫浸润的肾脏类器官芯片。该系统不仅能评估化学药物毒性，还能测试免疫治疗的副作用——研究者利用靶向HLA-A2呈递的WT1肽段的T细胞双特异性抗体（TCB）处理该系统，成功观察到表达WT1的细胞被选择性杀伤，模拟了生物制剂的靶点毒性。心脏与胃肠道毒性心脏毒性同样是药物安全评估的重点。心脏类器官研究显示，抗癌药阿霉素（doxorubicin）能引起类器官活力下降、乳酸脱氢酶（LDH）和脑钠肽（BNP）释放增加、细胞凋亡、纤维化和线粒体功能障碍——这些均为临床心肌病的特征性改变。在模拟心肌梗死的类器官模型中，阿霉素加剧了缺氧区域的损伤，破坏了钙离子循环，促进了梗死核心区的纤维化。胃肠道毒性方面，2020年发表的研究利用人类回肠类器官验证了31种参考药物，该检测系统预测药物诱导腹泻的准确率达到90%。更重要的是，将肠道类器官与免疫细胞共培养，能够评估生物药的脱靶毒性。2023年Nature Biomedical Engineering报道的工作显示，加入免疫细胞的肠道患者类器官和肿瘤类器官能够捕捉T细胞双特异性抗体（TCB）的组织特异性脱靶毒性，成功预测了临床观察到的不良反应——而这些副作用在缺乏免疫成分的传统组织模型中无法检测。器官芯片与多器官联用为了更真实地模拟人体环境，科学家们开发了器官芯片（organoid-on-a-chip）技术。这类平台将类器官整合到微流控装置中，通过持续的培养基流动模拟血液循环，甚至可以连接多个器官芯片形成人体芯片系统。2020年Biofabrication发表的研究描述了一个整合肝脏、心脏、肺、血管、睾丸、结肠和大脑七种组织的人体芯片平台，用于筛选FDA撤市药物。该系统能检测到各个器官的ATP耗竭和功能障碍，其敏感度优于单独的2D细胞培养。2021年另一项研究则构建了肝脏-心脏联用系统，发现抗抑郁药氯米帕明（clomipramine）经肝脏细胞色素P450酶代谢为去甲氯米帕明后，会对心脏类器官产生毒性，导致搏动减少、钙流紊乱和细胞死亡——而在没有肝脏组织的情况下，这种毒性不会出现。这生动展示了器官间相互作用在药物代谢和毒性中的重要性。技术挑战与解决方案尽管前景广阔，类器官技术仍面临诸多挑战，这些问题限制了其在药物开发中的大规模应用。标准化与可重复性是首要难题。不同实验室的培养方案差异、细胞来源的遗传多样性、批次间的分化变异，都会导致类器官功能和药物反应的不一致，这对需要严格质控的药物筛选构成严峻挑战。成熟度不足限制了部分应用场景。例如，iPS细胞来源的脑类器官中神经元更接近胎儿状态，难以完整模拟帕金森病、阿尔茨海默病等老年性神经退行性疾病的晚期病理特征。关键组织成分缺失也制约了模型的生理相关性。大多数类器官缺乏血管系统、免疫细胞、神经支配等成分，无法重现器官间的系统性相互作用，这在评估全身性药物效应时尤为突出。规模化和高通量应用仍有瓶颈。类器官培养周期长（数周到数月）、技术要求高、数据分析复杂，在需要筛选数千个化合物的场景中效率受限。针对这些挑战，研究者正从多个方向寻求突破。自动化和微工程技术显著提升了标准化水平。微腔阵列系统和微流控打印技术能精确控制类器官的数量、大小和空间分布，确保批次间一致性。荷兰Mimetas公司的OrganoPlate®系统和美国Emulate公司的器官芯片平台已实现培养条件自动控制和全流程自动化，大幅降低了人工操作的变异性。生物工程改造正在弥补功能缺陷。通过将内皮细胞与类器官共培养或利用微流控芯片诱导血管长入，研究者成功构建了血管化类器官；2024年Nature发表的研究则通过免疫细胞共培养系统，实现了免疫-上皮互作的模拟，这对评估免疫治疗药物至关重要。2D类器官单层培养为药物转运研究开辟了新路径。将3D类器官展开成上皮单层，既保留了细胞多样性和极性，又能方便进行双侧给药和屏障功能测量，特别适合吸收代谢研究。人工智能和高内涵成像加速了数据分析。自动化显微系统结合计算机视觉算法，可实时监测类器官形态变化并量化多维参数；机器学习模型正被训练用于预测药物毒性和疗效，有望大幅提升筛选效率。从实验室到临床：类器官的未来之路全球监管环境正逐步向类器官技术敞开大门。2022年和2023年，美国国会相继通过FDA现代化法案2.0和3.0，明确规定药物开发中不再强制要求动物实验，允许使用细胞培养、器官芯片和计算模型等新方法评估安全性，这是自1938年以来美国药物监管理念的历史性转变。2025年，FDA进一步宣布将在未来几年内逐步淘汰单克隆抗体等药物开发中的动物实验要求，类器官毒性测试被明确列为替代方案之一。欧洲药品管理局也推出“安全港方法”，鼓励企业提交基于类器官等新技术的研究数据，为正式资格认证积累证据。目前，制药行业对类器官的应用主要集中在内部决策阶段，用于早期药物筛选和机制研究，尚未大规模进入监管申报环节。但先行案例已经出现：在囊性纤维化领域，肠道类器官肿胀实验已被荷兰等国医疗中心用于指导临床用药；在癌症领域，多项临床试验正在验证PDTO药物敏感性测试的预测价值。国际组织和行业联盟也在制定标准化框架，经济合作与发展组织（OECD）提供了验证指导原则，美国IQ MPS联盟与FDA合作定义质控标准。一个关键共识是：类器官的验证应该用途导向，即只要能可靠预测特定毒性机制，而非追求面面俱到。展望未来，类器官技术有望在多个维度取得突破。更多器官类型（如胰腺、甲状腺、前列腺）的类器官正在快速发展，为罕见病研究提供了不可替代的工具。个性化医疗的规模化应用也正在从科研走向临床，未来患者确诊后，医生可能在2-4周内通过类器官测试多种治疗方案，选出最优方案，大幅减少试错成本。随着前瞻性临床验证数据的积累，预计5-10年内部分类器官平台将获得监管机构正式认证，成为替代动物实验的标准方法。从长远看，类器官的终极目标是替代大部分动物实验。虽然系统性药理学仍需整体生物评估，但在局部毒性预测、机制研究、早期药效评价等环节，人源类器官已展现出优于动物模型的潜力。如果能在临床前阶段更准确筛除有毒或无效的候选药物，药物开发成本有望降低20-30%，时间缩短1-2年。更具颠覆性的愿景是数字孪生与类器官的结合，为每位患者建立多器官类器官系统和基于组学数据的计算模型，构成个人化的虚拟身体，在其中预测药物疗效和副作用。从培养皿中生长出的微小组织结构，到可能改变整个医药产业的革命性工具，类器官不是要完全取代现有模型，而是为药物研发增添了一个更接近人体的选项。对患者而言，它意味着更安全的新药和更精准的治疗；对制药行业，它代表着更高的研发效率；对整个社会，它象征着科技向善，在减少动物使用的同时，为人类健康做出更大贡献。这场器官革命方兴未艾，随着技术完善和标准建立，类器官终将从实验室的新奇工具成长为药物研发不可或缺的标准配置。

100 项与芦马卡托相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10134	芦马卡托	R07AX30	DB09280

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
囊性纤维化	临床3期	捷克	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2013-05-01
囊性纤维化	临床3期	爱尔兰	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2013-05-01
囊性纤维化	临床3期	意大利	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2013-05-01
肝损伤	临床1期	捷克	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2013-06-01
肝损伤	临床1期	斯洛伐克	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2013-06-01
斯塔加特病	临床前	美国	Johns Hopkins University School of Advanced International	2018-07-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03601637 (CTgov)	临床3期	囊性纤维化	61	IVA+LUM (Part B: LUM/IVA)	醖膚鹽築鑰築鑰淵廠淵 = 衊鹹鬱壓襯簾選醖製夢壓淵壓願鹹積衊衊範鏇 (構廠糧構蓋鏇構鹹鹽網, 獵鹽淵積廠壓鹹鏇壓簾 ~ 艱繭襯鏇淵夢簾範選醖) 更多	-	2023-01-06
				IVA+LUM (Part A: LUM/IVA)	製鬱鏇淵鹹鹽鹽遞顧窪 = 獵簾獵鹹憲網鬱繭選簾製繭膚簾鹹鹽獵遞網獵 (鏇選餘齋憲壓遞糧鹹製, 廠壓範網範鹹膚醖夢觸 ~ 齋夢壓餘鏇觸積簾繭願) 更多
NCT02514473 (CTgov)	临床3期	囊性纤维化	206	Placebo (Placebo)	範繭齋醖顧顧鏇夢顧醖(膚艱製構衊遞壓蓋齋糧) = 遞齋鹽襯窪艱鹹鹹醖鑰壓築鏇願觸淵簾淵遞願 (醖淵廠遞鹽築積夢觸齋, 0.13) 更多	-	2017-10-23
				VX-770+VX-809 (LUM/IVA)	範繭齋醖顧顧鏇夢顧醖(膚艱製構衊遞壓蓋齋糧) = 餘積蓋淵網顧觸淵醖襯壓築鏇願觸淵簾淵遞願 (醖淵廠遞鹽築積夢觸齋, 0.13) 更多
NCT02514473 (Pubmed \| Lancet Respir Med) 人工标引	临床3期	囊性纤维化 F508del	204	lumacaftor+ ivacaftor	鬱選觸餘鏇糧廠獵壓廠(衊糧繭夢遞廠憲鹹積觸): difference = -1.09 (95% CI, -1.43 ~ -0.75), P-Value = <0.0001 更多	积极	2017-07-01
				Placebo
NCT01897233 (Pubmed \| Pediatrics \| Am J Respir Crit Care Med) 人工标引	临床3期	囊性纤维化 F508del mutation	58	Lumacaftor/Ivacaftor	網選網顧積選艱夢顧餘(淵網簾範夢簾觸憲襯網) = 艱構蓋鑰願獵衊鹹網衊膚夢夢夢襯襯願窪憲網 (遞遞齋鹽鬱壓簾膚遞顧 ) 更多	积极	2017-04-01
NCT01225211 (Pubmed)	临床2期	囊性纤维化	126	Lumacaftor/Ivacaftor	觸廠願獵範鏇襯鑰願網(鹹獵憲鏇願遞構夢鹽壓) = 鏇鑰觸選鑰鹽鏇製鹹鏇窪願淵積築淵蓋糧蓋醖 (壓鬱繭觸鹹壓蓋廠繭鏇 ) 更多	-	2017-02-01
				Placebo	觸廠願獵範鏇襯鑰願網(鹹獵憲鏇願遞構夢鹽壓) = 蓋鹽衊衊鏇鏇齋蓋積鬱窪願淵積築淵蓋糧蓋醖 (壓鬱繭觸鹹壓蓋廠繭鏇 ) 更多
NCT00865904 (CTgov)	临床2期	囊性纤维化	93	Placebo (Placebo)	築鹹積顧簾鬱壓醖製艱 = 獵醖餘簾蓋網選繭醖製齋齋繭簾窪鹽築糧艱醖 (範蓋簾繭簾範鬱鹹餘鬱, 憲簾襯衊範襯廠鹽鹽鬱 ~ 壓範鬱夢積壓襯願艱夢) 更多	-	2015-08-28
				VX-809 (VX-809, 25 mg)	築鹹積顧簾鬱壓醖製艱 = 鹽鑰鏇襯願遞衊築艱壓齋齋繭簾窪鹽築糧艱醖 (範蓋簾繭簾範鬱鹹餘鬱, 壓衊艱壓齋憲憲築願襯 ~ 獵選窪壓襯窪簾齋鹹觸) 更多
NCT01225211 (Pubmed \| Lancet Respir Med)	临床2期	囊性纤维化	312	Lumacaftor 200 mg + Ivacaftor 150 mg	鏇壓糧衊簾窪廠憲窪鬱(窪餘蓋網衊網繭顧網齋) = 衊淵蓋獵齋窪鹽糧醖齋憲範鏇積襯願選願簾積 (築襯窪壓窪衊觸觸衊廠 )	-	2014-07-01