Rezafungin acetate

真菌专题，第（3）篇。目录在文末。 这是发表在 Lancet Infect Dis. 2024 Jul;24(7):e428-e438. 的一篇Review文章。 摘要 目前对真菌病发病率和死亡率的估计并不精确。使用危险人口分母来估计2019-21年的年发病率。从2010年到2023年进行了广泛的文献检索，结合了85多篇关于单个国家和全球疾病负担的论文。使用未经治疗的死亡率、接受治疗的患者比例和接受治疗患者的存活率的组合来估计粗死亡率和归因死亡率。对诊断和治疗的认识、指南和可及性决定了治疗病例与未治疗病例的比例。估计数不包括流感或COVID-19疫情。数据来自120多个国家。每年，在慢性阻塞性肺病、重症监护、肺癌或血液恶性肿瘤的情况下，有超过211.3万人患上侵袭性曲霉病，年粗死亡率为180.1万人（85.2%）。慢性肺曲霉病年发病率为1837272例，死亡34万例（18.5%）。每年约有156.5万人患有念珠菌血液感染或侵袭性念珠菌病，其中99.5万人死亡（66.3 %）。肺囊虫肺炎影响50.5万人，其中21.4万人死亡（42.4%）。隐球菌脑膜炎影响194 000人，其中147 000人死亡（75.8%）。其他主要危及生命的真菌感染影响约30万人，造成16.1万人死亡（53.7%）。真菌性哮喘影响约1150万人，每年可能导致4.6万例哮喘死亡。这些最新估计表明，侵袭性真菌感染的年发病率为650万，死亡人数为380万，其中约250万（68%；范围35-90）可直接归因于真菌感染。 引言 过去十年间，随着更多流行病学数据的发表，有关真菌感染发病率和死亡率的个体估计值不断积累。尽管已有 80 多个国家公布了严重真菌疾病的负担情况，1 但总体疾病负担仍难以捉摸。由于真菌疾病监测仅在少数国家开展，且针对的真菌疾病种类有限，数据缺口依然很大。真菌疾病对临床的影响各不相同，因为真菌可引发危及生命和视力的感染，对于长期真菌疾病而言，还会造成严重的发病率。 对特定真菌病的合理估计对于公共卫生规划、诊断实施、抗真菌药物的获取和开发以及对日益严重的抗真菌耐药性问题作出适当反应都具有重要价值。目前，针对任何真菌病都没有获得许可或处于临床研究阶段的疫苗。因此，改进诊断实践、抗真菌药物的处方和管理都是必要的，以尽量减少真菌病导致的死亡，减少不必要的抗菌和抗真菌药物使用，并应对由耐药真菌引起的感染。 2009 年首次发表了对任何真菌性疾病发病率的估算，即艾滋病相关隐球菌性脑膜炎的发病率。2010 年，又对肺结核后慢性肺曲霉病（CPA）的发病率和患病率进行了估算。3 随后，对几种真菌感染的病例数和死亡人数进行了粗略估算。4 接着，又对肺结核后并发的 CPA5 以及哮喘并发的过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）6 进行了研究。2017 年和 2022 年分别更新了艾滋病相关隐球菌性脑膜炎的发病率估算，结果显示发病率呈逐渐下降趋势。7,8 其他已发表的全球估算包括并发囊性纤维化的曲霉病，9 反复发作的外阴阴道念珠菌病，10 真菌性角膜炎及由此导致的单眼失明，11 以及并发慢性阻塞性肺疾病（COPD）的侵袭性曲霉病。12 2017 年，对 43 个国家已发表的疾病负担进行了总结，从而能够对一些真菌性疾病进行全球估算；13 截至目前，已发表了超过 85 篇关于单个国家疾病负担的论文，涵盖了全球 90%以上的人口。1 本综述总结了目前有关危及生命的真菌病发病率和死亡率的数据，并对确诊和未确诊病例的比例做出了重要且透明的假设。首次还对可归因死亡率进行了估算，同时考虑了部分侵袭性真菌感染患者存在严重的基础疾病，这些疾病本身可能最终导致死亡这一事实。 关键信息 • 新的估计表明，每年有超过 650 万人受到侵袭性真菌感染和慢性肺曲霉病的影响 • 据我所知，本综述首次基于证据对重症监护病房患者（不包括流感或新冠疫情期间的流行病）和肺癌患者的侵袭性曲霉病、无阳性血培养患者的侵袭性念珠菌病、有和无 HIV 患者的肺孢子菌肺炎、无 HIV 患者的隐球菌病以及艾滋病患者的组织胞浆菌病和球孢子菌病的全球发病率进行了估计 • 总体粗死亡率（约 380 万）是通过诊断和治疗患者与未治疗患者的比例（基于可能病例的发现）以及治疗病例的实际死亡率和未治疗病例的推断死亡率来估算的 • 归因死亡率可能约为粗死亡率的 68% • 这些估计中死亡人数的最大贡献来自未诊断且因此未治疗的病例 表 1：用于估算真菌病年发病率或患病率的人口风险分母 方法 2023 年 7 月 15 日至 8 月 20 日期间，通过 PubMed 和谷歌进行文献检索，纳入 2013 年 1 月 1 日至 2023 年 7 月 31 日期间的出版物。检索结果与所获取的全文文章中的参考文献以及每个主题的主要综述（附录 1 第 2 页）相结合。检索重点在于近期风险人群的估计（表 1）、每种真菌病的年发病率、真实世界结果的观察性研究（若此类数据缺失，则为治疗试验）、死亡率以及归因死亡率，使用诸如“侵袭性曲霉病 AND 死亡率”之类的检索词。每篇已发表的国家负担文章都是截至发表日期该国所有已发表和部分未发表数据的总结；1 此外，还针对每个国家进行了额外的检索，以获取截至 2023 年 7 月 31 日发表的任何新数据。 在可能的情况下，使用风险人口作为分母来估算年发病率（表 1）。为避免重新计算特定年份的人口数量，通常使用给定时期的人口估计值，通常是 2019 至 2021 年，有时则更早；这种方法在人口快速增长的地区，尤其是某些非洲国家，可能会导致负担的轻微低估。用于每项估算的具体人口数量按真菌病分别列出（附录 1 第 3 至 26 页）。这种估算方法的一个潜在缺陷在于基础疾病患病率或发病率数据的准确性，这些数据本身也是估算值。念珠菌血症和肺孢子菌肺炎的发病率直接取自已发表的研究成果，对于念珠菌血症，根据 2021 年的人口数据对缺失国家的数据进行了上调（附录 2）。 大多数真菌病的年发病率是基于确定性模型得出的，使用了相关患者群体的已发表发病率数据，如果有可用或合适的数据范围，则会给出范围。在某些情况下，实际估计值是从现有文献中确定的。 死亡率是通过未治疗死亡率、接受治疗的患者比例以及接受治疗患者的存活率的百分比来估算的（附录 1 第 3 至 26 页；附录 3）。对于接受治疗的患者的结果，来自多个观察性研究（以及一些前瞻性治疗试验，这些试验在更广泛实施时有时会夸大疗效）的证据具有中等可信度。而对于未确诊和未治疗患者的自然病程，可信度则较低。治疗病例与未治疗病例的比例取决于以下因素：对真菌病的一般认识；基础疾病的复杂性；真菌病临床或影像学表现的独特性；诊断测试的敏感性、性能和可用性；抗真菌药物的可获得性；抗真菌治疗的质量（例如伊曲康唑制剂的生物利用度）；以及治疗的可负担性（当未由国家医疗保障体系提供时）。全面汇总的国家和国际指南 24 以及抗真菌药物管理计划可能会对所有这些因素产生影响。例如，在非洲或东南亚几乎无法获取或进行组织胞浆菌抗原检测，25,26 因此在这些地区，艾滋病患者中播散性组织胞浆菌病常被误诊为结核病或败血症。此外，大多数国家在怀疑感染时都会进行血液培养，如果培养出念珠菌属，就有多种指南和抗真菌药物可供治疗，通常也会使用。由于如果能确诊，几乎所有病例都会接受治疗（如果药物可得的话），所以通常无法知晓有多少病例被漏诊和未得到治疗。因此，每种真菌病接受治疗的患者比例是基于作者对相关疾病深入的了解以及与世界各地从业者十年的交流得出的。这些死亡率估计值被认为是多个国家数据的不确定汇总，可信度较低。 利用已发表的数据对总体（粗）死亡率进行了估算，随后对可归因死亡率进行了估算。如果未发表有关可归因死亡率的详细数据，则根据基础疾病或疾病的通常严重程度，以及合并症问题的频率及其对生存的可能累积影响，做出有根据的估计（附录 1 第 3 至 26 页；附录 3）。 结果 总体而言，这些估计表明每年有超过 655 万人受到立即危及生命的真菌病的影响（图 1），导致超过 375 万人死亡（图 2），其中约 255 万人的死亡直接归因于该真菌病（表 2）。更多数据、评论和参考文献见附录 1（第 1 至 26 页）。 为估算侵袭性曲霉病的年发病率，采用了四个不同的人群组。慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者因侵袭性曲霉病入院的比例在西班牙为 1.3%，在中国为 3.9%；取平均值 2.5%，据此推算出可能的总数为 1513000 例（范围为 753000 至 2273000 例）。12 中国近期发表的数据支持这一估计，有 5.3%27 和 2.14%28 的 COPD 患者被报告患有侵袭性曲霉病。COPD 患者中的侵袭性曲霉病常常未被诊断，且没有针对该群体诊断的指南；因此，目前确诊患者与未确诊患者的比例5。COPD 并发侵袭性曲霉病的总体死亡率在 43% 至 72% 之间，12 归因死亡率在 83% 至 90% 之间。29,30 因此，粗死亡率可能为 1325000 例，其中 1060000 例死亡直接归因于侵袭性曲霉病，这可能部分是由于诊断过晚所致。 入住普通内科重症监护病房（ICU）的患者中侵袭性曲霉病的发病率在 1% 至 5.0% 之间。31 在一项有关呼吸机相关性肺炎的前瞻性研究中，该病在机械通气 2 天或更长时间的 ICU 患者中发病率为 5% 至 40%，其中 12.5% 的患者患有侵袭性曲霉病。32,33 为避免纳入流感严重爆发年份和新冠病例年份（这些年的侵袭性曲霉病总体发病率较高），采用了基线估计值。发病率较高反映了诊断方法的积极主动，且不同研究采用的诊断标准略有不同。34 本研究采用入住内科 ICU 患者中 2.5% 患有侵袭性曲霉病这一数据，该数据得到了西班牙一项为期 25 年的研究的支持，该研究在 ICU 患者的尸检中发现 2.8% 患有侵袭性曲霉病。据估计，重症监护病房（ICU）患者中侵袭性曲霉病的年发病率（不包括流感或新冠肺炎疫情）为 518960 例（范围为 207548 至 1037920 例，占所有医疗 ICU 患者的 1% 至 5%）。尸检研究发现，只有少数（27% 至 40%）患者在生前得到诊断。36 - 38 两项在意大利和印度开展的多中心前瞻性研究分别发现，每 1000 例入院患者中有 6.31 例和 7.8 例患有侵袭性曲霉病。39，40 假设每 1000 例入院患者中有 7 例患病，且其中 33% 被诊断出来，那么另一种估计值为 435918 例。ICU 患者中确诊侵袭性曲霉病的粗死亡率在 46% 至 82% 之间，归因死亡率约为 51%。41，42（附录 1 第 4 至 5 页）因此，因侵袭性曲霉病入院的 ICU 患者中可能有 416000 人死亡，其中约 208000 例直接归因于侵袭性曲霉病（与慢性阻塞性肺疾病病例可能存在的重复情况在附录 1 第 4 页中进行了讨论）。 图 1：估计的每年危及生命的侵袭性真菌病发病率，以及慢性肺曲霉病。未包括的估计值包括实体器官移植和其它较少见的免疫缺陷状态中的侵袭性曲霉病、许多无肺结核患者的慢性肺曲霉病（取决于诊断的准确性）、不累及脑的隐球菌病、所有非 HIV 患者的组织胞浆菌病、原发性球孢子菌病、镰刀菌病、副球孢子菌病、孢子丝菌病、足菌肿、着色芽生菌病以及其他较少见的潜在致命性真菌感染。IA = 侵袭性曲霉病。COPD = 慢性阻塞性肺疾病。ICU = 重症监护病房。HSCT = 造血干细胞移植。 图 2：全球严重真菌病粗死亡率估计值 表 2：全球侵袭性真菌病的发病率和死亡率 从历史上看，侵袭性曲霉病一直是白血病患者最常见的感染性致死原因，但近年来由于抗真菌预防措施和积极的诊断方法，其发病率有所下降。患者可归入多个风险类别，急性髓系白血病（AML）是主要的风险群体。根据法国、奥地利和台湾的已发表调查（附录 1 第 6 页），假定 AML 患者占所有血液系统恶性肿瘤或淋巴瘤患者侵袭性曲霉病病例的 50%。此外，假定 10% 的 AML 患者（n = 118629）会发展为侵袭性曲霉病（在没有抗真菌预防的情况下，这一比例更高；在有预防的情况下，这一比例更低），全球发病人数为 23726 例（表 2）。该数字不包括接受造血干细胞移植的患者，若将其考虑在内，估计人数将增加约 3300 例，考虑到全球约 55000 例异基因干细胞移植手术17，并假定其中 6% 的患者会发生侵袭性曲霉病（范围 2.2 - 8.2；附录 1 第 6 页）。43这些患者中的大多数都在接受抗真菌预防治疗，但这种预防治疗并非总是针对曲霉菌。在白血病的初始治疗期间，侵袭性曲霉菌病很少发生。在多个病例系列（n = 12000；附录 1 第 6 - 7 页）中，白血病患者侵袭性曲霉菌病的死亡率在 30.3% 至 56.5% 之间，假定其归因死亡率为 80%，以考虑部分对治疗无反应的白血病和其他导致死亡的并发症（表 2）。侵袭性曲霉菌病常常会延迟化疗周期，导致白血病预后更差，即使这种真菌病最终并非直接死因。44 两项估计表明，每年约有 220 万例肺癌病例发生（表 1）。据估计，约 2.6% 的肺癌患者会发展为侵袭性曲霉病（表 2）。在台湾，对 2543 名肺癌患者中的 290 人进行血清和支气管肺泡灌洗液中半乳甘露聚糖的检测，发现 34 人（11.7%）患有侵袭性曲霉病（占所有病例的 1.3%）。46 用于化疗止吐的地塞米松可能是部分原因。丹麦的一项研究发现，在 35300 例疑似肺癌病例中，有 1.6% 患有曲霉病。（如果在全球范围内推算）47 似乎进展性肺癌可能是由侵袭性曲霉病引起的。48 估计有 57375 名侵袭性曲霉病患者，但只有 25% 被确诊。侵袭性曲霉病患者的死亡率为 51%45（49000 例死亡），其中 40% 归因于侵袭性曲霉病（约 19000 例归因死亡）。 总之，侵袭性曲霉病的发病率最佳估计值已从每年超过 20 万例上升至 2116362 例（每 10 万人中有 27.2 例），这主要是由于慢性阻塞性肺疾病和肺癌病例的增加，其潜在范围较广（表 2）。这些数字并未专门包括每年可能少于 10 万例的实体器官移植受者、某些实体瘤患者、其他免疫功能低下患者或许多肝功能衰竭患者；其中许多患者在重症监护病房接受治疗，这可能会导致重复计算。预计粗死亡率为 1803000 例（85.2%），其中 72%可归因于曲霉病。 在这篇综述中，对 CPA 发病率和死亡率的估计仅包括已确诊或疑似患有肺结核的患者，而忽略了其他基础肺部疾病患者中出现 CPA 的情况。2019 年对印度肺结核相关 CPA 的一项估计49（印度是全球肺结核负担最重的国家）涵盖了被误诊为肺结核的病例、肺结核与 CPA 的合并感染病例、在肺结核诊断后第一年内出现的 CPA 病例以及在成功治疗肺结核后 1 至 5 年内出现的 CPA 病例。在本综述中，使用了世卫组织 2020 年的全球肺结核数据19 进行建模，得出 8093400 例肺结核病例，其中 645340 例合并感染 HIV；总体而言，41% 的病例是临床诊断，未进行实验室确认。CPA 模型得出新出现的 CPA 病例为 1390766 例（其中 153029 例死亡，占肺结核总死亡人数的 12.5%）。此外，据估计 2020 年在既往 5 年内患过肺结核的人群中新出现 446505 例 CPA 病例，发病率为 1837272 例（每 10 万人中有 23.6 例）。这一发病率估计值不包括 5 年患病率估计值（附录 1 第 9 页）。CPA 患者在发病后的第一年死亡率约为 20%（范围 0 - 40%），此后 5 年每年死亡率为 7.5%，5 年累计死亡率为 50%（范围 16.4 - 80%）。49 归因死亡率从 4.8%（纤维囊性结节病患者）到 85.7%不等；此处采用 60%（附录 1 第 10 页）。作为唯一基础疾病的肺结核详细死亡率数据缺失。在发病后的第一年内，约有 34 万名 CPA 患者死亡。其中 20.4 万例死亡归因于 CPA（表 2）。这一数字与 2011 年基于 2007 年全球肺结核数据估计的每年 372385 例因肺结核后 CPA 死亡的数字相似。3 此前对每年血流念珠菌感染（念珠菌血症）发病率超过 40 万例的估计值已被 626081 例（每 10 万人中有 8.05 例）的新估计值所取代。这一新估计值基于 2013 年至 2023 年期间发表的 98 份单个国家负担研究报告或摘要中的单个国家估计值（占全球人口的 91.8%）（附录 2）。1 各国的年发病率有所不同，澳大利亚为每 10 万人中有 1.87 例，巴基斯坦为 21 例，意大利为 21.8 例；没有数据的国家则假定其发病率为每 10 万人中有 5.0 例。同一国家内部的差异也可能很大，比利时的一项研究发现，30 家医院的念珠菌血症发病率相差高达 20 倍（从每 1000 例住院患者中有 0.07 例到 1.43 例），且没有明显的解释原因。50 32 项成人研究和 17 项儿童及早产儿研究中公布的念珠菌血症死亡率在不同环境中有所不同，从中国所有环境中儿童的 8.7% 到巴西重症监护病房中成人的 77.3%（附录 1 第 11 至 12 页）。这里，采用的治疗组死亡率为 35%，未治疗组死亡率为 90%，导致总死亡人数为 254000 人。16 项研究中的归因死亡率也差异很大，从 21% 到 100% 不等（附录 1 第 14 页）；这里采用 65%，得出 165000 例归因死亡。 未检出阳性血培养的侵袭性念珠菌病（包括腹腔内或腹膜念珠菌病）的发病率也已得到估算。血培养对侵袭性念珠菌病的敏感性约为 40%，与非培养方法和尸检结果相比51（附录 1 第 15 页）。增加采血量和培养量可提高检出率；培养血量少、抗真菌预防用药和经验性治疗则会降低检出率（附录 1 第 15 页）。因此，血培养阴性的侵袭性念珠菌病的年发病率比念珠菌血症高 150%，达 939121 例（每 10 万人中有 12.1 例）。与念珠菌血症不同，在念珠菌血症中假定 90%的病例得到诊断和治疗，而血培养阴性的侵袭性念珠菌病假定只有 20%的病例得到治疗。该组的粗死亡率和归因死亡率估计值在文献中的支持度较低，主要是因为除完整尸检外没有诊断的金标准；因此，念珠菌血症所用的百分比也用于血培养阴性的侵袭性念珠菌病。因此，每年可能有 742000 人死于侵袭性念珠菌病，其中 482000 人的死亡可归因于侵袭性念珠菌病。需要改进诊断方法来验证这些数字。 此前对肺孢子菌肺炎病例数超过 40 万的估计 4,13 得到了本综述中新的估计值的支持，即在艾滋病患者中约有 40 万例，在其他免疫功能低下患者中约有 10.5 万例（每 10 万人中有 6.5 例）。这些修订后的估计值是基于已发表的各国数据得出的（附录 1 第 17 页；附录 2）。各国的发病率差异巨大，这取决于艾滋病病毒的流行率以及未通过抗逆转录病毒疗法（ART）控制艾滋病病毒感染的患者比例。各国每年的肺孢子菌肺炎发病率从每 10 万人 0.1 例（孟加拉国、匈牙利、约旦和阿曼）到高达每 10 万人 40 例（喀麦隆）、51.6 例（肯尼亚）、48.2 例（2014 年尼日利亚，修订前的艾滋病病毒总流行率）、61.8 例（马拉维）和 151 例（莫桑比克；附录 1 第 17 页；附录 2）。在 84 个有公布年度发病率的国家中，病例数为 376638 例。为弥补未公布数据的国家，这一数字被保守地增加到 40 万。在高收入国家，艾滋病患者肺孢子菌肺炎的死亡率在 0% 至 15% 之间，而对撒哈拉以南非洲国家的一项系统综述发现，总体死亡率为 18.8%（范围 0% 至 71%）。在本综述中，采用粗死亡率 15%，并假定 90% 的死亡可归因于此，分别得出 14 万例死亡和 12.6 万例死亡。 表 3：不同地区不同人群隐球菌性脑膜炎年发病率估计值 为估算非艾滋病患者中肺孢子菌肺炎的发病率，在多个经济合作与发展组织（OECD）国家，其发病率在每 10 万人约 0.8 至 3 例之间波动，因此采用 36 个 OECD 国家每 10 万人 2 例的发病率（附录 2），即总计 26400 例。在此基础上，又加上了人口众多国家的估计数，即印度（32691 例；每 10 万人 2.35 例）、印度尼西亚（15400 例；每 10 万人 5.75 例）和中国（9241 例；每 10 万人 0.64 例），1 从而得出总计 83732 例。为考虑尚未估算的其他国家，再增加 25%的任意值，得出每年的发病总数为 104665 例（表 2）。非艾滋病患者肺孢子菌肺炎经治疗病例的粗死亡率约为 40%（范围 8%至 58%；附录 1 第 18 页），未经治疗病例的死亡率估计为 100%。假定 50%的病例被漏诊，由此估计非艾滋病患者肺孢子菌肺炎导致的死亡人数为 74000 人。假设 35%（范围 30%至 100%）的死亡可直接归因于肺孢子菌肺炎（附录 1 第 18 页），则估计有 49000 例死亡是由该疾病直接导致的。 随着抗逆转录病毒疗法（ART）在艾滋病治疗中的推广，艾滋病患者中隐球菌性脑膜炎的发病率已从基于 2014 年艾滋病数据的 223100 例下降到基于 2019 至 2020 年新增发病率数据和艾滋病相关数据的 152000 例。7，8 首次对非艾滋病相关隐球菌性脑膜炎的估计值也已加入这些数据，约增加了 41000 例病例——其中约一半发生在免疫功能正常的人群中。这一估计值源自 22 个国家的 22 篇文献，其中艾滋病患者隐球菌性脑膜炎病例所占比例与健康人群和免疫功能低下人群中的病例比例形成对比（附录 1 第 19 至 20 页）。Rajasingham 及其同事 8 提供的区域估计值被用于计算新的区域估计值（表 3）。 隐球菌性脑膜炎的死亡率差异很大，取决于诊断的早晚以及是否使用两性霉素 B、氟胞嘧啶、氟康唑或其组合进行治疗。其他影响生存的关键因素包括颅内压升高的控制、抗逆转录病毒治疗（ART）的开始时间以及治疗依从性。拉贾辛哈姆及其同事估计，隐球菌相关死亡人数为 112000 人（敏感性分析为 79000 至 134000 人），约占艾滋病相关死亡人数的 19%。因此，对于接受治疗的隐球菌性脑膜炎病例，粗死亡率为 60%（范围为 20%至 70%），未治疗病例为 100%；假设 60%的病例得到诊断。这些数字导致全球每年所有病例的死亡人数为 147000 人。在艾滋病患者中，归因死亡率接近 100%，在非艾滋病患者中为 62.7%至 68.3%；因此，使用 80%这一数字，直接归因于隐球菌性脑膜炎的死亡人数为 118000 人（表 2）。这些估计不包括隐球菌抗原血症、肺炎和其他不累及脑部的隐球菌感染。 每年艾滋病患者中播散性组织胞浆菌病的估计病例数为 71450 例（附录 1 第 21 页；表 2），但这一估计值并不确切，主要是因为来自非洲和东南亚的数据匮乏。传统的显微镜检查和培养诊断方法速度慢且灵敏度极低——只有抗原检测或聚合酶链反应（PCR）检测才能揭示这种感染的真实程度。该估计值未将无艾滋病患者中的急性及亚急性播散性组织胞浆菌病以及慢性肺部组织胞浆菌病病例纳入考虑（因缺乏相关数据）。尽管未经治疗的播散性组织胞浆菌病几乎肯定致命，但经治疗后患者的存活率约为 70%。53,54 由于缺乏抗原诊断方法，据推测目前全球仅有 10%的艾滋病患者播散性组织胞浆菌病病例得到确诊。尚未有归因死亡率的估计值公布，但鉴于这些患者中少数人合并感染，其中一些还合并有结核病，暂定 80% 这一比例。因此，总体而言，估计有 66000 名患有播散性组织胞浆菌病的患者死亡（约占所有与艾滋病相关的死亡人数的 10%），其中 53000 例死亡可归因于该疾病。 马尔尼菲篮状菌病（Talaromycosis，肺孢子菌病）在艾滋病患者中尤为常见，且主要局限于东南亚地区，除了少数来自该地区的旅行者病例。一项系统综述总结了截至 2019 年的文献，发现 HIV 感染患者中肺孢子菌病的患病率在越南为 6.4%，泰国为 3.9%，中国南方为 3.3%，印度东北部为 3.2%，马来西亚为 2.1%，而老挝、柬埔寨、缅甸、新加坡、印度尼西亚、菲律宾、巴布亚新几内亚和孟加拉国则没有相关数据；55 但可用的分母数据不可靠。这里采用了已发表摘要中估计的每年 17300 例病例数进行估算 56，57，并增加了 10%以涵盖非 HIV 感染患者——总计 19030 例。纳拉亚纳萨米及其同事发现，不同国家肺孢子菌菌病的死亡率在 6.5%至 33.3%之间；57 这里，治疗病例的死亡率采用 28%，未治疗病例的死亡率采用大于 95%（表 2）。由于没有归因死亡率的数据，这里采用 80%的数值，预计每年有 9000 例死亡，其中 8000 例归因于肺孢子菌病。 2012 年毛霉菌病的先前估计值过低，约为 10000 例，但当时缺乏相关数据。2 有了新的数据，主要来自印度，估计其发病率为 211000 例（每 10 万人口 2.7 例）（此次估计未将新冠疫情期间的毛霉菌病暴发计算在内）。该估计值预计除印度和斯里兰卡外，所有国家的年发病率约为每百万人口 2 例（n = 13000），而印度和斯里兰卡的发病率估计为每 10 万人口 14 例（附录 1 第 23 页；表 2）。全球毛霉菌病的高发区是印度，罕见但独特的肾毛霉菌病似乎仅见于该国。最近完成的一项对 10335 例已发表的毛霉菌病病例和病例系列的系统综述（其中包括许多新冠疫情期间出现的病例）发现，接受治疗的患者死亡率为 25.7%，未接受治疗的患者死亡率为 100%。59 尽管大多数毛霉菌病病例在临床上显而易见，但有些病例并非如此；因此，这里假设 80%的病例被识别并接受治疗。可获得的少量归因死亡率数据在 33.3%至 58%之间。在本综述中，采用了 70% 这一数值，以考虑许多国家缺乏适当的专业知识以及治疗费用高昂的情况。这些数据得出全球每年粗略死亡人数为 84000 人，其中 59000 例死亡归因于毛霉菌病（表 2）。 据我所知，本综述首次对美洲地区严重型球孢子菌病的发病率进行了估算。该估算基于 2019 年美国的监测报告 60 以及墨西哥已发表的估算数据 61，得出的年总发病率为 30043 例，其中其他国家的病例占 5%（表 2）。该估算未将无症状感染和自行缓解的山谷热病例计算在内。如果 90%的病例得到诊断和治疗，且归因死亡率为 90%，那么每年可能有约 2042 例与球孢子菌病相关的死亡病例，但这一估算仍需更多流行病学数据的支持（附录 1 第 24 页）。 全球哮喘负担沉重，近十年来又有大量新数据表明，严重哮喘与真菌过敏（致敏）有关。62 假设 15 至 69 岁年龄段的哮喘患病率为 1.997 亿人，21 其中 10% 的病例在优化吸入疗法后仍患有严重或控制不佳的哮喘。如果这些成年人中有 40% 对真菌致敏（附录 1 第 25 至 26 页），那么估计有 800 万人患有真菌致敏的严重哮喘。在此基础上，还加上了 ABPA 病例的估计数，假设在二级或三级医疗机构就诊的所有哮喘患者中，有 2.5% 患有 ABPA；但印度除外，该国的比例为 5%（附录 1 第 25 至 26 页）。由于儿童 ABPA 和过敏性支气管肺真菌病的患病率估计值稀缺（附录 1 第 26 页），且可能与真菌致敏的严重哮喘存在重叠（基于诊断标准的重叠），因此未将其纳入统计。成人真菌性哮喘的患病率可能为 1169 万（每 10 万人中有 150 人；表 1）。 全球每年因哮喘死亡的人数估计为 461069 人。鉴于对于真菌致敏和气道感染对哮喘死亡的贡献普遍存在不确定性，因此假设 20%的哮喘死亡病例直接与真菌过敏有关。因此，每年可能有 92214 例哮喘死亡病例与真菌过敏有关（表 2）。在这些死亡病例中，或许只有 50%（n=46000）直接归因于真菌疾病，并可通过抗真菌或其他针对性疗法加以治疗，因为大多数这些因哮喘死亡的老年患者存在多种合并症。目前大多数真菌性哮喘病例尚未得到诊断（表 2）。 讨论 全球每年可能有超过 655 万人患有危及生命的真菌感染。这些新的估计值表明，发病率与过去十年中普遍接受的数据相比发生了重大变化。4,13 进行此类可靠估计的障碍众多，包括缺乏或不准确的适当分母数据（用于所有高危患者）；许多国家对于某些真菌疾病缺乏充分的流行病学数据；以及，对于已确诊感染的患者比例与总病例数的比例仍存在不确定性。其他估计方面的挑战还包括诊断的不精确性（以及国际上诊断标准的差异），尤其是在多模式诊断的情况下，如侵袭性和慢性曲霉病以及没有阳性血培养的侵袭性念珠菌病。然而，对全球和各国致命及高致残率的真菌病的估计对于卫生系统能力的建设至关重要，尤其是当某种疾病频繁发生且是导致死亡或严重致残的重要原因时。这些新的估计必然是粗略的，因为潜在的风险人群存在很大差异，地区差异显著，不同研究中受影响的比例差异很大，而且对于未确诊和未治疗患者的死亡率以及特定疾病中确诊患者与未确诊患者的比率存在不确定性。 一些真菌感染在全球范围内具有重要性，但存在适度的地区差异，而另一些则仅在某些地区发生。在已知地区差异在数量上具有重要性的每项估计中，都考虑了地区差异。在非艾滋病患者隐球菌性脑膜炎这一特别具有挑战性的估计中，其在全球范围内均有发生，但存在重大地区差异。在这种情况下，使用了艾滋病相关隐球菌性脑膜炎的地区估计值。其他部分或全部地区性估计的真菌疾病包括毛霉菌病和变应性支气管肺曲霉病（在印度更为常见）、球孢子菌病（主要在美国和墨西哥）、肺孢子菌肺炎、隐球菌性脑膜炎（在艾滋病患者和非洲更为常见）以及皮炎芽生菌病（东南亚）。未纳入考虑范围的是某些不太常见但地区性重要的真菌感染，这些感染发生频率较低，且主要与发病率相关而非死亡率，包括芽生菌病、慢性肺组织胞浆菌病、南美芽生菌病、足菌肿和真菌性角膜炎。 本综述提出了每年因真菌病导致的总体死亡人数为 3752000 人，其中可归因于真菌病的死亡人数为 2548000 人。全球每年约有 5540 万人死亡。63 估计缺血性心脏病是全球总死亡人数的 16%的主要死因，其次是中风和慢性阻塞性肺疾病，分别占总死亡人数的约 11%和 6%。我们的估计假设约三分之一的 3227873 例慢性阻塞性肺疾病死亡病例是由侵袭性曲霉病导致的，这一结论需要通过更多高质量的研究来验证，因为诊断曲霉病通常存在困难，且针对该病的诊断指南尚未达成共识。下呼吸道感染（不包括肺结核）是全球最致命的传染病综合征，位列第四大死因，2019 年有 260 万人因此丧生；63，64 其中部分死亡病例可归因于曲霉病和肺孢子菌肺炎。2019 年，肺结核被列为 1208044 人的死因；这一估计表明，34 万例 CPA 死亡病例中可能有许多被误归因于肺结核。在本综述中，CPA 死亡病例很可能被低估了，因为只考虑了 CPA 的新发病例，而非现存病例。然而，对于患有类似肺结核症状的年轻患者中 CPA 死亡的直接数据缺失——CPA 死亡数据来自高收入国家中患有其他肺部基础疾病的老年人。2020 年全球估计有 311594 例白血病死亡病例，其中 14000 例（4.5%）可能归因于侵袭性曲霉病，还有一些（未量化）可能归因于其他真菌感染，尤其是在急性髓系白血病（AML）患者中。2020 年全球肺癌和支气管癌死亡病例达 180 万例，我们的估计表明，曲霉病导致了 49000 例死亡（2.7%）。为避免与重症监护病房（ICU）患者侵袭性曲霉病的估计重复，本综述未纳入实体器官移植中的侵袭性曲霉病病例。其中大多数移植为肾移植，2021 年全球进行了超过 95000 例。然而，肾移植受者中侵袭性曲霉病并不常见，其发病率在 0.4%至 2.3%之间。 严重的流感和新冠病毒感染均导致侵袭性肺曲霉病的发病率大幅上升，就新冠病毒感染而言，还导致了念珠菌血流感染和毛霉菌病的发病率上升。在本综述中，对重症监护病房（ICU）患者侵袭性曲霉病的发病率进行了估算，其中包括患有多种基础疾病的患者。然而，鉴于基础疾病信息的收集时间跨度，这些估计值也可能包含许多重症地方性流感病例。为避免在此处夸大负担估计值，本估算未使用许多专门记录新冠病毒感染相关真菌感染的论文。 对于此类估计值，通常会添加置信区间或敏感性分析。文献中的差异已在表 2 中有所体现，并在附录中进行了详细说明。观察到一些较大的差异，使用这些数据进行计算意味着从单中心、区域或国家研究进行全球外推，这可能会引入不同的误差或偏差。随着更多数据的生成（这是既期望又可预见的），将有可能得出更紧密、更精确的估计值，并附有意义的置信区间。可使用附录 3 中的电子表格计算各个国家的估计值。 死亡率估算中最大的潜在误差可能源于对未经治疗死亡率（除 CPA 为 20% 外，其余均大于 90%）的精确数值选择，以及治疗病例与未治疗病例的比例。目前的数据无法得知这两个估计值，而且未来数年可能也无法得知。未确诊和未治疗患者的自然病程只有通过自然实验才能确定，即使用高性能诊断工具，但出于伦理原因，这样的研究几乎不可能进行，因为能够诊断的单位几乎总会进行治疗。只有在 2019 冠状病毒病大流行期间，才有可能确定毛霉菌病的这一信息。 由于印度两性霉素 B 供应短缺，而毛霉菌病的诊断依赖于传统诊断方法。在本综述中，已治疗病例与未治疗病例的比例是基于临床或放射学表现的独特性、诊断测试的敏感性和可用性、医疗专业人员对疾病的总体认知、抗真菌药物的可获得性、质量（如伊曲康唑制剂的生物利用度）以及抗真菌治疗的可负担性（当未向某人群提供时），还有潜在疾病的复杂性，以及国家和国际指南 23 和抗真菌药物管理计划。不可避免的是，这些比例在不同医院、地区和国家之间存在巨大差异。然而，由于不确定性而忽略所有未诊断病例，会对大多数真菌病的死亡率造成更大的误差。 确定可归因的死亡率也远非精确，尤其是在有真菌病风险的患者中。临床医生在确定死亡原因时面临相当大的挑战。例如，如果一名艾滋病患者 CD4 细胞计数极低，同时患有播散性组织胞浆菌病和肺结核，随后死亡，临床医生必须判断死亡是由结核病、组织胞浆菌病还是艾滋病导致的。再比如，如果一名长期患有糖尿病、有临床意义的肾功能损害且患有肺炎的重症监护室中的老年人随后出现血流感染念珠菌并死亡，临床医生必须判断死亡是由念珠菌感染导致的，还是（更有可能）在念珠菌感染的情况下导致的。此类判断在临床上很困难，且因视角不同而有所差异。然而，很明显，并非所有患有侵袭性真菌感染的人都会直接死于该感染。已发表的数据表明，单个研究中可归因的死亡率百分比从 0% 到 100% 不等，综合来看则在 35% 到 90% 之间——因此，总体而言约为 68%。 鉴于过去十年中真菌病诊断在性能、成本和易用性方面有了重大改进，69 以及世界卫生组织基本药物清单中纳入了价格较低的抗真菌药物，70，71 应该有可能在降低真菌病过高的死亡率方面取得重大进展，同时尽量减少发病率。世卫组织在 2022 年发布真菌病原体优先清单时呼吁采取这一行动，72 并指出真菌病的流行病学数据不足，特别是在阳性真菌培养物的病原体鉴定方面。在本综述中，估计值涵盖所有真菌病，不论是否培养出病原体。 鉴于全球哮喘死亡人数超过 40 万，文中已对真菌性哮喘的患病率进行了估算。14 要准确估算真菌性哮喘的患病率，还需要来自多个国家的更多数据，但鉴于已有文献证明抗真菌疗法对这些患者的临床价值，且其成本远低于生物制剂，文中给出了患病率和死亡率的保守估计，以引起对该问题的关注。真菌性哮喘是一个被忽视的流行病学研究课题，鉴于其患病率、相对简单的诊断方法以及使用现有和仿制抗真菌药物进行治疗的机会。 总之，真菌病的发病率比之前认为的要高得多。提高临床意识、适当采样、及时进行实验室诊断检测，并结合影像学检查，能够显著减少因真菌病导致的大量本可避免的过早死亡。 以下图片，引自视频号：智者格言，真菌让死亡回到生命循环。 参考文献（略）。 若光医学中心诺光门诊部（长沙），下面图片右上角二维码是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。左下二维码是是未来医生（杏仁医生）咨询，中间二维码是好大夫网站咨询王若光教授。 权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。 【长沙诺光门诊×北京会元遗传 基因检测专家团为你健康“解码”】 想知道你的基因里藏着哪些健康“剧本”？长沙诺光门诊联合北京会元遗传，推出人体基因体检健康管理方案（高级版）！ ✅ 全外显子组测序，20000+基因一次测透 ✅ 肿瘤、慢病、用药、生育…4172项检测+会元遗传专家一对一报告解读! ✅ 单人4900元，两人同行省100/人，三人同行省200/人 别等健康亮红灯！来诺光，用基因检测提前锁定健康“主动权”。 预约咨询：19376950771 或添加客服微信号：rgyy04/rgyy05 中国女性洁净计划（链接）水可灵（次氯酸介绍），与市售次氯酸工艺不同，安全方便，可漱口和眼粘膜消毒。 腺病毒酒精无法杀灭，次氯酸安全有效。 下图中二维码，可以扫码购买。、 真菌专题，目录。 （1）全球范围内抗真菌药物耐药性的出现对人类健康和粮食安全构成挑战 （2）关于《微生物分子生物学评论》（MMBR）中有关真菌性行为的专题集：分子机制与进化意义 （3）世界卫生组织真菌优先病原体清单成为游戏规则的改变者 （4）针对世界卫生组织重点真菌病原体的新型治疗选择 （5）耳念珠菌的遗传学与出现 本文：（6）全球严重真菌病的发病率和死亡率 （7）在透析单位管理耳念珠菌：挑战、策略及未来方向 （8）医疗机构中预防耳念珠菌传播的策略 （9）侵袭性念珠菌病的流行病学 （10）耳念珠菌中心静脉导管相关血流感染在危重症患者中的情况：糟糕局面中的最坏情况 （11）耳念珠菌感染 （12）耳念珠菌：宿主相互作用、抗真菌药物耐药性及诊断 （13）念珠菌病诊断与管理全球指南：欧洲临床微生物学与传染病学会（ECMM）与国际真菌病学会（ISHAM）及美国微生物学会（ASM）合作倡议 （14）多重耐药念珠菌：流行病学、分子机制及治疗 （15）抗真菌药物耐药性：白色念珠菌及其他物种中的分子机制 （16）耳念珠菌：一种近期出现的多重耐药性真菌病原体 （17）真菌细胞壁生物发生：结构复杂性、调控及抑制 （18）单基因突变是新兴真菌病原体耳念珠菌代谢适应和获得丝状体能力的基础 （19）Gcn5 赖氨酸乙酰转移酶介导耳念珠菌的细胞壁重塑、抗真菌药物耐药性以及毒力 （20）抗 Hyr1p 单克隆抗体对多重耐药耳念珠菌所致系统性念珠菌病的保护效力 美国真菌病的经济负担 （21）在“同一健康”的背景下理解抗真菌耐药性的临床和环境驱动因素 （22）奥特塞康唑（Oteseconazole）：复发性外阴阴道念珠菌病治疗的新进展 （23）奥特塞康唑与氟康唑治疗严重外阴阴道念珠菌病的疗效比较：一项多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验 （24）奥特塞康唑：期待已久的抗真菌药物新成员，为复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC）的治疗带来新选择 （25）氟胞嘧啶及其临床应用 （26）耳念珠菌会经历依赖黏附素和不依赖黏附素的细胞聚集 （27）耳念珠菌中由 ACE2 缺失介导的细胞聚集调节皮肤真菌定植和宿主免疫反应 （28）新出现的真菌病原体耳念珠菌诱导干扰素γ定植于哺乳动物毛囊 （29）在“同一健康”的背景下理解抗真菌耐药性的临床和环境驱动因素 （30）瑞扎芬净（瑞扎约）用于成人念珠菌血症和侵袭性念珠菌病治疗的审批中的监管考量 （31）在治疗过程中体内出现高水平耐药性揭示了耳念珠菌对两性霉素 B 耐药性的首个已知机制 （32）耳念珠菌细胞表面黏附素的功能冗余对于细胞间相互作用和聚集至关重要 （33）新出现的真菌病原体耳念珠菌诱导 IFNγ 以定植皮肤 （34）干扰素-γ在自身免疫性多内分泌腺综合征 1 型中的作用 （35）针对耳念珠菌这种真菌病原体的先天免疫反应 （36）调控耳念珠菌病理生物学特征及抗真菌药物耐药性的信号通路 （37）人体真菌病原体的免疫反应及治疗前景 （38）针对耳念珠菌这种真菌病原体的先天免疫反应 （39）耳念珠菌对氟胞嘧啶的体外快速耐药性进化 （40）全基因组分析实验进化而来的耳念珠菌揭示了多种新型多重耐药机制 （41）黏附素 Als4112 通过与角质形成细胞和细胞外基质蛋白的相互作用促进耳念珠菌皮肤定植 （42）全球范围内抗真菌药物耐药性的出现对人类健康和粮食安全构成挑战 （43）白色-棕色转换控制耳念珠菌的表型可塑性和毒力 （44）抗真菌药物耐药性的分子机制