Rezafungin acetate

侵袭性真菌感染对全球公共卫生构成严重且日益加剧的威胁，显著增加了免疫缺陷和危重人群的发病率和死亡率[1][2][3]。 尽管这些感染具有深远的临床影响，但治疗手段仍然严重受限，主要包括三大类抗真菌药物：唑类、多烯类和棘白菌素类[4]。 这种选择的匮乏因真核真菌病原体与其人类宿主之间密切的进化关系而加剧，这限制了在不引起宿主毒性的情况下可利用的独特分子靶点的数量。因此，抗真菌药物耐药性（FAR）的出现和传播将曾经可控的机会性感染转变为具有高失败率的危及生命的状况，迫切需要重新评估当前的治疗范式[1][5][6][7][8][9][10][11][12][13]。 真菌耐药性的特征在于某些物种固有的易感性以及其他物种快速获得耐药机制。 Candida albicans, 侵袭性念珠菌病的主要病因，以及 C和ida glabrata and Aspergillus fumigatus, 表现出多种耐药策略，包括改变药物-靶标相互作用、上调外排泵以及生物膜形成 [1][3][5][9][10][13][14][15] 最令人担忧的是，诸如 Candida auris, 自2009年首次描述以来，已在40多个国家分离出 [3][16][17][18][19] 60–90%的 C auris 显示氟康唑耐药性并对其他药物类别具有显著耐药率的菌株，由于其能够在表面持续存在并逃避标准消毒方案，该病原体对医疗系统构成了严重挑战 [16][17][19] 同样地, Trichophyton indotineae, 一种新兴的皮肤癣菌，已表现出对特比萘芬的广泛耐药性，这是由角鲨烯环氧酶基因中的特定突变驱动的，凸显了耐药性不仅局限于系统性真菌病，也延伸至浅表感染 从机制上讲，真菌耐药性由复杂的遗传和表观遗传适应所驱动，包括点突变、非整倍体以及细胞应激反应通路的激活。最近的研究还强调了非遗传异质性和代谢适应在促进耐受性中的作用，在此过程中，真菌能够在亚致死药物浓度下存活，从而增加了获得稳定遗传耐药性的可能性[8]。 此外，农业杀菌剂广泛使用所施加的选择压力有助于抗性菌株的环境储存库的形成，尤其是唑类抗性菌株 A fumigatus, 通过“同一健康”框架阐明人类、动物和环境健康的相互关联性 尽管存在这些挑战，最近的进展为对抗真菌感染提供了有希望的途径。目前处于晚期临床开发阶段的新药，如针对Gwt1的fosmanogepix、三萜类化合物ibrexafungerp以及DHO脱氢酶抑制剂olorofim，引入了与现有类别不同的新作用机制[4]。 此外，随机肽混合物（RPMs）和药物重定位策略等创新方法正在显示出对包括 C [20] auris, 具有较低的耐药性发展倾向这些进展强调了重新审视天然产物并利用合成生物学来扩大抗真菌药物管线的潜力 [14] 本报告综合了关于真菌耐药性的最新科学文献，重点阐述了控制关键致病物种耐药性的分子机制、向多重耐药生物体转变的流行病学变化以及不断演变的 therapeutic landscape [2][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][17][18][19][20] 通过整合近期高影响力研究的数据，本分析旨在全面概述当前面临的挑战，并突出旨在缓解抗真菌耐药性日益严重危机的新兴策略 [2][6][7][11][12][15][16][18][20]目录一、人类病原体中抗真菌药物耐药性的新兴机制与进化驱动因素遗传可塑性与非整倍体作为快速适应策略外排泵调控与转录因子突变靶点修饰与泛耐药谱合成致死与基于网络的脆弱性流行病学驱动因素与医院内传播动力学二、多重耐药真菌感染的新型治疗策略和管线开发下一代抗真菌药物及药物重定位策略宿主来源的肽和生物膜靶向治疗药物联合疗法与外排泵抑制纳米技术与智能递送系统诊断整合与精准医学三、抗真菌药物耐药性的全球监测、公共卫生影响及政策应对监测基础设施与全球数据缺口公共卫生负担与经济影响诊断挑战与标准化需求政策应对措施与抗真菌药物管理项目一、人类病原体中抗真菌药物耐药性的新兴机制与进化驱动因素（一）遗传可塑性与非整倍体作为快速适应策略 病原真菌的基因组结构以高度的可塑性为特征，这成为其快速获得抗真菌耐药性的主要驱动力[21][22]。 In Candida albicans, 染色体数目变化代表一种关键的适应性机制，允许在不要求特定点突变的情况下实现表型的即时转变。研究表明，R染色体的三体性直接赋予三唑类耐药性；这种适应性是可逆的，因为在无药培养基中的连续传代导致染色体丢失并随后恢复为易感性，突显了这些基因组改变的动态性质（Li等人） [22][23] , 2015) 同样，在组合疗法下进化的谱系中已观察到涉及4号、6号和7号染色体的广泛非整倍性，以及5号染色体拷贝数增加，这表明基因组复制为抵御选择压力提供了缓冲（PLOS Genetics）此外，多倍化已被证明即使在缺乏明显耐药标志物的情况下，也能在氟康唑存在时提供适应优势，表明全基因组复制可能是耐受性发展的初步步骤（Scott等 [23] , 2026年） 这种基因组不稳定的现象超出了简单的非整倍体范畴。 Aspergillus fumigatus, DNA修复通路的完整性在耐药性进化中发挥着矛盾的作用 [24] 虽然诸如 atmA 和 atrA 对于维持遗传稳定性至关重要，它们的缺失在两者均不存在时会导致合成致死性，强调了它们冗余但关键的功能 [24] 缺乏这些激酶的菌株对氧化应激表现出增加的敏感性，但在暴露于该药物的亚抑制浓度时，伏立康唑耐药性增加五至十倍。这表明遗传不稳定性本身可以通过加速获得耐药突变来赋予适应性优势，从而在治疗压力下促进生存（Dos Reis 等，2018）。耐药性的多基因性质进一步使这一格局复杂化，其中高水平耐药通常是通过多种中间机制的协同作用而非单基因效应实现的，这需要大规模测序技术来充分阐明耐药组（Frontiers in Microbiology）（二) 外排泵调控与转录因子突变 唑类耐药性的一个核心分子机制涉及外排泵的过度表达，这主要由转录调控因子中的功能获得性（GOF）突变驱动。 Candida glabrata （最近重新分类为 Nakaseomyces glabratus), the CgPDR1 基因是耐药性的主要决定因素 [25] Over 80 unique CgPDR1 已鉴定出多种突变，从单一唑类耐药到泛唑类耐药谱。这些功能获得性突变增强了外排泵的活性，同时增加了药物耐药性和毒力（Williams & Usher, 2025）。同样地，在 Candida auris, 突变在 TAC1B 和 MRR1 经常与药物敏感性改变相关 [26][27] 特定变异，例如 TAC1B 突变与形态转换及唑类耐药性改变有关，而 MRR1 在耐氟康唑的临床分离株中已检测到N647T等变异（Phan-Canh等人） [23][27] , 2026；Murphy 等，2026） 在 Candida albicans, 的 TAC1 基因座是另一个关键调节因子。进化实验表明，唑类耐药菌株获得了超活性的 TAC1 通过杂合性缺失（LOH）事件，包括有丝分裂重组或5L等臂染色体[i(5L)]的形成 [22][23][24] 这种结构变异导致拷贝数增加 TAC1 及其靶点 ERG11, 放大耐药表型。值得注意的是，这些适应可以独立于药物靶标中的经典点突变而发生，证明了调控网络在介导耐药性方面的多功能性（Kukurudz 等，2022）。这些调控突变的出现并不总是依赖于直接的药物选择；在 C auris, 滤纸上的分离株在实验室间的交换已被证明会诱导遗传和表观遗传变化，从而导致具有改变抗性谱的明显形态型，即使在没有抗真菌药物暴露的情况下也是如此（Phan-Canh 等） [27] , 2026年）(三）靶点修饰与泛耐药谱 抗真菌靶点的直接修饰仍然是耐药性的普遍机制，特别是对于唑类和棘白菌素类。 C auris, the ERG11 基因，编码羊毛甾醇14-α-去甲基化酶，是唑类药物的主要靶点。全球系统发育基因组学分析在 ERG11 作为不同分支中唑类耐药性最广泛的标志物，尽管拷贝数变异在特定群体中也发挥着重要作用（Chow 等） [23][26][28][29][30][31][32] , 2020) 在多脏器移植患者中, C auris 分离株已发展出涉及复杂的耐药谱 ERG11(K143R) 旁边 CDR1(V704L)，表明存在靶标修饰和外排上调的双重机制（Jacobs 等 [29][30][33] , 2022) 对于棘白菌素类药物，耐药性由 FKS1 基因，具体在丝氨酸残基639处（例如S639Y、F635C、S639P）。这些突变在抗菌治疗期间的出现凸显了当前标准治疗方案所施加的选择性压力（Murphy等人，2026；Jacobs等人，2022） 多种耐药机制的汇聚导致了泛耐药性的惊人上升 C auris 已报道对唑类、多烯类、棘白菌素类和氟胞嘧啶这四大类抗真菌药物均耐药的分离株。氟胞嘧啶耐药性与以下基因的突变相关 FCY1, FUR1, 和 ADE17, 一些泛耐药菌株表现出缺失 FUR1 这些菌株中消除尿嘧啶磷酸核糖转移酶表达导致的两性霉素B耐药性通常缺乏已知靶标中的明显非同义变异，表明未知的遗传元件或补偿机制驱动了这一表型（Jacobs等人，2022）在 C auris 来自中国的分离株，在……中发现了新的移码突变 SNG1 在两性霉素B耐药菌株中观察到该基因的表达，相较于敏感菌株，这指向了理解多烯类耐药性的新潜在靶点（Chen 等 [26] , 2024) 三种耐药性在三大洲的同时出现证实，这些机制正在独立进化，但趋向于形成相似的高耐药表型（Lockhart等，2017）（四）合成致死与基于网络的脆弱性 为了克服传统单一疗法的局限性，研究越来越集中于合成致死——这一概念指的是同时破坏两个基因会导致细胞死亡，而单独破坏其中任何一个则细胞仍可存活 [34][35] 该方法提供了一种通过利用特定病原体的遗传脆弱性来靶向耐药病原体的策略 [34][35][36][37] In C glabrata expressing the PDR1+ 抗性等位基因，在模式生物中进行的全基因组无偏筛选 Saccharomyces cerevisiae 鉴定出十八个合成致死突变体 [25][37] 一个值得注意的靶点是 GCN5, 一种组蛋白乙酰转移酶 缺失或药物介导的抑制 GCN5 在表达特定细胞的细胞中导致致死表型 PDR1+, 并且其抑制作用在进化实验中显著延缓了氟康唑耐药性的出现（Usher & Haynes, 2019） [25][37] 这表明靶向表观遗传调节因子可以有效中和耐药机制 [34][35] 网络依赖性脆弱性的进一步证据来自GPI细胞壁锚定通路中的 Candida albicans [38] 化学基因组学筛选鉴定了抑制剂 GWT1 和 MCD4, 糖基磷脂酰肌醇生物合成途径中的酶 [39] 抑制任一酶均可阻断真菌生长，而联合使用则产生强烈的化学协同作用，这与在条件性双突变体中观察到的合成致死现象相一致 [39] 这种协同作用揭示了病原体识别的关键诱导物，并将GPI通路确立为广谱抗真菌药物的有前景的靶点区域（Mann等） [36][39] , 2015）此外，在 C albicans, 这 PMT 蛋白质O-甘露糖基转移酶家族显示出合成致死性 PMT4 和 PMT1 突变 [38] 虽然 PMT4 突变体具有活力，但它们对抗真菌药物表现出超敏感性，并且菌丝形态发生存在缺陷，这直接将细胞壁完整性与抗性表型联系起来（Prill 等） [38] , 2005）这些发现强调了绘制遗传相互作用图谱以鉴定能够恢复对现有药物敏感性的辅助剂的重要性 [36]（五）流行病学驱动因素与医院内传播动力学 抗真菌耐药性的进化和传播与流行病学因素和医疗基础设施密不可分 [40] Candida auris 代表了医院内传播的一个范式，其全球扩张由克隆种群驱动而非水平基因转移 [28][29][30][31][32][33][40] 全基因组测序揭示 C auris 由五个不同的进化枝组成，每个进化枝具有独特的地理起源和耐药谱 [32] I型支系起源于南亚，表现出最高的多重耐药率，包括泛耐药；而II型支系在日本占主导地位，显示出较低的耐药率（Spruijtenburg等，2022；Abe等，2025）。支系内遗传变异较低，通常差异少于100个单核苷酸多态性（SNP），这促进了医院内的快速暴发，使得通过SNP阈值追踪传播对于感染控制至关重要（Murphy等 [31] , 2026年） 定植和侵袭性疾病的危险因素包括糖尿病、近期手术以及中心静脉导管的存在。 C auris 能够在无生命表面存活并抵抗常见消毒剂，加剧了其在医疗环境中的传播（Pallotta 等 [33] , 2023) 相比之下, C albicans 感染通常与个体患者的反复发作相关，其中来自同一患者的连续分离株显示出广泛的基因组大尺度变异，包括多倍体和染色体重排 [21] 这种患者内多样性使真菌能够动态适应不断变化的治疗环境，其耐受机制独立于经典耐药标志物而进化（Scott 等） [21][23] , 2026）在不同地理区域中多种药物类别耐药性的共同出现表明，环境储库和临床实践共同驱动了耐药克隆的选择，这需要结合基因组监测与严格感染预防方案的综合监测策略 [28][40]二、多重耐药真菌感染的新型治疗策略和管线开发（一）下一代抗真菌药物及药物重定位策略 目前的抗真菌药物库仅限于三大类药物，这迫切需要有不同作用机制的新型治疗药物[5][11][13][41][42]。 最近的药理学进展突出了旨在靶向耐药菌株的新一代药物的开发 C和ida auris and Aspergillus fumigatus [5][11][13][41][42][43][44][45][46][47][48][49][50][51][52] 令人鼓舞的进展包括：下一代棘白菌素类rezafungin、三萜类ibrexafungerp以及或托酰胺类olorofim。这些药物通过不同的机制（如增强对CYP51的特异性结合或抑制二氢乳清酸脱氢酶）表现出对多重耐药和泛耐药分离株的活性，在传统药物失效的情况下提供了更优的安全性和疗效。这些晚期治疗药物的出现标志着抗真菌药物研发向基于机制的方向转变，以应对耐药真菌带来的日益增加的临床负担[5][11][13][42][52]。 药物重定位已成为解决新药研发漫长周期这一问题的尤为有前景且高效的方案。该方法利用现有药物，提供具有既定安全性优势的成本效益解决方案。例如，非传统化合物正因其针对耐药性的抗菌特性而受到研究。 Candida 物种，包括 C glabrata, C krusei, 和 C lusitaniae 老药新用药物，连同宿主防御肽和群体感应调节剂，扩大了可治疗的谱系，特别是针对生物膜相关和器械相关的感染 [53][54][55] 此外，人工智能（AI）指导的发现和多重组学分析正在加速靶点识别并增强小分子片段药物代谢，促进再利用候选药物快速转化为临床应用（二）宿主来源的肽和生物膜靶向治疗药物 宿主防御肽（HDPs）和合成抗菌肽（AMPs）代表了在对抗持久性真菌和细菌感染方面的重要前沿 [54][55] HDPs是先天免疫的组成部分，具有直接的抗菌作用，以及抗生物膜、抗病毒、抗真菌和免疫调节活性。其复杂的功能特性为开发针对浮游细胞和多细胞生物膜聚集体的抗菌治疗药物提供了机会[55]。 这些肽的合成版本，如SAAP-148，已被开发出来以增强抗菌活性，与母体肽（如LL-37）相比 [56] SAAP-148已被证明在杀死多重耐药病原体方面具有高效性，且不会诱导耐药性，同时能够防止生物膜形成并消除已形成的生物膜和持留细胞 [56] 使用小鼠模型进行的体内研究表明，单次4小时的SAAP-148软膏治疗完全根除了由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的急性和已建立的生物膜相关感染 Staphylococcus aureus 和多药耐药 Acinetobacter baumannii [53][56] HDPs的应用延伸至肺部疾病，其中采用纳米制剂策略的吸入递送方式解决了半衰期短和蛋白酶敏感性问题。可吸入HDPs通过将适当的载荷直接递送至感染部位并减少全身性不良反应，为包括结核病和囊性纤维化在内的肺部疾病提供靶向治疗。高通量筛选方案（如SPOT阵列技术）允许同时评估数百种合成HDPs，以确定其整体活性谱，从而识别出适合进一步表征作为抗感染剂的候选序列 [57] 这些肽可以根据三维结构设计，或从天然文库中筛选，随后通过构效关系研究进行优化[57]。 高级应用策略包括通过金属、氨基酸、维生素D和阳光等因素诱导宿主细胞中抗菌肽（AMP）的表达，以及利用工程化益生菌递送肽类物质[54]。 植物化学物质也作为新型抗真菌剂发挥作用，其中源自植物的天然产物如萜类、生物碱、黄酮类和酚类显示出强大的抗Candida 活性 小檗碱、青蒿素、百里香酚、丁香酚、香芹酚、槲皮素、儿茶素、lawsone和咖啡酸等化合物调节真菌生长的基本机制，包括破坏膜结构、抑制麦角固醇生物合成、调节外排泵、诱导氧化应激以及抑制生物膜。一些植物化学物质与唑类、多烯类和棘白菌素类表现出协同作用，支持剂量减少和耐药性的恢复。尽管临床转化因标准化和药代动力学变异性等问题而受到限制，但纳米递送系统和结构生物活性修饰的最新进展为最大化抗真菌特性和提高生物利用度提供了途径。（三）联合疗法与外排泵抑制 联合疗法已被证明通过利用协同效应和扩大抗菌覆盖范围来克服耐药性具有价值。卡泊芬净与唑类药物（如伏立康唑或泊沙康唑）的组合作为治疗唑类耐药性的有前景的替代方案。 Aspergillus fumigatus 菌株 [45][46][47][48][49] 体外和体内使用动物模型进行的评估证实，虽然联合用药对敏感菌株无差异，但对耐药分离株表现出协同作用，与单药治疗相比提高了存活率。同样地，对于棘白菌素耐药的 Candida spp和唑类耐药 A [48] fumigatus, 两性霉素制剂仍是初始治疗的基石，对于病情稳定的患者，若分离株易感，则使用唑类药物作为降阶梯治疗选择，以避免两性霉素的毒性[48]。 在患者病情稳定后，可尝试在唑类耐药病例中采用联合棘白菌素疗法，并辅以高剂量挽救性泊沙康唑或伊曲康唑治疗。 外排泵介导的耐药性是 Candida 物种对唑类药物产生耐受性，涉及ATP结合盒（ABC）和主要易化子超家族（MFS）蛋白如Cdr1p和CaMdr1p的过表达 [44][51][58] 靶向这些泵提供了一种使耐药菌株对化疗药物增敏的策略。将现有药物重新用作外排泵抑制剂已显示出巨大潜力；氟哌啶醇和泮托拉唑已被测试用于对抗氟康唑耐药的协同效应 Candida 分离株 [50][51][58] RT-PCR分析显示，耐药菌株过表达外排基因CDR1、MDR1和ABC2。氟哌啶醇-氟康唑组合和泮托拉唑-氟康唑组合显著降低了耐药分离株中氟康唑的最低抑菌浓度（MIC），表明这些重新定位的药物能够对抗氟康唑耐药性。其他微生物发酵衍生的抑制剂，如白霉素、烯菌素和 Beauvericin，也被鉴定为ABC转运蛋白的强效抑制剂，增强了三唑类和特比萘芬对多种真菌的抗真菌活性 Candida 临床分离株 [44][58] 天然先导分子和制剂策略仍在不断探索以克服外排泵活性，将外排泵抑制剂定位为抗生素的潜在辅助药物 [50]（四）纳米技术与智能递送系统 基于纳米技术的方法和智能递送系统正成为增强抗真菌药物疗效的关键工具，特别是在生物膜等具有挑战性的环境中 [43][52] 致龋生物膜创造了一种扩散调节微环境，保护常驻微生物并促进局部酸性pH生态位的形成，对传统治疗手段构成重大挑战。新的“智能”纳米技术正在开发中，以响应酸性pH触发药物释放或激活，从而增强现有化学疗法在生物膜微环境中的疗效。这些系统可以通过靶向生物膜结构、消除嵌入的微生物以及促进再矿化剂的作用来局部破坏致病性生态位。 在呼吸道感染背景下，宿主防御肽的纳米制剂策略旨在克服药代动力学差和首过代谢问题。通过将HDPs封装在纳米载体中，研究人员可以保护这些肽免受降解，并确保其受控递送至肺部。这种方法对于治疗由耐药微生物引起的肺部疾病尤其相关，因为此类情况通常需要高摩尔浓度的天然肽，从而导致固有的有害效应[57]。 纳米递送系统也解决了植物化学物质的局限性，提高了其生物利用度和稳定性。结构生物活性修饰与分子对接研究的结合进一步优化了这些纳米载体，为最大化抗真菌特性提供了前进路径。将纳米技术与抗真菌药物管理和器械相关感染控制策略相结合，代表了在管理多重耐药性真菌感染方面的重要进展[43]。（五）诊断整合与精准医学 将新型治疗策略转化为持久、现实的解决方案，需要整合精准诊断和药效学优化。快速诊断方法，包括基于PCR的测试和生物标志物，对于快速且精确地检测耐药真菌菌株至关重要，从而能够及时启动适当的联合疗法。例如，早期检测唑类耐药性在 Aspergillus fumigatus, 通常与cyp51A基因突变相关，对于避免治疗失败和高死亡率至关重要 [45][46][47][48][49] 分子分析有助于识别特定的耐药机制，指导临床医生避免使用唑类单药治疗，而改用脂质体制剂两性霉素B或联合治疗方案 全基因组测序（WGS）在监测和理解耐药病原体的传播动态中发挥着至关重要的作用。新分支的发现，例如Clade VI的 Candida auris 在孟加拉国，这凸显了先进测序方法在追踪新兴威胁方面的重要性。全基因组测序揭示了与致病性、定植和耐药谱相关的遗传变异，为公共卫生应对措施提供信息。同时，组合表型特征（如对宿主防御肽敏感性降低与广泛生物膜形成相结合）可以区分持续性感染与消退性感染[53]。 这些特征有助于预测临床结果并定制治疗干预措施。精准诊断、药效动力学优化和新发现平台的持续整合是解决抗真菌治疗中未满足需求的关键，确保新疗法能有效应对不断演变的真菌耐药性格局 [41]三、抗真菌药物耐药性的全球监测、公共卫生影响及政策应对（一）监测基础设施与全球数据缺口 侵袭性真菌病（IFD）的全球格局以标准化监测基础设施的严重缺乏为特征，这阻碍了对抗真菌药物耐药性（FAR）趋势的准确量化 [2][4][41][59][60] 尽管细菌抗菌药物耐药性已建立了完善的监测框架，但真菌耐药性在公共卫生议程中仍未得到优先重视，尽管其导致了约1 [2] 每年500万人死亡，死亡率与结核病和艾滋病相当。世界卫生组织（WHO）在其优先事项清单中确定了关键需求领域，从而启动了WHO GLASS真菌项目，以建立标准化的全球监测框架。然而，当前数据显示覆盖范围和报告能力存在显著差异 在欧洲，截至2024年6月对国家和国际监测系统的系统评价强调，仅有六个国家监测系统和来自十三个国家的二十八项研究提供了念珠菌血症耐药性数据 [61][62] 这种有限的范围意味着大片地理区域和众多医疗环境仍处于未监测状态。所收集的数据主要侧重于 C和ida albicans, Candida glabrata, and Candida parapsilosis 复合物，导致对其他关键病原体存在重大盲区 [61] 值得注意的是，在这项欧洲综述中，没有任何监测系统或研究报告了关于的耐药性数据 Candida auris, 被世界卫生组织列为关键优先级的多重耐药病原体 [62][63] 这种数据的缺失使得无法识别新兴热点并追踪跨越国界的克隆性疫情暴发 涉及来自十三个国家的十四个实验室的GLASS-Fungi试点示范研究的实施，为潜在的标准化输出提供了一个窥视口。这项多中心观察性研究分析了3,447名念珠菌血症患者的数据，确立了 Candida albicans 是全球最主要的物种（37 [1][61][62][63][64][65][66] 6%），存在地区差异，例如较高患病率的 Candida tropicalis 在东南亚尽管采取了这些初步措施，但该试点研究仅为描述性研究，并非旨在进行因果推断或人群层面的推广，这凸显了全球真菌监测仍处于初级阶段近年来纳入监测系统分离株数量的增加表明意识有所提高，但努力的碎片化往往导致方法不一致临床和实验室标准协会（CLSI）与欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）指南在药敏试验及结果解读方面的差异进一步使跨国比较复杂化例如，两性霉素B检测方法的差异可能导致截然不同的耐药分类，根据所用技术的不同，耐药率范围可从0%至28%，从而削弱全球趋势分析的可靠性 [67]（二）公共卫生负担与经济影响 抗真菌耐药性的公共卫生影响不仅限于直接的发病率和死亡率，还涵盖严重的经济负担以及对医疗资源的系统性压力 [2][6][41] 侵袭性真菌感染与高昂的医疗成本相关，这由漫长的住院时间、昂贵的抗真菌治疗以及并发症的管理所驱动[4][41][68]。 耐药性微生物的出现通过需要更长的治疗时间和更复杂的治疗方案而加剧了这些成本。关于抗真菌药物管理项目（AFS）的系统评价表明，尽管许多干预措施旨在降低成本，但结果不一；一些研究显示由于优化治疗导致成本降低，而其他研究则报告成本增加，这反映了在缺乏充分诊断支持的情况下管理耐药性感染的复杂性 [68][69] 侵袭性真菌感染（IFD）的负担不成比例地由免疫受损宿主（ICHs）承受，包括患有先天性免疫缺陷、持续性粒细胞减少症、接受同种异体干细胞移植的患者以及正在接受免疫抑制治疗的患者。IFD的发病率估计约为每年每10万人6例，但据估计，只有约一半的此类感染在患者生前被检测到，使其成为重症监护病房中常见的被忽视的死因。这种低检出率部分归因于诊断工作的复杂性，需要整合临床、放射学和微生物学发现。当诊断延迟或不准确时，经验性抗真菌药物的使用增加，导致药物过度处方和滥用，进而推动耐药性的进一步发展。 特定病原体的经济负担和临床影响尤为严重 Candida auris 在医疗机构中引起高死亡率的大规模暴发，而氟康唑耐药 Candida parapsilosis poses serious risks, especially in premature neonates and transplant recipients [1][64] 耐药性暴发 C parapsilosis 与高死亡率相关，并且即使在严格的感染控制策略下仍可持续存在，凸显了这些威胁一旦在临床环境中确立就难以控制的困难 [64] 此外，免疫受损人群中罕见酵母菌感染的增加增加了另一层复杂性，异质性易感特征导致治疗结果可变和死亡率增加，特别是在老年人和中性粒细胞减少症患者中 [1][65] 这些感染的累积效应对传染病总体负担有显著贡献，然而与细菌和病毒病原体相比，真菌感染在全球健康资金和研究分配中仍未被优先考虑（三）诊断挑战与标准化需求 准确和快速的诊断是有效抗真菌药物管理和耐药性管理的基石，然而目前的诊断能力不足以应对不断变化的流行病学需求 [59] 许多诊断测试速度缓慢，延误适当的治疗并迫使临床医生依赖经验性治疗，从而助长了耐药性的发展。将改进的诊断测试整合到AFS项目中已被证明可以加速感染识别、降低治疗成本、缩短治疗周期、减少住院时间并降低死亡率。然而，快速诊断的可获得性和可及性差异很大，导致护理质量存在差距。 诊断领域的一个关键挑战是抗真菌药物敏感性试验（AST）的标准化。不同的商业系统和参考方法产生不同的结果，使临床决策变得复杂。例如，对CLSI、EUCAST、Etest和VITEK®2方法的头对头比较 C [70][71] auris 揭示显著差异 VITEK®2系统对两性霉素B和氟康唑与参考方法显示出较差的分类一致性，主要错误率超过可接受阈值 [70][71] 同样，MICRONAUT-AM 测定低估了氟康唑耐药性，而在使用某些折点时，Etest 可能高估两性霉素 B 耐药性 [72] 这些不一致性强调了在采用如EUCAST等标准化折点之前，需要制定方法特异性耐药折点并对内部测试进行严格验证[67]。 建立新的流行病学折点值（ECOFFs）和临床折点 C [66] auris 由EUCAST代表，为对两性霉素B、棘白菌素类和氟胞嘧啶的敏感性和耐药性提供了明确的定义，这是一个向前迈进的步骤 [63][66][67][70][71][72] 然而，商业检测中显著的MIC变异意味着实验室必须仔细验证其方法。将肉汤微量稀释法作为参考方法的依赖具有资源密集型和耗时性，限制了其在常规临床实践中的广泛采用。自动化系统提供速度，但缺乏针对新兴病原体的已验证判读标准，从而在效率与准确性之间产生张力。解决这些诊断挑战需要多学科协作，并开发更快、更准确的分子和表型检测方法，以可靠地检测耐药机制，例如 ERG11 与唑类耐药相关的突变，实时 [72]（四）政策应对措施与抗真菌药物管理项目 为应对真菌抗药性（FAR）日益增长的威胁，人们越来越重视实施抗真菌药物管理项目（AFS），将其作为关键的政策应对措施[60][68][69]。 虽然针对细菌的抗菌药物管理（AMS）项目在全球范围内已得到广泛建立，但抗真菌药物管理（AFS）仍是一个新兴分支，其认可度和实施程度有限[69]。 一项关于抗菌药物管理（AFS）倡议的系统综述发现，仅有少数研究描述了综合性项目，大多数项目缺乏最小完整团队或采用非强制性方法。然而，证据表明，AFS项目与较低的成本和更好的临床结果相关，包括降低的死亡率，这支持将其与抗菌药物管理（AMS）一起整合到常规医院护理中。 政策应对还包括制定全球指南以规范管理实践。由欧洲医学微生物学和感染学会（ECMM）、国际真菌学会（ISHAM）和美国微生物学会（ASM）主导的《念珠菌病和罕见酵母菌感染诊断与管理全球指南》等倡议，为管理难治性感染提供了更新后的建议[65]。 这些指南通过涵盖新兴病原体和新的治疗选择，解决了以往范围存在的局限性，旨在减少由分类学修订和耐药模式引起的混淆。然而，这些指南的实施受到流行病学、资源可用性和监管框架方面区域差异的阻碍。 “同一健康”的概念日益被认可为政策制定的关键。真菌耐药性由农业杀菌剂使用、环境暴露和医院内传播的选择压力所驱动。因此，有效的政策必须整合人类、动物和环境健康部门。建议植物医学真菌学家与临床医学真菌学家开展协作，以建立共同语言并协调管理计划。这种整体方法旨在减轻真菌适应的热点区域，并减少耐药菌株的环境储存库。此外，有必要对农业中抗真菌药物的利用进行监测，以防止临床环境中耐药性的发展。 尽管取得了这些进展，政策执行方面仍存在重大差距。全球迫切需要获得新型抗真菌药物和快速诊断工具，以及加强监测能力和知识共享网络[4][6][59][60]。 公共卫生应对措施的碎片化，在其他传染病危机中可见，若缺乏良好协调，可能削弱有效性。集中化的协调以及用于监测和报告的数字解决方案可以提高响应能力，但必须以用户体验和互操作性为设计考量，以避免进一步加剧碎片化。最终，扭转观察到的耐药性上升趋势需要持续的全球合作、增加对研发的资金投入，以及在公共卫生议程中将真菌健康置于优先地位[6]。结论 近期关于真菌耐药性的研究揭示了一个由快速基因组可塑性、复杂的分子适应机制以及显著的医院内传播动力学所驱动的复杂格局。诸如 C和ida albicans, Candida auris, and Aspergillus fumigatus 采用多种策略以在抗真菌压力下存活，包括非整倍体、多倍体和杂合性丢失，这些机制允许在不依赖特定点突变的情况下实现即时的表型转变。同时，转录调控因子（如）的功能获得性突变 PDR1 和 TAC1 驱动外排泵的过表达，而靶位点修饰发生在诸如的基因中 ERG11 和 FKS1 赋予对唑类和棘白菌素类的高水平耐药性。泛耐药菌株的出现 C。 auris 能够抵抗所有四大类抗真菌药物的谱系，凸显了这一危机的紧迫性，尤其是鉴于其能够通过克隆扩增而非水平基因转移在医疗环境中高效传播。 对这些不断演变的威胁的治疗反应正转向新型药物、联合疗法和精准诊断。具有不同作用机制的新型药物，如三萜类ibrexafungerp、orotomide olorofim以及下一代棘白菌素类药物rezafungin，为对抗耐药菌株提供了有前景的替代方案。此外，合成致死筛选已鉴定出潜在的辅助治疗靶点，例如组蛋白乙酰转移酶 GCN5, 这可以被抑制以恢复对现有抗真菌药物的敏感性。然而，这些治疗的疗效在很大程度上取决于准确和快速的诊断。CLSI和EUCAST指南之间抗真菌药敏试验方法的当前差异，以及自动化系统在新发病原体方面的局限性，凸显了对标准化折点和完善分子监测工具的迫切需求，以有效指导临床决策。 应对抗真菌耐药性的全球负担需要一种多方面的公共卫生方法，该方法整合了增强的监测基础设施、严格的感染控制协议和全面的抗真菌药物管理计划。实施世界卫生组织全球抗菌素耐药性实验室网络（GLASS）真菌倡议以及采用“同一健康”策略对于监测人类、动物和环境部门中的耐药性趋势至关重要。未来的工作必须优先开发快速诊断检测手段、确保新型治疗药物的全球公平可及，并建立协调的国际网络以追踪传播和耐药模式。如果没有在研究和政策方面持续的合作与投资，多重耐药真菌感染不断上升的浪潮将继续对全球免疫受损人群构成严重威胁。 参考文献（略）