Caspofungin Acetate

International Journal of Antimicrobial Agents Volume 67, Issue 12 国际抗微生物制剂杂志 67卷 12期 https://www.sciencedirect.com/journal/international-journal-of-antimicrobial-agents/vol/67/issue/12 Klebsiella pneumoniae（肺炎克雷伯菌） 1.  Remodelling the host immune microenvironment in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae: An evidence-graded framework for host-directed intervention 耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染中宿主免疫微环境重塑：宿主导向干预的证据分级框架 Xiaolin Liang, Junwei Wang, Chao Liu, Qingyuan Gao, ... Yan He Article 108000 Reviews（综述） 2.  Pharmacokinetic and pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) considerations of ceftaroline and ceftobiprole for the treatment of Staphylococcus aureus infections: A systematic review 头孢洛林与头孢比罗治疗金黄色葡萄球菌感染的药代动力学及药代/药效学（PK/PD）考量：系统评价 Camilla Genovese, Marta Colaneri, Enrico Sguazzini, Donatella Maddalena, ... 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Shawcross Article 108019

摘要 侵袭性真菌感染（invasive fungal infections，IFIs）负担不断增加，同时抗真菌耐药上升、病原体流行病学持续演变，凸显开发新型药物的迫切性。这些新药应兼具广谱活性、>90%的口服生物利用度和可接受的安全性特征。Fosmanogepix是manogepix（APX001A）的N-膦酰氧甲基前药，也是首创的糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚定壁转移蛋白1（GPI-anchored wall transfer protein 1，Gwt1）抑制剂，目前正在开展IFIs的III期临床试验。 Fosmanogepix可强效抑制真菌Gwt1，阻断GPI锚定蛋白成熟并破坏细胞壁完整性。Manogepix对包括耐药及固有耐药病原体在内的多种酵母菌和霉菌具有广泛体外活性。在播散性念珠菌病、球孢子菌病、镰刀菌病、肺曲霉病、赛多孢子菌病和毛霉病小鼠或兔模型中，fosmanogepix均显示显著体内疗效。临床试验显示其口服生物利用度达90%，可实现静脉给药至口服给药的无缝转换。良好的药物相互作用、耐受性和组织分布使其成为治疗IFIs的有吸引力选择。 然而，新出现的耐药机制，包括Gwt1靶点突变（如V162A/V163A）、转录因子突变（Tac1B、Tac1、Pdr1）介导的外排泵高表达，以及钙调神经磷酸酶依赖性钙信号激活，可能威胁其长期临床效用。本叙述性综述总结fosmanogepix的起源、作用机制、抗真菌疗效、耐药机制及联合策略，涵盖体外、体内和临床研究。 关键词：fosmanogepix；抗真菌药；起源；耐药机制；抗真菌疗效 图像摘要 1. 引言 人口老龄化和免疫抑制治疗应用增加，使IFIs的全球公共卫生负担日趋严重。COVID-19大流行进一步加剧这一趋势，烟曲霉（Aspergillus fumigatus）和念珠菌属感染显著增加；气候变化也扩大了真菌病的地理范围并提高发生率。2024年全球研究估计，IFIs每年约发生6.55 million例、造成3.75 million人死亡，其中约2.55 million例死亡可直接归因于感染。主要高风险人群包括实体器官或造血干细胞移植受者、接受肿瘤化疗者，以及长期接受免疫抑制剂或糖皮质激素治疗者。 尽管诊断和抗真菌治疗有所改善，IFIs死亡率仍高：侵袭性念珠菌病约64%（每年1,565,000例中死亡995,000例），慢性肺曲霉病18.5%（1,837,000例中死亡340,000例），其他主要致命性真菌感染约54%（300,000例中死亡161,000例）。 现有抗真菌药包括多烯类（如两性霉素B）、唑类（如氟康唑、伏立康唑）、棘白菌素类（如卡泊芬净、米卡芬净）和嘧啶类似物（如5-氟胞嘧啶），但各类均存在明显局限。两性霉素B受肾毒性和输注相关不良反应限制；唑类虽生物利用度高、抗菌谱广，但CYP51A突变驱动的耐药和肝毒性限制其使用。全球携带TR34/L98H、TR46/Y121F/T289A等环境来源CYP51A突变的唑类耐药烟曲霉临床株不断增加，显著提高治疗失败率。 棘白菌素对丝状真菌活性有限，不能有效穿过血脑屏障，并且光滑念珠菌（Candida glabrata）和耳念珠菌（Candida auris）耐药日益增多。5-氟胞嘧啶单药极易筛选出耐药，通常需联合应用。耳念珠菌自2009年首次发现以来已在六大洲引发暴发，氟康唑耐药率>90%；部分菌株同时对两性霉素B和棘白菌素耐药，被称为多重耐药真菌病原体。2022年世界卫生组织首次发布真菌重点病原体清单，将新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）、耳念珠菌、白念珠菌（Candida albicans）和烟曲霉列为“关键优先级”，突出新型抗真菌药需求。 Fosmanogepix（APX001）是一种首创N-膦酰氧甲基前药，可在体内被全身磷酸酶迅速转化为活性代谢物manogepix（APX001A，也称E1210）。Manogepix选择性抑制真菌Gwt1；该保守酶催化GPI锚生物合成通路中的肌醇酰化。抑制后，GPI锚定蛋白的成熟和细胞壁锚定受阻，进而损害细胞壁完整性、菌丝形成和生物膜发育。真菌靶点与哺乳动物同源蛋白PIGW差异显著，因此manogepix可选择性抑制真菌Gwt1，而对人PIGW活性极低。 体外与体内研究一致显示，manogepix对多种具有临床意义的机会性真菌具有强效广谱活性。临床试验显示fosmanogepix口服生物利用度>90%，药物相互作用特征良好、耐受性较好，可方便地在静脉和口服制剂之间转换。多项I期和II期试验已完成，III期研究正在进行。 本综述旨在：①总结fosmanogepix从前体E1210到临床候选物E1211的起源和结构优化；②阐明manogepix靶向Gwt1的独特机制及其对真菌生物膜和毒力因子的影响；③评价其对敏感菌和MDR病原体，包括念珠菌、曲霉菌及罕见霉菌的体内外疗效；④分析GWT1靶点突变、外排泵高表达和钙调神经磷酸酶介导钙信号等新兴耐药机制；⑤评估联合治疗证据；⑥指出临床开发的知识空白和未来方向。 2. 文献检索策略与研究筛选 本叙述性综述在PubMed数据库检索fosmanogepix（APX001）、manogepix（APX001A、E1210）和Gwt1抑制剂相关文献，检索策略参考数据库选择、检索截止日期和效应量报告等综述方法学原则。检索词包括“manogepix”“APX001”“APX001A”“E1210”“E1211”“Gwt1 inhibitor”“inositol acyltransferase inhibitor”“GPI anchor”“antifungal”“invasive fungal infections”“C. auris”“A. fumigatus”“azole resistance”“echinocandin resistance”“biofilm”“virulence”“clinical trial”“Phase II”“Phase III”“FAST-IC”“FORWARD-IM”“AEGIS”“resistance mechanism”“efflux pump”“calcineurin”“drug combination”和“pharmacokinetics”。 还组合使用“fosmanogepix and Candida/Aspergillus”“manogepix and resistance/efflux pump”“APX001 and clinical trial/efficacy”“Gwt1 inhibitor and biofilm/virulence”“fosmanogepix and combination therapy/liposomal amphotericin B”及“manogepix and calcineurin/calcium signaling”等检索式。纳入英文原创研究、临床试验、临床前体内研究、体外药敏研究及机制研究。 3. Manogepix的起源与衍生物 真菌的独特特征之一是将甘露糖蛋白整合入细胞壁葡聚糖。研究者通过酵母细胞表型筛选发现先导化合物1-[4-butylbenzyl]isoquinoline（BIQ）（图1）。2003年首次报道BIQ可有效抑制酿酒酵母和白念珠菌GPI锚定甘露糖蛋白在细胞壁的定位。遗传研究随后发现此前未充分表征的GWT1基因，该基因可剂量依赖性抑制BIQ诱导表型；GWT1敲除株的细胞壁结构和转录谱与BIQ处理野生型菌株相似。以BIQ为基础的系统构效关系研究在保留抗真菌活性的同时优化药理特性，最终形成临床前候选物E1210（manogepix）。 2012年，E1210被报道为吡啶-异噁唑广谱抗真菌药，可明显抑制白念珠菌和烟曲霉Gwt1p的肌醇酰化活性，而不抑制人PIGW，显示真菌选择性。由于manogepix水溶性差，研究者合成其N-膦酰氧甲基前药fosmanogepix（图2），提高水溶性并使静脉给药成为可能；其在体内被全身磷酸酶迅速转化为manogepix。临床试验显示口服生物利用度为90.6-101.2%，静脉和口服制剂均呈线性药代动力学（pharmacokinetics，PK）且耐受性良好。2015年，一家生物制药公司从Eisai获得项目许可，推动manogepix和fosmanogepix进入临床开发。当前fosmanogepix正用于念珠菌、曲霉菌和罕见霉菌IFIs的III期试验。 在推进临床开发的同时，研究者也通过结构优化开发下一代Gwt1抑制剂。2021年报道新抑制剂APX2041及其前药APX2104。APX2041以苄基取代manogepix骨架中的吡啶环（图2），对野生型、唑类耐药和棘白菌素耐药烟曲霉的体外活性相当。APX2104可显著延长感染野生型及唑类耐药烟曲霉的中性粒细胞减少小鼠存活，提示其治疗侵袭性曲霉病的潜力。 GPI锚生物合成通路其他酶的靶向研究也取得进展。化学基因组筛选显示，Gwt1抑制剂与甘露糖-乙醇胺磷酸转移酶（Mcd4）抑制剂联用产生显著化学协同作用，与GWT1和MCD4条件突变株观察到的合成致死一致，为靶向GPI生物合成通路的联合抗真菌治疗开辟了新途径。 图1　Fosmanogepix（APX001）从先导发现到III期临床试验的开发时间线。其开发历时20余年：2003年发现BIQ并确定GWT1靶点；2012年优化得到E1210（manogepix）并合成前药E1211（fosmanogepix）；2015年启动临床开发，确认口服生物利用度>90%且可无缝由静脉转口服；2022年完成II期试验，AEGIS研究侵袭性霉菌病总体应答成功率40%，耳念珠菌血流感染治疗成功率89%；FAST-IC与FORWARD-IM两项III期试验正在进行，预计2028年完成。BIQ：1-[4-butylbenzyl]isoquinoline；GWT1：GPI锚定壁转移蛋白1；BSI：血流感染。图内英文标注按原图保留。 图2 Fosmanogepix、manogepix及下一代候选物APX2104的结构。Fosmanogepix（APX001）是N-膦酰氧甲基前药，可被全身磷酸酶迅速转化为含N-羟甲基的活性代谢物manogepix（APX001A、E1210）。APX2104用苄基取代吡啶环，对唑类耐药烟曲霉仍保持强效活性。图内化学结构与英文标注按原图保留。 4. Manogepix的抗真菌机制与耐药机制 甘露糖蛋白对细胞壁完整性、黏附、致病性及逃避宿主免疫反应至关重要。Manogepix抑制Gwt1后产生一系列下游效应：细胞壁相关甘露糖蛋白减少、菌丝形成受损、生物膜生成降低、细胞形态异常、葡聚糖层暴露及内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激。未成熟GPI锚定蛋白在ER内积聚，激活细胞壁应激反应，最终导致真菌细胞死亡（图3）。 Manogepix具有广谱活性，可抑制念珠菌属（包括棘白菌素耐药株）、曲霉菌属（包括唑类耐药株）以及镰刀菌、赛多孢子菌等罕见霉菌。烟曲霉研究显示，manogepix敏感性与GWT1表达呈负相关，GWT1高表达导致耐药。Manogepix激活细胞壁完整性应激通路，但仅偶尔导致细胞裂解。缺失WSC1或RHO4仅轻度增加敏感性；缺失RHO2或MIDA则使药物暴露下生长改善，且不能适当上调细胞壁几丁质，提示Rho2依赖性细胞壁重塑在manogepix抗烟曲霉作用中具有重要调控作用。 图3　Manogepix在真菌中的作用机制。Manogepix抑制位于ER膜上的保守肌醇酰基转移酶Gwt1，该酶使用棕榈酰辅酶A作为酰基供体，催化GlcN-PI肌醇环2位的棕榈酰化；这是GPI锚成熟以及甘露糖蛋白正确锚定至细胞壁的必要步骤。阻断该反应会破坏GPI锚生物合成和甘露糖蛋白向细胞壁转运，最终抑制细胞壁合成并导致真菌死亡。GlcN-PI：氨基葡萄糖基磷脂酰肌醇。图内英文标注按原图保留。 Manogepix对生物膜和毒力因子的影响 真菌生物膜是微生物细胞黏附于生物或非生物表面后形成的复杂聚集体，并分泌由多糖、蛋白质、核酸和脂质组成的胞外基质。该基质提供机械稳定性并增强抗真菌耐受。Manogepix通过抑制GPI锚生物合成影响多种毒力相关表型。在高于最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）的浓度下，E1210可抑制白念珠菌菌丝形成、对聚苯乙烯表面的黏附及生物膜形成。口腔念珠菌病小鼠模型中，2.5、5和10 mg/kg口服给药可剂量依赖性降低活菌计数；处理后白念珠菌表面GPI锚定蛋白Als1表达显著低于未处理对照，证实其抑制GPI生物合成。 2025年研究使用Calgary生物膜装置评估manogepix对成熟念珠菌生物膜的活性。所有受试菌株，包括白念珠菌、耳念珠菌和光滑念珠菌，浮游细胞MIC均≤2 µg/ml，但生物膜相关参数显著升高。MIC、最低杀真菌浓度（minimum fungicidal concentration，MFC）、最低生物膜清除浓度（minimum biofilm eradication concentration，MBEC）和最低生物膜破坏浓度比浮游细胞高2-4,119倍。Manogepix对念珠菌属的几何平均MBEC最低（5.9 µg/ml），显示最高抗生物膜活性；但不同菌种间存在差异，耳念珠菌和光滑念珠菌生物膜需要明显更高的清除浓度，对耳念珠菌clade IV的效力较低。 导致manogepix耐药的GWT1突变 与其他抗真菌药类似，真菌可通过多种机制降低对manogepix的敏感性，靶基因GWT1突变是核心机制之一。不同念珠菌属的自发耐药突变频率较低：白念珠菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌（Candida parapsilosis）为<1.85×10^-8至3×10^-8，提示固有耐药发展潜力较低（图4）。 全基因组测序显示，光滑念珠菌获得V163A突变，白念珠菌出现对应的杂合V162A突变。CRISPR验证证实突变株敏感性显著降低，V163A突变株MIC为野生型的16倍，表明该位点的缬氨酸是跨菌种的重要结合位点。 酿酒酵母Gwt1-manogepix复合物的3.5 Å冷冻电镜结构揭示了耐药基础。Manogepix占据棕榈酰辅酶A结合位点的疏水腔，与内源底物竞争；Gwt1的TM4-TM5环区关键残基参与底物识别和催化，对药物结合至关重要。V162A/V163A等错义突变可改变结合腔构象，削弱manogepix-Gwt1亲和力。遗传学、分子生物学和结构生物学证据共同阐明靶基因突变介导的耐药，并为开发可克服此类耐药的下一代Gwt1抑制剂提供理论基础。 外排泵在manogepix耐药中的作用 除GWT1靶点突变外，药物外排泵高表达是念珠菌对manogepix耐药的另一中心机制，且呈明显物种特异性。白念珠菌中，转录因子ZCF29功能获得性突变激活ABC转运体CDR11和SNQ2，降低敏感性；近平滑念珠菌线粒体缺陷诱导主要易化子超家族（major facilitator superfamily，MFS）转运体MDR1上调，采用不同泵型和调控网络。耳念珠菌中，TAC1b的D865N突变可上调ABC转运体CDR1；光滑念珠菌PDR1功能获得性突变则通过ABC转运体依赖通路，尤其CDR1，降低敏感性。 泵介导的manogepix耐药与唑类之间存在明显交叉耐药。耳念珠菌TAC1B、白念珠菌和近平滑念珠菌TAC1及光滑念珠菌PDR1的功能获得性突变均通过ABC转运体依赖通路降低manogepix敏感性，提示氟康唑耐药临床株可能存在交叉耐药风险。目前外排泵高表达造成的MIC升高通常仅2-4倍，但MDR临床株常同时具有多种机制，外排泵抑制剂可能作为协同药物具有临床价值。因此，泵介导耐药仍是不可忽视的挑战，应纳入耐药监测和联合治疗策略。 钙信号在manogepix耐药中的作用 钙信号通路，尤其钙调神经磷酸酶级联，在真菌适应细胞壁完整性损伤及药物耐受中发挥核心调节作用。Manogepix阻断GPI锚定蛋白成熟并损害甘露糖蛋白向细胞壁转运，引起ER应激和细胞壁缺陷。真菌随之激活蛋白激酶C、高渗甘油反应和Ca2+-钙调神经磷酸酶等保守应激通路以修复损伤。钙调神经磷酸酶是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，通过使转录因子Crz1去磷酸化调节细胞壁修复基因表达，从而介导对靶向细胞壁药物的耐受（图4）。 化学遗传筛选显示，钙调神经磷酸酶信号是真菌耐受manogepix的必要条件，也是抵抗GPI锚通路抑制的核心机制。钙调神经磷酸酶抑制剂FK506与11个GPI锚生物合成基因之间存在显著负向化学遗传相互作用；FK506联合manogepix可明显增强杀真菌活性。 然而，钙信号过度激活也可能驱动耐药。Manogepix作为化学应激物可预先激活钙调神经磷酸酶，提高光滑念珠菌对棘白菌素的耐受和持留，因此可能通过该通路诱导对其他药物的交叉耐受。钙信号既是生存所需应激通路，也是耐药交叉保护介质。钙调神经磷酸酶抑制剂单药可能因免疫抑制而提高IFIs风险，但与fosmanogepix联用可通过阻断钙信号增强活性；manogepix使具有免疫刺激作用的葡聚糖暴露，可能抵消部分免疫抑制风险，为机制导向联合策略提供依据。 图4　Manogepix耐药机制。GWT1靶点突变：V162A/V163A等错义突变改变药物结合腔构象并降低亲和力。外排泵高表达：转录因子功能获得性突变上调ABC或MFS转运体，增强药物外排并降低细胞内蓄积。钙信号激活：钙调神经磷酸酶依赖性应激反应通过激活细胞壁修复通路，成为manogepix的重要耐受机制。图内英文标注按原图保留。 5.Manogepix的抗真菌疗效 Manogepix的体外抗真菌活性 Manogepix靶向GPI锚生物合成通路，对广泛致病真菌呈独特抗菌谱（表I）。大量体外研究一致证实其对敏感临床分离株具有强效广谱活性。按CLSI M27肉汤微量稀释法检测，白念珠菌manogepix MIC50/90为0.004/0.008 µg/ml，而氟康唑为0.12/0.25 µg/ml；曲霉菌属MEC50/90为0.015/0.03 µg/ml；新生隐球菌MIC50/90为0.25-0.5/1-2 µg/ml。 2020-2021年SENTRY全球监测显示，manogepix对来自血流感染、肺炎及皮肤软组织感染的2,810株侵袭性真菌分离株保持高活性。其对耳念珠菌、Saprochaete clavata和红酵母属等少见酵母菌，以及赛多孢子菌属、Lomentospora prolificans和镰刀菌属等罕见难治霉菌均有活性；对拟青霉属和Magnusiomyces capitatus等困难病原体也有较好抑制作用。 Manogepix对MDR临床及环境分离株仍保持显著活性。对氟康唑、两性霉素B、棘白菌素耐药乃至泛耐药耳念珠菌，MIC为0.002-0.06 µg/ml；对纽约暴发中的MDR及泛耐药耳念珠菌亦保持强活性。2019-2024年中国10家三级医院监测显示，其对三唑耐药曲霉菌临床株仍有效。对土曲霉复合群中唑类耐药且两性霉素B非野生型的隐蔽种，MEC90仅0.125 µg/ml；携带TR34/L98H和TR46/Y121F/T289A突变的曲霉临床株亦完全保持活性。丹麦环境来源唑类耐药烟曲霉虽携带与临床株相同突变，manogepix仍保持完整活性，说明环境-临床交叉耐药不影响该药。 但其抗菌谱并非涵盖所有真菌。对毛霉目活性相对有限，米根霉和Cunninghamella bertholletiae的MIC/MEC常>4 µg/ml，不适合作为毛霉病单药。某些固有耐药罕见霉菌，如L. prolificans和部分镰刀菌虽可见菌丝形态改变，但完全抑制所需浓度较高。 表 I　Fosmanogepix对真菌的体外活性汇总 菌种（株数） 方法 MIC50/MEC50（µg/ml） MIC90/MEC90（µg/ml） C. albicans（1425） CLSI 0.004-0.015 0.008-0.016 C. albicans（641） EUCAST 0.008 0.016 C. auris（938） CLSI 0.002-0.016 0.008-0.125 C. auris（122） EUCAST 0.016 0.03 C. neoformans（208） CLSI 0.25 0.5 C. glabrata（1103） CLSI 0.03-0.06 0.008-0.25 C. glabrata（287） EUCAST 0.06-0.12 0.002-0.25 A. fumigatus（680） CLSI 0.015 0.03-0.06 A. fumigatus（121） EUCAST nt 0.06 F. solani（34） CLSI 0.016 0.03-0.06 F. oxysporum（33） CLSI 0.03 0.25-16 F. verticillioides（10） CLSI nt 16 L. prolificans（29） CLSI 0.03 0.06 M. circinelloides（18） CLSI 2 8 S. apiospermum（76） CLSI 0.03 0.0.3-16 S. aurantiacum（24） CLSI 0.03 0.03-0.06 S. boydii（14） CLSI 0.03 0.03-0.12 注：MIC50/90，抑制50%/90%分离株的最低抑菌浓度；MEC50/90，抑制50%/90%分离株的最低有效浓度；CLSI，美国临床和实验室标准协会；EUCAST，欧洲抗菌药物敏感性试验委员会；nt，未检测。菌种缩写及所有数字按原文保留。 Manogepix的体内抗真菌活性 大量临床前研究一致显示fosmanogepix对敏感菌具有显著体内活性（表II）。口服E1210在播散性念珠菌病、侵袭性肺曲霉病和播散性镰刀菌病小鼠模型中呈剂量依赖性疗效并显著改善生存；对黄曲霉和烟曲霉肺感染均有效，对多种药物难治的腐皮镰刀菌播散性感染也有明显作用。 在氟康唑耐药耳念珠菌播散感染的中性粒细胞减少小鼠中，感染后24 h开始延迟给予fosmanogepix（104-260 mg/kg），所有剂量组生存均显著改善；最高剂量260 mg/kg、每日2次可降低肾和脑真菌负荷。非中性粒细胞减少兔模型中，该药对白念珠菌眼内炎和血源性脑膜脑炎有效，眼内和中枢神经系统药物浓度与真菌清除呈正相关，显示良好组织穿透。隐球菌性脑膜炎小鼠中，单药可降低脑真菌负荷，与氟康唑联用效果更佳。 免疫抑制小鼠侵袭性肺曲霉病模型中，fosmanogepix使肺真菌负荷降低4.2-7.6 log分生孢子当量/g，改善生存，疗效与泊沙康唑相当。球孢子菌肺炎模型中，该药降低肺负荷、防止脾播散，程度与氟康唑相当；停药后延长生存的效果优于氟康唑。 Fosmanogepix对耐药真菌临床和环境分离株同样保持体内疗效，不受既有耐药机制限制。对携带CYP51A突变的唑类耐药烟曲霉，表现与敏感株相似。免疫抑制小鼠播散性镰刀菌病和侵袭性肺赛多孢子菌病中，中位生存从7天延长至10-13天，肺、肾、脑真菌负荷下降，疗效与临床剂量脂质体两性霉素B（10-15 mg/kg）相当。米根霉肺毛霉病模型中，肺和脑真菌负荷降低1-2 log分生孢子当量/g，生存改善，疗效与临床相关剂量艾沙康唑相当。在侵袭性肺曲霉病、毛霉病和镰刀菌病延迟治疗模型中，与脂质体两性霉素B联合显著优于任一单药。 表 II Fosmanogepix动物疗效模型汇总 感染模型 免疫状态 剂量 对照药物 主要结局 小鼠侵袭性念珠菌病（C. auris） 环磷酰胺诱导免疫抑制 200 mg/kg（day -3）及150 mg/kg（day +1） 未治疗对照 各组生存80-100%；肾、肺、脑真菌负荷较对照显著下降1.03-1.83 log10 CFU/g 小鼠侵袭性念珠菌病（C. auris） 环磷酰胺诱导免疫抑制 150 mg/kg（day -4）、100 mg/kg（day -1及day +2） 未治疗对照 ED50：7.14±4.54；静止效应fAUC/MIC靶值：14.67±8.30 小鼠侵袭性念珠菌病（C. auris） 中性粒细胞减少 104、130 mg/kg TID或260 mg/kg BID×7天 未治疗、氟康唑、卡泊芬净 所有fosmanogepix组及卡泊芬净组生存改善；最高剂量及各组肾/脑负荷下降；氟康唑无改善 小鼠侵袭性念珠菌病（C. albicans） 中性粒细胞减少 26 mg/kg APX001 + ABT，每日1次 未治疗对照 APX001+ABT使肾脏无菌化；APX001单药仅降低0.2 log10 CFU/g 小鼠侵袭性念珠菌病（C. glabrata） 中性粒细胞减少 26 mg/kg APX001 + ABT，每日1次×2天 米卡芬净 敏感、棘白菌素耐药和MDR株肾负荷均显著下降；米卡芬净对耐药株无效 小鼠侵袭性隐球菌病（C. neoformans） 免疫功能正常 APX001A MIC 0.004-0.5 µg/ml；APX001+氟康唑 氟康唑 脑负荷：APX001 -0.78 log10 CFU/g；氟康唑 -1.04；联合 -3.52 小鼠侵袭性肺曲霉病（A. fumigatus） 中性粒细胞减少 81-768 mg/kg/day APX001，q3h/q6h/q8h×96 h；另40-1,536 mg/kg q3h×96 h 未治疗对照 PK/PD指数AUC/MEC相关性最佳（R²=0.79）；游离药AUC/MEC靶值：静止47.6，1-log杀灭89.4 小鼠侵袭性肺曲霉病（A. fumigatus） 免疫抑制（环磷酰胺+醋酸可的松） 78 mg/kg QD、78 mg/kg BID或104 mg/kg QD（加ABT 50 mg/kg） 泊沙康唑 中位生存改善；day 21生存延长；肺负荷下降4.2-7.6 log10分生孢子当量/g；疗效与泊沙康唑相当 小鼠侵袭性肺曲霉病 免疫抑制 78 mg/kg QD或104 mg/kg QD口服，预先ABT 50 mg/kg 泊沙康唑 GM下降与生存及真菌负荷相关；呈剂量依赖疗效 肺赛多孢子菌病（S. apiospermum） 免疫抑制（环磷酰胺+可的松） 78 mg/kg+ABT；104 mg/kg+ABT 安慰剂；脂质体两性霉素B 10-15 mg/kg 中位生存7→13天及7→11天；肺/肾/脑负荷约下降2-log10；脓肿减少 血源性播散性镰刀菌病（F. solani） 免疫抑制（环磷酰胺+可的松） 78 mg/kg+ABT；104 mg/kg+ABT 安慰剂；脂质体两性霉素B 10-15 mg/kg 中位生存7→12天及7→10天；肾/脑负荷下降2-3-log10；脓肿减少 注：FB，真菌负荷；ED50，50%有效剂量；fAUC/MIC，游离药浓度-时间曲线下面积与MIC比值；TID，每日3次；BID，每日2次；QD，每日1次；ABT，1-氨基苯并三唑；PK/PD，药代动力学/药效学；CE，分生孢子当量。所有剂量与数字按原文保留。 临床证据 Fosmanogepix的临床开发得到3项I期研究支持。健康志愿者单次递增静脉剂量10-350 mg及多次递增剂量50-600 mg每日给药14天，显示线性、剂量成比例PK，半衰期约2.5天并存在蓄积；单次350 mg可使血浆浓度高于念珠菌和曲霉菌MIC达1周。后续随机、双盲、安慰剂对照研究确认线性PK、口服生物利用度>90%和多次口服500/1,000 mg每日给药的蓄积（AUC0-24分别为192/325 µg·h/ml）；高脂餐不影响吸收。研究耐受性良好，无剂量限制性毒性，不良事件多为轻度、一过性。 第三项I期研究纳入21例中性粒细胞减少患者（静脉10例、口服11例；18例可评价PK）。9例患者（42.9%）发生26个治疗相关不良事件，多为轻中度，无严重事件或导致停药；最常见为恶心（14.3%），1例因寒战中断静脉给药。 多中心、开放、单臂II期研究纳入9例耳念珠菌念珠菌血症重症监护病房患者，day 1静脉1,000 mg每日2次，随后600 mg每日1次。独立数据审查委员会（Data Review Committee，DRC）评估的研究治疗结束（end of study treatment，EOST）治疗成功率及day 30生存率均为89%（8/9），无治疗相关不良事件或停药。所有分离株体外MIC为0.008-0.015 mg/ml。另一项II期试验纳入20例念珠菌血症患者接受一线治疗：day 1静脉1,000 mg每日2次，随后600 mg每日1次，day 4起可转换为口服700 mg每日1次。EOST成功率80%（16/20），day 30生存率85%（17/20），3例死亡均与药物无关。 开放标签II期AEGIS研究（NCT04240886）纳入21例由曲霉菌或罕见霉菌导致的侵袭性霉菌病患者作为安全人群，其中20例构成改良意向治疗（modified intent-to-treat，mITT）人群；平均年龄61.9岁，女性2例（10%）。mITT人群day 42全因死亡率25%（80% CI 12.7-41.5%），DRC评估总体应答成功率40%（80% CI 24.9-56.7%）。安全人群共报告258个不良事件，15例发生36个相关事件，2例发生3个严重事件；3例（14.3%）因相关事件停药，研究期间死亡9例（43%）。 目前正在进行两项注册性III期试验：FAST-IC（NCT05421858）比较fosmanogepix与卡泊芬净治疗念珠菌血症/侵袭性念珠菌病；FORWARD-IM（NCT06925321）评价其对侵袭性霉菌感染的疗效和安全性，预计2028年完成。扩展用药项目中，球孢子菌病11例有8例成功，包括6例脑膜炎；墨西哥腐皮镰刀菌脑膜炎暴发的耐药株治疗也显示疗效。其独特Gwt1抑制机制及对耐药病原体的广谱活性，使其成为MDR感染候选方案。 表 III Fosmanogepix临床研究汇总 设计 例数/感染 治疗方案 疗效终点 安全性 状态 I期SAD/MAD，静脉 每队列8名健康志愿者；6个SAD、4个MAD队列 SAD：静脉10-350 mg；MAD：静脉50、150、300、600 mg×14天 线性、剂量成比例；半衰期约2.5天；350 mg使浓度>MIC达1周；600 mg/day在day 14 AUC0-24 245 µg·h/ml 耐受良好；无剂量限制性毒性；多数AE轻微/一过性 已完成 I期随机双盲安慰剂对照 每队列8-10名健康志愿者 静脉200 mg；口服100-500 mg；400 mg进食/空腹；MAD口服500及1,000 mg每日×14天 线性PK；半衰期约2.5天；口服生物利用度>90%；AUC0-24分别192和325 µg·h/ml 高脂高热量餐不影响吸收 已完成 I期 21例中性粒细胞减少AML诱导缓解化疗患者；静脉10、口服11；PK 18例 静脉及口服（正文未提供具体剂量） 主要终点为安全性；进行PK分析 9例（42.9%）发生26个相关AE；多为轻中度；恶心14.3%；呕吐、ALT升高、谵妄各9.5%；1例因寒战中断静脉给药 已完成 首项II期 9例耳念珠菌念珠菌血症/侵袭性念珠菌病 静脉给药；day 4起可口服800 mg每日1次 EOST治疗成功及day 30生存：89%（8/9） 无治疗相关AE；无停药 已完成 第二项II期 20例非中性粒细胞减少念珠菌血症，一线治疗 day 1静脉1,000 mg BID；随后600 mg QD；day 4后可口服700 mg QD；总疗程14天 成功80%（16/20）；首次血培养阴性平均2.4天 1例治疗结束2周后光滑念珠菌复发，MIC升高>30倍；1例白念珠菌胆道感染复发，MIC不变 II期已完成 II期NCT04240886 21例侵袭性霉菌病；20例很可能/确诊IMI day 1静脉1,000 mg、3 h输注BID；day 2-3静脉600 mg QD；day 4-42静脉600 mg QD或口服800 mg QD day 42全因死亡25%（80% CI 12.7-41.5%）；EOST总体应答40%（80% CI 24.9-56.7%） 258个TEAE；15例36个相关TEAE；2例3个SAE；3例（14.3%）停药；死亡9例（43%） 已完成 注：SAD，单次递增剂量；MAD，多次递增剂量；IV，静脉；PK，药代动力学；AUC0-24，0-24 h浓度-时间曲线下面积；AE，不良事件；EOST，研究治疗结束；DRC，数据审查委员会；IMI，侵袭性霉菌感染；TEAE，治疗期间出现的不良事件；SAE，严重不良事件。所有数字按原文保留。 Manogepix与其他抗真菌药联合 联合治疗可通过不同机制药物之间的协同或相加作用增强杀真菌活性，并降低单药耐药出现风险，已成为对抗MDR真菌感染的重要策略。Manogepix靶向独特真菌酶Gwt1，与多种现有药物具有显著协同潜力。针对MDR和敏感耳念珠菌的棋盘法显示，阿尼芬净与manogepix具有明显协同作用，分级抑菌浓度指数（fractional inhibitory concentration index，FICI）为0.28-0.75；微流控活细胞成像显示联合用药显著延长菌落倍增时间并减少生物量积聚。阿尼芬净联合5-氟胞嘧啶也有协同效应（FICI 0.36-1.02），而manogepix联合5-氟胞嘧啶主要表现为部分协同或相加，提示方案需按具体药物配对定制。 对罕见病原体，manogepix联合伊曲康唑对70%的马杜拉分枝菌分离株体外协同，但在大蜡螟幼虫模型中未改善生存，说明不能简单把体外协同外推为临床结局。SENTRY对少见酵母菌和霉菌的系统评价为manogepix联合策略提供了重要基线数据。 体内模型进一步验证联合获益。侵袭性肺曲霉病、毛霉病和镰刀菌病延迟治疗小鼠模型中，fosmanogepix联合脂质体两性霉素B比任一单药显著改善生存并降低靶器官真菌负荷；米根霉毛霉病中加入脂质体两性霉素B进一步增强疗效。新型药物机制互补也有前景：olorofim对L. prolificans等耐药霉菌活性强，但对酵母和毛霉目有限；fosmanogepix则覆盖酵母和霉菌，二者可能互补。兔念珠菌眼内炎及中枢神经系统感染模型证实的良好组织穿透，也为联合方案剂量优化和设计提供PK基础。 6.Fosmanogepix的临床定位 Fosmanogepix作用机制新颖，可避免与现有抗真菌类别的交叉耐药。证据最支持其用于传统选择耗尽的MDR感染。II期数据初步支持用于耳念珠菌念珠菌血症（成功89%，8/9）以及曲霉菌和罕见霉菌导致的侵袭性霉菌病（AEGIS总体应答40%）。I期研究显示口服生物利用度>90%且可无缝静脉转口服，支持口服降阶治疗的潜力，但尚未前瞻性评价。兔念珠菌脑膜炎和眼内炎模型显示可进入中枢神经系统和眼内，但这些部位尚无临床验证。 脂质体两性霉素B或钙调神经磷酸酶抑制剂联合的临床前研究，在曲霉病、毛霉病和镰刀菌病小鼠模型显示协同或相加作用，但尚无随机人体试验。扩展用药中的球孢子菌病经验仅提供无对照的个案证据。 尽管结果可期，所有拟议适应证的确定疗效、相对于现有药物的最佳定位及长期安全性仍未证实。FAST-IC比较fosmanogepix与卡泊芬净治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病；FORWARD-IM比较其与侵袭性霉菌感染标准治疗。试验结果公布前，该药仍属研究性药物。其一线治疗MDR感染、难治疾病联合治疗和口服降阶等潜在角色仍是假设，需前瞻性验证。 7.结论 Fosmanogepix是首创靶向真菌Gwt1的抗真菌药。通过阻断GPI锚定蛋白成熟，它破坏细胞壁完整性并避免现有药物常见交叉耐药。药理优势包括I期研究口服生物利用度>90%、半衰期约2.5天，以及同时具有静脉和口服制剂。其对WHO真菌重点病原体清单中的多种重要病原体具有广谱活性。对白念珠菌和烟曲霉的证据较充分，包括体外药敏、动物模型和初步II期试验；对毛霉目、镰刀菌、赛多孢子菌及L. prolificans，证据主要来自体外和动物模型，临床证据稀少。 体内外研究一致证实，fosmanogepix对敏感株以及MDR临床和环境分离株均有活性；与脂质体两性霉素B或钙调神经磷酸酶抑制剂联合，在临床前模型显示协同或相加效应。 但必须承认若干重要局限。该药仍处研究阶段；II期证据来自小样本开放、单臂研究，仅为初步结果。研究人群异质且治疗选择有限，结果未必可推广至更广泛临床环境。FAST-IC和FORWARD-IM两项III期注册研究尚未报告比较性疗效或安全性。最佳临床定位、耐药折点以及不同患者群体的长期安全性仍需建立。动物模型向人类疾病的外推必须谨慎，且不能排除发表偏倚。 多种耐药机制威胁长期效用，包括GWT1靶点突变（如G387S和L432F）、TAC1b等转录因子突变驱动的外排泵高表达，以及钙调神经磷酸酶介导的钙信号激活。农业杀真菌剂aminopyrifen与manogepix具有相同Gwt1靶点，广泛环境使用可能通过“同一健康”（One Health）路径加速耐药传播。未来应优先推进III期试验，开发可克服已知突变的下一代Gwt1抑制剂，深化机制导向联合治疗研究，并建立跨部门耐药监测网络，以维护该新型抗真菌药的长期临床价值和可持续性。 文献来源：Zhu G, Zheng N, Zhai P, Mou Y. Fosmanogepix: A comprehensive review of its origin, mechanism, antifungal efficacy, and resistance (Review). Biomed Rep. 2026 Sep 23;25(5):131. doi: 10.3892/br.2026.2204. PMID: 42836030; PMCID: PMC13637439.                                                                                                                        文献翻译：杨   智 排版编辑：刘   威 审      核：曾   军、杨   智