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蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC,Proteolysis Targeting Chimeras) 是一类新型双功能分子，旨在选择性降解致病蛋白。PROTAC 通常由三个部分组成：结合目标蛋白 (POI) 的配体、募集 E3 泛素连接酶的配体以及连接两者的连接体。 这种结构能够利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 来标记和降解目标蛋白，从而为药物研发提供了一种极具前景的新方法。目前， 虽然尚未有基于 PROTAC 的疗法上市，但超过 ５0 种 PROTAC 候选药物正在临床试验中评估。这些在研疗法靶向多种蛋白质，包括雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、Bruton酪氨酸激酶(BTK)和白细胞介素-1 受体相关激酶 4(IRAK4)。其潜在应用涵盖多种疾病，例如血液系统恶性肿瘤、实体瘤和自身免疫性疾病。表 1. PROTAC 在疾病临床试验中的应用3 款代表性III 期临床的 PROTACs三种 PROTAC 已进入 3 期临床试验： Arvinas/Pfizer 的 ARV-471（ER）、百时美施贵宝的 BMS-986365（AR）和百济神州的 BGB-16673（BTK）。1，Vepdegestrant（ARV-471）Vepdegestrant (ARV-471) 是全球首个进入 III 期临床试验的口服 PROTAC 分子。Vepdegestrant 被开发为一种潜在的首创口服 PROTAC 降解剂，旨在利用人体天然的蛋白质处理系统，特异性降解雌激素受体 (ER)。2024 年 2 月，美国 FDA授予 Vepdegestrant 快速通道资格，用于单药治疗 ER+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌成人患者，且该患者此前已接受过内分泌治疗。2025 年 3 月，Arvinas 和辉瑞最近分享了 III 期 VERITAC-2 临床试验 (NCT05654623) 的结果，该试验比较了Vepdegestrant单药治疗与氟维司群在 ER 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌成人患者中的疗效，这些患者在接受 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗后病情出现进展。该试验在携带 ESR1 突变的患者中达到了其主要终点，与氟维司群相比，其无进展生存期 (PFS) 显著改善，且具有临床意义。该组结果超过了 0.60 的目标风险比。然而，该试验在总体意向治疗 (ITT) 人群中未达到统计学意义。在分析时，总生存期 (OS) 数据尚不成熟，记录的事件数不足所需事件数的 25%。将继续追踪 OS，将其作为关键的次要终点。鉴于 VERITAC-2 III 期临床试验结果好坏参半，Arvinas 在其第一季度业绩中更新了vepdegestrant 项目。作为战略转变的一部分，Arvinas 和辉瑞已决定取消两项计划中的 III 期临床试验——一项是评估Vepdegestrant与辉瑞在研 CDK4 抑制剂阿替莫西利 (atirmociclib) 作为一线治疗的疗效，另一项是探索Vepdegestrant与 CDK4/6 抑制剂作为二线治疗的疗效。尽管存在这些变化，合作伙伴仍在推进计划，在今年下半年提交 vepdegestrant 作为二线单一疗法的审批。Arvinas 天塌了，首款 PROTAC (ARV-471) 三期临床不及预期，股价腰斩2，BMS-986365（CC-94676）近日，美国临床试验注册平台 ClinicalTrials.gov 宣布，百时美施贵宝（BMS）旗下子公司 Celgene 正式启动其在研药物 BMS-986365（又名 CC-94676）的 III 期临床试验。这标志着全球第二个进入 III 期临床试验的 PROTAC 药物，也是首个进入该阶段的靶向 AR 的 PROTAC 药物。BMS-986365 是一种强效的配体导向降解剂 (LDD，ligand-directed degrader)，可促进 CRL4-CRBN E3 泛素连接酶依赖的雄激素受体 (AR) 泛素化和降解。它能有效诱导细胞质和细胞核中野生型和突变型 AR 的快速深度降解。与 AR 拮抗剂恩杂鲁胺相比，BMS-986365 在抑制 AR 驱动的基因转录方面的效力高出约 100 倍，在抑制各种前列腺癌细胞系中的 AR 依赖性增殖方面的效力高出 10 至 120 倍。2024 年 1 月，BMS 在 ASCO 泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU 2024）上公布了 BMS-986365 用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的 I 期临床数据。结果显示，在每日两次 400-900 mg 剂量下，达到 PSA 水平下降≥30%（PSA30，PSA 是测量血液中前列腺特异性抗原（PSA）的含量）的患者比例呈剂量依赖性增加。在全剂量组中，34%（23/68）的患者达到 PSA30。在接受每日两次 900 mg剂量的患者中，55%（11/20）的患者达到 PSA30，35%（7/20）的患者达到 PSA50，10%（2/20）的患者达到 PSA90。此外，该组中 45%（9/20）的患者在 6 个月时未出现疾病进展。2025 年 1 月，BMS 发布了同一项研究的更新分析。在 60 例接受 400-900 mg 每日两次治疗的患者中，32%（19/60）达到 PSA50，其中包括 10 例来自 900 mg组的患者。总体中位放射学无进展生存期（rPFS）为 6.3 个月，900 mg组为 8.3 个月。值得注意的是，初治患者的中位 rPFS 比既往接受过治疗的患者更长（16.5 个月 vs 5.5 个月）。图 1. 接受每日两次剂量治疗的患者的 rPFS。3，BGB-16673（百济神州）2025 年 4 月，ClinicalTrials.gov 网站列出了百济神州开发的靶向 BTK 的 PROTAC BGB-16673 的首个 III 期临床试验的启动。这标志着首个进入 III 期的 BTK PROTAC，也是全球第三个进入该阶段的 PROTAC 分子。这项正在进行的随机、开放标签 III 期临床试验（n=250）旨在评估 BGB-16673 对比研究者选择的疗法（Idelalisib联合利妥昔单抗、Bendamustine 联合利妥昔单抗或venetoclax联合利妥昔单抗再治疗）在既往接受过 BTK 和 BCL-2 抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中的疗效和安全性。主要终点是评估的 36 个月无进展生存期 (PFS)。在 2024 年美国血液学与血液学学会（ASH）年会上，百济神州分享了 CaDAnCe-101 治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）的 I 期研究数据。在 49 例接受治疗的患者中，总体缓解率（ORR）达到 78%（38/49），其中 200 毫克剂量组的 ORR 达到 94%。BGB-16673 在其他血液系统恶性肿瘤治疗中也显示出良好的前景。在 I 期试验中：•华氏巨球蛋白血症：21名患者ORR 为90%;• 滤泡性淋巴瘤：8 名患者ORR为 50%;• 边缘区淋巴瘤：8名患者ORR为 67%;这些结果突显了 BGB-16673 是一种潜在的FIC BTK 降解剂，对 B 细胞恶性肿瘤具有广泛的活性。PROTAC 的概念提出至今已有 20 多年。作为一种新兴的药物研发技术，PROTAC 因其能够靶向此前“不可成药”的蛋白质并克服耐药性的潜力，受到了学术界和制药行业的广泛关注。然而，尽管 PROTAC 药物前景光明，其开发也面临着巨大的挑战。许多 PROTAC 分子分子量较大，难以结晶、溶解性差、渗透性差。此外，一些候选药物的口服生物利用度仍然较低，这给临床转化和商业成功带来了进一步的障碍。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

“时间的朋友”高瓴，正式退出百济神州5%以上股东的行列。从2023年首次减持至今，高瓴在百济神州的持股由2022年的11.02%骤降至4.89%。作为百济神州最早的机构投资者，高瓴陪伴这家药企从初创到三地上市，累计注资超13亿美元，彼此的关系早已超越普通财务投资范畴。高瓴大幅减仓，不是简单的资本套利，而是折射出中国生物医药行业在全球化浪潮中的深层逻辑。01高瓴“重仓中国”高瓴与百济神州的故事始于2014年。彼时中国创新药行业还是一片荒原，国内投资机构的目光仍聚焦于仿制药的暴利，很少关注创新药，回国创业的科学家们几乎找不到融资。在此背景下，高瓴资本以7500万美元领投了百济神州A轮融资，开启了一段长达11年的资本“长跑”。十一年间，高瓴累计参与百济神州8轮融资，成为其“唯一全程领投”的机构投资者。其中，最大的一笔莫过于2020年7月，高瓴作为锚定投资人追加10亿美元，带动百济神州完成20.8亿美元融资，创下全球生物医药史上最大股权融资纪录，这10亿美元也成为全球生物医药史上最大的一笔投资。截至2024年底，高瓴在百济神州的累计投资额已突破13亿美元，持股比例一度高达11.02%。这种近乎偏执的坚持，根植于高瓴对“重仓中国”底层逻辑的信仰。早在2005年，高瓴资本创立之初，创始人张磊就以“中国正在快速崛起，高速火车正在驶离车站，请立即上车”的比喻，说服投资人拿到了2000万美元的创业资金。此后20年中，“重仓中国”的信条帮助高瓴获得了意想不到的超额回报，不管是早期押注腾讯、京东等互联网企业，还是如今深耕医药行业，凭借这一战略，高瓴以2000万美元的初创基金成长为亚太地区资产规模最大的投资机构。纵览高瓴在中国投资，主要聚焦在消费与医药，尤其是后者。早在很多年前，张磊曾断言“医疗健康是最大的投资机遇，生命科学、生物技术有望迎来寒武纪大爆发的时代。”2020年时，高瓴在生物医药、医疗器械、医疗服务、医药零售等领域累计投资了160多家企业，其中中国企业超过100家，总投资金额超过1200亿元，投资企业总市值超过2.5万亿元。“重仓中国”和“关注医疗”的战略恰恰与百济神州的基因深度契合，创始人王晓东作为首位归国美国科学院院士，既具备国际顶尖科研视野，又始终强调“将中国科学家的成果留在本土”。在长期主义的投资战略下，高瓴决定对百济神州长期锁仓，就像巴菲特长期锁仓可口可乐。高瓴的资本输血与战略赋能，在百济神州的崛起中发挥了关键作用。2016年，当公司因研发投入过重濒临资金链断裂时，高瓴以基石投资者身份参与其纳斯达克上市，助力募资1.82亿美元；2018年港股IPO时，又追加5.85亿港元支持；2021年科创板上市前夕，再通过私募股权融资注入关键资金。这种跨市场、全周期的资本护航，帮助百济神州成为全球首家美股、港股、A股三地上市的生物科技公司，巅峰市值突破3200亿元。可以说，没有高瓴就没有如今的百济神州。02百济“远离”神州正是有了高瓴的背书，百济神州才得以“高举高打”的模式实现弯道超车。十一年间，百济神州累计研发投入超700亿元，累计未弥补亏损达626.67亿元。但回报同样显著：2019年泽布替尼获FDA批准，成为中国首个出海成功的抗癌新药，并在“头对头”试验中击败伊布替尼，2024年全球销售额突破188.59亿元；替雷利珠单抗凭借13项适应症纳入医保，2024年中国区销售额达33.6亿元。与此同时，百济神州还布局了77个管线项目，涵盖小分子、CDAC、单抗、双抗/三抗、ADC、细胞疗法、mRNA等在内的技术平台和治疗模式，覆盖血液瘤、实体瘤领域各高发瘤种。2025年一季度，百济神州营收80.48亿元同比增长50.2%，净亏损从上年同期的19.08亿元收窄至9450万元，按美国通用会计准则（GAAP）已实现127万美元的季度盈利。在今年年初的JPM大会上，百济神州欧雷强公开表示，百济神州预计将在2025年全年实现经营利润为正，这标志着这家长期巨亏的药企正式驶入盈利轨道。就在百济神州即将迎来业绩拐点的关键节点，高瓴资本却选择加速退出。自2023 年6月启动减持以来，高瓴在23个月内将持股比例从 11.02%降至4.89%，累计套现近100亿港币。有观点认为，这种 “在黎明前离场”的选择背后，或多或少存在理念的冲突。图：高瓴在百济神州持股比例，来源：锦缎研究院百济神州的国际化进程堪称激进。自2010年成立以来，就对标全球顶级药企，其研发管线、临床策略乃至公司治理均深度融入国际体系。2024年百济神州美国市场收入占比达51.4%，首次超过中国市场的37%，并且仍在以肉眼可见的速度持续拉大。 随着国际化步伐加快，百济神州对本土战场的重视程度难免彼涨此消。最直接的体现是公司名称的变化。2024年11月，百济神州宣布将英文名从“BeiGene”改为“BeOne”，并逐步在公开场合弱化中文名称的使用。与此同时，百济神州还将上市主体公司的注册地从开曼变成了瑞士，抛出了自己“立足欧洲，辐射全球”的战略计划。从“中国的白济，到世界的百济”，野心昭然若揭。此外，百济神州的治理结构也日益国际化。公司高管团队中，外籍人士占据重要位置，包括CEO欧雷强在内的多位核心成员均来自美国。董事会成员中，国际背景的投资者和顾问比例持续上升，而本土产业资本的话语权逐渐减弱。这种“去本土化”的治理模式，使得百济神州在决策时更倾向于全球市场的需求，而非迎合中国市场的特殊性。例如，百济神州将8亿美元投入美国新泽西州建设旗舰生物药生产基地和临床研发中心，这一投资规模远超其在中国本土的产能扩张。至少在直观上，这种转型，与高瓴的底层逻辑直接冲突。张磊曾强调，“重仓中国” 是对大国发展的信心，投资标的需扎根本土市场并推动产业升级。而百济神州的估值体系依赖欧美市场溢价，与“中国创新药”的定位渐行渐远。在减持百济后，高瓴迅速以基石投资者身份，分别斥资2亿美元认购宁德时代港股IPO，同时出资4000万美元认购恒瑞医药港股IPO。两笔操作直指“本土核心资产”，展现出对中国产业根基的深度聚焦与战略回归。03选择无关对错抛开理念分歧不谈，仅从投资角度考量，百济神州也很难称得上是“投资者友好型”的投资标的。一直以来，百济神州“烧钱换增长”的模式，频繁融资与资本消耗，构成一道难解的死结。频繁增发稀释股东权益的模式已成常态。自2014年至今，百济通过美股、港股、A股累计融资近700亿元，仅2025年3月便增发650万股，导致早期投资者被动稀释持股比例。这种“融资-烧钱-再融资”的循环，使得公司股本规模从2016年美股IPO时的3000万股左右膨胀至2025年的14.05亿股，增幅超40倍，股东权益被持续摊薄。2022年Q1至2023年Q1，高瓴没有减持百济神州的股票，但其持仓却有最初的11.02%下降至10.79%，一年稀释就了0.23个百分点。“烧钱换增长”的不可持续性日益凸显。截至2025年一季报，百济神州账上总现金为182.74亿元，不足其一年半的研发投入支出。更关键的是，与国内大部分通过“License out”模式出海的Biotech不同，百济神州选择“造船出海”，自建销售团队在海外营销推广，进一步加剧了资金压力。2019年-2024年，百济神州销售费用从13.59亿元，增长至88.56亿元，增长速度远超研发投入。这种“高举高打”的模式，对企业融资以及自身造血能力提出了很高的要求，也给企业经营增加了不确定性。百济神州有望在2025年实现盈利，但目前收入主要依赖泽布替尼与替雷利珠单抗，两款产品贡献85%以上收入，但对欧美市场的过度依赖使其暴露于政策不确定性中：2025年5月特朗普签署“药品降价行政令”，虽未直接影响依赖商业医保的泽布替尼，却也导致其A股单日暴跌9.04%。即便从技术壁垒看，百济的“护城河”还远未到让人心安的阶段。泽布替尼虽暂时领跑BTK抑制剂市场，但礼来的第三代BTK抑制剂匹妥布替尼已启动头对头临床试验，其克服耐药突变的优势可能颠覆现有格局；而百济押注的BTK PROTAC药物BGB-16673，面临Nurix等至少四家药企的围剿，临床前景充满变数。此外，泽布替尼持续深陷与艾伯维的专利纠纷，仿制药方面，尽管已与山德士、MSN 和解，未来仍需应对仿制药企的专利挑战。面临较大资金压力，百济神州却仍在持续“烧钱”扩张全球研发管线。但从后续管线看，其布局虽然丰富，短期内却难见能够“挑大梁”的“重磅药物”：进展最快的HER2双抗泽尼达妥单抗，百济神州仅拥有亚洲（除日本外）、澳大利亚及新西兰的开发与商业化权益，销售空间受限；处于临床III期的BCL-2抑制剂sonrotoclax，进度落后于亚盛医药去年11月提交上市申请的APG-2575。更让投资者揪心的是，今年4月，百济宣布累计投入超20.9亿元的TIGIT抗体欧司珀利单抗临床失败。百济神州正式加冕中国“医药一哥”时，其投资逻辑也已发生了根本性改变。对高瓴而言，当“中国故事”无法支撑估值时，资本的安全边际便需重新评估。百济神州全球化的叙事，必须不断吸引更大的资本入局，对于现有投资者并不友好。高瓴离开百济神州，这样的选择无关对错。高瓴仍在“重仓中国”，百济神州也越来越有“国际范”，它们自身好像都没有变，一别两宽之后，由衷希望他们都有美好的未来。 喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~免责声明“汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：锦缎研究院往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。