A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of BGB-16673 Compared to Investigator's Choice (Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab or Venetoclax Plus Rituximab Retreatment) in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia Previously Exposed to Both BTK and BCL2 Inhibitors

The purpose of this study is to investigate the efficacy and safety of BGB-16673 compared with investigator's choice (idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab or venetoclax plus rituximab retreatment) in participants with chronic lymphocytic leukemia (CLL) previously exposed to both BTK inhibitors (BTKi) and BCL2 inhibitors (BCL2i).

开始日期2025-04-10

申办/合作机构

BeiGene Ltd.

NCT06906809

/ Recruiting临床1期

A Phase 1, Open-label, Fixed-sequence, Crossover Study to Investigate the Effect of Coadministration of the CYP3A Inducer Phenytoin and the CYP3A Inhibitor Itraconazole on the Pharmacokinetics of BGB-16673 in Healthy Participants

The purpose of this study is to investigate the effect of coadministration of phenytoin or itraconazole on the pharmacokinetics of BGB-16673 in healthy participants.

开始日期2025-04-03

申办/合作机构

BeiGene Ltd.

NCT06776679

/ Recruiting临床1期

A Phase 1, Open-label Study of the Absorption, Metabolism, and Excretion of [14C]-BGB-16673 Following a Single Oral Dose in Healthy Male Participants

The purpose of this study is to determine the absorption, metabolism, and excretion of [14C]-BGB-16673 and to characterize and determine, where possible, the metabolites present in plasma, urine, and feces in healthy male participants following a single oral administration.

开始日期2025-01-24

申办/合作机构

BeiGene Ltd.

100 项与 Catadegbrutinib 相关的临床结果

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项与 Catadegbrutinib 相关的文献（医药）

2024-12-01·British Journal of Pharmacology

Translational modelling to predict human pharmacokinetics and pharmacodynamics of a Bruton's tyrosine kinase‐targeted protein degrader BGB‐16673

Article

作者: Liu, Ye ; Zhang, Wenjing ; Jiang, Ming ; Meibohm, Bernd ; Sun, Xiaona ; Zhang, Bo ; Zhang, Taichang ; Wang, Haitao ; Hou, Xinfeng ; Wu, Yue ; Jin, Wei ; Wang, Fan

Abstract:

Background and Purpose:

Bifunctional small molecule degraders, which link the target protein with E3 ubiquitin ligase, could lead to the efficient degradation of the target protein. BGB‐16673 is a Bruton's tyrosine kinase (BTK) degrader. A translational PK/PD modelling approach was used to predict the human BTK degradation of BGB‐16673 from preclinical in vitro and in vivo data.

Experimental Approach:

A simplified mechanistic PK/PD model was used to establish the correlation between the in vitro and in vivo BTK degradation by BGB‐16673 in a mouse model. Human and mouse species differences were compared using the parameters generated from in vitro human or mouse blood, and human or mouse serum spiked TMD‐8 cells. Human PD was then predicted using the simplified mechanistic PK/PD model.

Key Results:

BGB‐16673 showed potent BTK degradation in mouse whole blood, human whole blood, and TMD‐8 tumour cells in vitro. Furthermore, BGB‐16673 showed BTK degradation in a murine TMD‐8 xenograft model in vivo. The PK/PD model predicted human PD and the observed BTK degradation in clinical studies both showed robust BTK degradation in blood and tumour at clinical dose range.

Conclusion and Implications:

The presented simplified mechanistic model with reduced number of model parameters is practically easier to be applied to research projects compared with the full mechanistic model. It can be used as a tool to better understand the PK/PD behaviour for targeted protein degraders and increase the confidence when moving to the clinical stage.

2024-08-01·LEUKEMIA

Mutation in Bruton Tyrosine Kinase (BTK) A428D confers resistance To BTK-degrader therapy in chronic lymphocytic leukemia

Article

作者: Kipps, Thomas J ; Wong, Richard L ; Choi, Michael Y ; Wang, Huan-You

Abstract:

Targeting BTK has profoundly changed the face of CLL treatment over the past decade. Iterative advances in the cat and mouse game of resistance and redesign have moved BTK inhibitors from covalent to non-covalent and now targeted protein degraders. However, contrary to the presumption that protein degraders may be impervious to mutations in BTK, we now present clinical evidence that a mutation in the kinase domain of BTK, namely A428D, can confer disease resistance to a BTK degrader currently in clinical trials, that is BGB-16673. Modeling of a BTK A428D mutation places a negatively charged aspartic acid in place of the hydrophobic side chain of alanine within the binding pocket of another BTK-degrader in clinical development, namely NX-2127, suggesting that CLL cells with BTK A428D also may be resistant to NX-2127, as they already are known to be with either non-covalent or covalent inhibitors of BTK. Consequently, the two BTK degraders furthest advanced in clinical trials potentially may select for CLL cells with BTK A428D that are resistant to all approved BTKi’s.

Journal of Hematology & Oncology

Breakthroughs in treatment for hematological malignancies: latest updates on molecular glue, PROTACs and RNA degraders from ASH 2024

Review

作者: Zhu, Hong-Hu ; Sheng, Jianpeng ; Li, Na

Degrader therapies have garnered significant attention for their innovative approach to targeting and eliminating malignancy-associated proteins, holding promise for improving outcomes for patients with relapsed or refractory (R/R) hematological malignancies, especially in cases of leukemia, non-Hodgkin lymphoma, and multiple myeloma. Currently, the main categories developed based on degraders include molecular glue (such as Cemsidomide, NX-5948), PROTACs (such as BGB-16673, AC-676, KT-333 ), and RNA degraders (such as SKY-1214). This correspondence summarizes the preclinical and clinical updates on degrader therapies presented at the ASH 2024 annual meeting.

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项与 Catadegbrutinib 相关的新闻（医药）

2025-03-22

·同写意

百济神州“铁索横江”

4月17-18日，100+先锋人物、500+专业机构、2000+医药同仁齐聚成都医学城，邀您共赴这场中国ADC/核药领域规模最大/影响力最高的会议！百济神州副总裁、生物学负责人沈宇将在本次大会上作报告《Where to go with ADCs after the TOPi gold rush？》，敬请期待！ BTK靶点远未到终局。前有艾伯维、阿斯利康“守擂”，后有礼来、默沙东、Nurix“攻城”，国产血液瘤王者百济神州的奋战仍在继续。在这场群雄逐鹿的围猎战中，百济采用了“三线绞杀”战术：以PROTAC破耐药之局、自免领域拓疆土、Bcl-2伏击战蓄势待发。这究竟是一场怎样的智勇较量？ 1 新的风暴已经出现 BTK市场的竞争程度，用“烽火连天”来形容再合适不过。目前，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，包括艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿可替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼、吉利德/小野制药的tirabrutinib、礼来的匹妥布替尼（Pirtobrutinib，Jaypirca）。自首款BTK抑制剂诞生至今的12年间，市场格局不断发生变化：从伊布替尼垄断市场，到伊布替尼与阿可替尼双雄争霸，再到泽布替尼以黑马之姿抢得一席之地，形成了多强争霸局面。作为后来者的泽布替尼，能在短短5年时间迅速建立市场地位，得益于斩获5项适应症，并在头对头研究中击败伊布替尼，验证了全球BIC实力，从而实现迅速放量，2024年销售额同比大幅增长105%至26.44亿美元。对比来看，伊布替尼市场份额虽然仍居第一，但持续呈下滑态势，2024年已下降至51.1%；同期，阿可替尼以25%位列第二名，但增速较往年有所放缓。而正值当打之年的泽布替尼，市场份额从2020年的0.4%迅速飙升至2024年的21.2%，2025年甚至有望夺得第二的宝座。然而，前有强敌、后有追兵：礼来的匹妥布替尼上市仅两年，市场份额就达到2.7%，展现出了强劲的竞争力。这背后的原因在于，匹妥布替尼有效解决了二代BTK抑制剂的耐药困境。研究表明，大约30%的患者因BTK C481S突变而对一代、二代BTK抑制剂产生耐药。而匹妥布替尼作为全球首个且唯一获批上市的非共价（可逆）三代BTK抑制剂，不依赖于C481残基结合，能有效抑制野生型和C481突变型BTK，克服了二代BTK带来的C481S耐药问题，成为市场新宠。基于这一底气，礼来针对匹妥布替尼开展了多项头对头III期研究，正面较量3款竞品（伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼），野心显露无疑。由此可见，匹妥布替尼已成为泽布替尼的一大劲敌。不仅如此，其他三代BTK抑制剂也在虎视眈眈，包括已迈入III期临床的默沙东MK-1026（nemtabrutinib）、和黄医药HMPL-760（II期）、迪哲医药的全新非共价LYN/BTK双靶点抑制剂DZD8586（I/II期）。此外，在BTK抑制剂进军自免领域这条必经之路上，诺华已经占据了先机，在近期向中国递交了Remibrutinib（瑞米布替尼）用于治疗慢性自发性荨麻疹的上市申请。紧随其后的诺诚健华，也针对奥布替尼开展了多项自免适应症的临床试验，包括系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）、血小板减少性紫癜（ITP）、视神经脊髓炎（NMOSD），其中针对ITP已处于临床III期，其余适应症已处于临床II期。新的风暴已经出现，怎么能够停滞不前？如何在强敌林立的激战中巩固市场地位，成为百济当下面临的重要问题，毕竟核心大单品泽布替尼贡献了公司近七成收入。面对重重围剿，百济开启了自我进化、以奇兵破局。 2 祭出“后手棋” 祭出BTK PROTAC这招“后手棋”，是百济的一次自我进化。针对BTK抑制剂耐药难题的开发策略，主要包括非共价（可逆）三代BTK抑制剂、BTK PROTAC降解剂、BCL-2抑制剂等。其中，BTK PROTAC通过特异性结合BTK和E3连接酶诱导BTK降解，即使BTK发生点突变，也能降解野生型和突变型BTK从而抑制肿瘤，可谓“奇兵”。在BTK PROTAC领域，百济占据了先发优势，布局的BGB-16673已经进入III期临床，用于治疗既往接受过BTKi和Bcl-2抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，成为首个进入III期阶段的BTK PROTAC，也是全球第3款启动III期临床的PROTAC药物。目前，BGB-16673已在Ⅰ/Ⅱ期临床读出积极临床数据，针对R/R CLL/SLL患者，既往中位治疗次数为4次，49名可评估疗效患者的整体ORR为78%，200mg剂量组ORR为94%。其中，R/R CLL/SLL患者入组基线分析中既往接受过共价BTKi和Bcl2治疗比例为63.3%，而接受过共价BTKi、非共价BTKi和Bcl2治疗比例为20%。安全性上耐受可控。从市场情况看，BGB-16673的直接竞品，除了BTK PROTAC，还包括礼来的匹妥布替尼等非共价（可逆）三代BTK抑制剂。根据Ⅲ期数据显示，匹妥布替尼针对先前接受过共价BTKi治疗的成人CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，在中位随访时间约19个月时，PFS为14.0个月。对比来看，随访10.2个月BGB-16673治疗组的mPFS仍未达到，但从现有数据和曲线看有望展现出更优异的数据。基于这样的底气，百济计划在2025下半年启动BGB-16673头对头匹妥布替尼治疗R/R CLL的Ⅲ期试验。这也是百济对匹妥布替尼头对头挑战泽布替尼的一次反击。除了CLL适应症，BGB-16673还在多个血液瘤中展现出积极疗效。根据I期CaDAnCe-101研究显示，BGB-16673治疗21例华氏巨球蛋白血症（WM）患者ORR达到90%，8例滤泡性淋巴瘤（FL）患者ORR达到50%，8例边缘区淋巴瘤（MZL）患者ORR达到67%。未来若能成功斩获上述适应症，无疑能完美接力泽布替尼，与之形成多维打击网络。百济打出的“抑制剂+降解剂”组合拳极具威力：既守住现有市场，又开辟了耐药患者新战场。这种“技术迭代+市场卡位”的双重战略，不仅是二代BTKi的耐药解决方案，更是延长BTK靶点商业价值的密钥。然而，在群雄逐鹿的围猎战中，这样的布局显然还不能高枕无忧。 3 血液瘤王者“守正出奇” 百济要面对的挑战还在不断浮现，BTK PROTAC便是其中之一。除百济BGB-16673外，目前全球还有5款BTK PROTAC药物进入临床研究阶段，包括Nurix Therapeutics的NX-2127和NX-5948、海思科HSK29116、和正医药HZ-Q1070、Ubix Therapeutics的UBX-303，市场竞争相对缓和。其中，HZ-Q1070已经达成出海合作，目前处于临床I期阶段。 2025年1月，和正医药/上海药物所共同宣布与强生签订全球许可协议，开发潜在最佳的BTK降解剂HZ-Q1070，用于治疗血液瘤及自身免疫性疾病。另外，NX-5948作为Nurix公司的核心管线，已在Ⅰa/Ⅰb期研究中读出积极临床数据，治疗复发/难治性WM患者的ORR达77.8%，其中两例患者已接受治疗超过1年。针对其他适应症，也展现出积极疗效。根据2024ASH年会公布的Ⅰa/b期数据显示，在CLL/SLL患者中，NX-5948治疗在所有测试剂量中均获得了75.5%的稳健ORR，大多数缓解发生在第一次评估（第8周）时；随着治疗时间的延长，至少接受过两次反应评估（第16周）的患者ORR增加至84.2%。所有人群均观察到反应，包括基线BTK突变，以及对共价和非共价BTKi治疗耐药性的患者。可见，继匹妥布替尼之后，百济又有一个劲敌浮出水面。作为国产血液瘤王者，百济神州自然不会将市场份额拱手相让，除了采用技术迭代策略，还在打通自免这条差异化突围路径。目前，泽布替尼治疗原发性膜性肾病（pMN）的国际多中心III期临床试验已于2023年启动，治疗狼疮肾炎（LN）已进入II期临床。未来若能成功研发，无疑能延长生命周期。除此以外，百济还布局了两款Bcl-2抑制剂：Sonrotoclax（BGB-1141）、BGB-21447。其中，Sonrotoclax正在开展四项注册性临床试验：一线治疗CLL患者（Ⅲ期），以及用于R/R WM、R/R MCL和R/R CLL三项Ⅱ期试验。临床研究表明，Bcl-2抑制剂是治疗BTK抑制剂耐药CLL患者的重要选择之一。例如，亚盛医药的力胜克拉（lisaftoclax，APG-2575）联合阿可替尼，在既往接受过维奈克拉（Venclexta）和BTKi治疗的CLL/SLL患者中，ORR为66.7%。其中，维奈克拉是艾伯维和罗氏联合开发的的全球首个且唯一上市的Bcl-2抑制剂，2024年销售额同比增长12.9%至25.83亿美元。为了抢占市场蛋糕，百济开展了Sonrotoclax头对头维奈克拉的临床试验，又一次与艾伯维展开正面交锋，不失为一种“以攻代守”的策略。另一款Bcl-2抑制剂BGB-21447的实力也不容小觑，尽管尚处于临床早期阶段，但临床前研究显示其活性显著优于维奈克拉，且相较Sonrotoclax，显示出额外的效力和选择性，并有更长的半衰期，还有望在维奈克拉等其他BCL2i未能攻克的NHL适应症中获得差异化突破。百济神州的纵深布局，无疑增添了不少巩固血液瘤王者地位的重要砝码。 — 结语 — 为了巩固血液瘤王者地位，百济神州进行了从“单点爆破”到“生态闭环”的全面布局，覆盖“抑制剂+降解剂+自免+Bcl-2”多重增长引擎，犹如“铁索横江”，压制竞品的生存空间。在血液瘤市场或迎新一轮洗牌的背景下，集多重优势于一身的百济，拥有了更多的话语权。参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《BTK仍在当打之年》，医药魔方 3.平安证券、国投证券、国海证券研报关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十一年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库； ● 同写意活动优享折扣； ● 会员专属坐席及专家交流机会； ● 同写意活动优先赞助权； ● 机构品牌活动策划与全方位推广； ● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处同写意创新链盟机构（上下滑动查看更多）三启生物 | 国通新药 | 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 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抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体临床3期引进/卖出

2025-03-10

·CPHI制药在线

BTK抑制剂领域生变，诺华、赛诺菲携自免适应症将入局

关注并星标CPHI制药在线 BTK，即布鲁顿酪氨酸激酶，是B细胞表面抗原受体（BCR）通路的关键激酶，在BCR信号通路传到中发挥重要作用。而BCR信号失调和多种疾病相关，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）等恶性B细胞淋巴瘤和系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）等自身免疫性疾病。 BTK抑制剂市场规模愈发庞大，国产实力不可小觑自2013年全球首款BTK抑制剂伊布替尼获批以来，全球监管机构已批准6款BTK抑制剂，即第一代的伊布替尼（艾伯维/强生）；第二代的阿卡替尼（阿斯利康）、泽布替尼（百济神州）、替拉鲁替尼（吉利德/小野制药）和奥布替尼（诺诚健华）；第三代的匹妥布替尼（礼来）。这几款BTK抑制剂均被批准用于治疗B细胞淋巴瘤。在国内，除了替拉鲁替尼，另外5款均已获批上市。其中第一代和第二代BTK抑制剂均不可逆共价结合BTK催化结构域的Cys481，导致催化结构域无法发挥效应，SH3结构域Tyr223不能自磷酸化，从而发挥BTK抑制作用，但由于化学结构设计的不同，第二代BTK抑制剂对BTK Cys481的特异性更强，在脱靶不良反应方面总体有较大改进。第三代BTK抑制剂通过形成氢键与BTK非共价结合抑制BTK通路，从而抑制BTK的活性。值得一提的是，已上市的第三代BTK抑制剂匹妥布替尼不依赖于 C481 残基进行结合，可以克服由 C481 突变引起的耐药问题。对第一代、第二代BTK抑制剂耐药的患者，匹妥布替尼仍能通过其非共价结合机制，重新建立对BTK的抑制作用，为这些耐药患者提供有效的治疗选择。市场格局上，伊布替尼的市场占比最大，巅峰时期销售额近百亿美元，但随着新品的获批上市，伊布替尼销售额出现下滑，不过其2023年至2024年销售额仍保持在60亿美元以上。此外，伊布替尼的专利也快到期，目前国内齐鲁制药已取得伊布替尼片剂首仿，先声药业、Natco Pharma和海步医药/亚宝生物均已取得伊布替尼胶囊仿制药生产批件。第二代BTK抑制剂市场份额不断增加，除了替拉鲁替尼具体销售额未知，另外三款第二代BTK抑制剂2024年销售额均保持增长态势，其中国产BTK抑制剂泽布替尼增长最为迅猛，销售额较2023年翻倍，进入20亿美元行列。据悉2024年第四季度泽布替尼销售额反超阿可替尼，而其快速放量与其在头对头3期临床中击败伊布替尼密不可分。阿斯利康的阿卡替尼表现也不错，2024年进入30亿美元行列，未来还有望持续增长。2025年1月，该药在美国获批新适应症，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗既往未经治疗且不适合自体造血干细胞移植的MCL成人患者，成为首个获准一线治疗MCL的BTK抑制剂。诺诚健华奥布替尼2024年具体销售额未公布，但诺诚健华预计其2024有望年实现收入约10.01亿元，同比增长约49%。目前，奥布替尼还在积极拓展新适应症，其中包括一线治疗CLL/SLL的两项适应症已申请上市，其一线治疗MCL、一线治疗MCD亚型DLBCL、治疗复发或难治性MZL的临床试验均已进入3期阶段。第三代BTK抑制剂匹妥布替尼2024年销售额为3.37亿美元，但其前景不可小觑。礼来为了证明匹妥布替尼是BTK抑制剂中的“Best in class”，在BRUIN MCL-321研究中选择“以一敌三”，头对头伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼。礼来预计2030年匹妥布替尼销售额有望达到30亿美元，占据60%的慢淋市场份额。总体来看，2023年、2024年BTK抑制剂市场规模均保持在百亿美元，未来有望持续增长。据弗若斯特沙利文预计，2025年全球BTK抑制剂的市场规模有望达到200亿美元，2030年达到261亿美元。 BTK抑制剂进展：BGB-16673有望成为首款获批的BTK靶向PROTAC 鉴于BTK抑制剂庞大的市场规模，越来越多的药企试图从中分一杯羹。据不完全统计，目前全球还有多款在研BTK抑制剂，详见下表。整体来看，在研BTK抑制剂的适应症不再局限于B细胞淋巴瘤，开始拓展至多发性硬化症、视神经脊髓炎谱系疾病、慢性自发性荨麻疹等自免疾病，而且药物类型也发生了变化，已出现多款PROTAC（蛋白降解剂）。与传统小分子BTK抑制剂相比，BTK靶向PROTAC能同时作用于BTK的野生型与突变型，无论是共价BTK、非共价BTK的耐药突变，甚至是激酶失活的BTK突变，都能通过降解蛋白质支架结构将其攻克，有望成为破解小分子BTK抑制剂耐药的利器。不过相较小分子BTK抑制剂，BTK靶向PROTAC进展较慢。值得一提的是，我国药企百济神州在BTK靶向PROTAC领域走在最前线，其BGB-16673于2025年2月启动治疗既往接受过BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂治疗的CLL的3期临床试验，成为首个进入3期临床的BTK靶向PROTAC。研发进度上看，多款BTK抑制剂进入后期临床，其中赛诺菲/Principia Biopharma的Rilzabrutinib和诺华的Remibrutinib有望于近两年获批上市。Rilzabrutinib是赛诺菲收购Principia Biopharma获得的一款口服、可逆、共价BTK抑制剂，被开发用于治疗免疫性血小板减少症（ITP）、慢性自发性荨麻疹、哮喘、IgG4相关性疾病、温抗体型自身免疫性溶血性贫血等多种免疫介导疾病。2024年4月，赛诺菲宣布Rilzabrutinib治疗持续性或慢性ITP成年患者的3期LUNA 3研究达到主要终点。2024年12月，该药在国内申请上市，笔者推测其申报的适应症为免疫性血小板减少症。若顺利，Rilzabrutinib有望成为首款获批治疗ITP的BTK抑制剂。赛诺菲非常看好Rilzabrutinib，认为其有可能成为一个多适应症的重磅炸弹，为公司带来高达22亿至55亿美元的峰值销售额。诺华的Remibrutinib是一款新型口服共价不可逆BTK抑制剂，具有非常高的选择性，可快速结合无活性的BTK构象，从而阻止引起瘙痒、荨麻疹/皮疹和肿胀的组胺释放，没有结合的药物则会从体内清除，减少全身暴露，降低毒副作用。目前，Remibrutinib治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）、慢性诱导性荨麻疹（CIU）、多发性硬化症（MS）、重症肌无力（Mg）、化脓性汗腺炎（HS）的临床试验均已进入3期阶段。其中Remibrutinib针对CSU的3期临床试验REMIX-1和REMIX-2已于2023年取得积极结果，达到所有主要终点和次要终点。2024年更新的长期数据显示：与安慰剂相比，Remibrutinib在第12周所展现的显著的症状改善持续至第24周。按照第52周的评估结果，近半数患者完全没有瘙痒和荨麻疹症状。 2025年2月，Remibrutinib（瑞米布替尼）在国内申请上市，推测申报的适应症为慢性自发性荨麻疹。此外，BTK抑制剂有望早日斩获多发性硬化症（MS）适应症，处于3期临床的Tolebrutinib和Evobrutinib治疗MS的3期临床均已取得积极结果。总结目前，BTK抑制剂在B细胞恶性肿瘤领域取得巨大成功，６款药物已实现百亿美元的市场规模，相信未来随着新生力量的入局，BTK抑制剂的市场规模还将继续扩大。而且，BTK抑制剂的适应症已开始向多种自免疾病拓展，如免疫性血小板减少症、慢性自发性荨麻疹、多发性硬化症等。值得一提的是，我国药企在BTK抑制剂领域的表现也相当亮眼，尤其是百济神州，其泽布替尼2024年进入20亿美元重磅药物行列，而且其BGB-16673在BTK靶向PROTAC 中进展最快，已率先进入3期临床。参考资料： 1.《盘点 | 云顶新耀超5.6亿美元引进！百济神州等均在研发，新一代BTK疗法为何备受青睐？》.药明康德.2021年10月26日 2.《百济神州「BTK双剑」出鞘》.药智网.2024年08月31日 3.《BTK抑制剂耐药怎么办？PROTACs或成破局利器！》.药渡.2024年03月18日【2025CPHI思享会预告】扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床3期专利到期上市批准引进/卖出免疫疗法

2025-03-05

·抗体圈

巨佬减持一哥

百济神州登顶国内创新药市值“一哥”之时，有人在撤退。百济神州的美股公告栏中近一个月出现密集的“拟出售证券”公告，其中小额减持包括几位公司高管，但最让人注意的还是第二大股东Baker Brother大额减持的动作。 2月28日，Baker Brother Advisors LP减持了约73.28万股百济神州，交易价格在260美元美股，减持金额约1.9亿美元。据富途证券数据显示，历经这一次减持后，Baker Brother Advisors LP的持股量已经下降至880.37万（占百济神州股份比重约8.21%），如果短期内再次减持，有可能将退居公司明面上第三大股东的位置（目前第三大股东HHLR Advisors持股占比为8%）。（注意：下文仅就Baker Brother Advisors LP实体持股比例进行探讨，其相关联属主体未能穿透。）（图源：同花顺News）在2025年百济神州大概率盈利以及发展终于熬到曙光的背景下，Baker Brother为何选择开始减持，相信也是投资者们非常疑惑的一个话题。 01 Baker Brother减持后的走势例子这已经不是Baker Brother近期第一次减持百济神州了，过去取一年里该机构对公司的持股量正在缓慢地下降。 2023年第三季度报告显示，Baker Brother Advisors LP百济神州的持股量在1167.61万（占11.03%），该主体在2023Q4、2024Q4分别减持了110万股、103.95万股，再加上这一次的73.28万股，在不到两年的时间内减持量累计287.23万股，持股比例也从11.03%滑落至8.21%（持股比例下滑速度也受到发行股份影响）。不过从另一个重要股东HHLR Fund的股权变动比例看，这两年股份数量也略有减少。从股份数量变迁来看，Baker Brother Advisors LP对百济神州的持股水平回到了2018年以前，减持的这部分股票肯定是有收益的，从第三方视角和时间维度来看收益率并不算高。那么，作为长线投资者的Baker Brother，被其减持的公司走势有什么值得参考的例子？Baker Brother作为第一大股东的Incyte显示典型例子。 2024Q2，Baker Brother大幅减持Incyte约544.11万股（占该机构持股总数15%），期间Incyte的股价经历了短期的震荡调整，随后回升回稳。不过，那一次Baker Brother对于Incyte的减持是事件性的举措。 Incyte以骨髓纤维化药物Jakafi和特应性皮炎药物Opzelura两款产品而闻名，2024Q2公司大举对自身管线进行调整，一口气砍掉了5条管线，包括两款口服PD-L1抑制剂、LAG-3单抗、TIM-3单抗、LAG-3/PD-1双抗，即便在肿瘤领域的投资持续受挫，公司仍然打算在肿瘤免疫领域继续投资。相反，Baker Brother对于百济神州的减持更像是非事件性的，似乎像是在陪伴公司熬过最难时刻后在上升期的激流勇退，我们不妨继续观察Baker Brother的后续动作以及百济神州的后续走势。 02 百济要加快步伐百济神州在2024年亏损大幅缩窄，得益于泽布替尼在美国的快速放量（全年销售26.4亿美元，同比增长105%），与伊布替尼、阿卡替尼的竞争正在拉开差距（泽布替尼在美国CLL新患中的市占率已超过50%）。并且，在第三方最新一月份销售数据显示：泽布替尼在美国销售同比增长89%、环比增长5%，继续保持强势增长。泽布替尼眼下的劲敌并不是伊布替尼或阿卡替尼，而是礼来的非共价BTK抑制剂匹妥布替尼（Pirtobrutinib）。为什么这么说？ Pirtobrutinib作为第三代非共价抑制剂，相比第二代BTK抑制剂存在机制上的优势，一方面患者长期使用二代BTK抑制剂易诱发C481S耐药突变，而Pirtobrutinib不依赖于C481残基结合，能够有效抑制野生型和C481突变型BTK，克服二代BTK带来的C481S耐药问题；另一方面，Pirtobrutinib对BTK的选择性更高，减少脱靶效应的同时降低了治疗相关的不良事件。 2025年，是Pirtobrutinib的关键之年。在礼来2024Q4的业绩会上，管理层宣布了公司2025年重大读出数据事件的指引，其中便有Pirtobrutinib的两项三期研究BRUIN CLL-313、BRUIN CLL-314的数据读出。其中BRUIN CLL-313是一项研究Pirtobrutinib单药治疗对新诊断CLL/SLL患者的疗效，对照组为苯达莫司汀（化疗）联合利妥昔单抗（CD20单抗）；BRUIN CLL-314则是研究Pirtobrutinib单药治疗对新诊断或既往接受过非BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者的疗效，对照组为伊布替尼。值得注意的是，泽布替尼全球首个头对头伊布替尼的三期临床ALPINE研究针对R/R CLL/SLL，而并非初治CLL/SLL患者。BRUIN CLL-314的入组患者高达30%患者为初治，该研究后续如果读出强劲的数据很可能对泽布替尼产生影响。另外，礼来还开启了一项名为BRUIN MCL-321的三期研究，旨在比较Pirtobrutinib单药治疗与研究者选择的共价BTK抑制剂（如伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼）单药治疗在既往接受过治疗但未使用过BTK抑制剂的套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的疗效和安全性。Pirtobrutinib这种“一挑三”的打法，风险很大，但如若成功，那么对于Pirtobrutinib未来制霸BTK抑制剂市场效果也会异常好。目前Pirtobrutinib获批适应症为三线MCL和三线CLL/SLL，上述几大前线适应症上市预计需要在2026年后，无论这些三期临床结果如何，泽布替尼至少有2年的销售继续爬坡期。 03 后续的纷争针对Pirtobrutinib带来的威胁，百济神州在近来给出了“反制”。百济神州打出BTK CDAC这张牌与Pirtobrutinib竞争，BGB-16673在年内启动对比Pirtobrutinib用于治疗R/R CLL的3期临床试验，目标非常明确。 Pirtobrutinib的竞争差异化优势在于解决耐药问题和提升BTK抑制剂领域的安全性，BGB-16673则在早期的数据中让人看到了其能与Pirtobrutinib一较高下或更优的潜力。 2024 ASH大会公布的BGB-16673最新1/2期数据显示，在49名中位治疗次数为4的R/R CLL/SLL患者中，整体ORR为78%，200mg剂量组ORR为94%；其中，既往接受过共价BTKi和Bcl2治疗比例为63.3%，而接受过共价BTKi、非共价BTKi和Bcl2治疗比例为20%。从mPFS角度看，随访10.2个月BGB-16673治疗组的mPFS仍未达到，而Pirtobrutinib在类似患者群中mPFS为14个月左右，从现有数据和曲线看BGB-16673有望展现出更优异的mPFS数据。在血液瘤层面，百济神州在泽布替尼之后，构建了Bcl-2、BTK CDAC这样的针对CLL/SLL等大适应症的产品矩阵，整体的发展路径是比较确定和让投资者安心的。如果希冀百济神州的市值更上一层楼的话，则需要公司在实体瘤上率先打出一张刷新估值模型的重磅品种。从百济神州在最新JPM大会上，CDK4和EGFR CDAC公司分别给出了未来50+亿美元和40亿+美元的预期，这两项分子将在2025H1和2025H2给出POC验证数据，我们不妨拭目以待。结语：2025年是百济神州的关键之年，也是中国创新药的关键之年，Baker Brother的减持或许并不代表不看好公司，除了百济神州，我们或许可以期待该机构另一大重仓公司Summit在年中的表现。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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100 项与 Catadegbrutinib 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性淋巴细胞白血病	临床3期	美国	BeiGene Ltd.	2025-04-10
慢性淋巴细胞白血病	临床3期	日本	BeiGene Ltd.	2025-04-10
慢性淋巴细胞白血病	临床3期	阿根廷	BeiGene Ltd.	2025-04-10
慢性淋巴细胞白血病	临床3期	澳大利亚	BeiGene Ltd.	2025-04-10
慢性淋巴细胞白血病	临床3期	巴西	BeiGene Ltd.	2025-04-10
慢性淋巴细胞白血病	临床3期	加拿大	BeiGene Ltd.	2025-04-10
慢性淋巴细胞白血病	临床3期	捷克	BeiGene Ltd.	2025-04-10
慢性淋巴细胞白血病	临床3期	德国	BeiGene Ltd.	2025-04-10
慢性淋巴细胞白血病	临床3期	意大利	BeiGene Ltd.	2025-04-10
慢性淋巴细胞白血病	临床3期	墨西哥	BeiGene Ltd.	2025-04-10

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05006716 (CaDAnCe-101 /BGB‑16673‑101, ASH2024) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病 \| 小淋巴细胞淋巴瘤 TP53 Mutation	49	BGB-16673	糧憲齋餘鬱繭襯觸鏇憲(製鹹淵蓋觸範鑰醖獵醖) = 窪夢夢窪積壓鑰簾鏇壓襯鑰襯觸鹹鑰遞構夢鏇 (構獵鹽簾願遞淵齋艱築 ) 更多	积极	2024-12-09
ASH2024	N/A	华氏巨球蛋白血症难治	-	BGB-16673 100 mg	網窪觸築艱齋鏇繭獵顧(觸蓋積艱鹽鏇築淵鑰顧) = No DLTs occurred, and the MTD was not reached 積鹹製夢獵觸願艱廠憲 (觸網膚鹽餘願醖襯獵醖 ) 更多	-	2024-12-09
ASH2024	N/A	华氏巨球蛋白血症难治	-	BGB-16673 200 mg		-	2024-12-09
ASH2024	N/A	惰性非霍奇金淋巴瘤	-	BGB-16673 100 mg	構選壓築艱鹽壓糧築膚(襯蓋簾願夢膚蓋範淵鬱) = No DLTs occurred and the MTD was not reached 遞醖壓醖鑰壓壓壓鹽艱 (鹽糧積夢鏇簾鬱壓醖壓 ) 更多	-	2024-12-07
ASH2024	N/A	惰性非霍奇金淋巴瘤	-	BGB-16673 200 mg		-	2024-12-07
NCT05006716 (BGB-16673-101, EHA 12024 \| EHA 22024) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病 \| 小淋巴细胞淋巴瘤 Loss of Chromosome 17p \| TP53 Mutation	39	BGB-16673	鹽鑰選鹹窪衊築餘簾衊(夢鬱餘衊繭願艱鬱窪遞) = 製鹹夢壓願獵願餘範顧選鹽鏇遞齋網顧廠餘顧 (衊襯廠廠襯廠積網夢衊 ) 更多	积极	2024-05-14
NCT05006716 (BGB-16673-101, EHA2024) 人工标引	临床1期	难治性惰性非霍奇金淋巴瘤 \| 复发性惰性非霍奇金淋巴瘤 \| 惰性非霍奇金淋巴瘤 BTK mutations	23	BGB-16673 100 mg	鏇鬱齋網膚窪構構觸醖(遞積鹹憲艱窪鹹鑰憲襯) = occurring in >10% of patients were contusion (22%), fatigue (22%), amylase increased(17%), headache (13%), lipase increased (13%), neutropenia (13%), and upper respiratory tract infection(13%). Neutropenia was the only grade ≥3 event in >1 patient (n=2). No events of hypertension or atrialfibrillation occurred. 醖襯鑰淵膚願糧艱鏇製 (淵鏇糧醖齋鬱積窪鹹鑰 ) 更多	积极	2024-05-14