Catadegbrutinib

近日，云顶新耀公布新型BTK抑制剂1b/2a期临床结果，针对自身免疫性肾脏疾病。这意味着BTK抑制剂在完成血液肿瘤领域的迭代升级后，正以不可阻挡之势“卷”入自免新战场。  01  迭代加快布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为B细胞受体（BCR）信号通路的核心枢纽，其异常活化是驱动多种B细胞恶性肿瘤（如CLL、MCL、WM）生长的关键因素。由于BTK在B细胞及部分造血细胞（如巨噬细胞、肥大细胞）中特异性表达，而在T细胞中缺失，使其成为极具潜力的精准靶点。BTK抑制剂正是通过高特异性结合BTK，阻断其自身磷酸化及活化，从而切断致癌信号传导，诱导肿瘤细胞凋亡（图1）。图1.BCR信号是B细胞存活的重要信号通路自2013年第一代抑制剂伊布替尼获批至今，BTK抑制剂的发展呈现出显著的迭代加速特征，其核心驱动力直指临床亟待解决的痛点。伊布替尼的诞生具有里程碑意义，它引领B细胞恶性肿瘤治疗进入“无化疗时代”。然而，其选择性不足导致脱靶抑制（如EGFR、TEC、BMX等），引发皮疹、房颤、腹泻和高血压等显著副作用，成为临床应用的主要掣肘（表1）。表1.全球已上市 BTK 抑制剂这一缺陷迅速催生了第二代BTK抑制剂的密集研发与上市，通过结构优化大幅提升对BTK的选择性，有效减轻脱靶效应，显著改善了治疗安全性。当通过与BTK活性位点的Cys481形成不可逆共价结合的第一、二代共价BTK抑制剂成为CLL/SLL等疾病的标准治疗并展现优于化疗的无进展生存期（PFS）获益时，耐药性问题浮出水面。Cys481位点突变（在MCL和高危CLL/SLL中发生率更高）导致药物结合失效，成为患者疾病进展的主要原因。这一难题直接推动了第三代非共价可逆BTK抑制剂的突破性进展。它们无需依赖Cys481结合，通过可逆方式抑制BTK，成功绕开了共价抑制剂的主要耐药机制，为耐药患者提供了关键解决方案（表1）。图2.全球 BTK 抑制剂销售额（亿美元）（左）BTK 抑制剂全球市场规模（亿美元）（右）此外，市场动态是这一快速迭代最直观的印证。伊布替尼曾长期主导市场，其全球销售额连续四年超80亿美元，但近年已出现连续下滑。与此同时，第二代产品如阿可替尼和泽布替尼展现出强劲增长势头。根据Deutsche Bank Report 2022 数据，BTK抑制剂全球市场仍处于扩张期，预计2026年规模将达204亿美元（图2）。这一此消彼长的格局清晰表明，更安全、更有效的迭代产品正快速赢得临床认可。  02  肿瘤激战当前BTK药物在肿瘤领域竞争已进入白热化阶段。截至目前，全球处于临床阶段的BTK抑制剂候选药物多达40种，但其中仅默沙东的非共价可逆抑制剂Nexitamubtin（奈他布替尼）进展到III期临床（图3）。这种研发火热但临床转化艰难的局面，为现有的六款上市药物巩固市场地位提供了时间，同时也迫使企业寻求差异化策略以建立竞争优势。图3.BTK抑制剂重点药物当前竞争的核心，聚焦于新一代（三代）BTK抑制剂的正面较量。礼来凭借目前唯一上市的三代药物吡托布鲁替尼率先发力。该药采用非共价结合机制，有望克服约30%患者因BTK C481S突变而产生的耐药性问题。礼来正通过一系列积极的头对头III期临床试验发起攻势：在套细胞淋巴瘤（MCL）领域，同时挑战伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼这三款“前辈”；在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）领域，则直接对标伊布替尼。更显雄心的是，礼来还在探索吡托布鲁替尼挑战CD20单抗作为一线治疗的潜力，试图改变现有的治疗模式。另外，默沙东的三代候选药物Nemtabrutinib的II期数据已展现出竞争力：在CLL/SLL患者中客观缓解率（ORR）达到56%，边缘区淋巴瘤（MZL）患者ORR高达64%，MCL联合治疗的ORR也达到64%，为其即将参与的市场争夺打下了基础。正当小分子药物激战正酣之时，百济神州的BTK降解剂BGB-16673凭借全新的作用机制开辟了另一条战线（图4）。这款PROTAC药物通过招募E3泛素连接酶来诱导BTK蛋白降解，从源头上解决耐药蛋白累积的问题。图4.BTK CDAC有望成为cBTKi后同类最佳MOA其早期临床数据令人瞩目：在I期CaDAnCe-101研究中，经过大量前期治疗的CLL患者ORR达到78%，在200mg剂量组更飙升至94%；华氏巨球蛋白血症（WM）患者ORR为90%，边缘区淋巴瘤（MZL）患者ORR更是达到100%。基于这些积极结果，百济神州于2025年5月启动了BGB-16673头对头挑战吡托布鲁替尼的III期研究，随着头对头临床试验数据的陆续揭晓，真正的赢家将逐渐浮出水面。  03  进军自免BTK抑制剂这一在血液肿瘤领域缔造了巨大商业价值的靶向疗法，正强势进军自免这片“兵家必争之地”。目前全球共有33款针对自免的在研BTK抑制剂，其适应症聚焦于多发性硬化症（MS）、慢性自发性荨麻疹（CSU）、系统性红斑狼疮（SLE）及类风湿性关节炎（RA）等核心领域，一场围绕BTK靶点的差异化开发竞赛已然擂鼓喧天。其中，诺华的Remibrutinib作为“先锋”，已在国内提交上市申请，剑指CSU。其关键III期研究（REMIX-1和REMIX-2）数据确证了显著疗效：经治CSU患者接受瑞米布替尼（25mg，每日2次）治疗12周后，关键指标如每周荨麻疹活动度评分（UAS7）、瘙痒严重程度评分（ISS7）和荨麻疹严重程度评分（HSS7）均较安慰剂组显著下降。图5.Remibrutinib治疗难治性CSU的III期临床研究结果更令人鼓舞的是，据《新英格兰医学杂志》公布的III期结果（图5），治疗第1周即可快速减轻瘙痒和荨麻疹症状，至第24周约30%患者症状完全消失，第52周时近半数患者实现无瘙痒和荨麻疹症状。诺华选择CSU这一存在大量抗组胺药应答不佳患者的领域作为突破口，成功开辟了差异化路径。几乎同期，赛诺菲的Rilzabrutinib（图6）在免疫性血小板减少症（ITP）领域取得关键进展。其针对持续性或慢性ITP成年患者的III期LUNA 3研究达到主要终点，与安慰剂组相比，Rilzabrutinib组实现持久血小板应答的患者比例显著更高（23% vs 0%，p<0.0001）。该药已获美国FDA优先审评，国内上市申请亦于2024年12月30日获受理，有望成为首个获批治疗ITP的BTK抑制剂。图6.Rilzabrutinib作用机制除上述临近上市的“排头兵”外，更多药企正依托BTK靶点的广泛适用性，在各自免细分领域进行纵深布局，构建多层次竞争格局。罗氏的口服、可逆、非共价BTK抑制剂Fenebrutinib，凭借其穿透血脑屏障的独特优势，在多发性硬化症（MS）领域展现出潜力。其II期FENopta开放标签扩展研究显示，接受治疗长达1年的复发性MS患者中96%疾病无复发，残疾状况未进展，III期结果预计2025年底公布；而赛诺菲的另一款产品Tolebrutinib同样瞄准MS，其III期HERCULES研究显示对非复发性继发进展型MS（SPMS）患者残疾进展延缓31%，但在复发性MS的两项III期研究中未达显著降低年复发率的主要终点；云顶新耀开发的EVER001则聚焦自身免疫性肾脏疾病，进一步拓宽了BTK抑制剂在自免领域的治疗疆域。  结语  从血液肿瘤到自身免疫疾病，BTK抑制剂通过跨领域“内卷”持续拓展治疗边界，重塑全球药物研发格局。参考资料[1]Cool, Allison et al. “BTK inhibitors: past, present, and future.” Trends in pharmacological sciences vol. 45,8 (2024): 691-707. [2]https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2408792[3]平安证券研报[4]财通证券研报[5]各企业官网及各种公开资料等识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

新一代试验性疗法临床结果显示出深度且持久的缓解潜力，支持推进其关键性研究及未来药政注册BCL2抑制剂索托克拉联合百悦泽®1期研究结果取得了深度缓解的临床结果——R/R CLL患者和R/R MCL患者ORR分别达到96%和79%——与此同时未发现新的安全性信号BTK降解剂BGB-16673的研究结果显示该药物用于难以治疗人群取得强劲早期有效性美国加州圣卡洛斯——百济神州有限公司（纳斯达克代码：ONC；香港联交所代码：06160；上交所代码：688235）是一家全球肿瘤治疗创新公司，今日宣布将在欧洲血液学协会（EHA）年会上展示三款血液肿瘤治疗核心产品最新临床数据。四场口头报告将重点介绍百济神州下一代BCL2抑制剂索托克拉、布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）蛋白降解剂BGB-16673，以及我们血液学领域的核心产品、也是全球获批适应症最广泛的BTK抑制剂百悦泽®（泽布替尼）极具前景的临床活性，上述数据进一步证实了百济神州重新定义B细胞恶性肿瘤标准治疗方案的战略愿景。EHA 2025年会上展示的数据凸显出百济神州血液学管线的综合实力，该管线建立在百悦泽®的成功之上，百悦泽®是唯一一款在3期研究中对比伊布替尼取得无进展生存期优效性的BTK抑制剂1。凭借潜在的同类最佳BCL2抑制剂索托克拉和同类首创BTK降解剂BGB-16673，我们不断推进创新疗法，旨在解决B细胞恶性肿瘤耐药机制，并改善患者治疗结果。EHA 2025年会上展示的数据支持将索托克拉和BGB-16673推进至3期研究，并为百济神州该部分项目首次药政递交奠定了基础。百济神州以差异化机制和转化科学为基础的综合性开发方法，让研发项目能够解决血液肿瘤治疗领域尚未满足的关键需求。德国乌尔姆大学综合癌症中心（CCCU）医学教授兼医学主任、早期临床试验部门（ECTU）负责人、德国乌尔姆大学第三内科CLL科主任Stephan Stilgenbauer表示：尽管现有疗法已对CLL及相关恶性肿瘤患者的治疗结果带来了改善，许多患者仍然会出现复发或产生耐药，他们面临的治疗选择依然有限。EHA上公布的最新数据凸显出新型疗法——包括BTK降解剂以及基于BCL2抑制剂的联合疗法——在克服已知耐药机制、为患者提供多种治疗选择方面的潜力。索托克拉联用百悦泽®展示了在CLL和MCL患者中的深度缓解数据将彰显百济神州新一代产品的潜力，解决B细胞恶性肿瘤患者亟待满足的需求。索托克拉联合百悦泽®用于复发性/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者和R/R套细胞淋巴瘤（MCL）患者的1期研究最新结果显示，该治疗方案带来持久、深度的缓解，并且体现出了可管理的安全性特征。索托克拉有望提升BCL2抑制剂类药物的关键性能，在各剂量水平下均展现出稳健、持久的抗肿瘤活性以及可耐受的安全性特征。R/R CLL/SLL（口头报告S159）：总缓解率（ORR）：96%；完全缓解（CR）：所有剂量水平下52%微小残留病不可检出（uMRD）：总体而言，82%的患者达到该指标，并且随着时间的推移，缓解逐渐加深未观察到肿瘤溶解综合征（TLS）或发热性中性粒细胞减少症R/R MCL（口头报告S234）：ORR：79%；CR率：66%，至数据截止日期，84%的缓解者持续缓解未发生TLS或房颤/房扑；最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少症（19.6%）潜在同类首创BTK降解剂用于治疗CLL和WM患者取得有力的早期数据作为临床进度最快的BTK降解剂，BGB-16673在多种血液恶性肿瘤中持续展现出潜力。正在进行的1期研究CaDAnCe-101旨在评价BGB-16673用于R/R CLL/SLL和R/R华氏巨球蛋白血症（WM）患者的疗效，最新数据表明BGB-16673在既往接受过多线治疗的各类人群中显示出显著的抗肿瘤活性和可耐受的安全性特征。R/R CLL/SLL（口头报告S158）：ORR：所有剂量均达到84.8%；2期推荐剂量200mg下达93.8%患者既往接受过多线治疗，大多数既往接受过BTK和BCL2抑制剂治疗。既往治疗线数中位值为4线。缓解随着时间的推移而加深≥3级不良事件包括中性粒细胞减少症（24%）和感染性肺炎（11%）；未发生归因于研究药物的死亡病例R/R华氏巨球蛋白血症（口头报告S231）：ORR：84.4%：主要缓解率：75.0%；非常好的部分缓解（VGPR）：31.3%迅速起效（中位起效时间：1.0个月），缓解随着时间的推移而加深在不同遗传背景以及既往接受不同剂量BTK抑制剂治疗的患者中，均观察到有效性最常见的≥3级治疗中出现的不良事件为中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数降低（31%）；未报告房颤或发热性中性粒细胞减少症百悦泽®单药显示了持续的OS和PFS获益SEQUOIA 3期临床试验D组数据也将在年会上进行展示（摘要PS1566）。该数据表明，百悦泽®联合维奈克拉有望在各类CLL患者（包括伴有高危突变的患者）一线治疗中提高无进展生存期，并获得深度、持久的总体缓解。SEQUOIA D组研究了百悦泽®联合维奈克拉用于治疗114例伴有或不伴有del（17p）和/或TP53高危突变的初治CLL/SLL患者。中位随访时间为31.2个月时，该联合方案24个月无进展生存率（PFS）达到92%（95% CI，85%-96%），总缓解率（ORR）达到令人振奋的97%。24个月总生存率（OS）为96%（95% CI，90%-98%）。值得注意的是，无论患者del（17p）/TP53突变状态如何，均观察到获益。百悦泽®安全性特征与既往研究结果一致，未发现新的安全信号。SEQUOIA C组研究了百悦泽®单药用于治疗伴有del（17p）突变的TN CLL/SLL患者，这意味着目前在伴有del（17p）的CLL/SLL患者中规模最大的前瞻性队列研究将在EHA上被展示（摘要：PS1565）。中位随访超过5.5年（65.8个月）时，大多数患者保持无进展状态。值得注意的是，在60个月时，接受百悦泽®治疗的患者中有72.2%保持无进展状态（95% CI，62.4，79.8）。经调整COVID-19疫情影响后，60个月时，该队列中73.0%的患者保持无进展状态（95% CI，63.3，80.6）。60个月总生存期（OS）率为85.1%（95% CI，76.9，90.6），经调整COVID-19影响后为87.0%（95% CI，79.0，92.1）。到数据截止日期时，ORR为97.3%，62.2%的患者仍在接受百悦泽®治疗。百悦泽®安全性特征与既往研究结果一致，未发现新的安全信号。百济神州将于美国东部时间6月26日上午8:30举办投资者研发日活动，涵盖其深入且广泛的全球创新管线及平台，以及公司愿景、差异化能力及驱动价值创造的因素等。百济神州官方网站中的投资者关系板块（http://ir.beonemedicines.com；http://hkexir.beonemedicines.com；https://sseir.beonemedicines.com）将对会议进行网络直播。回放视频将在会议结束后保存90天，以供查看。（上下滑动查看详情）关于索托克拉（BGB-11417）索托克拉是旨在阻断可帮助肿瘤细胞存活的B细胞淋巴瘤2（BCL2）蛋白。索托克拉类属BH3类似物，可模拟自然细胞死亡信号。实验室和早期药物开发研究结果表明，索托克拉是一种强效且具有特异性的BCL2抑制剂，半衰期短且无蓄积。索托克拉在多种B细胞恶性肿瘤中表现出良好的临床活性，迄今为止，共有超过1,900例患者入组了该药物全球开发项目。美国食品药品监督管理局（FDA）已授予索托克拉快速通道认定，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）成年患者。关于BGB-16673BGB-16673是百济神州嵌合式降解激活化合物（CDAC）平台推出的一款靶向布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）的口服蛋白降解剂。BGB-16673旨在促进野生型BTK和多种突变型BTK的降解或分解，包括出现疾病进展的患者中对BTK抑制剂产生耐药性的BTK。BGB-16673是目前临床开发进展最快的BTK蛋白降解剂，用于多项全球临床开发项目。美国食品药品监督管理局（FDA）已授予BGB-16673快速通道认定，用于治疗复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成年患者，以及R/R套细胞淋巴瘤（MCL）成年患者。关于百悦泽®（泽布替尼）百悦泽®是一款可以口服的、布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，其设计主要通过优化生物利用度、半衰期和选择性，实现对BTK蛋白完全、持续的抑制。凭借与其他获批BTK抑制剂差异化的药代动力学特征，百悦泽®已被证明能在多个疾病相关组织中抑制恶性B细胞增殖。百悦泽®是全球获批适应症最广泛的BTK抑制剂。它同时也是唯一一款给药灵活，可每日一次，也可每日两次的BTK抑制剂。百悦泽®也是唯一一款在3期研究中对比第一代BTK抑制剂取得PFS优效性结果的BTK抑制剂。百悦泽®全球临床开发项目迄今已在全球30个国家和地区超过35项试验中入组约7,100例受试者。百悦泽®已在全球超过75个市场获批用于至少一种适应症，并已用于治疗20多万例患者。关于百济神州百济神州是一家注册地位于瑞士的全球肿瘤治疗创新公司，专注于为全世界的癌症患者研发创新抗肿瘤药物。通过在血液学和实体肿瘤领域丰富的产品组合，以及强大的自主研发能力和外部战略合作，我们不断加速开发多元、创新的药物管线，致力于为全球更多患者全面提升药物可及性和可负担性。在全球六大洲，我们拥有超过11,000人的团队。如需了解更多信息，请访问www.beigene.com.cn或关注“百济神州”微信公众号。前瞻性声明本新闻稿包含根据《1995年私人证券诉讼改革法案》（Private Securities Litigation Reform Act of 1995）以及其他联邦证券法律中定义的前瞻性声明，包括百济神州血液学产品管线的实力；百济神州推进创新疗法及提升B细胞恶性肿瘤患者治疗效果的能力；百济神州的产品满足B细胞恶性肿瘤和血液肿瘤治疗领域未被满足的临床需求的能力；索托克拉提升BCL2抑制剂水平及其自身未来的能力；BGB-16673治疗血液恶性肿瘤患者的潜力；BTK降解剂和BCL2抑制剂为基础的产品组合为患者拓展治疗选择的能力；以及在“关于百济神州”标题下提及的百济神州计划、承诺、愿望和目标。由于各种重要因素的影响，实际结果可能与前瞻性声明中的结果存在实质性差异。这些因素包括：百济神州证明其候选药物功效和安全性的能力；候选药物的临床结果可能不支持进一步开发或上市审批；药政部门的行动可能会影响到临床试验的启动、时间表和进展以及药物上市审批；百济神州的上市药物及候选药物（如能获批）获得商业成功的能力；百济神州获得和维护对其药物和技术的知识产权保护的能力；百济神州依赖第三方进行药物开发、生产、商业化和其他服务的情况；百济神州取得监管审批和商业化医药产品的有限经验，及其获得进一步的营运资金以完成候选药物开发及保持盈利的能力；以及百济神州在最近季度报告10-Q表格中“风险因素”章节里更全面讨论的各类风险；以及百济神州向美国证券交易委员会期后呈报中关于潜在风险、不确定性以及其他重要因素的讨论。本新闻稿中的所有信息仅及于新闻稿发布之日，除非法律要求，百济神州并无责任更新该等信息。— 左右滑动查看更多 —参考文献1. Brown, Jennifer R et al. “Sustained benefit of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with R/R CLL/SLL: final comparative analysis of ALPINE.” Blood vol. 144,26 (2024): 2706-2717. doi:10.1182/blood.2024024667