Zanubrutinib

小分子化学创新药是指分子量通常小于1000道尔顿的化学合成药物，具有明确的化学结构和作用机制，作用靶点广泛，可以针对细胞内的蛋白质、酶、受体等多种生物分子进行调节。近年来，国产小分子化学创新药研发和临床领域取得了显著进展，但也面临着诸多挑战。本文将从研发现状、技术突破、临床现状、面临的挑战及未来发展趋势等方面进行详细阐述，以期为相关研究和产业发展提供参考。(一)研发现状自20世纪50年代至世纪末，我国药物研发处于跟踪模仿阶段，市场上的药物以成本低廉的仿制药、普药为主，小分子化学药的研发也主要集中在对国外已上市药物的仿制和改良上，缺乏自主创新能力。进入21世纪，随着研发能力和工业化水平的不断提高，我国的药物研发进入模仿创新阶段，开始针对已知靶点设计与已存在药物结构不同的新药，如一些小分子靶向药物的开发，但本质上仍属于仿制思路。1.1 政策支持推动研发加速自2015年国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》以来，中国药品审评审批制度改革不断深化。随着一系列鼓励新药创制、提升药品质量、促进产业升级的政策出台，我国药物研究开始迈向原始创新阶段，国产小分子化学创新药研发逐渐向真正意义上的原研和创新方向靠拢，开始对标同类最优或同类首创品种，向“全球新”方向迈进。2024年11月15日，国家药监局正式批准了首个优化创新药临床试验审评审批试点项目，大大缩短了创新药的研发和上市周期，为国产小分子化学创新药研发创造了有利条件。1.2 研发管线数量增长2023年，中国治疗用创新生物制品新药临床试验申请（IND）注册申请受理数量达到1070件（包括创新治疗用生物制品833件），为统计时间段内的峰值；预防用创新生物制品IND注册申请受理也呈逐年增长的趋势，2023年共有74件受理事件。这表明中国创新药研发正步入高质量发展阶段，其中小分子化学创新药的研发也呈现出活跃态势。1.3 研发实力逐步提升过去十年，中国创新药企业自研创新药数量位居全球首位，且从模仿逐渐走向源头创新，首创新药（FIC）数量占比不断提升。在小分子化学创新药领域，也取得了一些重大突破，如必贝特开发的盐酸伊吡诺司他，是全球首创的双靶点血癌新药。(二)技术突破2.1 靶向技术小分子靶向药物是目前小分子化学创新药研发的热点方向，通过针对特定的疾病靶点，如激酶、受体等，设计出具有高亲和力和选择性的小分子化合物，实现对疾病的精准治疗。例如，恒瑞医药的马来酸盐吡咯替尼，主要用于乳腺癌治疗，通过靶向特定的激酶，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。2.2 PROTAC技术蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术是一种新兴的小分子药物研发技术，通过将小分子化合物与泛素-蛋白酶体系统相结合，实现对特定蛋白质的降解，从而达到治疗疾病的目的。该技术为小分子化学创新药的研发提供了新的思路和方向，有望在未来开发出更多具有创新性的药物。2.3 人工智能辅助随着信息技术与生物技术的融合发展，人工智能在小分子化学创新药研发中的应用越来越广泛。通过机器学习、深度学习等技术，可以对大量的药物数据进行分析和挖掘，预测药物的活性、毒性、代谢等性质，加速药物研发的进程。例如，一些企业利用人工智能技术进行药物分子的设计和优化，提高了研发效率和成功率。(三)临床现状3.1 临床试验数量增加随着研发管线的丰富，国产小分子化学创新药进入临床试验的数量也在不断增加。2023年，中国CDE受理注册申请受理号16812个（11455个品种），同比增长37.32%。其中，化药申请受理号11825个（7645个品种），同比增长34.33%，占全年受理量的70.34%；生物制品受理号2214个（1320个品种），同比增长17.58%。3.2 临床试验设计优化在临床试验设计方面，国产小分子化学创新药逐渐向国际先进水平靠拢。例如，一些企业在开展临床试验时，会采用更科学的随机、双盲、对照试验设计，以确保试验结果的准确性和可靠性。同时，也会根据药物的特点和患者的需求，制定个性化的临床试验方案。3.3 临床试验质量提高为了保证临床试验的质量，中国药监部门对临床试验的监管日益严格。临床试验机构需要具备相应的资质和条件，研究人员需要经过专业培训，试验过程需要遵循相关的规范和标准。此外，一些企业还会引入第三方监查机构，对临床试验进行全程监查，确保试验的合规性和数据的可靠性。(四)企业创新4.1 大型药企转型一些老牌大型仿制药企业，如恒瑞医药、正大天晴等，通过加大研发投入、引进高端人才、与国内外科研机构合作等方式，实现了从仿制药向创新药的转型。这些企业在小分子化学创新药研发方面具有强大的研发实力和丰富的经验，不断推出具有自主知识产权的创新药物。4.2 创新药企崛起以贝达药业、百济神州、艾力斯等为代表的创新药企，专注于小分子化学创新药的研发，通过自主创新和国际合作，开发出了一系列具有国际竞争力的创新药物。例如，贝达药业的埃克替尼，是我国首个自主研发的小分子靶向抗肿瘤药，打破了国外药企在该领域的垄断。4.3 初创企业涌现近年来，大量的临床期初创药企涌现，这些企业通常专注于特定的治疗领域或技术平台，凭借灵活的运营模式和创新的研发思路，为小分子化学创新药的研发注入了新的活力。例如，凌科药业专注于第二代高选择性和第三代组织特异性jak抑制剂的研发，已建立起包含4款临床产品在内的研发管线。(五)面临的挑战5.1 同质化竞争严重大量企业集中在同一治疗领域和适应症上，导致资源浪费和恶性内耗，制约了产业的健康发展。这种同质化竞争不仅降低了创新药的研发效率，也增加了企业的经营风险，不利于产业的长期发展。5.2 支付体系单一目前，中国创新药主要依赖医保支付，支付渠道相对单一，难以满足创新药的多元化支付需求。医保定价难，创新药面临进医保回报不足、不进医保缺乏市场的困境。这不仅影响了企业的创新积极性，也限制了创新药的市场发展。5.3 国际化布局困难在全球注册方面，不同国家和地区的法规和标准差异较大，增加了中国创新药企业进入国际市场的难度。此外，国际注册的时间和成本也较高，对企业的资金实力和国际化经验提出了较高要求。临床试验设计是国际化过程中面临的另一个难题，国际临床试验的设计需要考虑不同人群的差异，这增加了试验的复杂性和成本。与此同时，随着全球医药市场的竞争日益激烈，国产小分子化学创新药需要走向国际市场，与国际先进药企竞争。然而，我国在药物研发的国际化方面还存在一定的不足，如对国际法规和标准的了解不够深入、国际临床试验经验不足等，限制了国产创新药的国际化进程。5.4 创新力有待加强尽管国产小分子化学创新药研发取得了显著进展，但在一些关键领域和核心技术上，与国际先进水平仍存在差距。部分企业仍存在跟风创新、伪创新等问题，缺乏真正具有原创性的创新成果。5.5 研发投入有差距小分子化学创新药研发是一个高投入、高风险的过程，需要大量的资金支持。虽然近年来我国医药企业的研发投入有所增加，但仍与国际大型药企相比存在较大差距，限制了研发的深度和广度。5.6 临床试验能力不足临床试验是小分子化学创新药研发的关键环节，需要专业的临床试验团队、完善的临床试验设施和规范的临床试验管理。目前，我国在临床试验能力方面还存在一定的短板，影响了药物研发的进度和质量。(六)总结总的来说，国产小分子化学创新药研发正处于快速发展阶段，虽然面临着诸多挑战，但也有着广阔的发展前景。未来，随着政策支持力度的加大、研发投入的增加、技术创新的不断涌现以及国际化的推进，国产小分子化学创新药有望在全球医药市场中占据更重要的地位，为全球患者提供更多的治疗选择。参考文献：[1] 《2023年度药品审评报告》[2] Mullins ME,Horowitz BZ,Linden DH,et al.Life-threatening interaction of mibefradil and beta-blockers with dihydropyridine calcium channel blockers [J].JAMA,1998,280(2):157-158.[3] Mu S,Tang Z,Novotny W,et al.Effect of rifampin and itraconazole on the pharmacokinetics of zanubrutinib (a Bruton's tyrosine kinase inhibitor) in Asian and non-Asian healthy subjects [J].Cancer Chemother Pharmacol,2020,85(2):391-399.[4] Po AL,Zhang WY.What lessons can be learnt from withdrawal of mibefradil from the market [J]?Lancet,1998,351(9119):1829-1830.作者介绍：Ketty，主要从事药物研发和科普，制药行业政策和发展研究工作。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

7月9日，国新办举行“高质量完成‘十四五’规划”系列主题新闻发布会。会上一则消息振奋了整个医药行业，2024年我国累计在研创新药达到4000余款，约占全球30%。这一数据标志着我国在全球医药研发版图中已占据重要地位。近年来，我国创新药发展驶入快车道。从获批上市数量来看，2018-2024年，1类创新药获批上市数量明显上升，2024年获批数量达48种，是2018年的5倍以上。2025年初至5月底，共计53款新药在我国获批上市，其中30款为国产创新药，广泛覆盖多个治疗领域，还涉及部分罕见病用药。　　而在研发管线方面，截至2024年12月31日，中国企业研发的活跃状态创新药数量累计已达3575个，且正从跟随式创新向原发性创新迈进。　　众多国内药企在这波创新药研发浪潮中展现出强大的研发实力。以百济神州为例，其在创新药研发领域成绩突出。百济神州的泽布替尼早在2019年11月就成功在美国获批，成为中国创新药全球化进程中的一个标志性事件。2023年，泽布替尼全年销售额突破十亿美元里程碑，达13亿美元，打破了国产创新药领域“十亿美元分子”零的纪录。在研发投入上，百济神州毫不吝啬，持续投入大量资金用于新药研发，过去八年期间研发费用投入已经超过700亿元。其研发管线丰富多样，涵盖了多个热门靶点和疾病领域，如BTK抑制剂、PARP抑制剂等。在临床试验方面，百济神州积极开展全球多中心临床试验，与国际医疗机构和研究团队合作，确保临床试验的科学性和规范性，提升了产品在国际市场的认可度。再看恒瑞医药，作为国内医药行业的头部企业之一，恒瑞医药在创新药研发方面同样成果丰硕。公司拥有一支庞大且专业的研发团队，涵盖了药物化学、药理学、临床医学等多个领域的专业人才。多年来，恒瑞医药持续加大研发投入，研发费用逐年攀升，如今累计研发投入已超400亿元。在创新药研发成果上，其自主研发的多款创新药已获批上市，如卡瑞利珠单抗，在肿瘤治疗领域展现出良好的疗效。卡瑞利珠单抗已获批用于多种癌症的治疗，包括肺癌、肝癌、食管癌等常见癌症，为众多患者带来了新的治疗选择。在研发方向上，恒瑞医药紧跟国际前沿趋势，不仅聚焦于热门的肿瘤免疫治疗领域，还在自身免疫性疾病、代谢性疾病等领域积极布局，拓展创新药研发的边界。　　和黄医药也是创新药研发领域的代表企业之一。呋喹替尼是和黄医药历经12年中国研发、5年全球临床试验、超20亿元投入研发的创新药，于2018年9月在国内获批上市，是我国头款自主研发的抗结直肠癌新药。截至2024年底，该产品已在中国(含港澳)、美国、欧盟、日本等12个全球市场获批上市。公司现有的产品管线中，在研产品覆盖了大部分的肿瘤和联合适应症研究，7个创新药物的逾15项研究，将支持提交新药上市申请。和黄医药通过与国际药企合作，借助对方的市场渠道和销售经验，加速创新药的商业化进程，推动中国创新药走向世界。　　我国创新药在研数量的大幅增长，意味着未来将有更多的治疗选择，能够满足国内患者未被满足的临床需求，提升我国整体医疗水平，减轻患者对进口药的依赖，降低医疗成本。与此同时，我国创新药研发的崛起，为全球医药创新注入了新的活力。随着众多国内药企积极参与国际竞争与合作，与国际药企共同推动医药技术的进步，将有利于加速全球医药研发进程，为解决全球健康问题贡献中国智慧和力量。