Zanubrutinib

AstraZeneca’s Calquence became the first BTK inhibitor approved in the US for first-line use in mantle cell lymphoma on Thursday. The drug may now be used in combination with chemoimmunotherapy in adults who can’t be treated with autologous hematopoietic stem cell transplantation. The FDA granted the accelerated approval based on the 27% benefit over placebo on progression-free survival Calquence demonstrated in the Phase 3 ECHO trial last June . This means AstraZeneca can immediately start to capitalize on the lead it has over its nearest rival, BeiGene, whose BTK inhibitor Brukinsa, is still in Phase 3 in first-line MCL. However, there is still a question mark over ECHO’s overall survival endpoint. Data here are not yet mature and findings with Johnson & Johnson and AbbVie’s first-gen BTK, Imbruvica, set a tricky precedent. Imbruvica achieved a median PFS benefit of nearly 28 months in its Phase 3 first-line MCL trial, more than the nearly 17 months the second-gen Calquence showed in ECHO. But Imbruvica’s PFS success did not translate into an improvement in OS, and Imbruvica was not approved for first-line disease. More drastically, in April 2023 J&J withdrew the drug from the US market in the second line setting. It is not clear when full OS data from Calquence’s trial might emerge, though the earlier ECHO data showed a positive trend on this endpoint. PFS data from the Phase 3 trial of Brukinsa in first-line MCL will likely not appear for another couple of years. The study is testing BeiGene’s BTK in combination with Rituxan versus a bendamustine-Rituxan combo. Calquence obtained accelerated US approval in second-line MCL in 2017; on Thursday this was converted into full approval.

近日，JPM大会召开，诸多早已声名鹊起的pharma，biopharma和biotech陆续登场展示最新的增量信息，而这其中，创新药一哥百济神州可以说给出的“干货”指引尤为引人注目。 不仅给出了许多新的增量管线信息，还对目前处于POC（临床验证）阶段的多条管线给出了较为明晰的销售峰值指引。 可以这么说，如果在一年以前，大家对百济神州在泽布替尼成为重磅炸弹后，究竟下一步怎么走，想成为一家怎样的MNC还没有特别明确的结论，那么这一次JPM，就是对百济的战略草图的诸多关键部分进行非常重要的填充。 爆款单品biopharma的印象，将会随着这两年POC阶段管线的上市，放量而慢慢淡化，使其真正给投资者一个入门综合MNC的形象。 （图片来源：百济神州JPM大会PPT） 01 BGB-43395——50亿美元指引的重磅炸弹 在本次大会上，百济给了其CDK4抑制剂BGB-43395销售额50亿美元以上的预期指引，令人惊叹。 此前听过最多的抑制剂是CDK4/6抑制剂，那为什么百济神州的下一代抑制剂设计中，要避免对CDK6靶点的抑制呢？ 众所周知，细胞周期蛋白-依赖性激酶（即CDK）主要是在细胞分裂和增殖中起到重要的调控作用，而CDK4/6抑制剂也被主要运用在刺激素受体阳性（HR＋）的乳腺癌适应症上。该类药物在乳腺癌适应症的地位相信早已声名远扬，是HR＋/HER2﹣乳腺癌患者的标准一线疗法。市场方面，2023年四款CDK4/6抑制剂的总销售额高达107.4亿美元。代表药物派柏西利2023年销售额在48亿美元左右。 （图片来源：医药魔方） 但CDK4/6抑制剂仍然有着较大的安全性问题，常见的三级以上不良反应例如中性粒细胞减少，心脏QT间期延长等风险。 并且，目前对于HR＋/HER2﹣的乳腺癌病人而言，在CDK4/6抑制剂用药道疾病进展后，一直没有较为统一的治疗手段，有时会在一种CDK4/6抑制剂耐药后更换另一种CDK4/6抑制剂，市场一直在呼唤后线药物的到来。 而根据CDK4抑制剂先行者辉瑞方面的说法，提高对CDK4的选择性，降低对CDK6靶点的亲和力便是提升药物安全性的主要战略，这便是目前全球进度最快的CDK4抑制剂——辉瑞的PF-07220060，目前已经进入临床III期阶段。其发生的中性粒细胞减少的不良反应有着明显减少，大大提升了患者的耐受性，有助于剂量爬坡到更明显疗效的剂量。 百济的BGB-43395在辉瑞的FIC结构上做出了较大的改动，例如针对苯环旁边的五元环进行扩还为六元环，从结构来看共轭效应得到增强，连接的原子改动也较大。从效果来看，两个代表分子的亲和力差距一个大于200倍，一个大于100倍，选择性得到了质的变化。 （图片来源：药化杂谈） 从药化杂谈披露的PD数据来看，其主要用乳腺癌肿瘤标志物——血浆中TK1含量来代表对癌症的抑制作用。如图所示，在B水平剂量的一直下，TK1从C1D1（第一周期第一天）到C2D1（第二周期第一天），TK1水平下降了95%。 目前该药的PoC试验将在2025年H1进行，clinicaltrial上给出的截止日期是5月底，且最早会在2025年Q4进入三期临床。乐观的话，该药会在2028年进入商业化阶段。 未来该药的预期也比较好给：该药未来商业之际，大概辉瑞的PF-07220060已经进入商业化阶段1-2年的时间，首先是辉瑞药物III期临床的验证，该类药物讲提高安全性的迭代故事是否能讲好，然后就是之后商业化的迭代——横扫上一代的哌柏西利等药了。毕竟在目前CDK4/6耐药没有太多手段的情况下，这个市场是具有独占性的。 派柏西利的销售峰值为54亿美元，对于百济这样一家有成为国际化野心的巨头而言，如果其CDK4管线真的能在全球进行商业化，50亿美元峰值并不是不可能，只是到时候就是如何与辉瑞首发管线激烈竞争的故事了。 02 CDAC新货——40亿美元峰值 此前在文章《创新药一哥，藏了一堆后手》中，我们介绍了百济的CDAC（PROTAC）平台和数条管线，主要介绍的是其针对泽布替尼之后的下一代BTK管线——BGB-16673。但没想到的是，本次大会百济神州又给了投资者一次惊喜，靶向EGFR的CDAC管线——BGB-60366的销售峰值给到了40亿美元以上。 此前介绍的PROTRAC主要针对的是雌激素受体和雄激素受体，而这之后，PROTAC的靶点还在不断进行拓展。在EGFR PROTAC上，该药未来的展望为在三代TKI耐药后寻找新的治疗方案。该靶点的PROTAC目前从进展来看，没有比百济神州明显领先的企业。 典型管线为国外C4 Therapeutics的CFT-8919，其主要针对的是L858R突变位点，在临床前试验针对奥希替尼耐药的模型中表现出了明显的疗效，包括在脑转移的患者中疗效也很优异。具体疗效如图所示。 （图片来源：C4官网PPT） 但该药目前临床I期试验刚刚开始，预计今年12月才能结束。 BGB-60366方面，讲的故事是类似的，主要也是针对NSCLC的后线治疗，并且与三代TKI奥希替尼进行了对比，其能覆盖的EGFR突变位点比奥希替尼要广很多，此外，对奥西美替尼敏感和耐药的异种移植模型中均有较为明显的疗效。 该药于去年12月进入临床阶段，与C4进度差不多，PoC预期将于2025年下半年进行。给出的40亿美元的销售峰值，也是期待之后能去瓜分NSCLC的基因突变市场，大概率从奥希替尼耐药后的后线治疗开始做III期临床。 当然，奥希替尼耐药后的市场并不能算是蓝海，尤其是在强势的埃万妥单抗联用头对头击败奥希替尼的情况下，诸多EGFR×C-MET双抗都在卷这条路，日后EGFR PROTAC将要面临的竞争之路将会是荆棘重重的。 并且，PROTAC技术目前并不算特别成熟，到底该靶点是否能走通，还需要走一步看一步，潜在安全性问题等是值得注意的风险。但40亿美元的峰值预期，可以看出百济神州在这个领域的雄心壮志。 03 百济神州的答案 其它早期的临床里程碑如图所示。由于其早期临床管线大部分都在文章《创新药一哥，藏了一堆后手》中进行过拆解，这里不对另外的管线进行更多赘述。而是重点讨论一个问题：百济神州未来方向的问题。 从百济神州的英文名进行修改（BeOne）等小小却关键的变化中可以看到，未来百济神州的战略仍然是拥抱国际。在今天大多数中国药企要依靠借船BD才能出海的寒冬未霁之际，百济神州依靠其得天独厚的身份能实现自主出海，未来如果百济神州要做到如此之高的销售额，自主出海也是最佳的答案。这也是为什么要将百济神州的管线与国外biotech的管线进行对照，而没有与国内管线进行对照的原因：百济神州未来主要的销售额仍然会以欧美为主。 作为一家想成为MNC的biopharma，百济神州的估值如何看待？其A股估值2500亿元左右，在国内的市值马上要接近医药一哥恒瑞。在港股的市值为1700亿港元，大约是康方生物的三倍多。但是在海外呢？ 其在美股的市值为190亿美元左右，有一个月左右的时间比SMMT更低，而Argenx市值目前已经到了接近400亿美元。无论怎么看，百济神州的市值都略显单薄，它需要在海外，在国际市场找更多支撑点，实现自主的国际化。 从下图的横轴来看，其横坐标：市值/产品营收（即市销率）处于非常靠左的位置，这代表了它如果作为一家国际化biopharma存在的话，那么它的市值是非常被低估的位置（argenx市销率已经接近20，而百济略超5）。 另一方面，纵坐标代表的是营收的增长速度，可以看到百济和argenx遥遥领先，处于70%-90%的区间内，它们都是年轻的biopharma，还有非常大的增长空间。 高增长＋低估值，这是百济神州这张图给出的所有信息，也是百济要给国际上的投资者传达的最关键的信息，它是一家国际企业，可以用中国最廉价的研发成本做往美国定价的国际化药物。未来的日子里，它只会越来越走出去，去做更加国际化的事情。 目前的好消息是，百济神州给出了明确的盈亏平衡点指引：2025年。 结语：百济神州终究是一家国际化的企业，并且是一家渴望成为MNC的国际化企业，它现在给出的几十亿美元指引，都是在能够实现把药在美国拓展市场的基础上的。为了实现，它也在不停努力。未来美股它的上限在哪呢？PPT中对Future打了一个问号，或许，我们还看不到它的天花板。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。