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来源丨21新健康（Healthnews21）原创作品 作者/季媛媛 编辑/张伟贤 恒瑞医药“双艾”组合进军FDA再度延迟了。 近日，恒瑞医药发布公告，该公司收到美国食品药品监督管理局（FDA）关于卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信（Complete Response Letter ）。 回复信中，FDA表示相关生产场地检查需进一步提交答复，但FDA并未在回复信中说明具体原因。 （图片来源：恒瑞医药官方公告） 完整回复信是业内通常所说的CRL，FDA会在CRL中说明可能存有的缺陷和风险，如果申请人能在规定时间内完成更改，CRL实际上并不影响最终批准。 对此，有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，恒瑞医药此次收到FDA的完整回复信（CRL）是其创新药出海进程中的阶段性反馈，而非“一票否决”。从内容看，FDA未对卡瑞利珠单抗联合疗法的临床数据提出质疑，核心问题聚焦于生产场地检查的补充答复，这属于技术性要求而非实质性安全性风险。 “参考历史案例，百济神州泽布替尼、君实生物特瑞普利单抗在美申报时也曾经历CRL，最终通过补充资料或现场核查后获批。”该分析师认为，此次事件反映出本土药企出海需跨越的“双重门槛”：一是临床价值的全球认可，二是供应链与生产体系符合国际标准。 “双艾”组合缘何延期在美上市？ 2024年5月，恒瑞第一次收到该上市申请的完整回复信，FDA在回复信中表示，由于生产场地检查缺陷和部分国家的旅行限制导致无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划(BIMO)临床检查，该申请无法在规定审查时间内得到批准。 同年10月，恒瑞医药表示已重新向FDA提交卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝癌一线治疗适应症上市申请并获受理。 对于此次再次收到完整回复信，恒瑞医药表示，相关生产场地在2025年1月再次接受FDA检查，FDA核实去年发出CRL的检查中发现的问题都已经整改完毕，仅提出了3个新的改进要求，公司在规定时间内已对相关问题进行了积极回复，并一直与FDA保持密切沟通。“公司将在确认具体原因后尽快采取措施并重新提交申请，以期能够获得批准。” 此次，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝癌一线治疗适应症再次延期在美上市，被认为对全球肝癌患者而言是一件颇为遗憾的事。 据21世纪经济报道记者了解，此次上市申请是基于一项国际多中心III期临床研究（CARES-310研究）的积极结果，基于该研究结果，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已在2023年获得国家药监局（NMPA)批准用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。在获批的不可切除或转移性肝细胞癌治疗方案中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼成为迄今为止获得最长中位总生存期（mOS）研究数据的治疗方案。 2023年7月，该研究期中数据重磅发表于《柳叶刀》主刊（The Lancet，IF：168.9）。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告了继续随访16个月后的最终分析（FA）的更新数据，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌中位OS达到23.8个月，患者生存获益再创新高。 目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已获国家卫生健康委发布的《原发性肝癌诊疗指南（2024版）》（证据等级1，推荐A）和中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《原发性肝癌诊疗指南2024》（1A类证据，I级推荐）推荐用于晚期肝细胞癌人群的一线治疗。 2025年，该治疗方案又获全球最具影响力和国际权威性的肝细胞癌诊疗规范性指南之一《ESMO临床实践诊疗指南：肝细胞癌诊断、治疗、随访》的推荐用于晚期肝癌人群的一线治疗。 如何走稳创新药“出海”路径？ 尽管短期可能延迟上市节奏，但若顺利补足材料，“双艾”组合仍有望在美获批，推动中国创新药从“跟随创新”向“全球同步”进阶的关键突破。 前述分析师指出，FDA对恒瑞的CRL进一步凸显中国药企出海的深层挑战——国际化不仅是临床数据的比拼，更是从研发、生产到商业化的全链条能力验证。 事实上，近年来，FDA对海外生产基地的审查显著趋严，2023年印度Biocon、中国某CRO企业均因生产合规问题被发出警告信。 “恒瑞此次的补充要求或涉及厂房动态生产数据、质量体系文件等细节，这要求企业必须建立与ICH标准接轨的GMP管理体系。”上述分析师指出。 值得关注的是，国内头部药企已加速布局：百济神州通过自建北美生产基地规避供应链风险，信达生物与礼来合作利用跨国药企的合规经验加速走稳“出海”路径。而“出海”的成功实践也为企业带来了可观的收益。 以百济神州为例，财报显示，百济神州2024年在全球市场持续展示出强劲的增长势头，全年总收入达38亿美元，同比增长55%。产品收入成为推动营收增长的主要动力。其中，PD-1抗体百泽安®（替雷利珠单抗）销售稳健增长，2024全年销售额为6.21亿美元，同比增长16%。 在海外市场，百济神州在2024年10月初高调宣布，其PD-1抗癌药物替雷利珠单抗在获得FDA批准六个多月后，终于在美国正式上市。替雷利珠单抗在美国市场的定价，竟是国内价格的20余倍之多。替雷利珠单抗在中国国内上市之初的价格为10688元人民币/100mg；公开信息显示，经过医保谈判后，其现价调整为1253.53元人民币/支，医保支付后仅需约376元人民币/支。其海外市场的表现也为创新药“出海”提供了较好的参考方向。 长期来看，中国创新药出海已从“借船出海”转向“造船出海”，监管磨合期的阵痛不可避免，但本土头部企业通过自建国际临床团队、参与全球多中心试验、布局海外产能，正逐步构建差异化竞争力。 随着PD-(L)1、ADC、双抗等靶点布局的全球化推进，中国创新药企在国际市场的份额有望从当前不足1%向5%-10%攀升，恒瑞等龙头企业的阶段性调整或将为其后续管线国际化积累关键经验。 图片/21图库    排版/许秋莲  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：21新健康 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

创新药全民NewCo。 自去年恒瑞医药开创国内药企NewCo先河以来，越来越多的创新药玩家入局。 如今，看起来最不可能NewCo的百济神州，也在尝试加入队伍。在日前的交流会上，百济神州就表示，在尝试构建NewCo模式。 当然，不同于其他药企在与海外资本的攒局中只出管线，百济神州更占主导位置。 用其全球研发负责人汪来的话说，百济神州的NewCo模式更“新”。其核心思路是，百济神州或其它biotech出管线，投资者出钱，最终借助百济神州的全球化能力变现。 这意味着，百济神州想通过NewCo模式，构建一种新型生产关系，以轻资产模式扩大其生态影响力，将其已经构筑的全球化能力进行变现。 这一模式能否成功，以及能为行业带来哪些新启示，还需要持续观察。但不管怎么说，这也让我们看到，即便是同一家药企，出海模式也并不是一成不变的。 01 将部分管线资产证券化 不同企业入局NewCo模式的目的有所不同。 对于有些企业来说，本质上是在当前的出海浪潮下，短时间找不到BD方买单，只能先找个中间商“过渡”。 对于百济神州来说，必然不存在这个烦恼。毕竟，百济神州是国内唯一具备自主全球化临床、商业化能力的药企。在过去，其开展BD工作，引进部分国内药企的潜力分子，核心是为了补强自身管线。 在这一逻辑下，百济神州的NewCo必然不是为了后续的BD。从其口径来看，核心目的之一是将部分管线资产证券化，价值从不被看见到被看见。 百济神州确实有自主全球化的能力，但是发展阶段注定，其目前只能把核心资源聚焦于“主线”任务。这也导致一个问题：公司自身很多管线的价值，可能被忽视了。 目前，百济神州的管线布局已经相对丰富，覆盖了绝大多数的癌症类型，其在ADC、双抗等领域均有布局。 不过，创新药研发是个长周期的事情，这也导致早期管线估值有限，甚至价值不被人看见。例如，有投资人表示，“百济神州最近几年的管线没有变化”。 而通过NewCo模式，可以帮助其将部分管线资产证券化，实现“价值释放”。毕竟，NewCo模式的核心功能之一，就是锚定资产价值。 去年，恒瑞医药NewCo的精彩之处就在于，将几款GLP-1产品组合打包进海外公司，总价值达到了60亿美元。 如今，作为新上位的创新药一哥，百济神州也希望，借NewCo更进一步。 02 加速资产预期兑现 当然，NewCo除了能让市场看见更多管线的价值，更重要的是借助资本杠杆去推动资产预期的兑现。 NewCo模式的一大要素，是由外部资本提供资金支持，解决单一药企资金有限的问题。比如康诺亚持续推进NewCo，目的就在于此。 对于百济神州来说，其推进NewCo模式目的之一，也在于此。正如百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来说，“由于百济神州目前管线较多，通过NewCo模式吸引资本，能够最大程度实现各个潜力管线的价值。” 但不同之处在于，百济神州的NewCo模式由自己主导，输出全球临床开发和产业化能力。 逻辑也不难理解。目前，百济神州全球研发团队已经达到3700人，具备超过45个国家的作战经验。作为过去唯一自主出海成功的中国药企，百济神州不仅能够做到，并且可以做好。 一方面，BTK抑制剂泽布替尼、PD-1抑制剂替雷利珠不仅实现了全球化，并且销售额持续突飞猛进。 另一方面，在新管线的临床推进方面，包括BCL-2抑制剂BGB-1667，效率都是业内数一数二的存在。 也正因此，百济神州有能力来主导NewCo，而不是单纯输出分子。这也就是汪来所说的“新”，解决传统NewCo需要借力于CRO/CDMO的痛点。 甚至可以说，百济神州本身就是CRO/CDMO，其有能力主导其它biotech的分子进入到NewCo模式。 某种程度上，如果百济神州大幅推广将这种模式，其有几分从重资产到轻资产、从“中国创新药龙头”向“全球药企生态运营商”转型的味道。 03 一场出海冒险新试验 百济神州正在进行一场全新的出海试验。 在生物制药行业的技术大航海时代，技术的迭代本身就非常迅速，竞争的思路和高度处在不断变化之中。 尽管已经成功出海，但是百济神州仍然对创新药出海，保持着清醒认知。这是一场风险巨大与回报颇丰的冒险，而其希望通过NewCo对冲风险。 正如上文提及的，一方面这让资产价值被看见，也能加速管线临床推进，实现预期的兑现；另一方面，这能够加速其战略落地的速度，而不单单是单一管线的价值。 例如，在血液瘤领域，百济神州定下的是多步走的策略，首先通过泽布替尼巩固领导地位，然后借助sonrotoclax、BTK CDAC扩大领导地位，最后最大化其在血液瘤领域的影响力。 这只是其在众多肿瘤领域的缩影。随着NewCo的推进，百济神州有望实现战略的加速落地，扭转市场对其价值的固有认知。同时，这也能在一定程度上，起到风险对冲的作用。 毕竟，眼下的资本环境不及前几年，即使是百济神州也很难轻易复制其当初的战绩，而创新药+出海又是一场无止境的烧钱大战。在NewCo模式下，百济神州仅需承担部分研发成本，资本方则通过股权投资分担风险。 当然，该模式的成败将取决于两个核心指标，NewCo项目的临床成功率，以及资本对百济神州能力的接受度。 若这两点得以验证，百济神州自己能在这场新的出海冒险中，赢得属于自己的金子，“混合+自主”出海并行也或成为更多biopharma的出海的范式。 来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载） 撰稿 | 蔡九 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦