Zanubrutinib

来源：药渡 撰文：哥哈骎     编辑：维他命 在2024年，细胞与基因治疗（CGT）领域面临着前所未有的挑战，许多生物科技和制药公司因资金压力和市场不确定性纷纷宣布大规模裁员。这一现象不仅反映了行业内的激烈竞争和财务困境，也突显了公司在寻求创新与可持续发展的过程中所面临的艰难抉择。 尽管一些细胞基因疗法的治疗费用高达数百万美元，令外界认为这些产品为公司带来了丰厚的利润，但实际情况却并非如此。许多CGT公司在推出新疗法后，仍面临着高昂的研发成本、市场推广压力以及患者接受度等多重挑战，生存环境远未与其标价相匹配。 基因疗法开发的先驱之一——Bluebird也一度被迫走上了大规模裁员的道路，为CGT领域商业化开发的困境又做了一个注解。 PART. 01 CGT疗法先驱Bluebird 宣布大规模裁员 毫无疑问，Bluebird bio已成为基因治疗领域的先锋，特别是在为严重遗传疾病开发和商业化疗法方面。他们开发并商业化了多种突破性的细胞和基因疗法，包括用于输血依赖性β-地中海贫血（TDT）的betibeglogene autotemcel（Zynteglo）以及分别于2019年和2022年获得EMA和FDA批准、用于治疗脑型肾上腺脑白质营养不良症（CALD）的Skysona™ (elivaldogene autotemcel)。他们成功地将基因治疗的前景从临床研究带入现实世界，证明并扩大了基因治疗的商业模式。 然而在CGT商业化的道路上，Bluebird同很多其它先进疗法开发商一样遭遇了转化率方面的巨大挑战。Bluebird bio旗下的CALD基因疗法Skysona，截至今年8月初只有4名患者开始使用。还有19名患者开始使用其输血依赖性地中海贫血的基因疗法Zynteglo，这同Bluebird最初的预计相去甚远。 9月24日，Bluebird Bio宣布将裁减25%的员工以进行重组，目的是节省资金并寻求镰状细胞病及其他疾病的治疗开发。Bluebird Bio已获得FDA对包括镰状细胞基因治疗Lyfgenia在内的治疗方法的批准，但尚未看到可观的财务回报，并仍在持续亏损。尽管Bluebird没有明确裁员人数，但该公司在6月时报告拥有375名全职员工，这意味着裁员人数将接近100人。 Bluebird没有透露受影响员工的具体职位或裁员是否全部发生在位于马萨诸塞州索美维尔的总部。Bluebird Bio首席执行官Andrew Obenshain在新闻稿中表示：“为了支持更集中优先事项而减少员工数量的决定是在对我们组织的需求和能力进行详细审查后作出的，我们对每一位为实现我们创始愿景、让基因治疗成为受到严重遗传疾病影响的患者和家庭现实而努力的员工深表感谢。” Bluebird预计重组将使运营费用降低20%，并计划在2025年第三季度开始实现每季度收支平衡，届时重组预计完成。该公司股价今年已损失超过一半。 Bluebird此前在2022年裁减了三分之一的员工，并警告投资者未来财务状况不确定。2023年Lyfgenia基因治疗获得FDA批准，但未能达到公司预期的效果，因为Vertex Pharmaceuticals /CRISPR Therapeutics针对镰状细胞病的基因疗法exagamglogene autotemcel（exa-cel）也在同一天也获得了批准，但后者同样遭遇到了商业化的问题。 Bluebird Bio的高管表示，目前已有41名患者开始使用他们的治疗方法。Bluebird在Q3已有20名患者开始治疗，这一数字较上个季度的12名和今年第一季度的9名显著增长。Bluebird预计在第四季度将有40名患者开始治疗。裁员后的Bluebird将更加专注于Lyfgenia、Zynteglo和Skysona的商业转化。 PART. 02 2024年大规模裁员的 CGT开发公司 在经历了多款CGT产品获批上市之后，2024年专注于这些先进疗法开发的生物制药公司，以及生物技术公司反而陷入了大规模裁员的泥淖之中。尽管这些基因疗法动辄上百万美元一剂，然而商业化进展却举步维艰。除了Bluebird最近的大规模裁员之外，还有多家CGT开发商今年也不得不被动地选择“精兵简政”的策略来应对商业化的拖后腿。 1 BioMarin 基因疗法开发的另一位先驱BioMarin已于今年8月再次宣布大规模裁员，将225名岗位裁撤，占其全球员工总数的7%。这是BioMarin继今年5月裁减170名员工之后的又一次大规模裁员。 BioMarin在基因疗法开发领域占据着重要地位，是该行业的标杆型企业之一。BioMarin推出的Roctavian是全球首个获批用于治疗血友病A的基因疗法，标志着基因治疗在罕见病领域的重要进展。 BioMarin将最新一轮裁员归因于“组织重组”以及公司更专注于A型血友病基因疗法Roctavian的战略，还有管线项目BMN 293的提前终止，BMN 293是一种针对遗传性肥厚性心肌病的基因疗法。Roctavian于2023年6月获得批准，但首位接受该商业产品的患者直到2023年12月才在加州遗传出血性疾病中心（CIBD）接受治疗。Roctavian 2023年销售额远低于BioMarin最初预测的1亿至2亿美元，只为他们带来了350万美元的收入。 2 2seventy bio 由Bluebird拆分产生的2seventy bio也在今年进行了多次重组，他们的多发性骨髓瘤CAR-T细胞疗法Abecma（idecabtagene vicleucel）2021年获得FDA批准。今年年初，2seventy bio再次拆分，将临床前和临床细胞疗法项目转移给Regeneron，导致160名员工转投Regeneron，剩余的员工将专注于Abecma的商业开发，并裁员55人，将员工人数缩减至65名。 通过此次重组和裁员，2seventy预计2024年每年可节省约1.5亿美元，2025年可节省2亿美元，从而将现金流延长至2027年以后。这笔交易标志着2seventy的新战略路径，他们在2021年从Bluebird Bio剥离出来，专注于肿瘤产品后一直举步维艰。在剥离了管线资产后，2seventy bio将专注于Abecma的适应症和标签扩展。 今年6与月份，2seventy bio又一次“瘦身”，将其A型血友病项目以及自身免疫性疾病的体内基因编辑技术megaTAL以4000万美元的价格卖给诺和诺德。作为剥离的一部分，目前参与这些项目的2seventy员工也将前往诺和诺德从事科学研究。 3 Tome Biosciences 2023年底刚刚成立的基因编辑初创公司Tome Biosciences今年8月也宣布将于11 月裁员131人。Tome Biosciences是带着2.13亿美元融资入场的，但却一次性地几乎将全部员工裁撤。有消息称，不利的市场力量迫使Tome逐步关闭其业务。这家初创公司正在以降低的产能运营，保持核心专业知识。 Tome于2023年12月成立，获得了2.13亿美元的A轮和B轮融资，推进其可编程基因组整合（PGI）平台，该平台使用专有酶插入或编写基因。然而，投资者在基因编辑领域却有些意兴阑珊，导致Tome除了裁员之外几乎别无选择。 4 Intergalactic Therapeutics 另一家专注于基因疗法的初创公司Intergalactic Therapeutics也在8月宣告裁员，不同的是，他们裁撤了所有员工并申请破产，破产的原因是Intergalactic Therapeutics的资金链断裂。 Intergalactic的开发方向是不通过病毒作为递送系统的基因疗法。之所以难以为继，还是因为大环境下生物技术投资者几乎没有表现出押注早期前景资产的意愿，这使得基因治疗尤其容易受到影响。 5 Homology Medicines Intergalactic宣布破产的前一周，基因编辑生物技术公司Homology Medicines表示将裁员87%，停止研究并寻找买家。 PART. 03 CGT开发公司 缘何捧着金饭碗裁员？ 拥有上市天价疗法的CGT公司在2024年屡屡陷入大规模裁员的泥淖，可能存在以下几个主要原因： 1 高昂的研发成本与失败率 研发投入：CGT的研发过程复杂，通常涉及长时间的临床试验和大量资金投入。公司需要为实验室研究、临床试验、患者招募等各个环节付出高额费用。 高失败率：由于CGT的复杂性，临床试验的失败率较高。一旦治疗方案未能达到预期效果，投入的资金就会化为泡影，增加公司财务压力。 2 监管审批的复杂性 严格的监管要求：CGT产品在上市前需经过严格的监管审查，这一过程可能延迟产品上市，影响公司的现金流和盈利能力。 审批延迟的影响：审批过程中可能出现的延迟或要求追加试验，都会导致公司不得不重新评估其业务策略和财务状况，从而引发裁员。 3 市场需求与定价压力 需求波动：尽管CGT疗法在某些情况下具有革命性，但市场需求并不总是稳定。患者对新疗法的接受度受多种因素影响，包括疗法的有效性、治疗的复杂性和风险等。 保险报销限制：许多CGT疗法价格昂贵，尽管临床效果显著，但保险公司可能对这些治疗的报销存在限制，导致患者无法负担，进一步影响销售预期。 4 技术与疗法的替代性 竞争加剧：随着新疗法和技术的不断涌现，CGT公司面临越来越激烈的竞争。这迫使公司投入更多资金进行创新和研发，以保持市场竞争力。 市场动态变化：新兴技术（如基因编辑、免疫疗法等）的发展可能会改变治疗市场格局，迫使现有CGT公司重新评估其产品线和市场定位。 5 投资者压力 高期望的投资回报：在CGT领域，投资者通常期待高回报，因此公司必须在财务表现和市场表现上快速见效。若未能满足这些期望，可能导致股价下跌和投资者信心下降。 资金链紧张：由于资金压力，许多CGT公司在财务上可能处于困境，裁员成为降低开支、改善现金流的措施之一。 6 战略重组 业务方向调整：面对市场挑战和内部资源配置问题，公司可能决定重新审视其产品组合和业务战略，聚焦于更有前景的项目。 资源优化：裁员可以帮助公司减少冗余，优化人力资源配置，以提高整体运营效率。 尽管CGT公司拥有天价疗法，但在复杂的市场环境和经济压力下，它们仍然面临巨大挑战。这些挑战不仅影响到公司的财务状况，还可能导致裁员，以应对持续的市场压力和确保公司的长期可持续发展。 PART. 04 未来展望 在2024年，CGT领域的生物科技和制药公司面临显著的裁员潮，这一现象不仅反映出行业的深刻变革与挑战，也暴露了在高研发成本和市场不确定性下，企业在创新与财务健康之间的艰难抉择。然而，尽管当前环境严峻，CGT在罕见病和遗传性疾病治疗中的不可替代性，预示着这一领域仍蕴藏着光明的前景。 未来，随着保险覆盖的不断扩大和商业化进程的顺利推进，CGT的市场潜力将进一步释放。政策的支持和市场的接受度将为企业的创新提供更为坚实的基础，使得CGT疗法能够更广泛地惠及患者。这不仅意味着对罕见病患者的治疗选择将大幅增加，还将为公司创造可持续的商业模式，推动更多创新治疗方案的开发。 展望未来，CGT开发的前景乐观。随着技术的不断进步和对疗效的深入验证，行业将迎来一波新的投资热潮。企业在这一过程中需要紧密关注市场需求，灵活应对政策变化，通过与保险公司和监管机构的合作，推动疗法的准入与覆盖，确保患者能够获得所需的治疗。 总之，尽管当前的裁员潮带来了挑战，但在保险覆盖和商业化推进顺利的背景下，CGT领域的发展仍将展现出无限的可能性。通过持续的创新与合作，CGT将不仅为罕见病和遗传性疾病患者带来希望，也将为整个医疗行业开辟出更加光明的未来。 参考文献： 1. Armstrong, A. UPDATE: 2seventy splits once more, sending cell therapy pipeline to Regeneron in 'dramatic' change. Fierce Biotech. 30. 01. 2024. 2. Masson, G. 2seventy bio divests again, this time sending hemophilia and gene editing science to Novo Nordisk. Fierce Biotech. 26. 06. 2024. 3. Liu, A. BioMarin cuts deeper with 225 layoffs under CEO's new corporate strategy. Fierce Pharma. 29. 08. 2024. 4. Manalac, T. Tome to Lay Off Almost All of Staff After Scaling Back Operations. Biospace. 26. 08. 2024. 专栏作者 哥哈骎 南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家； 拥有Lean Six Sigma黑带认证； 著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 大卖203亿美元的「司美格鲁肽」与捷报频传的「诺和诺德」 百济神州三季报：营收71.39亿，泽布替尼大卖49亿元！ Cell：新型靶向蛋白降解技术来袭！解读TRIM21介导的多聚蛋白降解技术

书接上回：【医苑观畴】盛宴也要翻台：24Q3中国Biotech商业化进展（上） 前篇从整体和横向对比角度分析了目前中国Biotech的商业化进展，看出第一批本土创新药的商业价值天花板可能已经并不遥远。在销售额增长空间有限的情况下，再像曾经那样抱有星辰大海的预期去烧钱，可能压根看不到盈利的曙光就失血过多倒下了，那么生存的前提就是先止血。 很明显，这已经成为寒冬中Biotech们的共识，且多数企业都通过卓有成效的开源节流扭转了此前长期不利的亏损局面。本篇关注三季报中商业化进展较大的几家代表性企业（年自主销售额超过10亿），其中不乏此前被笔者反复嘲讽过商业模式证伪的亏损玩家，前些年还在为亏损寻找借口、现在都老老实实做最简单粗暴的削减开支操作来扭亏增利。赚钱不会，省钱还不会吗？ 1 百济神州 百济神州在经历过连续两个季度的狂飙突进之后，销售额环比增速终于回落到10%以内，其中泽布替尼单季度$690m，已经追赶到AZ的Acalabrutinib的89%，差距进一步缩小（2023年和2024年二季度的这个比例分别是51%和81%），其实追赶进度仍然值得欣喜。 虽然泽布替尼作为小分子药物，其生产成本率应该不高，但替雷利珠单抗医保定价过低以及安进授权产品的供货成本较高，导致前期公司整体的成本率偏高。Q3由于替雷利珠单抗更换生产线，加速折旧导致成本率回升到17%。 作为烧钱大项，而且又是全球布局，百济的销售费用无论是绝对金额还是费用率在相当长时间都处在令人咋舌的高位。不过只要销售人效提的上去，庞大的团队和高额的标准都可以被摊薄，近一年来销售费用绝对金额已经基本不再增长，而销售费用率已经降到了30%出头，这都是相当健康的信号，也成为迅速扭亏的关键推动力。 研发和管理等相对固定的费用在早期确实挺吓人，动辄2-3倍于销售额，但架不住人家药卖得足够好，口袋又足够深，再大的包袱也能扛得住，目前这两项费用率之和已经被摊薄到65%，且近一年多绝对金额已经没有大幅增长，未来势必会进一步降低。 在模拟销售利润环节（销售额-生产成本-销售费用），百济神州从2022年渡过了这一验证阶段之后，到2023年开始产生规模的销售利润，特别是在近两个季度将模拟销售利润率提高到50%以上，看起来利润率进入了平台期，最终盈利空间就倚赖泽布替尼的峰值能做到多少。 在模拟营业利润环节（销售额-生产成本-销售费用-管理费用-研发费用），缺口正在迅速收窄，这一戏剧化的质变恰恰就发生在销售额迅速增长而费用相对稳定的近两个季度。 A股报表亏损的收窄速度肉眼可见，简单地按照上述50%左右的销售环节模拟利润率来匡算，完全扭亏只需要15亿左右的季度销售额增量即可，相当于目前销售额的20%而已，以泽布替尼目前的状态可能也就再需要2-3个季度即有可能实现。 事实上，按照non-GAAP口径调整后的经营利润在上个季度首次转正后，这个季度进一步扩大。 当然，这个季度“逼王”最受关注的肯定不是业绩，而是更名了~ 2 艾力斯 艾力斯的伏美替尼可以说是国产创新药商业化的样板案例，从2021年3月上市以来、特别是2023年3月一线适应症谈判纳入医保之后，销售额迅速实现倍增。在连续几个季度环比增速较低之后，2024Q3伏美替尼的环比增长再次回升，全年应该能确保35-40亿。然而，在三季报之后出现了与中报后类似的股价大跌，令人殊为不解。 艾力斯这种5%以下的成本率才是最顺眼的，想想这一个环节就比信达多了25%的利润率优势。 销售费用方面也是教科书式的，随着销售额爬坡，费用率迅速被摊薄到40%以下，特别值得一提的是，由于伏美替尼的科室高度集中，艾力斯销售团队人效冠绝除百济以外的所有中国Biotech，才使得规模效应得以充分展现。 艾力斯的管理和研发费用显得高度克制，每年只花4亿左右、占销售额比例已经低至10%出头，无疑这也是公司盈利的重要原因。从这里也不难看出一种“小富即安”的智慧，守好伏美替尼这个大单品、挣到商业化应有的利润就行，既然不寄希望于星辰大海，也就不花那些可能砸到水里的钱。 在高销售增速和低成本率的作用下，艾力斯的模拟销售利润率很快都接近60%了，甚至高于百济，而且还在持续提升。 又加之公司在其他固定费用投入的极简策略，模拟营业利润转正并在短时间内形成规模，也就水到渠成了。 最终，在上述因素共同作用下，艾力斯在产品开始销售后的一年左右时间就实现报表扭亏（2021年有Arrivent授权费收入影响），近期收入利润还在迅速增厚、Q3净利率已经高达43%，不仅是所有中国Biotech里盈利速度最快的一家，而且为后续类似产品线“少而精”的企业提供了参照策略。 3 再鼎医药 再鼎一直是本土Biotech商业化最尴尬的案例，长期处于增收不增利的扭曲状态，近期有了新增长故事，但好像在减亏的方式上开源反而不如节流靠谱，公司与商业模式的自证尚有距离。 单从销售额来看，从艾加莫德上市以后看似走出了新的增长曲线，然而Q3环比增速又踩了刹车，一方面是艾加莫德本身的增速放缓（毕竟皮下剂型和CIDP新适应症都刚获批），另一方面爱普盾和奥马环素的承压又对冲了增量，未来销售额的高度还是依靠艾加莫德继续提高渗透率、以及更远期的KarXT等故事。 众所周知，再鼎所有产品来自license-in，且在引进时恰逢国内资本泡沫期，故而授权费和分成比例水涨船高（姑且就不去追究是谁抬得价了），导致再鼎的成本率长期维持在35%以上，在销售不断爬坡的过程中几乎看不到摊薄的迹象，这就是盈利路上难以克服的第一重障碍。 另一重盈利障碍就出在销售费用上，此前多年销售额增长的背后都是不停新建和扩张团队，使得销售管理费用率长期处于可怕的100%以上（再鼎历来没有拆开披露）；转机就出现在今年，艾加莫德上市后罕见病条线扩张团队之后，总体销售费用不增反降、尤其是Q3的费用绝对值进一步削减，使得费用率迅速降低，体现出公司为减亏而在紧缩费用上痛下决心。 此外，再鼎在研发上花钱也过于大手大脚，也就浪不过百济而已（问题是人家有浪的资本啊），之前动辄研发费用3-5倍于收入，近两年稍有收敛，至少绝对金额没有明显增长，占收入比重也就随之降到60%多。 有上述几个巨大的出血口，再鼎的模拟营业利润长期处于巨额亏损，这个季度总算是看起来向减亏迈进了一步（虽然步伐并不算大），至少让未来盈利出现了理论上的可能性。 增收不增利是对一家企业商业模式的巨大否定，再鼎在不断买买买、卖卖卖折腾了这么多年，总算发现单纯靠产品增量并不一定能扭转持续亏损的命运，最终还是省钱这条朴素的道路更加靠谱。 4 君实生物 作为国产PD-1首家，君实在2021年销售额跌到谷底以及2022年癫狂炒作旺山旺水之后，原本好像一副要折腾散架的样子，谁承想随着内部大刀阔斧改革、以及一系列新适应症的获批和纳入医保，居然在PD-1整体触顶的情况下市场份额逆势扩增，年销售额大概率能重新回到15亿以上。 君实这上蹿下跳的成本项，恕我才疏学浅一直没太看明白，从2023年报到2024年中报再到三季报，绝对数值和成本率各种对不上，也解释不了变化…… 其实最初君实的销售费用算是比较健康，而经历中间几年的跌宕重新爬起来之后，销售费用率始终居高不下，这个季度总算在PD-1销售额的增长下将费用率摊薄到50%多，但无疑仍然是盈利路上的沉重负担。 君实另一个离大谱的现象就是同样高得吓人的研发费用，与和黄再鼎一时瑜亮，好歹2024年以来总算是悬崖勒马，大幅削减了研发和管理费用，但费用金额依然与销售额基本相当。 曾经君实在模拟销售环节还是挣钱的，中间亏了两年，最近随着销售额增长和成本回归正常，再次实现模拟销售利润转正，但区区15%左右的销售利润率想要覆盖上述那样庞大的管理和研发费用，无异于杯水车薪。 因而，模拟营业利润的亏损敞口虽然今年以来有所收窄，但距离转正还有相当距离、且Q3相对上半年反而有所扩大。 尽管亏损看起来有所收窄，但目前的销售利润率实在太低，靠自主销售增长、以及加上特瑞普利单抗的海外销售分成等，想填平亏损至少需要数倍于现有销售额的增量，几乎遥不可及，与其指望销售额倍增还不如紧缩费用来得更加务实一些。 5 诺诚健华 诺诚健华的奥布替尼应该说从商业化伊始就并不被看好，除却市场对大教授创业赚钱的天生道德反感以外，最直接的压力自然是来源于同靶点的泽布替尼。在这种巨大的阴影下，其实奥布替尼的表现算是可圈可点，依靠MZL适应症的差异化夹缝中求生存，特别是2024年的季度环比增长一直保持在10%左右，全年大概率能超过10亿了。 生产成本率控制在15%以内，作为小分子算不上出众，或许与向保诺的分成有关。 从2023年以来，在销售额增速放缓之后公司就果断开始削减销售费用，绝对金额不断降低、费用率也就直线下降，这个季度反而有所增加，但费用率也就刚40%出头。 此前多年诺诚健华的研发费用一直偏高，这个季度显著降低，一下就将管理费用和研发费用之和降到了销售额的85%，也成为减亏的最重要来源。 诺诚健华在销售费用缩减之后，销售环境的利润立即得到体现，目前已经能够将销售利润率稳定在45%左右。 配合上最近的研发费用紧缩，一下子亏损就迅速收窄到与转正仅一步之遥。 只要这种成本费用结构能够保持，诺诚健华的扭亏转盈也就只需要大约10%的销售额增长即可，即使不考虑自免的增量，奥布替尼在血液瘤也应该不难实现。 往期中国Biotech商业化进展系列： 【医苑观畴】不是所有卖药都叫商业化：2022年上半年中国Biotech商业化进展总览 【医苑观畴】不是所有卖药都叫商业化：2022年下半年中国Biotech商业化进展总览 【医苑观畴】惊喜之后：百济神州的商业化成功还有多远？ 【医苑观畴】载舟覆舟：反腐中的Biotech商业化 【医苑观畴】卷王的诞生：国内市场me-too药物的商业化空间 【医苑观畴】变与不变：23年及24Q1中国Biotech商业化进展 【医苑观畴】留给亏损者的时间不多了：24H1中国Biotech商业化进展（上） 【医苑观畴】留给亏损者的时间不多了：24H1中国Biotech商业化进展（下） 【医苑观畴】盛宴也要翻台：24Q3中国Biotech商业化进展（上）