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▎Armstrong2025年4月28日，百济神州Bcl-2抑制剂索托克拉片的上市申请获得NMPA受理。根据百济神州年报，公司有望于2025年下半年递交CLL和MCL的加速批准申请，此次申请意味着提前实现递交NDA。百济神州泽布替尼已经证实BIC地位，海外销售额80%来自于CLL，因此围绕CLL进行了全方位布局，Bcl-2抑制剂如顺利获批上市将进一步巩固CLL领域的地位。刺猬，百济神州BTK降解剂的开发也处于领先地位。百济神州同时在开发新的Bcl-2抑制剂。索托克拉有望成为最好的Bcl-2抑制剂。泽布替尼+索托克拉联合早线治疗CLL的初步临床中表现出优异疗效。的百济神州正在推进泽布替尼+索托克拉治疗TN CLL的三期临床，目标为PFS击败维奈克拉+奥滨尤妥珠单抗单抗。总结血液瘤仍然是百济神州的基本盘，CLL则是重中之重，BTK抑制剂与Bcl-2抑制剂有效互补，BTK降解剂则有望颠覆CLL的治疗格局。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

李昀 吴妮 | 撰文王晨 | 编辑康方和Summit，未来几年的命运、股价的高低起伏，不可避免的和超级明星K药头对头试验的未来几场三期临床试验数据挂钩。它因为数据，万众瞩目，享尽鲜花掌声。在2024年9月WCLC大会上，康方生物依沃西（SMT112）公布III期试验（HARMONi-2）中以HR 0.46大幅优于Keytruda（K药）的PFS（无进展生存期）数据。在生物制药界，市场对未来的成功不吝下注：自2024年9月，康方市值暴涨至110亿美元，以一款药之力，跻入中大型生物制药公司之列，合作方Summit市值大涨500%.而几天，它又因为数据，引发讨论和质疑。公司和 Summit 宣布依沃西单抗一线治疗 PD - L1 阳性非小细胞肺癌的新适应症申请获批上市时，公布了和K药“头对头”的临床研究HARMONi-2的中期分析结果，其中不经意的一个数据 OS（总生存期）的HR（风险比） = 0.777，降低死亡风险 22.3%。但业内对这一表现并不买账。在这种条件下0.777 的HR已经非常接近0.8风险比阈值的红线。一旦高出，药品被普遍认为不具有临床价值——按照FDA审评新药上市的标准，以OS为临床设计终点的三期临床试验中，OSHR小于0.8才会获批。在公告中，康方公布的α值（事先设定的允许假阳性概率）极小，α=0.0001，“我的判断是，康方这次的数据非常早期。公司对α值的分配，主要抱着提前看看的心态。等着未来数据更加稳健了，在最终分析时再做揭盲分析。”一名临床研究从业者说到。但让投资者心惊的是，康方并没有公布的另一个决定统计学显著性的P值（假设新药无效的情况下，这样结果的概率是多少），据药物统计学家计算，康方这次中期试验的P值约为0.116，这意味着，“在假设药无效的情况下，观测到HR=0.77或者更小的概率有11%”。一位药物统计学家表示：“在统计学领域，只有P值小于α值时，才表示大概率药物无效的假设是错误的。”而只有α值的如何分配，不影响HR结果。这次康方公布的数据，“P值（0.116）远远大于α值（0.0001），统计学难以认定HR=0.77有显著性。”另一位统计学家表示。  究其原因，康方在4月28号的业务沟通会上解释：“HARMONi-2并不是以OS为终点而设计的。”当年，K药的KEYNOTE – 024主要终点就是PFS，次要终点才是OS。因此，康方在做头对头时也沿用了这一设计，其中包括398的样本量，也是根据PFS计算的。在中国，药物上市通常可以基于PFS（无进展生存期）作为主要终点获得加速批准，尤其是在严重威胁生命、尚无有效治疗手段的癌症领域。但若要最终获得正式上市批准，监管部门通常仍要求提供或跟踪OS（总生存期）数据。这次康方披露中期数据并非自愿，更多是出自中国药监局CDE和港交所的信息披露规则。同时，尽管K药当时试验设计时并不以OS为主要终点，但它的os依旧亮眼（HR=0.63 P值=0.002）但业界为何如此关注OS？近年来，由于FDA在审评过程中发现，部分以PFS为主要终点获批的药物，在后续随访中未能在OS上体现出显著获益，因此对抗肿瘤药物的审评标准有所收紧，越来越强调以OS作为确证性终点。受此趋势影响，在Summit设计并主导的决定依沃西单抗（SMT112）的全球关键性III期临床试验HARMONi-7中，也将OS列为主要终点之一，以符合全球监管机构（尤其是FDA）对新药上市审评的新要求。因此，市场接受不了的是该药的OS获益风险：消息公布后第一个交易日，Summit 在纳斯达克的股价暴跌近 36%，康方生物在港股跌去11%。对于生物制药，一个残酷的现实是，未来每天都在重新定价。-01-中期OS到底多确定，P值很关键中期OS无法在判断药品疗效上一锤定音。它之所以重要，主要在于OS 结果可能影响临床试验是否继续进行、提前终止或进行调整。换句话说，它对于“内部人员”，包括企业和监管方，具有一定的提示和引导作用。中期OS数据解读风险很大，随着更多患者数据的积累，HR数据可能会出现大幅变化。其实，最终OS比中期OS更好的例子虽然不是主流，但依然存在。其中包括KEYNOTE-590 研究中，中期OS 中位数为 10.4个月， HR为 0.73。然而，在最终分析结果中，OS 中位数为13.4个月，HR为0.65。这表明，随着随访时间的延长，该治疗方法的生存获益更为明显。一名业内人士还提到了诺华在治疗CRPC（去势抵抗前列腺癌）的试验案例：在45%事件发生时，Pluvicto组的死亡风险比对照组高了16%，但到了75%事件发生时，趋势反转了。之所以这些案例能够存在，在于中期时试验组和对照组的数据还不够充分，样本量较小。或是因为治疗效应的延迟：在中期分析阶段，尽管患者接受了治疗，但肿瘤可能并未立即受到显著抑制。同时，亚组数据也会起作用，而这一点在康方的中期报告中并未体现。正因为如此，一般药企对中期OS的重视程度和执行策略也不太一样。“如果对中期分析比较有信心，而且又想尽早申报，企业就会给它多分配一些α值。” 上述临床研究从业者说到。但这次康方将中期分析的α值限定在0.0001，“这个数值极小，也许是担心OS HR大于0.8，这样的话，试验就没法继续下去了。”一位统计学家分析。  关键是，这次试验的P值为0.116，远大于α值，HR=0.777的结果就没有达到预设的显著性标准。简而言之：“HR告诉你药多厉害，p值告诉你证据多确定，α值告诉你确定的判决标准。只有证据足够确定（p<α），才能宣布药有效。”α值可以人为分配，P和HR值都是由客观数据决定的，P值由效果大小（例如HR越小，P值越小）、样本量多少（人数越多，P值越小）、数据波动大小和检验方法决定。因此，从这次中期分析来看：虽然康方并没有给中期OS之一数据太多关注，虽然把HR压在了0.8以下，但与0.8距离过近，一位统计学家分析：“这说明依沃西单抗在未来达到FDA标准上市的可能性小了近一半。”但问题就在于，市场对依沃西单抗的预期过高：它不仅要能上市，还要打败K药。“OS体现的改善作用还是有的，但单药和K药相比或许达不到统计学差异。当然如果改成联合用药的话也许可以，但这是后话了。”一位免疫学家分析。如果是HR<=0.8只是上市标准，那么如果想替代原有疗法，OS获益就必须再进一步。一般认为，HR 在0.50至0.70的区间内，才表示新疗法有显著的生存优势，可能会被广泛接受为一种替代治疗方案 。比如在 KEYNOTE - 024 研究中，K药组和化疗组 OS 的 HR就达到了0.62。因此，市场的焦虑也并不是没有道理。-02-康方依沃西的OS数据赢到终点的可能性多大？对于这次“不成熟”的OS数据，正反方争论的本质是：此时此刻，要求OS数据是否过分？不可否认，OS数据是国际公认判断治疗疗效的主要终点指标，是评价肿瘤药物效果的金标准。FDA默认对于PD-1药物的完全批准需要用OS作为终点。CDE虽然允许PFS数据支持获批上市，但要求披露OS数据也不例外。此前关于PD-1一线治疗晚期非小细胞肺癌上市标准，就从仅要求PFS数据，逐渐提高到要求增加双盲试验、OS数据、与替雷利单抗头对头对照等。康方也在AK112的全球注册试验HARMONi-7时，改了设计，把OS设成了主要终点，做好了直面挑战的准备。但这是后话。康方选择挑战K药的那一刻，就注定免不了被拿来比较。Keytruda（K药）通过KEYNOTE-024试验确立了其在一线治疗NSCLC的重要地位。一位免疫学家指出，KEYNOTE-024试验的主要终点虽然是PFS，但真正的价值核心在于OS。当然，KEYNOTE-024本身堪称免疫治疗领域“百年一遇的顶峰”。对于想挑战K药的康方来说，相当于把自己置于极高的期望之上。其次，在AK112（依沃西单抗）之前，已有不少先例显示，PFS积极，但OS不如人意。在2024年9月康方披露PFS数据时，默沙东的Eliav Barr博士在接受《Fierce Pharma》采访时就打了一剂预防针：“需要继续观察OS数据。已有大量研究探索了VEGF抑制剂在肺癌治疗中的应用，包括K药本身也进行过与VEGF抑制剂的联合疗法研究。在许多默沙东的研究中，无进展生存期（PFS）表现积极，包括在肺癌领域，但总生存期（OS）方面则更难以证明获益。”例如，在一线PD-L1阳性NSCLC的III期LEAP-007试验中，默沙东的“可乐组合”（Keytruda+Lenvatinib）使疾病进展或死亡风险显著降低了22%，但相比单用K药，总生存期却出现了10%的负向趋势。目前，HARMONi-2中依沃西单抗的OS数据表现，引发了市场对HARMONi-7的负面联想。一位业内人士评论称：“如果SMT112（依沃西单抗）在相关III期试验（HARMONi-7）中，OS数据能够取得具有统计学意义的差异，那大家一定心服口服。但在数据真正公布之前，只能基于过往VEGFR概念及临床经验作出一般性推测。”还有从始至终，对康方生物的依沃西抱有怀疑态度的人士，一位临床专家表示：“西方制药界押注一款药能碾压另一款药，在机理上都会要求突破，默沙东的可乐组合没有过分宣传，是因为在机理上没有找到证据。”“靠基因工程去撼动oncology的原则？ 小概率事件。”上述免疫学专家评论。但生物制药界每一款明星药物诞生的过程，充满着“这可能无法做到，直到真的被做到”的无数时刻。-03-高处不胜寒2024年世界肺癌大会，我国肺癌领域的顶尖学者周彩存教授公布了AK112的HARMONi-2研究数据：HARMONi-2研究共纳入了398位患者，进行了8.6个月的随访。相比PD-1抑制剂K药，AK112帮助患者降低疾病进展或死亡风险达49%，PFS HR达0.51（P<0.0001）。“AK112头对头战胜K药”的说法由此而来。临床数据将直接影响商业化前景。百济神州的泽布替尼因为“头对头”打败了强生的伊布替尼，逐渐抢夺伊布替尼的市场，2024年全球销售额总计26亿美元。2024年传奇生物的bcma car-t药物全年净销售额达9.63亿美元，超过了比其更早获批的同靶点、同适应症的Abecma‌‌。康方和Summit如果能过复制百济和传奇的成功，那将是一个冲击200亿美元销量的故事。就在消息公布后，2024年9月9日，康方生物开盘一路走高，最终报收55.80港元/股，涨幅达到15.77%。此后康方的股价逆势上市，就在4天前，港股收盘价破百，上市5年实现6.72倍的股价涨幅。Summit 股价更是连续大涨5天，如今市值173亿美元，远超康方。欲戴皇冠，必承其重。一位业内人士表示，康方需要证明，AK112比K药更好，双抗比单抗combo更好，否则很难支撑Summit的估值。这一次根据pfs推论出的os惊艳的期待落空，引起股价不小的波动。Summit股价在4月25日暴跌36%。4月28日，康方一度大跌超19%，收盘跌幅收窄至11.83%。价值本来就是动态变化的，高预期的人离场，AK112、康方、Summit的价值被重估。HARMONi-2研究的OS数据后面会滚动披露，多位业内人士指出，未来不外乎以下三个结局： 1. 和K药同效；2. OS有改善，但没有显著差异，要考虑更多联合方案；3. 和K药比，OS有显著差异，从此奠定江湖地位。生物制药本来就是一场赌博的游戏，“大部分的成功来自抓住机遇，而不是做出‘最好药物的规划’”。康方依然在这场赌博的过程中——幸运的是，它手中依然有筹码。  参考：PD-1肺癌一线治疗中国上市标准——越来越高.斛芸贞谈医论股 .雪球......欢迎添加作者交流：李昀： liyun940820吴妮：nora4409内容合作：17610790527