Sonrotoclax

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种生物学和临床上异质性强的B细胞恶性肿瘤，历史上预后较差。近年来的进展显著扩展了治疗选择，特别是整合了靶向治疗、无化疗方案和细胞疗法。一线治疗现已包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）与化疗的联合应用，以及无化疗方案。对于复发或难治性（R/R）患者，尤其是既往接受过BTKi治疗的患者，嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法和第三代BTKi（如pirtobrutinib）提供了高效的选择，同时多种新药（包括双特异性抗体bsAbs）正在研究中。尽管如此，实现长期缓解仍然是一个主要挑战，尤其是在高危患者中。未来的方向包括优化治疗顺序、精炼合理的联合治疗方案、扩大bsAbs的应用，以及整合小分子药物和新型免疫偶联物，以提高疗效和长期预后。本综述概述了MCL当前和新兴的治疗方法，强调了生物制剂、策略性组合和以患者为中心的方法如何推动MCL治疗的新阶段。 引言 套细胞淋巴瘤是一种罕见的、侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）亚型，于20世纪80年代首次被识别为独特的临床病理实体，并于1994年由世界卫生组织（WHO）正式分类。其主要特征为t(11;14)易位，导致cyclin D1过表达和细胞增殖失控。 MCL的临床表现谱广泛，从惰性、缓慢进展到高度侵袭性形式。虽然过去MCL与不良预后相关，中位生存期仅为3-5年，但在风险分层和治疗方面的进展显著改善了MCL患者的预后。 MCL的预后特征 随着治疗格局的不断演变，深入理解影响MCL预后的因素变得越来越重要。预后模型现在整合了组织病理学特征、临床指标、基因组改变、复发时机和可测量残留病（MRD）状态。虽然全面描述这些因素超出了本综述的范围，但我们在此总结了目前确定的关键临床预测因子，并对其局限性进行了批判性评估。 表1. MCL中选定的临床预后评分系统 评分系统 组成部分 计算方法 风险组 PFS OS MIPI 年龄、ECOG PS、LDH、WCC 0.03535×年龄(岁)+0.6978(ECOG PS>1)+1.367×log10(LDH/ULN)+0.9393×log10(WCC每10^-6) 低危<5.70；中危≥5.70；高危≥6.20 - 5年OS：低危83%；中危63%；高危34% s-MIPI 年龄、ECOG PS、LDH、WCC - 年龄：50-59岁1分，60-69岁2分，≥70岁3分   - ECOG：2-4分计2分   - LDH/ULN比值：0.67-0.99计1分，1.0-1.49计2分，≥1.50计3分   - WCC (10^9/L)：6.7-9.99计1分，10.0-14.99计2分，≥15.0计3分 低危0-3分；中危4-5分；高危6-11分 低危未达到；中危58个月；高危37个月 低危60%；中危35%；高危20% MIPI-b 年龄、ECOG PS、LDH、WCC、Ki67% CBS: 0.03535×年龄   +0.6978(ECOG>1)+1.367×log10(LDH/ULN)+0.9393×log10(WCC)+0.02142×Ki67% 低危CBS<5.7；中危CBS 5.7-6.5；高危CBS≥6.53 3年PFS：低危74.9%；中危43.4%；高危16.1% 3年OS：低危84.4%；中危62.2%；高危27.6% MIPI-c 年龄、ECOG PS、LDH、WCC、Ki67% MIPI计算 + Ki67% (<30%或≥30%) 低危：低危MIPI+Ki67<30%；低-中危：低危MIPI+Ki67≥30%或中危MIPI+Ki67<30%；高-中危：中危MIPI+Ki67≥30%或高危MIPI+Ki67<30%；高危：高危MIPI+Ki67≥30% - 5年OS：低危85%；低-中危72%；高-中危43%；高危17% 缩写：CBS：连续生物学评分；ECOG PS：东部肿瘤协作组体能状态；HI：高-中危；HR：高危；IR：中危；Ki67%：Ki-67增殖指数；LDH：乳酸脱氢酶；LI：低-中危；LR：低危；MIPI：套细胞淋巴瘤国际预后指数；MIPI-b：生物学MIPI；MIPI-c：联合MIPI；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；s-MIPI：简化MIPI；ULN：正常值上限；WCC：白细胞计数。 表2. MCL中最有用的预后因素的优点/用途和局限性/缺陷 预后因素 优点/用途 局限性/缺陷 MIPI / s-MIPI / MIPI-b / MIPI-c 广泛验证；简单的临床变量；通过Ki-67细化提高区分度 未捕捉基因组复杂性；风险组仍存在异质性；对新型疗法的预测价值有限 复发时机（POD24） 不良预后的强力预测因子；独立于其他指标；易于评估 事后指标（仅治疗后才能评估）；不指导基线治疗选择；对早期POD24的有效干预措施很少 免疫组化（Ki-67、TP53表达） 常规病理中易得；与生存相关 Ki-67判读变异大；TP53表达不是TP53突变的可靠替代标志；半定量 基因组学（TP53、复杂核型） TP53突变是最强不良预测因子之一；基因组分析可细化临床评分之外的风险 需要二代测序；成本和可及性各异；仅17p缺失不够；解读复杂 可测量残留病（MRD） 复发和生存的强力预测因子；适用于多种疗法（化疗、BTKi、CAR-T）；可动态监测 缺乏标准化；检测方法各异（ASO-PCR、qPCR、NGS）；临床试验外常规应用有限；如何在实践中指导治疗尚不确定 缩写：17p缺失；ASO-PCR：等位基因特异性寡核苷酸聚合酶链反应；CAR-T：嵌合抗原受体T细胞疗法；Ki-67：Ki-67增殖指数；MIPI：套细胞淋巴瘤国际预后指数；MIPI-b：生物学MIPI；MIPI-c：联合MIPI；MRD：微小残留病；NGS：二代测序；POD24：24个月内疾病进展；qPCR：定量聚合酶链反应；TP53：肿瘤蛋白53基因。 MCL的一线治疗 历史背景下的化疗免疫治疗 多年来，化疗免疫治疗（CI）代表了既往未经治疗的MCL患者的标准一线方法，尽管其作用正受到新兴生物和靶向策略的挑战。对于年轻、适合的患者，含阿糖胞苷（Ara-C）的诱导治疗后行自体干细胞移植（ASCT）历来被认为是常规标准；然而，越来越多的证据表明ASCT的临床获益已显著减弱。 对于不适合强化治疗的患者，没有普遍接受的一线治疗。基于苯达莫司汀的方案因其疗效和耐受性的良好平衡而被广泛使用。R-苯达莫司汀（R-B）相比R-CHOP获得了更高的缓解率和更长的PFS，在日常实践中，许多临床医生因其优越的耐受性（特别是神经病变和脱发方面）而更倾向于R-B。低剂量含阿糖胞苷的R-BAC方案在老年患者中产生了深度且持久的缓解，在有经验的中心，常被认为适用于能够耐受额外骨髓抑制的健壮老年人。VR-CAP相比R-CHOP提供了适度的PFS改善，但其增加的血液学毒性和神经病变限制了其应用；临床上，通常保留给那些优先考虑最大化细胞毒性强度且能够进行密切毒性监测的患者。 ASCT后利妥昔单抗维持（RM）延长了PFS，仍是年轻患者的标准。在非移植情况下，多项研究支持在常规CI后使用RM，在实践中，许多临床医生认为RM是一种低负担干预，能够在老年或体弱患者中有意义地延长缓解。来那度胺单药未显示类似的获益，临床试验外很少用于维持治疗。MCL-R2 Elderly试验显示，在以阿糖胞苷为基础的诱导后，利妥昔单抗-来那度胺（R2）维持改善了60岁以上患者的PFS，但额外的毒性（特别是血细胞减少和感染）使临床医生持谨慎态度，其应用通常仅限于精心挑选的患者。 总体而言，这些进展强调了传统CI的局限性，其中毒性、缓解持久性和患者偏好强烈影响治疗选择。它们还凸显了对更加个体化的一线策略的日益增长的需求，特别是整合了靶向药物和细胞疗法的策略，这些正日益塑造当代临床实践。 一线治疗的进展 BTKi整合入化疗骨架 TRIANGLE研究从根本上改变了适合HDT的年轻MCL患者的一线管理。其三臂设计直接比较了常规ASCT为基础的治疗与两种固定疗程、含伊布替尼的策略，其中一种完全省略了ASCT。经过四年多的随访，在伊布替尼为基础的方案（A+I）中添加ASCT并未改善无失败生存（FFS）。然而，两个含伊布替尼的方案均明显优于单独ASCT。伊布替尼组3年总生存（OS）为90-91%，而标准治疗组为85%，这是一个临床上有意义的获益，不容忽视。从实践角度看，这些数据表明，在这一人群中，驱动预后改善的是伊布替尼，而非移植。 毒性模式也影响真实世界的决策。尽管伊布替尼在诱导或ASCT期间未增加严重事件，但联合两种方式（A+I）可预见地增加了维持期间的血液学毒性和感染风险。这强化了这样一个观点：一旦整合了有效的靶向治疗，HDT的价值是有限的。 TRIANGLE还提供了关于RM的宝贵回顾性分析。在所有治疗组中，即使在BTKi时代，RM持续改善PFS。尽管报告了更高比例的≥3级感染，但感染相关死亡率并未增加。因此，RM仍然是一种低负担、临床上有意义的诱导后策略。 对于老年或不适合移植的患者，基于BTKi的一线治疗同样与有意义的获益相关，尽管证据以不同方式成熟，且存在若干局限性，特别是由于无限期BTKi维持策略。 SHINE试验在BR诱导骨架中加入持续伊布替尼，显著延长了PFS，但缺乏OS优势，加上房颤、感染和血细胞减少的发生率更高，导致许多临床医生对BR+I采取谨慎、选择性的方法。在真实世界实践中，心血管毒性仍是该方案在老年患者中广泛采用的主要障碍。 相比之下，ECHO试验为该患者群体提供了一个更具说服力、改变实践的BTKi-化疗一线选择。在BR诱导策略基础上加入持续阿可替尼显著改善了PFS，其安全性比SHINE观察到的更易于管理。50个月的随访分析进一步证实了ABR方案的持久性，显示下一线治疗或死亡风险降低24%。阿可替尼较低的心脏毒性、减少的脱靶效应和整体更好的耐受性使其成为老年患者更实用的选择。更新的分析重申了持续的PFS获益，并显示阿可替尼维持没有出现新的长期安全性问题，支持ABR作为不适合HDT的初治MCL患者的一线选择的疗效和长期可行性，尽管存在无限期维持治疗的潜在局限性。 总之，针对年轻患者的TRIANGLE和针对老年患者的ECHO共同改写了MCL的一线治疗格局。它们标志着从化疗和移植主导的范式转变到BTK抑制剂成为各年龄段患者基石的时代，ASCT日益成为可选方案，化疗强度根据患者的生物学和合并症进行调整。 该领域现在正明确朝着更具靶向性、更好耐受性和更个体化的方法发展，使年轻和老年MCL患者更接近持久缓解的承诺。 其他生物制剂整合入化疗骨架 在BTK抑制剂之外，对BCL-2抑制的一线探索已经开始成形。FIL VR-BAC是首个评估维奈克拉联合苯达莫司汀、利妥昔单抗和阿糖胞苷在老年MCL患者中应用的研究，采用风险适应性设计，特意针对具有不良生物学特征的患者——正是传统CI常常效果不佳的群体。维奈克拉的添加在高危亚组中显示出令人鼓舞的活性，毒性谱虽然以预期的血细胞减少和感染为特征，但总体可控。 尽管该试验尚未将维奈克拉定位于一线标准，但它提供了早期证据，表明BCL-2抑制可以成功整合到强化诱导中，并可能为生物学侵袭性疾病的患者提供价值。 无化疗方案 一线无化疗策略正在日益改变MCL的治疗，特别是对于老年患者或不适合强化化疗的患者。早期概念验证研究（如R2 II期试验）表明，利妥昔单抗-来那度胺诱导后维持治疗达到约92%的总缓解率（ORR）和约64%的完全缓解（CR）率，具有持久的缓解和可控的安全性。尽管这是有限的经验，但它为无化疗方案提供了概念。 在ENRICH试验中，伊布替尼加利妥昔单抗获得了高总缓解率和完全缓解率，PFS优于R-CHOP，但不优于BR。含伊布替尼臂中7%的患者报告了心血管毒性，特别是房颤。 值得注意的是，ENRICH是在一线环境中评估无化疗方案的少数随机3期试验之一，强调了随机证据在定义新标准治疗中的重要性。 阿可替尼和泽布替尼由于其改善的选择性和安全性，已成为更具吸引力的无化疗方案伙伴。初步临床经验表明，这些药物与第一代伊布替尼一样有效，同时显著减少了脱靶毒性，特别是心血管事件，这是老年患者的关键问题。然而，大多数数据来自早期或非随机研究，强调需要验证性随机试验。 正在进行的MANGROVE试验正在评估泽布替尼加利妥昔单抗对比B-R在既往未经治疗患者中的疗效，直至进展，没有RM，其结果有望阐明第二代BTK抑制剂能否在一线环境中安全替代常规CI。然而，该研究不包括RM，这是评估缓解长期持久性的一个关键局限性。 无化疗三联方案正在引起热情，特别是对于高危人群，如TP53突变的MCL。早期研究，包括OASIS（伊布替尼-奥妥珠单抗-维奈克拉）、AVR（阿可替尼-维奈克拉-利妥昔单抗）、ALR（阿可替尼-来那度胺-利妥昔单抗）和BOVEN（泽布替尼-奥妥珠单抗-维奈克拉），报告了86-100%的ORR、高的完全缓解率，以及1年PFS持续高于85%。毒性通常可控，主要是中性粒细胞减少和轻度胃肠道反应，很少有治疗中断。这些方案即使在生物学不良疾病中也能实现深度缓解，并为健壮老年患者或具有高危分子特征的患者提供了有前景的无化疗选择。然而，需要更大规模的研究以及可能的3期验证性试验才能得出明确结论。 近期数据表明，细胞疗法也可能整合到极高危疾病的无化疗或低强度一线方案中。在一项单中心初步研究（WINDOW-3）中，brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）在阿可替尼-利妥昔单抗诱导治疗后作为巩固治疗，在既往未经治疗的高危MCL中实现了高比例的MRD阴性。尽管有希望，但单中心设计、小样本量以及高级别CRS/ICANS的发生（如复发/难治性环境）强调需要谨慎和更长的随访。 正在进行的多中心试验，如CARMAN，将对于验证早期CAR T细胞整合到一线高危MCL中的可行性和真正影响，并确定这些策略能否有意义地改变这一生物学不良亚组的结果至关重要。 综上所述，这些发现突显了一线MCL治疗中快速演变的范式。然而，大多数证据仍处于早期阶段，需要更长的随访来确认持久性、长期安全性和最佳患者选择。临床医生必须在权衡疗效、耐受性和生物学风险的同时整合新兴靶向治疗。随着第三代BTK抑制剂的出现，一线格局很可能会继续朝着更安全、高效、无化疗的策略发展，覆盖各年龄和风险组。 复发/难治性MCL 伊布替尼长期以来一直是R/R MCL患者的主要治疗选择。然而，R/R MCL的治疗已因其在一线治疗中的使用增加以及新药的出现而发生变化。这一演变在二线治疗中尤为明显，不断扩大的治疗选择正在推动疾病管理的快速变化。随着这一演变的继续，区分BTKi初治和BTKi暴露患者将变得更加关键，因为治疗史可能需要在R/R环境中采取不同且更个体化的治疗方法。 BTKi初治患者的R/R MCL 随着BTK抑制剂和靶向治疗方案越来越多地纳入一线治疗，在复发时真正BTKi初治的患者群体预计将缩小。 尽管BTKi单药治疗观察到显著疗效，但仍在积极探索进一步加深和延长缓解的策略。在此背景下，伊布替尼联合维奈克拉可能主要作为初始治疗后获得长期缓解患者的再治疗方案。最近的临床发现表明，与BTKi单药治疗相比，这种联合方案可能增强治疗反应并优化疾病管理，同时保持可接受的安全性。然而，其最佳定位仍不清楚，特别是随着第三代BTK抑制剂和其他靶向联合方案开始改变一线范式。 BTKi暴露患者的R/R MCL 暴露于BTKi的R/R MCL患者代表了一个具有挑战性的人群，因为耐药或不耐受可能严重限制后续治疗选择。对于这些患者，开发新策略，包括使用非共价BTKi或细胞疗法，是一个关键优先事项。另一个新兴人群包括在固定疗程BTKi治疗后停药一段时间后复发的患者。目前对该组尚无明确指征；然而，对于晚期复发，单独或联合再挑战BTKi可能是合理的选择。 对于完成规定BTKi疗程后复发的患者，以及在持续BTKi治疗期间出现疾病进展的患者，选择最合适的治疗方法需要仔细、个体化的评估。过去，免疫化疗组合和维奈克拉等药物已被使用，但其疗效通常有限，在目前实践中的作用仍然相当受限。 最近，非共价BTKi（如pirtobrutinib）和细胞疗法（如CAR T细胞）在BTKi失败后显示出活性，为R/R MCL患者提供了新的前景。相比之下，异基因干细胞移植由于相关毒性和更有效、更靶向策略的可及性，目前发挥的作用更为有限。 传统方法——化疗免疫治疗 传统CIT在BTKi R/R MCL中的作用日益有限。总体而言，其疗效一般，其使用可能仅限于作为桥接至细胞疗法或少数无法获得靶向药物的患者。 利妥昔单抗-苯达莫司汀-阿糖胞苷（R-BAC）是个例外，即使在既往接受过BTK抑制剂治疗的患者中也显示出有意义的活性。然而，虽然初始缓解可能很高，但持久性通常有限，突显了有效巩固策略的必要性。正在进行的研究，如FIL-COLUMN试验，旨在解决这一差距。 在临床实践中，CIT可能仍然是R/R MCL中的一个利基选择。更广泛的趋势倾向于靶向治疗和免疫偶联物，反映了向更有效、毒性更低、能提供持久疾病控制同时最小化治疗相关发病率的策略转变。 非共价BTKi——Pirtobrutinib Pirtobrutinib（LOXO-305）是下一代非共价BTK抑制剂，专为对第一代和第二代共价BTK抑制剂产生耐药或不耐受的R/R MCL患者设计。通过可逆结合BTK，pirtobrutinib可以克服限制早期药物疗效的耐药突变，提供独特的作用机制。 BRUIN试验的临床经验表明，pirtobrutinib可以诱导有意义的缓解，具有有利的安全性特征，包括最小的心血管或出血毒性。常见的副作用，如疲劳、腹泻、轻度胃肠道或肌肉骨骼症状，通常是可控的，使其适用于老年患者或有合并症的患者。 在实践中，pirtobrutinib可能作为CAR-T治疗的桥接或作为无法接受细胞疗法的患者的选择。它还为共价BTK抑制剂失败的患者提供了一种挽救途径。然而，其使用并非简单：高危患者的结果仍然一般，其在治疗格局中的最佳定位尚不确定。 抗CD19 CAR T细胞疗法 自体抗CD19 CAR T细胞疗法极大地改变了R/R MCL患者的治疗格局，提供了以前传统疗法无法达到的疗效水平。Brexucabtagene autoleucel（brexu-cel，KTE-X19）于2020年成为首个FDA批准的用于MCL的CAR-T产品，紧随关键的ZUMA-2试验之后。该研究报告了高早期缓解率，治疗患者中ORR为91%，CR率为68%。重要的是，这些令人印象深刻的缓解在多个临床亚组（包括老年患者和高危疾病特征患者）中观察到，强调了这种方法的广泛适用性。随后的真实世界研究在很大程度上证实了临床试验中看到的疗效和安全性结果，强化了CAR-T治疗可以在历史上治疗选择有限且预后不良的人群中诱导快速且有意义的缓解的观点。 尽管有这些令人鼓舞的早期结果，缓解的持久性仍然是一个核心挑战。某些高危特征，如TP53突变、高Ki-67增殖指数和既往苯达莫司汀暴露，与较短的缓解持续时间和较高的复发可能性相关。虽然CAR-T治疗提供了深刻的早期疾病控制，但长期随访数据表明复发仍可能发生，突显了仔细监测和潜在巩固或维持策略以延长缓解的必要性。安全性特征虽然总体可控，但需要显著关注。细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性仍然是最具临床意义的不良事件。大多数CRS事件为轻至中度，可通过支持性护理（包括IL-6受体拮抗剂tocilizumab）有效管理，但严重病例可能需要重症监护和仔细监测。此外，由于清淋预处理和治疗相关的免疫抑制，感染仍然是一个显著的担忧，需要警惕和适当的预防。 Lisocabtagene maraleucel（liso-cel）于2021年获批，提供了补充性的CAR-T选择，显示出同样高的早期缓解率（ORR 83%，CR 72%），同时表现出显著较低的严重CRS和神经毒性发生率。这些有利的安全性结果可能与其明确的T细胞组成和简化的制造过程有关。初步数据表明，liso-cel可能达到与brexu-cel相当的疗效，但耐受性更好，使其成为治疗相关毒性风险较高的患者的吸引力选择。然而，与brexu-cel一样，需要更长的随访和真实世界证据来充分评估持久性、晚期不良事件和最佳患者选择。 在临床实践中，CAR-T疗法已成为侵袭性或多次复发MCL患者的强大且变革性的选择。将CAR-T整合到常规临床实践中需要仔细的患者选择、物流规划和多学科协调。总体而言，虽然CAR-T代表了R/R MCL治疗的主要进展，但正在进行的研究和更长期的随访对于定义其全部潜力、优化结果以及确定如何最好地将这些疗法与其他新型靶向策略联合或序贯使用至关重要。 异基因干细胞移植 异基因干细胞移植（Allo-SCT）仍然是特定MCL患者的潜在治愈选择，特别是那些具有高危特征或初始治疗后早期复发的患者。这种方法对于CAR T细胞治疗失败后经历疾病复发的个体尤其相关。然而，随着新型药物可及性的增加，allo-SCT的作用已变得更加有限，现在通常保留给多次复发或难治性且已用尽其他治疗选择的患者。 图 2：MCL 治疗流程推荐 R/R MCL的未来展望——正在研究的新型药物 双特异性抗体 双特异性抗体（bsAbs）代表了R/R MCL中一个快速发展的治疗类别。通过同时结合CD3阳性T细胞和CD20表达的恶性B细胞，bsAbs提供了一种“现货型”免疫治疗方法，绕过了CAR T细胞疗法的后勤限制。这一特性使其对可能不适合细胞疗法的老年或合并症患者特别有吸引力，随着一线和二线治疗策略的发展，这一人群正在持续扩大。 尽管有强大的生物学原理，bsAbs在MCL中的临床作用仍未完全明确。目前的证据主要来自早期试验，它们与现有治疗算法（以BTK抑制剂和CAR-T为主）的整合需要进一步澄清。然而，bsAbs在两个临床相关环境中正成为有前景的选择：CAR T细胞治疗后复发的患者（治疗选择有限且结果仍然较差）以及在共价BTK抑制后进展但不符合CAR T细胞治疗条件（由于年龄、失败或医学合并症）的患者。 在正在研究的药物中，glofitamab是最先进的。早期研究显示，在重度预处理的MCL（包括BTKi和CAR-T暴露的疾病）中具有有意义的活性，且缓解迅速且有时深入。安全性特征似乎可控，细胞因子释放综合征是最常见的不良事件，但通常为低级别且对标准管理有反应。神经毒性比CAR-T受者少见，但感染风险（特别是在治疗早期）仍然是一个担忧。正在进行的III期GLOBryTE试验对于确定glofitamab相对于标准治疗的治疗定位至关重要。 其他CD20xCD3 bsAb，如eopcirtamab、odronextamab以及新兴的联合策略，也在R/R MCL中显示出早期活性迹象，尽管它们的开发尚不成熟。这些药物是否会提供优于glofitamab的独特优势，或在特定的生物学亚组或细胞治疗后复发中找到定位，仍有待确定。 总体而言，虽然bsAbs有望成为R/R MCL治疗武器库中的重要补充，但其最佳定位仍未确定。它们对于CAR-T失败或在BTKi失败后无法获取或耐受细胞疗法的患者特别有前景，但仍需要长期数据和随机研究。随着下一代BTK抑制剂、CAR-T改进和不断演变的一线策略继续改变治疗格局，bsAbs的确切作用可能取决于关于持久性、治疗顺序和患者选择的未来证据。 免疫偶联物 抗体药物偶联物（ADC）是R/R MCL中正在研究的另一种靶向策略。通过将单克隆抗体与强效细胞毒性载荷偶联，ADC旨在选择性地将化疗递送至恶性B细胞，同时限制全身暴露。尽管生物学上引人注目，但它们在MCL中的临床开发不如双特异性抗体成熟，新兴数据表明其最终治疗作用可能更加有限，主要服务于不适合BTK抑制剂、CAR T细胞疗法或双特异性抗体的重度预处理患者。 Loncastuximab tesirine（Lonca）是一种CD19靶向ADC，提供了最实质性的早期信号。在更广泛研究（如LOTIS-2）中的小型MCL亚组显示，Lonca可以诱导有意义的缓解，包括在既往接受过BTK抑制剂治疗的患者中。毒性以血细胞减少、肝酶升高和水肿为主，通常可控，但需要仔细监测和剂量调整。虽然这些发现提示了靶向活性，但缓解的持久性仍不确定，其使用可能仍限于后线治疗。 联合方法可能增强Lonca的效用。临床前和早期研究表明与BTK抑制剂、常规CIT和BCL-2抑制剂的协同作用，为提高缓解深度和持续时间提供了潜在途径。FIL-COLUMN试验目前正在探索Lonca作为短期R-BAC后BTKi经治MCL的巩固策略，这是一个常规选择有限且通常耐受性差的环境。 另一种新兴药物zilovertamab vedotin靶向ROR1，这是一种在正常成人组织中表达极小的肿瘤相关抗原。早期研究在重度预处理的B细胞恶性肿瘤（包括BTKi失败后的MCL）中报告了令人鼓舞的活性，具有可接受的毒性特征。然而，这些数据仍是初步的，其确切作用（无论是作为单药还是联合）将取决于正在进行的试验结果。 综上所述，ADC为R/R MCL提供了一种额外的靶向方式，但目前证据表明其未来定位可能比双特异性抗体或新型BTK抑制剂更加狭窄。它们最有可能使那些已经用尽BTK抑制、不适合CAR-T治疗、并且可能无法耐受或获得T细胞重定向治疗的患者受益。随着临床经验的扩大，ADC可能会在个体化治疗序列中找到明确定位，但在不断发展的MCL格局中，其总体贡献预计将是补充性而非变革性的。 生物学联合方案 无化疗方案在R/R MCL中正成为一个日益被探索的选择，旨在改善结果同时减少治疗相关毒性。基于BTK的联合方案，如AVO方案（阿可替尼、维奈克拉、奥妥珠单抗），已显示出特别的前景。在这项研究者发起的多中心、多队列I/II期试验中，AVO在R/R和一个小型一线队列（包括TP53异常疾病患者）中显示出高比例的完全缓解和MRD阴性。虽然这些早期结果突显了多药BTK策略的生物学效力，但随访时间仍短，缓解的持久性、长期安全性以及AVO在一线或复发MCL中的最佳定位仍有待确定。 ViPOR联合方案——维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗和来那度胺——引起了相当大的兴趣。在一项小型、单中心Ib/II期试验中，ViPOR在六个固定周期后实现了令人印象深刻的早期活性，高比例的MRD阴性和完全缓解。这些结果突显了这种多药靶向策略的生物学效力。然而，证据仍然极其有限，缓解的持久性、真实世界耐受性以及在更广泛患者人群中的适用性仍不清楚。 小分子药物 在新兴小分子药物中，sonrotoclax，一种下一代口服BCL2抑制剂，在R/R MCL中引起了关注。早期临床数据表明具有有意义的活性和有利的药理学特征，获得了FDA快速通道认定。一项比较sonrotoclax联合泽布替尼与泽布替尼单药治疗既往经治的BTKi初治或BTKi不耐受患者的关键III期研究正在进行中；在这些结果可用之前，sonrotoclax的真正附加价值仍不确定。 在BCL2抑制之外，几种新型药物旨在通过实现更深入、更持久的靶点抑制来改进现有的BTKi治疗。BTK降解剂，如BGB-16673，代表了最具创新性的方法之一，能够消除BTK而不仅仅是抑制它。早期I期研究表明，即使在携带对共价和非共价BTKi均耐药的突变患者中也具有活性，但临床经验仍然非常有限，长期安全性特征largely unknown。 Golcadomide，一种口服cereblon E3连接酶调节剂，是另一种正在探索的小分子药物，目前正在评估其与R-CHOP联合用于侵袭性B细胞淋巴瘤。虽然初步信号提示具有抗肿瘤活性和可控的毒性，但其在MCL中的具体效用仍是推测性的。 总体而言，这些新型小分子扩展了R/R MCL靶向策略的管线，但其作用远未明确。与开发更领先的双特异性抗体或CAR-T疗法相比，这些药物中的大多数将可能占据利基位置，直到更大规模、多中心试验的有力数据阐明其真正的临床影响。 结论 MCL的治疗管理正在经历快速转型，导致患者预后的实质性改善。这一演变的核心是日益强调生物驱动的疗法，包括BTKi和细胞或免疫疗法，旨在提供持久的疾病控制、减少治疗相关毒性并重新定义治疗策略。 这一转变范式中的一个关键轨迹是开发合理的联合方案，专门设计用于克服耐药性、提高缓解率并实现长期缓解，即使在高危或重度预处理患者中也是如此。与此同时，基因组分析和分子靶向治疗的更广泛应用有望进一步细化治疗算法，为日益个体化的临床决策铺平道路。 同样重要的是精心设计的真实世界研究的作用，以确认临床试验中观察到的获益，评估新型方案的可推广性，并捕捉临床医生和患者的观点。在此背景下，应优先考虑对生活质量的系统评估，以确保治疗进展转化为有意义的患者获益。 最终，新兴MCL治疗的全部潜力将取决于全球范围内及时和公平地获得这些创新。克服地理和经济上的护理障碍对于确保近年来取得的显著进展转化为所有MCL患者预后的改善至关重要。 参考文献：Tavarozzi, Rita et al. “Evolving therapeutic strategies in mantle cell lymphoma: advancements and future directions.” Leukemia, 10.1038/s41375-026-02942-1. 15 Apr. 2026, doi:10.1038/s41375-026-02942-1 版权声明：本文系Leuk独立撰稿，享有原创版权，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。本文仅供医学专业人士参考，不作为诊疗依据，未经著作人许可，不可出版发行。 （欢迎分享，点赞+关注！）