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点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 随着肿瘤治疗进入精准时代，EGFR/HER3双抗ADC因其独特的双靶点协同机制和高效载荷递送能力，成为全球创新药企竞逐的焦点。近期，百利天恒利的BL-B01D1好不断：先是宣布鼻咽癌III期成功，紧接着，食管鳞癌Ib期研究结果刊登于Nature Medicine。近日，获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，用于晚期经治的EGFR突变非小细胞肺癌患者。今日，鼻咽癌适应症纳入优先审评。 本文就上述利好消息进行整理，以飨读者。 本期内容 01 BL- B01D1丨鼻咽癌 02 BL- B01D1丨肺癌丨食管癌 03 其他在研EGFR/HER3双抗ADC 03 总结与展望 【01 BL- B01D1丨鼻咽癌】 2025年8月28日，CDE官网显示，百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC伦康依隆妥单抗（iza-bren，BL-B01D1）拟纳入优先审评，用于既往经PD-1/PD-L1单抗治疗且经至少两线化疗（至少一线含铂）治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌患者。 今年7月，百利天恒宣布伦康依隆妥 早在2025年7月2日，百利天恒宣布BL-B01D1治疗鼻咽癌的III期临床试验（研究方案编号：BL-B01D1-303）在期中分析达到主要终点，这是BL-B01D1首个达到终点的三期临床，也是全球首个完成III期研究的双抗ADC药物。 BL-B01D1是全球首个进入III期的EGFR/HER3双抗ADC，已启动9项III期临床试验，覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、胆道癌、结直肠癌等适应症。其中，鼻咽癌早在2024年4月9日即被CDE纳入突破性疗法，有望成为首发适应症。此次III期研究的成功，为上市保驾护航。 来自于自制幻灯：百利天恒行研 鼻咽癌的竞争十分激烈。 目前国内已有4款PD-1单抗获批用于鼻咽癌，分别为： 君实的特瑞普利单抗 恒瑞的卡瑞利珠单抗 康方生物/正大天晴的派安普利单抗 百济的替雷利珠单抗 鼻咽癌治疗领域，科伦博泰的塔戈利单抗是首款获批用于三线治疗复发性或转移性鼻咽癌的PD-L1单抗。 BL-B01D1这种双抗ADC将对线临床常用的免疫检查点抑制剂。在疗效和安全性上，是一个巨大考验。 【02 BL- B01D1丨肺癌丨食管癌】 肺癌 2025年8月18日，四川百利天恒药业股份有限公司全资子公司西雅图免疫股份有限公司（以下简称“西雅图免疫”）与百时美施贵宝公司（纽约证券交易所代码：BMY）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予Izalontamab Brengitecan（以下简称“iza-bren”）突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation ,BTD），用于治疗携带EGFR 19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变、且在EGFR-TKI及铂类化疗后进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 FDA的此项决定基于以下三项正在进行的临床试验的疗效和安全性数据：由百利天恒在中国开展的BL-B01D1-101和BL-B01D1-203研究，以及由西雅图免疫在美国、欧洲和日本开展的国际多中心BL-B01D1-LUNG-101研究。在这些临床试验中，iza-bren在既往接受过第三代EGFR-TKI和含铂化疗后进展的EGFR突变非小细胞肺癌患者中显示出疗效提升和安全性可控的特征。 食管癌 2025年7月10日，由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队牵头的BL-B01D1用于食管鳞癌的Ib期研究结果刊登于Nature Medicine。 该研究是一项全国多中心、开放标签、Ib期研究。主要纳入的人群是标准治疗失败的晚期食管鳞癌患者。共设立2个剂量组：2.0mg/kg和2.5mg/kg，分别在第一天和第八天给药，每3周为一个治疗周期。 研究结果： 2022年12月12日至2023年12月4日期间，共纳入82例晚期食管鳞癌患者，分两组，2.0mg/kg组22例，2.5mg/kg组60例。 62.2%患者既往接受过2线及以上治疗，95.1%患者既往免疫治疗耐药，数据截止2024年9月30日，11例患者仍在组用药。 安全性数据 2.5mg/kg组 ：常见不良反应有贫血（85.0%）、血小板减少（58.3%）、白细胞减少（56.7%）、中性粒细胞减少和恶心（均为46.7%）；≥3级TRAE中，贫血（28.3%）最常见，其次是白细胞减少、血小板减少（均为18.3%）和中性粒细胞减少（16.7%） 2.0mg/kg组 ：常见不良反应为贫血（86.4%）、白细胞减少、乏力（均为45.5%）、血小板减少（40.9%）、中性粒细胞减少和恶心（均为31.8%）；≥3级TRAE中，贫血（27.3%）最常见，淋巴细胞计数减少（13.6%）以及白细胞减少、中性粒细胞减少（均为9.1%） 疗效数据 整体疗效 ：73例可评估患者，整体ORR 32.9% 剂量组对比 ：2.5mg/kg组vs.2.0mg/kg组，ORR 39.6% vs.15.0%，DCR 79.2%vs.50.0%，中位PFS5.4个月vs.2.7个月，中位OS11.5个月vs.5.6个月 结论 两剂量组不良反应可控，2.5mg/kg组疗效更优； 2.5mg/kg D1D8 q3w作为食管鳞癌患者RP2D。 食管鳞癌流行病学及治疗现状 食管鳞状细胞癌（ESCC）：约90%的患者属于此类，是中国最常见的食管癌类型。 食管腺癌（EAC）：占比约9%。 特殊亚型包括腺鳞癌、疣状癌、粘液表皮样癌、梭形细胞鳞状细胞癌等。 抗PD-1单抗+化疗已经成为晚期转移性食管癌一线系统治疗新标准。具体研究数据整理如下： 目前，由沈琳教授牵头的BL-B01D1在晚期食管鳞癌二线的3期随机对照研究BL-B01D1-305研究（NCT06304974）正在全国多中心进行广泛开展，期待后续疗效和安全性数据的披露。未来是否能够在一线治疗中胜出免疫+化疗组合，或者前线免疫+化疗进展后的二线患者，BL-B01D1是否能够带来生存期的延长，都是值得探讨的。 鼻咽癌 03 其他在研EGFR/HER3双抗ADC Avenzo丨映恩生物 2025年1月7日，Avenzo Therapeutics, Inc.与映恩生物（“DualityBio”）宣布双方已达成独家许可协议。根据该协议，Avenzo将在全球范围内（大中华区除外）开发、生产并商业化AVZO-1418/DB-1418，一种潜在的最佳治疗效果的EGFR/HER3 双抗ADC。 根据协议条款，DualityBio将收到5000万美元的预付款，并有机会通过开发、监管和商业里程碑支付获得约11.5亿美元的款项。此外，DualityBio还可根据Avenzo的销售情况获得分级版销售提成。 2025年5月：获FDA批准IND，启动全球I/II期临床（NCT06554795），探索单药及联合疗法 信达生物 2025年5月，信达生物公布了其EGFR/HER3双抗IBI3005的专利（WO2025103355）。采用罗氏EGFR双抗Duligotuzumab骨架，通过半胱氨酸突变实现轻链定点偶联（DAR=4）。临床前的试验结果显示，在胃癌、结直肠癌和肺癌等多个肿瘤模型中，IBI3005显示出比百利天恒ADC更强的肿瘤抑制效率。有待于在人体临床研究数据的披露。目前，已经进入到Ia/Ib期阶段。 君实生物 君实募资超10亿港元，加速三款网红双抗/ADC研发，起早赶晚魔咒能否打破？一文中提到： 君实生物计划募资10亿以上港元，7成资金投入到创新药研发领域，其中涵盖了几款极具潜力的双抗药物，如PD-1/VEGF双特异性抗体（代号JS207）、EGFR/HER3双特异性抗体偶联药物（代号JS212）、PD-1/IL-2双功能性抗体融合蛋白（代号JS213），以及其它正在研发中的管线项目。 2025年1月，NMPA 接受 JS212临床试验申请。计划于2025年下半年展开 I 期剂量探索，评估最大耐受剂量及初步疗效。 普米斯 2025年6月20日，CDE 官网显示，普米斯生物（被BioNTech收购）在研EGFR×HER3 双抗ADC （PM1300）注射用冻干制剂获批临床，拟用于晚期实体瘤治疗。 来源：CDE 官网 PM1300是一种人源化抗EGFR×HER3双特异性IgG样ADC。其通过CH1-CL域突变避免轻/重链错配，并利用CH3域KIH异二聚化技术形成稳定的非对称1+1结构，再通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）有效载荷偶联（DAR=8）。经亲和力优化，PM1300优先靶向EGFR/HER3双阳性肿瘤细胞，显著提升内化效率并降低EGFR单阳性的脱靶毒性风险。 2024年AACR公布的临床前数据显示：PM1300在多种EGFR/HER3表达水平及突变的CDX模型中均表现出强效抗肿瘤活性；在非人灵长类动物中展现出良好安全性（治疗指数TI≥10），证实其差异化设计可提供宽治疗窗口。 04 总结与展望 从百利天恒的III期领跑，到普米斯、信达等新锐的快速跟进，中国企业在EGFR/HER3双抗ADC赛道的竞争激烈起来。但需要提醒的一点，药物的研发有期规律可遵循，复杂的设计往往并不会得到好的结局。安全性是保证适应症获批上市的压舱石，期望在安全性保障的前提下，疗效的提升能更加惊艳。 ★

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 胃癌jin n胃癌仍是全球主要的健康挑战，每年新增病例近100万，导致超过65.5万例死亡（GLOBOCAN 2022）。随着肿瘤精准治疗的发展，胃癌的靶向治疗进展迅速，且联合免疫治疗探索更为有效的治疗方案成为当下试验设计的主流思想。 本期内容 01 Her2阳性胃癌丨Her2 单抗+Her2 ADC+PD-1 02 Her2阴性胃癌丨CLDN18.2 ADC联合PD-L1 03 芦康沙妥珠单抗既往殊荣 04 总结与展望 【01 Her2阳性胃癌丨Her2 单抗+Her2 ADC+PD-1】 2025 ASCO大会上，有一项别出心裁的胃癌试验印入眼帘： 维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗和化疗或曲妥珠单抗一线治疗HER2表达的局部晚期或转移性胃癌患者 在一项 1 期试验中，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在 HER2 表达（IHC 1+/2+/3+）的G/GEJ 癌患者的二线及以上治疗中显示出初步疗效和可控的安全性。  临床前研究发现，ADC的旁观者效应可与 HER2 靶向抗体联合使用，增强肿瘤穿透力。本文报告了一项在中国开展的无缝衔接 2/3 期试验中，随机多队列 2 期部分评估维迪西妥单抗+特瑞普利单抗+化疗/曲妥珠单抗一线治疗 HER2 过表达或 HER2 中低表达的局部晚期或转移性胃癌患者的安全性和疗效结果。 目前正在进行的 III 期临床研究（RC48-C039，NCT06944496）将进一步验证 维迪西妥单抗 + PD-1 + CAPOX 方案在未经治疗的 HER2 中低表达的局部晚期或转移性胃 / 胃食管结合部（G/GEJ）癌患者中的疗效。 这个研究设计真漂亮，一看研究者，出自沈琳教授的手笔，给锐意进取型的研究者点赞。 Her2 ADC联合曲妥珠单抗，有点像乳腺癌的曲帕双靶组合，尽可能实现抗Her2治疗，减少耐药。其次，2025CSCO胃癌指南针对Her2进行了分层，该试验恰好对于Her2高表达、中低表达患者进行分层。 HER2表达的临床新定义：根据表达状态从两分类（HER2阴性、阳性）到四分类（HER2高表达、中表达、低表达、不表达）。高表达等同于根据ToGA研究确定的“HER2阳性”标准。 而且特瑞普利单抗没有胃癌适应症，还单独联合化疗做一个臂进行析因。最后 ，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗也在多个瘤种中进行适应症拓展，如若在her2表达胃癌一线患者中取得良好成果，必然会助力荣昌生物的发展。 02 Her2阴性胃癌丨CLDN18.2 ADC联合PD-L1 2025年6月12日，科伦博泰宣布，在研CLDN18.2 ADC SKB315联合抗PD-L1 单抗 塔戈利单抗用于一线治疗胃癌/胃食管结合部癌（GC/GEJC）的新药临床试验（IND）申请已获得NMPA批准。 SKB315 SKB315是一款靶向晚期实体瘤的新型CLDN18.2 ADC，配置了公司自主开发的人源化CLDN18.2单抗及独特的有效载荷－连接子设计。 目前，公司在继续推进其对CLDN18.2表达肿瘤（如GC/GEJC和胰腺癌）单药治疗研究的基础上，开展其联合免疫治疗方案用于CLDN18.2阳性GC/GEJC的一线治疗研究。 塔戈利单抗 2025年1月20日，CDE官网显示，科伦博泰塔戈利单抗注射液新适应症获批，联合吉西他滨和顺铂一线治疗复发性或转移性鼻咽癌。 2024年12月31日，科伦博泰宣布其1类新药抗PD—L1单抗塔戈利单抗注射液（研发代号：A167）获得NMPA批准上市，用于治疗既往接受过二线及以上化疗失败的复发性或转移性鼻咽癌。 塔戈利单抗成为国内批准的第8款PD-1/L1单抗，此外，中国已有7款PD-1/L1单抗获批。在鼻咽癌治疗领域，塔戈利单抗是首款获批用于三线治疗复发性或转移性鼻咽癌的PD-L1单抗。 值得注意的是，目前国内已有4款PD-1单抗获批用于鼻咽癌，分别为： 君实的特瑞普利单抗 恒瑞的卡瑞利珠单抗 康方生物/正大天晴的派安普利单抗 百济的替雷利珠单抗 此外，科伦博泰还在推进其他新药的研发和上市。 03 晚期或转移性胃癌的治疗 在Lancet丨2025年胃癌综述一文中曾就胃癌进行过系统梳理，本章节就晚期或转移性胃癌的治疗进行摘录，以飨读者。 晚期或转移性胃癌的治疗策略流程图 胃癌的现有及新兴治疗靶点与疗法 全身化疗： 多项临床试验表明，全身化疗可延长不可切除的晚期、复发或转移性胃食管结合部癌或胃癌患者的总生存期并提高生活质量，目前接受全身治疗的晚期胃癌患者中位总生存期约13-20个月。常用的细胞毒性化疗药物包括氟嘧啶类（5-氟尿嘧啶、卡培他滨和S-1）、铂类（顺铂和奥沙利铂）、紫杉类（紫杉醇和多西他赛）、曲氟尿苷-替匹拉西。 生物标志物检测： 生物标志物检测对精准医学和个性化决策至关重要。 HER2（ERBB2）是第一个显示在晚期疾病中对靶向治疗有治疗相关性的生物标志物，通过免疫组化测定，原位杂交可用于进一步确认。dMMR或MSI状态通过免疫组化或PCR（聚合酶链反应）评估，可用于预测对免疫治疗的敏感性。 PD-L1在肿瘤和免疫细胞上的表达通过免疫组化测定，并计算联合阳性评分（CPS）或肿瘤区域比例，已成为大多数抗PD-1或抗PD-L1试验的关键生物标志物。HER2、MMR和PD-L1被认为是已确定的生物标志物，强烈建议在开始晚期胃癌一线治疗前进行检测。 CLDN18.2 是抗CLDN18.2治疗（zolbetuximab）的新生物标志物，在2024年获得监管批准。 免疫治疗： 免疫检查点抑制剂联合铂类双药化疗已成为全球HER2阴性晚期胃癌治疗初治患者的一个治疗标准。在许多国家，抗PD-1的许可独立于PD-L1表达，但共识是免疫检查点抑制剂的主要益处通常保留给PD-L1表达水平较高的患者。CheckMate-649试验显示，与安慰剂联合化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗显著提高了总生存期和无进展生存期，且在肿瘤CPS≥5的患者中生存益处更显著。在该试验和其他试验中，免疫检查点抑制剂联合化疗在dMMR或MSI肿瘤患者中非常有效，尽管这些患者在晚期疾病患者中所占比例不到5%。亚洲ATTRACTION-4试验表明，与安慰剂联合化疗相比，免疫检查点抑制剂联合化疗改善了HER2阴性疾病的无进展生存期，但总体生存期没有显著差异，这可能归因于两组试验患者中较高比例接受后续免疫检查点抑制剂治疗。 胃癌的新靶点和新方法 在晚期胃癌的临床试验中，研究人员正在探索多个新的治疗靶点和方法。FGFR2b受体是一个很有前景的治疗靶点。 在FIGHT试验中，抗FGFR2b抗体bemarituzumab取得了初步成功，目前正在进行三期临床试验，以研究其与化疗（FORTITUDE-101）以及与nivolumab和化疗联合使用（FORTITUDE-102）的疗效。此外，正在研究的其他靶点还包括TROP2、CAPRIN1和DKK1。 除了单克隆抗体，对于已经确定的靶点如HER2和CLDN18.2，研究人员还在积极探讨新的治疗方法，包括抗体-药物偶联物、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞疗法和双特异性T细胞衔接器。 研究人员还在探索多种靶向疗法和免疫疗法的组合。这些组合包括多激酶抑制剂与PD-1抑制剂的联合使用，目前正在三期临床试验中进行研究。此外，像TIGIT这样的新型免疫检查点正在作为潜在的治疗靶点进行研究。二期EDGE-Gastric研究的结果显示，将domvanalimab（抗TIGIT）和zimberelimab（抗PD-1）联合化疗具有前景的抗肿瘤活性。正在进行的三期STAR221随机试验正在比较抗TIGIT和PD-1疗法联合化疗与nivolumab联合化疗的疗效。同时，也在研究通过增强方法靶向CTLA4。 04 总结与展望 胃癌在诊断、治疗和管理方面仍面临诸多挑战。尽管在理解其分子特征以及开发靶向治疗和免疫治疗方面取得了显著进展，但疾病异质性、耐药性以及全球部分地区的新型治疗可及性差等问题依然存在。此前被认为“不可成药”的靶点（如胃癌中常见的KRAS和TP53突变）如今已有药物进入临床试验，尽管尚处于早期阶段，但前景可期。 未来，应对这些挑战需要综合精准医学、免疫治疗和靶向治疗的多维方法。此外，提高早期检测水平和实施多学科治疗模式对于优化患者结局至关重要。协作研究、创新的临床试验设计以及国际合作将有助于塑造胃癌管理的未来方向，最终目标是朝着更有效、更个性化的治疗方式迈进，以对抗这一复杂疾病。 ★