Sacituzumab tirumotecan

今年 ESMO 大会上，除小分子化药外，ADC 依然是公布结果数量仅次于单抗药物的热门领域。多款热门产品首次披露临床结果，除了大家熟悉的 HER2、TROP2 靶点外，B7-H3、CLDN6、PD-L1 等相关 ADC 产品也公布了最新的临床数据。   信达生物 HER2 ADC 入选迷你口头汇报 图片来源：ESMO 官网 这是一项针对晚期实体瘤患者的全球多中心 I/II 期研究（NCT05636215），也是信达首次公布 IBI354（HER2 ADC）乳腺癌适应症临床结果。 截至 2024 年 3 月 22 日，中国和澳大利亚共招募了 318 名患者（ECOG PS 1：73.0%，既往治疗方案≥2：85.8%）。中位治疗持续时间为 14.2 周，215 名（67.6%）患者仍在接受治疗。 截至 2024 年 4 月 25 日，对于至少接受过一次肿瘤评估的 HER2 阳性乳腺癌患者 (n=44，既往治疗中位数：4)，ORR 为 61.4% ，DCR 为 88.6%。 各剂量水平的 ORR 和 DCR 分别为： 6 mg/kg Q3W（n=14）57.1% 和 85.7%； 9 mg/kg Q3W（n=15）53.3% 和 86.7%； 12 mg/kg Q3W（n=15）73.3% 和 93.3%。 对于 HER2 低表达乳腺癌，在 12 mg/kg Q3W 剂量下至少进行过一次肿瘤评估（n=26，既往治疗中位数：4），ORR 为 53.8%，DCR 为 88.5%。DoR 和 PFS 尚未成熟。 所有探索的剂量水平均未发生剂量限制性毒性。所有患者发生≥3 级 TRAE 为 16.7% ，12 mg/kg 组为 16.0%。无 TRAE 导致死亡。1 名 (0.3%) 患者发生间质性肺病（1 级）。   科伦药业 TROP2 ADC 入选口头报告 图片来源：ESMO 官网 这是一项芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）联用帕博利珠单抗治疗选定实体肿瘤的疗效和安全性 II 期临床研究（SKB264-Ⅱ-06，NCT05642780），本次公布的是宫颈癌队列的疗效和安全性结果，这也是该药首次公布该适应症相关结果。 截至 2024 年 3 月 25 日，38 名患者接受了治疗并随访至少 17 周或 2 次肿瘤评估。中位随访时间为 6.2 个月，76.3% 的患者为鳞状组织学，47.4% 的患者接受过两种先前的治疗，52.6% 的患者接受过贝伐珠单抗治疗，42.1% 的患者接受过基于抗 PD-1 的治疗。 ORR 为 57.9%（22/38，3 例未证实），其中 3 例完全缓解。中位 DoR 未达到，6 个月 DoR 率为 82.1%。在接受过基于抗 PD-1 的治疗的患者中也观察到了反应，ORR 为 68.8%（11/16）。mPFS 未达到，6 个月 PFS 率为 65.7%。 47.4% 的患者发生 ≥ 3 级治疗相关不良反应 (TRAE)。44.7% 的患者因 TRAE 减少 sac-TMT 剂量。1 名患者 (2.6%) 因 TRAE 停止使用 sac-TMT。   宜联生物 B7-H3 ADC 首次披露临床结果 图片来源：ESMO 官网 YL201 是一种靶向 B7-H3 的 ADC，具有肿瘤微环境可激活连接子和新型拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷。本次大会上，宜联生物公布了 NCT05434234 和 NCT06057922 两项研究的汇总分析数据，该结果入选为大会的口头报告。 截至 2024 年 8 月 9 日，研究共计入组 312 例晚期实体瘤患者，其中包括广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC，n=79）、鼻咽癌（NPC，n=75），驱动基因阴性的非小细胞肺癌（NSCLC，n=68）等。所有受试者既往均接受过标准治疗，其中 60% 接受过 2 线以上治疗。2.0 和 2.4 mg/kg 被选作后续的推荐扩展剂量。 有效性方面，截至 2024 年 8 月 9 日，在 276 例存在至少一次基线后肿瘤评估的患者中，ORR 为 44.6%，DCR 为 83.7%。不同肿瘤中的疗效分别如下： 图片来源：Insight 数据库整理 安全性方面，312 例总体人群中≥G3 TRAE 发生率为 51%，SAE 发生率为 28%。间质性肺炎（ILD）仅有 3 例（1.0%）。在 2.8 和 3.0 mg/kg 剂量组下分别观察到 1 例和 2 例 DLT 事件。   第一三共 CLDN6 ADC 首次人体试验结果公布 图片来源：ESMO 官网 这是正在进行的 DS-9606a 1 期试验剂量递增部分的首份报告，该试验针对局部晚期/转移性实体瘤患者（NCT05394675）。主要目标是评估安全性并确定最大耐受剂量 (MTD) 和推荐扩展剂量 (RDE)。 数据截止 2024 年 2 月 24 日，40 名患者已接受治疗并被纳入安全性分析，其中 15 名（38%）仍在接受治疗。 21 名（53%）患者发生任何级别治疗相关不良事件 (TRTEAE)，其中≥3 级为 5%。没有间质性肺病病例。 初步分析显示生殖细胞肿瘤 (GCT) 和胃癌中确认的客观反应： 图片来源：ESMO 官网 DS-9606a 表现出良好的安全性，没有剂量限制性毒性，初步疗效看好。MTD 和 RDE 尚未确定。   辉瑞首次公布 PD-L1 ADC 临床结果 图片来源：ESMO 官网SGN-PDL1V (PF-08046054) 是一款靶向 PD-L1 的 ADC 药物，由 Seagen 研发后被辉瑞收购获得，目前正在开展 1 期临床，本次公布的是该研究的中期结果。SGNPDL1V-001 (NCT05208762) 招募了复发/难治性 PD-L1 表达实体瘤（非小细胞肺癌 、头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌和食道癌）患者，这些患者在标准治疗后出现进展。主要终点是安全性/耐受性和药代动力学，次要终点是抗肿瘤活性。 截至 2024 年 3 月 6 日，55 名患者接受了治疗，72.7% 患者 ECOG PS 1，54.5% 患有头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），29.1% 患有非小细胞肺癌（NSCLC），14.5% 患有三阴性乳腺癌（TNBC），1.8% 患有食道癌（EC）。 研究者评估的所有剂量和肿瘤类型的 ORR 为 27.3%（cORR 12.7%），确认mDOR 为 7.9 个月。从 1.25 mg/kg 开始观察到客观缓解，并且与 PD-L1 表达无关。 未见剂量限制性毒性 (DLT)；1.75 mg/kg 是评估的最高剂量。未见免疫相关 TRAE。总体 ≥ 3 级 TRAE 为 30.9%。14.5% 的患者因治疗中出现的 AE 而停止治疗。 更多 2024 ESMO 大会中的 ADC 药物结果数据可以查看： 阿斯利康 B7-H4 ADC，首次披露临床结果 全球首创！百利天恒首次公布 EGFR/HER3 双抗 ADC 三项临床数据 疾病控制率 87.5%，恒瑞 Nectin-4 ADC 首次公布临床结果 疾病控制率 97.7%，恒瑞首次公布 TROP-2 ADC 卵巢癌临床结果 疾病控制率 88.9%，恒瑞首次公布 CLDN18.2 ADC 临床结果 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

Keytruda was approved by the FDA in early-stage triple-negative breast cancer in 2021. In 2021, the FDA blasted Merck for using a premature endpoint to pursue a Keytruda approval in early-stage triple-negative breast cancer (TNBC). Now, the PD-1 inhibitor has gold-standard overall survival data to back its case.Keytruda plus neoadjuvant chemotherapy before surgery, followed by Keytruda after surgery, reduced the risk of death by 34% compared with presurgical chemo alone in patients with high-risk nonmetastatic TNBC. The statistically significant result came from the KEYNOTE-522 trial after a median follow-up of more than six years.At a prespecified data cutoff in March 2024, 14.7% of patients in the Keytruda arm had passed away, versus 21.8% in the control arm. Investigators estimated that the five-year overall survival rate was 86.6% versus 81.7%, respectively, between the two groups. The results will be presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) 2024 annual meeting.The overall survival findings bolster Keytruda’s case as a perioperative therapy in early-stage TNBC following an FDA approval in 2021. For that approval, the agency considered event-free survival (EFS) data showing the therapy reduced the risk of disease recurrence, progression, development of new cancer or death by 37% over solo chemotherapy used only in the presurgery, neoadjuvant phase.The 2021 approval came a few months after the FDA rejected Merck’s original bid to use pathological complete response (pCR)—which was defined as absence of invasive cancer in the breast and lymph nodes at the time of surgery—and immature EFS data in its application. EFS and pCR are the KEYNOTE-522 trial’s dual primary endpoints, and overall survival is a key secondary endpoint. In the current analysis, Keytruda’s EFS benefit remained strong, with the drug showing a 35% improvement over neoadjuvant chemo alone. The five-year EFS rate was 81.2% for Keytruda and 72.2% for control.“We had thought that breast cancer may not be sensitive to immunotherapy alone but giving it in combination with chemotherapy before surgery and then further afterwards improves overall survival in many patients,” Alessandra Curioni-Fontecedro, M.D., director of oncology at the Hospital of Fribourg in Switzerland, said in an ESMO-facilitated statement. “The finding suggests the possibility that the combination of treatments might lead to a sensitization of TNBC to immunotherapy.”Keytruda’s KEYNOTE-522 win sets it apart from Roche’s PD-L1 inhibitor Tecentriq. Last year, following an interim analysis, Roche discontinued the phase 3 IMpassion030 trial, which was testing Tecentriq in combination with chemo as a postsurgical adjuvant therapy in TNBC. Data later revealed that the risk of recurrence or death appeared to be even higher for Tecentriq-chemo versus adjuvant chemo alone.Then there’s the IMpassion031 trial, which, like KEYNOTE-522, evaluated Tecentriq alongside chemo before surgery followed by Tecentriq after surgery in early-stage TNBC. Although neoadjuvant Tecentriq showed a significant pCR benefit, the entire regimen only numerically improved EFS, as a 24% reduction in the risk of recurrence or death failed to cross the statistical significance bar. After about 40 months of median follow-up from randomization, overall survival also favored Tecentriq with a 44% reduction in the risk of death, which again wasn’t statistically significant. Merck is now trying to further improve upon the KEYNOTE-522 regimen with its Kelun Biotech-partnered antibody-drug conjugate sacituzumab tirumotecan (sac-TMT). In the phase 3 TroFuse-012 trial, the combination of Keytruda and the TROP2-directed ADC is being pitted against Keytruda with or without chemo in TNBC patients who didn’t achieve a pCR at surgery following neoadjuvant treatment based on the KEYNOTE-522 regimen.Merck kicked off the study in June with the goal to enroll 1,530 patients. With invasive disease-free survival as the primary endpoint, the trial currently bears an estimated primary completion date in late 2030.