Etesevimab

新冠病毒（SARS-CoV-2）已进入地方性（endemic）流行阶段，在持续的人群免疫压力下，以刺突蛋白（spike，S）突变为主的新的变异株不断产生，通过增强免疫逃逸能力实现谱系更替。其中，BA.3.2.2（RE.2.2/Cicada）因其独特的抗原进化特征和潜在免疫逃逸能力，成为近期病毒演化监测的重要对象。Cicada代号对应其流行特征：毒株经历数月低检出阶段后，出现流行趋势抬升，类比“蝉”蛰伏后复苏。     近日，中国科学院微生物研究所/中国疾病预防控制中心高福院士团队在PNAS上在线发表了题为“Increased Receptor Binding and Spike Glycosylation, Remodeled Immune Escape of Surging SARS-CoV-2 subvariant BA.3.2.2/RE.2.2/Cicada”的文章，报道了BA.3.2.2（RE.2.2）刺突蛋白（S）三聚体、受体结合域（RBD）与人类受体（hACE2）复合物以及RBD-中和抗体S2K146/L4.65复合物的冷冻电镜高分辨结构，并通过表面等离子共振（SPR）、假病毒中和实验、糖肽质谱等技术手段，阐释了上述毒株在受体结合、刺突蛋白糖基化和免疫逃逸方面的特性（见图1）。 BA.3.2.2是Omicron BA.3亚型的衍生株，在2025年底呈现出上升趋势。研究发现，BA.3.2.2的RBD对hACE2有较高亲和力（大约5纳摩尔）。复合物结构分析表明，BA.3.2.2相对于BA.3，向原始株的回复突变R493Q为亲和力较强的关键决定因子。 在免疫学特征方面，假病毒感染及抗体中和实验结果显示，BA.3.2.2与同期占主导地位的亚型相比，呈现出独特的抗体中和谱。值得注意的是，一些此前已失去中和活性的广谱抗体，例如S2K146和L4.65，在面对BA.3.2.2时重新获得了显著的中和能力。研究表明，这一现象与G446D等关键突变密切相关，G446D可能源于新冠病毒免疫逃逸后对原型株的特异性抗体持续衰减导致这些表位免疫压力降低。高福院士团队的持续研究，早在2024年提出新冠病毒受体结合与免疫逃逸的“trade-off”概念 (EMBO J, 2024) [1]。进一步推测：病毒抗原性的变化并不总是朝着增强免疫逃逸的方向发展，类似G446D这样位点的出现，或许标志着毒株的免疫逃逸能力存在上限。 图1. BA.3.2.2突变株S蛋白的分子生物学特性 研究团队进一步分析了BA.3.2.2对不同动物来源ACE2受体的利用能力。结果显示，与Omicron代表性毒株BA.1相比，BA.3.2.2并未表现出明显改变的跨种传播倾向，其宿主谱总体保持稳定。这表明该变异株的进化主要体现在受体结合和免疫逃逸的调整，而非显著扩展宿主范围。 此外，BA.3.2.2还展现出独特的糖基化特征。该研究发现其刺突蛋白529位天冬酰胺 (N529) 出现N-连接糖基化修饰，而这一糖基化位点尚未在其他分支的新冠病毒变异株中发现。该糖基化修饰可能与病毒免疫逃逸能力或刺突蛋白构象动态变化有关。N529所连接的糖基与相邻RBD的477位天冬酰胺 (N) 相互作用，导致RBD处于关闭/下趴（closed/down）状态，进而减弱其感染能力。同时，研究再次观察到此前提出的“O-follow-N”糖基化规律，即O-连接糖链倾向于分布在N-连接糖基化位点附近，提示不同类型糖链之间存在协同组织和调控机制 (Cell Res, 2021) [2]。 该研究揭示了BA.3.2.2在受体识别、抗原演化、宿主适应性以及糖基化修饰等方面的关键特征。研究为理解新冠病毒持续演化规律、开发新一代广谱中和抗体以及开展变异株监测提供了重要科学依据。 中国科学院微生物研究所博士李霖杰、Linh Nguyen、中国科学院大学本科生瞿浩为论文共同第一作者；中国科学院大学本科生吴其乐为论文第二作者。中国科学院微生物研究所高福院士为该文章通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项等项目支持。 此次BA.3.2.2的研究并非孤立成果，而是高福团队长期围绕新冠病毒开展系统研究的重要延续。自新冠疫情暴发以来，团队率先测序并分离病毒 (N Engl J Med, 2020a) [3]、发现ACE2受体 (Cell, 2020a) [4]、描述流行规律 (Lancet, 2020) [5]、总结中国防控经验 (Lancet, 2021) [6]；团队持续发力，始终聚焦病毒跨种传播与人群感染的关键科学问题，围绕受体识别机制、跨种传播规律、疫苗研发、中和抗体药物和多肽药物开发，以及病毒抗原演化与血清学分型等方向持续开展研究，取得了一系列具有国际影响力的重要成果。这些研究不仅推动了人类对SARS-CoV-2生物学特性的认识，也为疫情防控策略制定、疫苗与抗体药物研发以及新发变异株风险评估提供了重要理论依据。下面将从病毒发现、受体发现与结合特征、跨种传播、疫苗设计、抗体与免疫逃逸、血清型鉴定六个方面，对高福院士团队在新冠病毒研究领域的重要工作进行系统回顾。 病毒发现。早期疫情引发关注后，高福院士团队迅速开展病例样本采集、病原筛查和病毒鉴定，并通过宏基因组测序等方法从患者样本中发现此前未知的新型冠状病毒。2020年1月，研究人员进一步完成病毒基因组测序和验证，并从患者样本中获得病毒分离株。《新英格兰医学杂志》发表的研究系统报道了这一过程，确认了这一新型冠状病毒的存在，并获得了完整的基因组序列，为后续病毒学、流行病学和结构生物学研究奠定了基础 (N Engl J Med, 2020b) [7]。随后，相关研究进一步报道了聚集性肺炎病例中发现的新型冠状病毒基因组以及首株2019-nCoV株，为病毒序列共享、病毒培养和后续实验研究提供了重要材料 (China CDC Wkly, 2020a; China CDC Wkly, 2020b) [8,9]。与此同时，基因组与流行病学分析进一步揭示了该病毒与既往SARS样冠状病毒之间的遗传关系，并开始探索其潜在受体结合特征。在病毒被确认后不久，针对疫情早期传播动力学的研究以及对新型冠状病毒全球公共卫生意义的分析相继开展，推动了对这一新发病毒传播风险和潜在全球影响的认识 (N Engl J Med, 2020a; Lancet, 2020) [3,5]。由此，疫情早期逐渐形成了从临床病例发现、病原筛查、病毒基因组鉴定、病毒分离，到系统发育、流行病学和早期传播分析的完整研究链条，为随后围绕SARS-CoV-2开展的结构和功能研究奠定了基础。 受体发现与结合特征。SARS-CoV-2出现后，微生物所团队首先围绕病毒进入宿主这一核心问题展开研究，率先发现hACE2为病毒入侵受体，重点解析刺突蛋白与宿主受体hACE2之间的分子识别机制，同时在国际上首次指出SARS-CoV和SARS-CoV-2受体结合域的免疫原性存在限制性差异，对全球药物研发起到指导作用，避免了研究资源的错配 (Cell, 2020a) [4]。2021年，高福院士团队系统分析了新出现SARS-CoV-2变异株Alpha、Beta等的受体结合特征，并从结构层面研究关键突变对hACE2结合的影响 (Nat Commun, 2021a) [10]；2022年，团队进一步解析Delta和Omicron变异株RBD与人ACE2的复合物结构，并揭示BA.1.1和BA.2通过关键突变增强ACE2结合的分子基础 (Cell, 2022a; Cell, 2022b; Nat Commun, 2023) [11-13]。这些研究逐渐建立起“Spike突变–RBD构象–hACE2结合–病毒适应”的结构机制框架，使受体结合研究从对原型病毒的描述进入对持续演化变异株的动态解析。此后，对BA.2.86、JN.1、EG.5、EG.5.1和HV.1等流行变异株的S结构及受体结合研究进一步表明，病毒需要在维持hACE2结合能力和逃避既有免疫之间取得动态平衡 (EMBO J, 2024; Structure, 2024) [1,14]。高福院士团队围绕hACE2建立的系列研究，不仅阐明了SARS-CoV-2进入人体细胞的分子基础，也为理解后续病毒宿主适应和抗原演化提供了结构生物学起点。 跨种传播。在受体识别研究的基础上，高福院士团队进一步关注SARS-CoV-2及相关冠状病毒如何扩展宿主范围、如何在动物与人群之间传播，以及病毒如何在持续传播过程中发生遗传和表型演化。疫情早期，团队开展了猫等动物对SARS-CoV-2易感性的研究，并从宿主范围角度强调病毒由人向动物扩展的潜力(J Infect Dis, 2021; Cell Discov, 2023) [15,16]；同时，团队从结构层面研究蝙蝠冠状病毒RaTG13、RshSTT182/200与人和其他动物ACE2的相互作用 (Cell, 2021; EMBO J, 2023) [17,18]。随后，对SARS-CoV-2跨物种传播研究范围拓展到不同宿主动物，覆盖犬、仓鼠、兔、河马和貉等多个物种，逐步建立了SARS-CoV-2及其相关病毒的跨物种受体识别图谱(Nat Commun, 2021b; mBio, 2024; J Virol, 2024a; J Virol, 2024b; PLoS Pathog, 2024) [19-23]。2023年对流行Omicron亚变异株的研究进一步表明，病毒受体适应与更广泛的种间受体识别密切相关 (Nat Commun, 2023; Cell Discov, 2022;) [13,24]；2025年，团队对CX1、BtSY2和BANAL-20-52等动物源冠状病毒的比较研究则提示，一些近缘病毒对多种动物ACE2的识别能力甚至可能超过SARS-CoV-2原型 (J Virol, 2025) [25]。与此同时，团队持续开展SARS-CoV-2输入性变异株监测、北京地区变异株流行病学和系统发育分析，以及重组病毒Deltacron等新型病毒群体的监测，逐步将动物宿主研究与人群传播和病毒演化连接起来 (China CDC Wkly, 2022a; Lancet, 2023; China CDC Wkly, 2022b) [26-28]。总体而言，高福院士团队关于跨种传播的研究形成了由动物宿主谱、ACE2跨物种兼容性、动物感染、病毒宿主适应，到人群传播和基因组演化组成的连续研究链条，也提示SARS-CoV-2及其近缘病毒所处的是一个持续发生宿主转换和适应性演化的动态生态系统。 疫苗设计。在病毒结构和受体识别研究的基础上，高福院士团队迅速将基础研究转化为疫苗设计。2020年，团队参与开发灭活疫苗BBIBP-CorV，并提出针对COVID-19、MERS和SARS的通用β冠状病毒疫苗设计思路，分别代表了疫情早期快速建立保护和面向未来冠状病毒的广谱预防两条路线 (Cell, 2020b; Cell, 2020c) [29,30]。随后，团队重点发展RBD二聚体蛋白亚单位疫苗ZF2001，并完成从临床前研究到临床评价的连续工作，验证了其安全性和免疫原性 (Lancet Infect Dis, 2021; N Engl J Med, 2022) [31,32]，并进一步将亚单位疫苗的设计策略拓展到mRNA疫苗上。随着SARS-CoV-2不断出现新的抗原变异，疫苗研究逐渐从针对原型病毒的免疫保护转向针对变异株的免疫维持。团队先后研究了BBIBP-CorV和ZF2001诱导的血清对501Y.V2等变异株的中和作用，并探索BBIBP-CorV/ZF2001异源接种以及延长加强针间隔等免疫策略 (Lancet Microbe, 2021; Lancet Reg Health West Pac, 2022; N Engl J Med, 2022) [33-35]。随后，研究进一步推进至prototype-Beta和Delta-Omicron嵌合RBD二聚体疫苗、DNA–蛋白异源prime-boost策略以及RBD异源三聚体等新型免疫原设计，试图提高对抗原漂移病毒的保护范围 (Cell, 2022c; J Med Virol, 2023; PLoS Pathog, 2023) [36-38]。2024年以后，团队在mRNA疫苗基础上进一步将研究拓展至嵌合疫苗，包括Delta–BA.2串联融合RBD二聚体mRNA疫苗、S-RBD与流感HA嵌合mRNA疫苗(PLoS Pathog, 2024a; PLoS Pathog, 2024b) [39-40]；2025年提出的SARS-CoV与SARS-CoV-2 RBD异源二聚体疫苗候选物，则进一步体现了从单一病毒株保护向广谱冠状病毒疫苗设计的延伸 (J Med Virol, 2025) [41]。因此，高福院士团队的疫苗研究形成了从灭活疫苗、重组蛋白疫苗，到嵌合疫苗、mRNA疫苗及广谱冠状病毒疫苗的连续技术路线。 中和抗体药物和多肽药物开发。与疫苗研究并行，高福院士团队持续研究SARS-CoV-2如何逃避免疫识别，以及如何通过抗体工程重新建立广谱免疫防线。2020年，团队鉴定了靶向RBD的人源中和抗体CB6，以及能够阻断ACE2与RBD结合的B38和H4。其中，CB6的结合界面与ACE2结合位点重叠；B38和H4均可竞争ACE2与RBD结合，但二者识别不同的RBD表位 (Nature, 2020； Science, 2020) [42,43]。随着Omicron出现，研究重点迅速转向抗体逃逸，团队建立了针对不同Omicron亚变异株的抗体逃逸图谱，并从结构层面解析S突变如何同时影响受体结合和抗体识别(Structure, 2024; Immunity, 2022; Cell Rep Med, 2023; EMBO J, 2024) [14,44-46]。2023年以后，研究开始由“描述逃逸”转向“克服逃逸”：一方面，团队鉴定非RBM抗体RBD-8，并利用抗体之间的协同作用恢复对Omicron的中和；另一方面，进一步开发泛SARS-CoV-2纳米抗体R14和S43，并构建其多价衍生物，以提高对不同变异株的覆盖范围 (PNAS, 2023；Cell Rep Med, 2023) [47,48]。这些基础研究也进一步推动了抗体药物的成果转化。其中，与上海君实生物及美国礼来制药合作开发的etesevimab（JS016/LY-CoV016）进入临床开发，其与bamlanivimab联合治疗轻中度COVID-19的方案于2021年获得美国FDA紧急使用授权，并先后获得美国、意大利等17个国家和地区的紧急使用授权。随后，团队继续探索双特异性和多特异性抗体策略，用于应对BA.2.86、EG.5.1和JN.1等免疫逃逸变异株，并研究针对保守或隐蔽表位的工程化抗体 (Cell Rep, 2024; Signal Transduct Target Ther, 2024) [49,50]。与此同时，团队还将广谱抗体研究推进至新的药物开发阶段：基于具有互补表位的L4.65和BIOLS56，与沈阳三生制药合作构建双特异性抗体Dia-19，该抗体通过工程化设计增强了对多种Omicron变异株的中和能力，并于2024年获得中国药品临床试验批准，随后进入临床I期研究。值得一提的是，Dia-19能够有效中和从最早的原型株演化至本次PNAS研究中涉及的BA.3.2.2变异株期间出现的所有主要突变株。这一结果充分表明，基于表位识别的精细抗体设计策略，在应对病毒免疫逃逸方面具有重要作用。随着病毒抗体逃逸程度不断增强，团队的研究视角也逐渐从体液免疫扩展到细胞免疫，特别关注新兴变异株如何通过关键CD8+ T细胞表位突变实现T细胞逃逸，以及广泛T细胞免疫在抵消抗体逃逸中的潜在作用 (Nat Immunol, 2025；Emerg Microbes Infect, 2026) [51,52]。这一研究方向形成了从中和抗体发现、抗体逃逸图谱、保守表位识别到广谱抗体和纳米抗体、双特异性/多特异性抗体、T细胞免疫逃逸的完整演进过程。 与此同时，团队还将抗病毒策略从中和抗体拓展至多肽药物开发，围绕SARS-CoV-2刺突蛋白介导的膜融合过程设计融合抑制多肽。2023年，团队报道了一种泛冠状病毒多肽抑制剂，并证实其经鼻给药能够在小鼠模型中预防SARS-CoV-2感染；在此基础上，进一步优化形成融合抑制多肽HY3000。随后，HY3000被开发为鼻喷雾剂，并与深圳翰宇药业开展合作,目前已经推进到III期临床实验，为应对不断出现的免疫逃逸变异株提供了区别于中和抗体的广谱抗病毒策略 (Sci China Life Sci, 2023) [53]。 血清型鉴定。在受体适应、病毒传播、疫苗免疫以及抗体逃逸等研究积累的基础上，高福院士团队近年来进一步提出以抗原性而非单纯遗传谱系重新认识SARS-CoV-2的血清型框架。传统Alpha、Beta、Delta和Omicron等命名主要反映病毒的遗传演化关系，但随着不同变异株在抗体识别和免疫逃逸能力上的分化不断加剧，仅依据基因组谱系已经难以完整描述它们之间的免疫学差异。2023年，团队发表“Classification of five SARS-CoV-2 serotypes based on RBD antigenicities”，首次根据RBD抗原性的相似性将SARS-CoV-2突变株划分出5种血清型，其中I型包含Omicron出现之前的所有变异株，根据抗原性特点进一步分为Ia和Ib两个亚型。II-V型则涵盖了处于不同进化阶段的多种Omicron亚型，包括BA.1，BA.2，BA.5和XBB等，血清型分类将病毒演化的描述从“发生了哪些突变”进一步推进到“这些突变是否形成了具有独立抗原学特征的病毒群体” (Sci Bull, 2023) [54]。随后，团队进一步提出Omicron BA.2.86可被视为新的SARS-CoV-2血清型，并从S抗原性和血清学关系出发，对截至2024年底的SARS-CoV-2亚变异株进行系统分类，通过小鼠血清交叉中和的方法，发现XBB.1.16、EG.5和FL.1.5.1的抗原性与XBB较为类似，可以列入V型。然而，BA.2.86的抗原谱与Ib型、V型及此前研究中的I-IV型均存在明显差异，已经成为一种新的血清型，即VI型(Lancet Microbe, 2024；EBioMedicine, 2025) [55,56]。此后，高福院士团队对2024年出现的主流突变株JN.1、KP.2、KP.3、LB.1与XEC进行了血清型划分，发现这些变异株仍属于VI型血清型。尽管没有出现新的血清型，新冠病毒仍在进行抗原性分化，研究发现，与JN.1相比，KP.2和KP.3两种变异株与BA.1、BA.2、BA.5、BQ.1.1和XBB等其它血清型代表性变异株的交叉中和都有进一步下降，表明KP.2和KP.3相比JN.1有了进一步的抗原性分化，未来存在分化出新血清型的风险 (Lancet Microbe, 2025) [57]。2026年的研究又进一步考察不同SARS-CoV-2血清型之间的T细胞交叉免疫，提示抗原型别的分化并不一定意味着细胞免疫完全隔离 (Emerg Microbes Infect, 2026) [52]。对于近期出现的BA.3.2.2，其具有独特的S蛋白突变组合和抗原学特征；预测已构成独立的VII型血清。所以，自2019年底暴发以来，新冠病毒已经形成了7种血清型。系统的新冠病毒血清分型可以快速归类新变异株以评估其免疫逃逸能力，为针对新冠病毒的多价广谱疫苗和抗体的设计提供了依据，为全球新冠病毒的预防和治疗提供了重要科学基础。 文章链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2614163123 参考文献（下滑查看，共57条） [1] Li W, Xu Z, Niu T, et al. 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