Deuterated enzalutamide

当全球医药创新的目光聚焦于长三角、珠三角时，在中国西部，一片创新的“热土”正在悄然改变中国生物医药的版图。四川，凭借其深厚的科研底蕴、人才储备和活跃的资本，已崛起为不容忽视的创新药策源地。 这里不仅有科伦博泰的ADC药物成功出海，创下国产创新药授权纪录；更有百利天恒凭借全球首创的双抗ADC，在国际舞台崭露头角。从成都先导的万亿级分子库，到至善唯新“一针治愈”血友病的基因疗法；从康弘药业让中国眼药走向世界，到威斯津生物在mRNA疫苗领域的全球竞速……15家川内创新药企，正以ADC、基因治疗、细胞治疗、多肽药物、RNA药物、治疗性疫苗等前沿技术为矛，向肿瘤、代谢性疾病、感染性疾病等重大未满足临床需求发起冲锋。 本文旨在为您系统梳理这15家四川创新药代表企业的核心产品管线。我们将穿越实验室与临床试验，揭秘这些“硬核”药物背后的科学逻辑、研发进展与市场潜力，一窥“四川智造”如何在中国乃至全球的创新药浪潮中，扮演越来越关键的角色。 公司名称 核心产品 详细介绍 作用方向 功效/适应症 1 百利天恒 BL-B01D1 (iza-bren) 全球首创EGFR×HER3双抗ADC药物，由EGFR×HER3双特异性抗体、可裂解连接子和新型拓扑异构酶I抑制剂Ed-04有效载荷组成。 靶向治疗多种实体瘤 用于复发性或转移性食管鳞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、卵巢癌等。在鼻咽癌III期临床中，客观缓解率(ORR)达54.6%，中位无进展生存期(mPFS)8.38个月。 2 科伦博泰 芦康沙妥珠单抗 (sac-TMT/SKB264) 靶向TROP2的ADC药物，由人源化抗TROP2单抗、可酶促裂解连接子和新型拓扑异构酶I抑制剂组成。 靶向治疗TROP2阳性实体瘤 已获批用于：1)经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的EGFR突变阳性非鳞状NSCLC；2)既往至少接受过2种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)；3)经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变阳性非鳞状NSCLC。新增HR+/HER2-乳腺癌适应症已获受理。 2 科伦博泰 博度曲妥珠单抗 (A166) 差异化的HER2 ADC药物。 靶向治疗HER2阳性实体瘤 用于既往接受过抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌。 3 康弘药业 康柏西普眼用注射液 (朗沐) 抗血管内皮生长因子(VEGF)融合蛋白，是中国首个获WHO国际通用名的生物I类新药。 抑制眼底新生血管生成 用于治疗：1)新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)；2)继发于病理性近视的脉络膜新生血管(pmCNV)引起的视力损伤；3)继发于糖尿病黄斑水肿(DME)引起的视力损伤；4)继发于视网膜静脉阻塞(RVO)的黄斑水肿引起的视力损伤。 4 成都先导 DNA编码化合物库(DEL)筛选服务 拥有国际领先的DNA编码化合物库技术平台，化合物库总量超40亿（含38亿小分子和2亿环肽/线性肽）。 新药早期发现与优化 为全球药企和科研机构提供高效的苗头化合物发现和先导化合物优化服务，加速创新药研发进程。其OpenDEL®平台提供自助筛选服务。 5 圣诺生物 多肽原料药与制剂 拥有21个自主研发的多肽原料药品种，包括司美格鲁肽、替尔泊肽、利拉鲁肽、依替巴肽、生长抑素、胸腺法新等。 多肽类药物生产与销售 司美格鲁肽/替尔泊肽/利拉鲁肽：用于2型糖尿病、肥胖症管理。依替巴肽：用于急性冠状动脉综合征，降低死亡或新发心肌梗死风险。生长抑素：用于严重急性消化道出血、胰胆肠瘘辅助治疗等。胸腺法新：用于慢性乙型肝炎、增强免疫损害者疫苗应答。维培那肽：GLP-1受体激动剂，用于2型糖尿病和肥胖症。 6 海创药业 氘恩扎鲁胺软胶囊 (海纳安®/HC-1119) 第二代雄激素受体(AR)抑制剂，具有更优化的药代动力学特征。 治疗前列腺癌 用于治疗接受醋酸阿比特龙及化疗后出现疾病进展，且既往未接受新型AR抑制剂的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者。可显著延长患者无进展生存期(PFS)，降低疾病进展或死亡风险42%。 6 海创药业 HP518 中国首款进入临床阶段的口服AR PROTAC在研药物，能降解野生型及突变型AR蛋白。 靶向蛋白降解治疗前列腺癌 用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。临床I期显示安全性良好，并观察到抗肿瘤活性。 7 微芯药业(成都) 西达本胺 (爱谱沙®) 全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，属于表观遗传调控剂。 表观遗传调控抗肿瘤 在中国已获批：1)复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)；2)联合芳香化酶抑制剂治疗HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌；3)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在日本获批用于成人T细胞白血病(ATL)和PTCL。 7 微芯药业(成都) 西格列他钠 (双洛平®) 全球首个获批上市的PPAR全激动剂。 胰岛素增敏治疗2型糖尿病 用于治疗2型糖尿病患者，可单药或与二甲双胍联用。已纳入国家医保目录。 7 微芯药业(成都) 西奥罗尼 三通路肿瘤靶向抑制剂，机制新颖。 多靶点抗肿瘤 正在开展联合疗法治疗胰腺导管腺癌、铂耐药复发卵巢癌等适应症的II/III期临床试验。 8 海博为药业 HBW-3220胶囊 三代/四代抗耐药、可逆BTK抑制剂，能克服C481突变产生的耐药性。 抑制BTK治疗B细胞淋巴瘤及自身免疫病 主要适应症：1)复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)；2)肾小球肾炎（如膜性肾病、狼疮肾炎）。临床前及早期临床显示其较已上市BTK抑制剂有差异化优势。 9 赜灵生物 甲磺酸普依司他 (PM) 新型HDAC I/IIb高选择性抑制剂，是目前唯一同时获批用于B细胞、T细胞淋巴瘤及实体瘤治疗的HDAC抑制剂。 表观遗传调控抗肿瘤 适应症：1)复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)；2)多发性骨髓瘤；3)晚期实体瘤（联合治疗）。已启动治疗R/R DLBCL的关键III期临床。 10 至善唯新 ZS801注射液 rAAV基因治疗药物，采用适合中国人群的AAV血清型载体。 基因治疗B型血友病 用于治疗B型血友病（凝血因子IX缺乏）。早期临床显示，首例受试者接受低剂量治疗7周后，凝血活力从严重型(<1%)升至轻型(5-40%)。旨在实现"一针治愈"。 10 至善唯新 ZS802 rAAV基因治疗药物，采用全球最小的肝脏特异启动子和优化后的凝血VIII因子序列。 基因治疗A型血友病 用于治疗A型血友病（凝血因子VIII缺乏）。已获批开展临床研究。 10 至善唯新 ZS805注射液 rAAV基因治疗药物，搭载自主研发的肝脏特异启动子和优化后的α-Gal A基因。 基因治疗法布雷病 用于治疗法布雷病（α-半乳糖苷酶A缺乏症）。中国首个法布雷病基因新药，已启动I/II期临床试验。仅需一次治疗，有望长期有效。 11 迈科康生物 重组带状疱疹疫苗(CHO细胞) 采用CHO细胞表达的重组VZV糖蛋白E和自创的MA105佐剂系统。 预防带状疱疹 用于40岁以上人群预防水痘-带状疱疹病毒引发的带状疱疹。临床III期已完成，保护效力达预设标准，安全性优异。已提交上市申请。 11 迈科康生物 重组呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗(CHO细胞) 采用重组蛋白技术路线和自研MA103佐剂系统。 预防RSV感染 用于预防由呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道疾病。已进入临床III期阶段。 12 凯米生物 SN2001 (IPT-HBV) 基于SynNeogen®平台的嵌合多抗原治疗性疫苗，通过Fc靶向树突状细胞，诱导强效抗病毒T细胞反应。 治疗慢性乙型肝炎 旨在实现慢性乙肝的功能性治愈（HBsAg转阴）。已在澳大利亚启动I期临床，安全性耐受性良好。 12 凯米生物 KMV002/SN3001 (IPT-PAP) 基于SynNeogen®平台的免疫启动疗法(IPT)。 治疗前列腺癌 用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。计划申报美国FDA IND，力争成为全国首款进入临床的通用型前列腺癌治疗性疫苗。 13 奥达生物 AOD113408注射液 GLP-1R/GCG双受体激动剂，基于公司长效化修饰技术，通过突变肽链关键位点延长半衰期。 治疗代谢性疾病 适应症：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。正在健康受试者和超重/肥胖受试者中开展I期临床试验。该技术平台还布局了长效GLP-1、GLP-1/GIP双靶点激动剂等。 14 威斯津生物 WGc-0201 全球首个针对乙型肝炎病毒(HBV)的mRNA治疗性疫苗，基于自主mRNA序列设计和LNP递送平台。 mRNA疫苗治疗HBV相关肝癌 用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)相关肝癌。可诱导抗病毒与抗肿瘤双重免疫应答。已获美国FDA和中国NMPA临床试验许可。 14 威斯津生物 WGc-043 全球首款针对EB病毒(EBV)相关肿瘤的mRNA治疗性疫苗。 mRNA疫苗治疗EBV阳性肿瘤 用于治疗EBV阳性肿瘤，如鼻咽癌和自然杀伤T细胞淋巴瘤。已完成研究者发起的临床试验(IIT)，展现出优越的安全性和有效性。 15 四川泸州步长生物 BC008-1A注射液 重组抗PD-1/TIGIT人源化双特异性抗体，全球首个进入临床阶段的PD-1/TIGIT双靶点药物。 双免疫检查点抑制治疗实体瘤 用于晚期实体瘤，包括胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、食管癌等。通过同时阻断PD-1和TIGIT信号通路，解除T细胞抑制，增强抗肿瘤作用。 15 四川泸州步长生物 注射用重组抗VEGFR2全人单克隆抗体 抗血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)全人单克隆抗体。 抗血管生成治疗实体瘤 用于晚期实体瘤。已进入III期临床试验阶段。

卵巢衰老并不只是生育能力随年龄下降的自然结果，它本质上是一个牵涉 卵泡储备耗竭、内分泌稳态失衡、慢性低度炎症持续存在以及氧化应激累积放大的系统过程。在正常情况下， 下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO） 通过促性腺激素释放激素、卵泡刺激素和黄体生成素的脉冲式调控，维系卵泡发育、排卵与类固醇激素合成；而进入衰老阶段后，原始卵泡数量与质量同步下降，活性氧（ROS） 所致的线粒体损伤、颗粒细胞功能衰退、基质纤维化和微血管退变逐步叠加，最终使卵巢从一个可塑性很强的生殖器官转变为对损伤高度敏感的老化组织。也正因此，卵巢衰老既是女性生殖寿命缩短的核心环节，也是当下不孕负担持续上升的重要生物学基础。 真正棘手的问题在于，现有关于卵巢衰老的解释往往分散在代谢异常、炎症反应、氧化损伤和激素紊乱等不同维度之中，缺少一个能够把这些变化整合起来的关键分子节点。 近期，四川省妇幼在 Experimental & Molecular Medicine，发表文章《Deconstructing the RAGE signaling maze: the molecular key to opening a new dimension of ovarian anti-aging》。围绕 RAGE 在卵巢衰老中的分子网络 展开系统整合，依次梳理其在卵巢生理调控、病理疾病谱以及靶向治疗中的作用证据。最核心的结论是，RAGE 的异常激活会通过 MAPK-ERK、PI3K-AKT-mTOR 和 NF-κB 等通路，联动破坏卵泡发生、颗粒细胞稳态、类固醇生成与卵巢基质微环境，进而推动早发性卵巢功能衰竭、PCOS 和卵巢癌等病理状态的发展。 同时，Azeliragon、FPS-ZM1、可溶性 RAGE、拮抗肽、适配体和天然活性成分 等干预手段已经显示出一定前临床潜力，但在组织特异性、药代动力学、安全性评估和生物标志物分层方面仍存在明显转化门槛。下丘脑-垂体-卵巢轴示意图。脉冲式 促性腺激素释放激素 调控垂体释放 卵泡刺激素 和 黄体生成素，后者与卵巢受体结合后触发卵泡发生和类固醇生成；性激素对 GnRH 和促性腺激素形成反馈，雌激素在周期中期短暂增强 GnRH，而抑制素选择性降低 FSH，以维持激素周期同步。 研究首先从卵巢衰老的生理起点展开，把下丘脑-垂体-卵巢轴作为理解后续全部病理变化的基础框架。生殖激素的脉冲式释放、卵泡刺激素和黄体生成素对卵巢受体的依次激活，以及雌激素、孕激素和抑制素构成的反馈回路，共同维持卵泡发生、排卵与类固醇生成。正是在这一稳定轴线逐步失衡的背景下，卵泡储备下降、激素节律紊乱和生育力减退才具备了被进一步拆解的分子前提。RAGE 与 sRAGE 的结构示意图。RAGE 由负责配体结合的 N 端 V 结构域、两个 C 结构域、跨膜螺旋和胞内信号尾部组成；蛋白酶切割后形成 sRAGE，保留 V-C1-C2 结构域，但失去膜结合和胞内部分。 在建立整体生殖调控背景后，研究进一步把焦点收束到 晚期糖基化终末产物受体，即 RAGE 的分子本体上。综述强调，RAGE 不仅是一个可识别多种损伤相关配体的跨膜受体，还存在可溶性亚型参与信号缓冲。这样的结构差异决定了它既能把 AGE、HMGB1 和 S100 家族等刺激转化为炎症和氧化应激，也可能通过 sRAGE 的诱饵效应削弱病理信号，因此成为后续解释卵巢衰老的重要分子支点。衰老卵巢中 RAGE 表达上调的多重影响示意图。高水平 RAGE 可损害纺锤体组装并造成减数第一次中期阻滞，促使颗粒细胞经 caspase 通路发生凋亡并释放促炎因子，同时通过降低关键酶活性扰乱类固醇激素合成，并经 TGF-β 介导胶原沉积引发纤维化。 在明确受体结构和配体识别特征后，研究开始把 RAGE 上调与卵巢衰老的核心表型直接对应起来。随着 RAGE 异常升高，损伤不再局限于单一细胞，而是同步波及卵母细胞减数分裂、颗粒细胞生存状态、性激素合成以及基质重塑。也就是说，卵巢衰老并非几个独立异常的简单相加，而是在高 RAGE 状态下，由细胞周期紊乱、炎症放大和纤维化推进共同构成的一条连续病理链。RAGE 影响卵巢功能机制示意图。卵巢内 RAGE 与配体结合后，可通过多条信号通路破坏卵母细胞发育、颗粒细胞功能和性激素合成。 顺着这一总貌，研究进一步把配体结合后的下游信号网络逐层铺开，说明 RAGE 如何把代谢异常真正转译为卵巢功能损伤。AGE 与 RAGE 结合后，可通过 PI3K-AKT-mTOR、MAPK-ERK、NF-κB 等通路同时干扰卵母细胞发育、颗粒细胞稳态和激素生成，还会推动基质纤维化与微环境恶化。这样一来，卵巢衰老被清晰地重构为一个从受体激活出发、经多通路放大、最终落到器官功能衰退的整合性机制网络。RAGE 抑制剂分类图。RAGE 抑制剂主要包括小分子抑制剂、单克隆抗体、拮抗肽、适配体、天然产物，以及已在其他疾病中建立临床应用基础的再定位药物。 当前述病理链条被理清之后，研究顺势转入干预层面，提出 RAGE 不只是机制节点，也可能是治疗入口。围绕这一判断，全文把现有抑制策略分为小分子抑制剂、单克隆抗体、拮抗肽、适配体、天然产物和已用于其他疾病的再利用药物。这样的分类并非简单罗列药物类型，而是在提示 RAGE 干预已从概念验证走向平台化布局，后续所有候选方案都围绕如何阻断 AGE-RAGE 轴及其放大网络展开。Azeliragon 的结构与作用机制。a 为 Azeliragon 的化学结构；b 为 RAGE 阳性巨噬细胞与 T 细胞串扰驱动 NASH 炎症；c 为 Azeliragon 与 AKT 抑制剂在胰腺癌中的协同作用；d 为 Azeliragon 可能通过阻断 S100A11-RAGE 介导的 MDSC 招募来增强结肠腺瘤中的免疫治疗。 以此为基础，研究首先选取 Azeliragon 作为代表性小分子进行展开，强调其价值不只在于能够阻断 RAGE 相关炎症，还在于展示了 RAGE 靶向治疗的跨疾病可迁移性。该药最初用于 阿尔茨海默病 相关研究，但证据已延伸到 炎症、肿瘤和免疫微环境调节。更关键的是，Azeliragon 还能与 AKT 抑制和免疫治疗协同，说明 RAGE 阻断并非孤立策略，而可能作为联合治疗中的网络校正节点。FPS-ZM1 的结构与作用机制。a 为新型高亲和力 Aβ-RAGE 阻断剂的结构；b 为 RAGE 信号在 三阴性乳腺癌 中驱动肿瘤转移的主要通路示意；c 为 FPS-ZM1 在耳蜗毛细胞中可能发挥保护作用的机制示意图。 与 Azeliragon 并行，研究又以 FPS-ZM1 展示另一条更偏工具型和高选择性的抑制路线。FPS-ZM1 具有较高亲和力和血脑屏障通透性，能够阻断多类配体与 RAGE 结合，并在肿瘤转移、神经炎症、骨生成障碍和顺铂耳毒性等场景中表现出抗炎、抗氧化和抗纤维化效应。研究借此进一步指出，RAGE 抑制的价值不在单一疾病，而在于它可同时压低多个共同的致病放大环。已报道的抗 阿尔茨海默病 小分子 RAGE 抑制剂。多种小分子抑制剂，包括 22n、59、40、48、12o 和 Matrine，被认为是有前景的抗 阿尔茨海默病 候选药物。 在两种代表性抑制剂之外，研究继续把视野扩展到一系列仍处于优化中的小分子候选物，显示这一领域已经进入结构活性关系驱动的药物化学阶段。22n、59、40、48、12o 和 Matrine 等化合物围绕 Aβ-RAGE 结合界面持续改造，在降低可溶性 Aβ 水平、减轻细胞毒性和改善脑内病理指标方面不断提高表现。由此可见，RAGE 小分子开发的重点已经从证明可行，逐渐转向提高选择性、安全性和可成药性。RAGE 抗体与拮抗肽。a 为抗 RAGE 嵌合抗体抑制肝星状细胞活化的示意图，A5 可阻断配体与 RAGE 结合并抑制下游 NF-κB 通路；b 为 RP7 的拟议机制，RP7 抑制 ERK1/2 磷酸化、减弱 NF-κB 信号，从而通过 caspase 激活促进 三阴性乳腺癌 细胞凋亡，并通过阻断 HMGB1 / EMT 通路抑制转移；c 为 RAGE344-355 对 PCOS 小鼠卵母细胞功能影响的示意图，补充该肽可诱导 eEF1a1 对抗 ROS 介导的减数分裂缺陷和氧化应激。 再往后，研究把干预重心从小分子推进到生物制剂和肽类工具，显示 RAGE 靶向并不局限于传统药物模式。抗体部分证明阻断配体结合可以抑制下游 NF-κB 信号并减轻纤维化，而拮抗肽 RP7 则在肿瘤模型中同时压制转移和促进凋亡。更有意义的是，源自 RAGE 的内源性肽段 RAGE344-355 以及 sRAGE 已经开始与卵巢局部保护联系起来，使卵巢场景下的精准干预更具针对性。RAGE 抑制剂。a 为 1 号 RAGE 适配体克隆的预测二级结构；b 为 醛固酮-盐皮质激素受体 系统与 AGE-RAGE 轴介导高血压性肾病足细胞损伤的假说通路；c 为 Acacetin 的化学结构；d 为 Naringin 降低 2 型糖尿病 诱导的肝脏炎症、氧化应激和凋亡；e 为 Geniposide 通过直接阻断 AGE-RAGE 信号转导有效减轻 AGE 诱导的 RAGE 激活与炎症反应；f 为 阿司匹林 诱导 rhAPE1 / Ref-1 乙酰化、上调 RAGE 表达，并通过 APE1 / Ref-1-RAGE 相互作用触发凋亡。 最后，研究把适配体、天然活性成分、常用药物再利用和联合治疗收束到同一张总结性图景中，说明未来 RAGE 干预更可能走向多功能组合，而不是依赖单一药物。AptRAGE 展现了诊疗一体化潜力，Acacetin、Naringin、Geniposide、二甲双胍和辅酶 Q10 等则从不同侧面削弱 AGE-RAGE 轴。研究据此提出，后续重点将是多靶点联用、递送优化和分层治疗，这也是 RAGE 从机制靶点走向可用策略的关键一步。总结  RAGE 不是卵巢衰老链条中的附属变量，而是把代谢紊乱、氧化损伤、慢性炎症、细胞命运改变和组织重塑整合起来的关键分子轴心。从卵母细胞减数分裂失衡、颗粒细胞自噬与凋亡失调，到激素合成受抑、基质纤维化加重，再到 POF、PCOS 和卵巢癌 的连续病理谱，RAGE 信号几乎贯穿了卵巢功能衰退的所有关键层级。也正因如此，围绕 RAGE 的干预价值并不局限于延缓卵巢衰老本身，更可能为生殖内分泌、妇科肿瘤与衰老医学之间建立一个真正可转化的交叉靶点。 目前最需要推进的，已经不再是证明 RAGE 是否重要，而是如何以更高精度、更强组织特异性和更可靠的动态监测手段，把这一分子网络真正转化为临床上可用的卵巢保护策略。 参考文献 Bai, X., Zhang, G., Xiao, X. et al. Deconstructing the RAGE signaling maze: the molecular key to opening a new dimension of ovarian anti-aging. Exp Mol Med (2026). 声明：本文仅用于分享，仅供参考，如有侵权或错误，请联系删除改正~~~ 往期热文： Nature Cell Biology | 金凤实验室王斌教授团队，首次揭示炎症因子劫持氨基酸感知信号，重塑肿瘤营养竞争并驱动免疫治疗耐药 复旦大学叶定伟教授团队，随机双盲 III 期研究，首次证实 deutenzalutamide 显著延长 mCRPC 的 rPFS Nature Cancer | 复旦大学迟喻丹团队，多组学与空间代谢成像首次揭示，肿瘤细胞外囊泡递送5-HIAA远程重塑脉络丛血管，打开软脑膜转移入口 Nature Communications | 山东大学徐芳团队，发现ZmER1可在不降株高前提下减小叶夹角并提升 Nature Plants | 中国农业大学吴健团队，揭示伤口经 JA-GhZAT11 激活糖运输与细胞分裂促芽生长 Science Advances | 温医大苏建忠团队，基于深度学习表型的 GWAS 锁定 ARHGAP18 等关键通路 Cellular & Molecular Immunology|华中科技大学刘超红团队，发现MDA5把B细胞功能四件套一次性打通 南开大学叶丽虹团队,通过72例 HCC组织揭示 LAMTOR5–p62 轴抑制自噬通量