A Modular Phase II, Open-label, Multicentre Study to Assess AZD4573 Efficacy and Safety as Monotherapy or in Combination With Anti-cancer Agents in Patients With Relapsed/Refractory Peripheral T-cell Lymphoma or Classical Hodgkin Lymphoma

This is a modular dose confirmation and expansion study. The core study design is to assess the efficacy of AZD4573, administered as monotherapy or combination therapy, to participants with either r/r PTCL or r/r cHL and to confirm the safety profiles and PK in these populations. Module 1 of this study will evaluate the efficacy, safety, and tolerability of AZD4573 monotherapy in participants with r/r PTCL or r/r cHL. If AZD4573 monotherapy is found to have promising anti-tumour efficacy in Module 1, an AZD4573 monotherapy Phase II expansion may be added via a substantial protocol amendment.

开始日期2021-12-15

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT04630756

/ Completed临床1/2期

A Modular Phase I/II, Open-label, Multicentre Study to Assess AZD4573 in Novel Combinations With Anti-cancer Agents in Patients With Advanced Haematological Malignancies

This is a modular, multicentre, open-label, non-randomised, Phase I/II, dose-setting and expansion study including an intra-participants dose ramp up. AZD4573 will be administered intravenously, in novel combinations with anti-cancer agents, to participants with relapsed/refractory (r/r) haematological malignancies.

开始日期2021-02-17

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

[+1]

NL-OMON50684

/ CompletedN/A

A Phase 1, Open-Label, Multicentre, Non-Randomized Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Preliminary Antitumor Activity of AZD4573, a Potent and Selective CDK9 Inhibitor, in Subjects with Relapsed or Refractory Haematological Malignancies - AZD4573

开始日期2017-10-30

申办/合作机构-

100 项与 Zemirciclib 相关的临床结果

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100 项与 Zemirciclib 相关的转化医学

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100 项与 Zemirciclib 相关的专利（医药）

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项与 Zemirciclib 相关的文献（医药）

2026-02-01·Molecular Oncology

Inhibition of CDK 9 enhances AML cell death induced by combined venetoclax and azacitidine

Article

作者: Jenna Thibodeau ; Kathryn White ; Maik Hüttemann ; Avanti Gupte ; Lisa A. Polin ; Guan Wang ; Shuang Liu ; Jianlei Zhao ; Juiwanna Kushner ; Jay Yang ; Yue Wang ; Shuangshuang Wu ; Holly Edwards ; Yubin Ge ; Aaban Asfar Azmi ; Julie Boerner ; Jinli Yang ; Jeffrey W. Taub ; Sijana H. Dzinic

Relapsed/refractory (R/R) disease is a major hurdle to long‐term survival of acute myeloid leukemia (AML) patients treated with intensive cytarabine (AraC)‐based chemotherapy. R/R AML salvage treatment with venetoclax (VEN) + azacitidine (AZA) results in overall response rates between 20% and 60%, and responses are not durable, highlighting the need for new therapies. Here, we report elevated mTORC1 signaling in AraC‐resistant AML cell lines, primary AML patient samples, and patient‐derived xenograft (PDX) AML cells derived from patients at relapse postchemotherapy. The CDK9 inhibitor AZD4573 suppresses mTORC1 signaling and downregulates c‐MYC and MCL‐1, inducing AraC‐resistant AML cell death. AZD4573 in combination with VEN + AZA significantly increases AML cell death compared to any of the two‐drug combinations and suppresses AML progenitor cells but spares normal hematopoietic progenitor cells. The efficacy of this triple combination remains even with a 10‐fold reduction of VEN concentration. The roles of MCL‐1 and c‐MYC in the three‐drug combination were confirmed by knockdown. This study demonstrates that AZD4573 enhances the activity of VEN + AZA against AraC‐resistant AML by downregulating c‐MYC and MCL‐1 and to a lesser extent cellular respiration.

2025-10-14·Blood Advances

YX0798 is a highly potent, selective, and orally effective CDK9 inhibitor for treating aggressive lymphoma

Article

作者: Nie, Lei ; Zhang, Tianci ; Liu, Yang ; McIntosh, Joseph ; Wang, Michael ; Chen, Haiying ; Jiang, Vivian ; Cai, Qingsong ; Zhou, Jia ; Kim, Hong ; Xue, Yu

Abstract:

Nongenetic transcription evolution has been increasingly explored and recognized to drive tumor cell progression and therapeutic resistance. As the regulation hub of transcription machinery, cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) is the gatekeeper of RNA polymerase II transcription, and CDK9 dysfunction results in transcriptomic reprogramming and tumor cell progression. We recently reported that the heat shock protein 90 (HSP90)-MYC-CDK9 network drives therapeutic resistance in mantle cell lymphoma (MCL) through transcriptomic reprogramming. We also showed that targeting CDK9 by AZD4573 and enitociclib is a safe and effective treatment in preclinical Mantle Cell Lymphoma (MCL) models, supporting CDK9 as a valid therapeutic target for MCL. However, current CDK9 inhibitors (CDK9is) under therapeutic development have room for improvement due to limited target selectivity and oral bioavailability. To this end, YX0798 was discovered to be a novel CDK9i through structural optimization. YX0798 demonstrated remarkable target selectivity and high affinity in binding to CDK9. Furthermore, YX0798 showed good oral bioavailability. YX0798, when administrated orally (5 mg/kg daily), led to an efficacious antitumor activity in vivo and showed the potency in overcoming therapeutic resistance. Mechanistically, YX0798 downregulated the short-lived oncoprotein c-MYC and prosurvival protein myeloid cell leukemia sequence 1 (MCL-1) as a common mechanism of CDK9 inhibition. Moreover, YX0798 disrupted the cell cycle and resulted in transcriptomic reprogramming, eventually leading to cell death. Furthermore, YX0798 has the potential to be used in combination therapy with clinical agents to improve treatment efficacy. Together, these data demonstrate that YX0798 has oral bioavailability, exquisite selectivity, and antitumor potency that results from driving transcription reprogramming toward tumor cell killing.

2025-05-01·Med

Inactivation of TACC2 epigenetically represses CDKN1A and confers sensitivity to CDK inhibitors

Article

作者: Xia, Tian-Liang ; Zheng, Jian ; Yuan, Bo-Yu ; Zhou, Ai-Jun ; Wang, Meng-Yao ; Zhong, Qian ; Lin, Dong-Xin ; Zeng, Mu-Sheng ; Zhang, Lan-Jun ; Lin, Zhi-Rui ; Liu, Yan-Min ; Bei, Jin-Xin ; Yuan, Li

BACKGROUND:

The genomic landscape of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) has been characterized extensively, but there remains a significant need for actionable targets and effective therapies.

METHODS:

Here, we perform integrative analysis of genome-wide loss of heterozygosity and expression to identify potential tumor suppressor genes. The functions and mechanisms of one of the candidates, TACC2, are then explored both in vitro and in vivo, leading to the proposal of a therapeutic strategy based on the concept of synthetic lethality.

FINDINGS:

We reveal that the inactivation of TACC2, due to copy number loss and promoter hypermethylation, is associated with poor prognosis in ESCC patients. TACC2 depletion enhances ESCC tumorigenesis and progression, as demonstrated in Tacc2 knockout mouse models and by increased growth abilities of ESCC cells. Mechanistically, TACC2 interacts with components of the NuRD and CoREST co-repressor complexes, including MTA1, MBD3, and HMG20B, in the cytoplasm. TACC2 loss leads to the translocation of these proteins into the nucleus, facilitating the formation of functional NuRD and CoREST complexes and the epigenetic repression of CDKN1A. This repression results in elevated CDK1/2 activation. Furthermore, TACC2-deficient cells and ESCC patient-derived organoids with reduced TACC2 expression show increased sensitivity to CDK inhibitors, particularly dinaciclib, which is currently in a phase III trial. Notably, the combination of TACC2-specific RNAi and dinaciclib in subcutaneous ESCC models significantly impairs tumor growth.

CONCLUSIONS:

The findings suggest a strategy for cancer treatment based on synthetic lethality.

FUNDING:

Funded by NKRDP, NSFC, GDIIET, GDBABRF, GDECISTP, and SYSUTP.

项与 Zemirciclib 相关的新闻（医药）

2026-03-31

·抗体密码

千靶万抗：2025-2026 AACR 一年跨越，靶点迭代！

2026 · AACR 会议靶点赛道特征 1、血液瘤与实体瘤双轮驱动：血液瘤：BCMA、CD20、GPRC5D 、CD19等成熟靶点占据（T细胞衔接器）TCE赛道半壁江山，三抗、四抗技术平台迭代加速更新，临床转化速度领跑；实体瘤：DLL3、CLDN6、Nectin-4 、B7-H3等免疫靶点快速崛起，双抗ADC成为主流技术形态，突破实体瘤治疗瓶颈。 2、老靶点，新应用，迭代焕新： EGFR、HER2、TROP2 、PD-1/PD-L1、HER3等经典老靶点通过双抗 /双抗ADC形式再次回到大众视野，重点解决靶点选择、连接子稳定性、耐药、肿瘤微环境免疫调节等未满足的临床需求，赛道虽卷，但是很火。 3、技术应用高度融合从过去单一靶点向双靶/三靶/多靶点进化：如 BCMAXCD19XCD3、PSMAXSTEAP1XCD3 、CD3XBCMAXGPRC5D等三抗，EGFRXHER3、DLL3XSSTR2 、4-1BBXPSMA/EGFR双抗ADC，通过协同作用提升肿瘤特异性、防逃逸、提升安全性、克服耐药等；双抗、TCE 、ADC、AI+肿瘤学等技术交叉融合：双抗ADC成为核心趋势，兼顾T 细胞激活与精准细胞毒性杀伤，扩大治疗窗口。 4、中国药企创新引领据不完全统计2026年AACR会议中国将有100多家创新药企携400多项研发成果参与，如新兴靶点（CLDN6、Nectin-4、DLL3）的在研管线中，中国企业占比超 60%，成为全球创新药研发核心力量。三抗、双抗ADC等新型技术形态由中国药企率先突破，如橙帆医药 CLDN18.2/CDH17/CD3三抗、百利天恒EGFR×HER3双抗ADC等。 2026 AACR TOP10 靶点及应用 2026 AACR（4.17–22，圣地亚哥）靶点研发核心总结，免疫检查点绝对领先：PD-1/PD-L1为核心，单药转向联合疗法（如IO+ADC、IO+双抗），成研发主流。ADC 靶点高度集中：聚焦HER2、TROP2等经典靶点，同时涌现 CDH17、CLDN18.2 等差异化新靶点。不可成药靶点突破：RAS（KRAS G12D、泛RAS）等难点靶点，通过小分子、PROTAC、分子胶等技术实现突破。中国特色靶点崛起：中国药企携CLDN18.2、ALPP等特色靶点管线亮相，创新力显著提升。靶点1 免疫检查点靶点：PD-1/PD-L1 免疫检查点靶点PD-1/PD-L1 摘要数353篇，仍是绝对核心，赛道极度红海，联合疗法占 53.5%，与 VEGF、IL-2、CTLA-4化疗等组合是主流。双特异性抗体（PD-1×VEGF、PD-L1×B7-H3）快速增长，MK-2010、依沃西单抗进入关键临床，ADC、红细胞偶联物（WTX212）等新形态涌现，突破单药天花板。趋势正从单药到复杂组合、从阻断到免疫激活、从实体瘤到血液瘤全覆盖，未来双抗+联合+ADC是破局关键。靶点2 RAS家族小GTP酶靶点：KRAS 2026 AACR上，摘要数143篇，热门靶点，KRAS是最受关注的 “不可成药” 突破靶点，核心趋势是：G12C 迭代、G12D 爆发、泛 KRAS/泛 RAS 进入III期、分子胶/降解剂/ADC 全面开花。 G12C 成熟（Elisrasib 更新），G12D（Zoldonrasib，ORR 61%）进入III期，Pan-RAS抑制剂（Daraxonrasib）覆盖 G12x/G13x/Q61x，全球III期推进，分子胶（GFH276）、Pan-RAS ADC（GFS784）临床前数据优异，未来趋势从单点突变向广谱覆盖，从抑制剂向降解/偶联拓展。靶点3 受体酪氨酸激酶靶点：EGFR 老靶点，新应用，持续焕新，摘要数153篇，红海赛道，EGFR×c-MET 双抗、EGFRx4-1BB双抗（安全型免疫激动剂）、EGFRxHER3 双抗 ADC（如基石药业 CS5007）成为核心方向，重点克服 EGFR 20 外显子插入突变、TKI 耐药，覆盖多癌种满足临床未满足需求，主要适应症是非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈癌、结直肠癌。未来耐药突变驱动迭代，双靶点/多靶点/双载荷成主流。靶点4 受体酪氨酸激酶靶点：HER2 摘要数155篇，双抗ADC红海赛道，HER2xHER3、HER2xSEZ6、HER2 双表位双抗、HER2×CD3 TCE、HER2/EGFR 双抗 ADC 并行，解决 HER2 低表达、曲妥珠单抗耐药问题，多款产品进入临床后期，主要适应症是乳腺癌、胃癌、NSCLC、胆道癌。未来趋势从高表达向低/超低表达拓展，ADC+双抗+小分子协同设计。靶点5 ADC、TCE、双抗 ADC靶点：DLL3 实体瘤 TCE/ADC 双热门靶点，核素偶联药物RDC靶点，DLL3×CD3 TCE（如 tarlatamab）、DLL3/SSTR2 双抗 ADC（如基石药业 CS5008）同步推进，突破SCLC 治疗困境，覆盖小细胞肺癌（SCLC）、神经内分泌肿瘤、脑转移等适应症。靶点6 TCE、双抗、ADC靶点：CLDN6 实体瘤特异性靶点持续升温，CLDN6×CD3 TCE（如 Context CTIM-76）、CLDN6xCDH17xCD3 三抗涌现，正常组织低表达、肿瘤高表达，是实体瘤免疫治疗的核心突破方向，主要适应症是卵巢癌、肺癌、儿科实体瘤。靶点7 ADC、TCE、双抗 ADC靶点：Nectin-4 新兴差异化靶点，Nectin-4×CD3 TCE（如 LGTX-101、Context CT-202）、Nectin-4×TROP2 双抗 ADC 成为热点，延续 ADC 赛道热度，拓展实体瘤治疗窗口，主要适应症是尿路上皮癌、乳腺癌、非小细胞肺癌NSCLC。靶点8 ADC、CAR-T、双抗靶点：Claudin18.2 Claudin18.2属于紧密连接蛋白靶点，新兴靶点，摘要数40+篇，ADC（TRO-01、RC118）、CAR-T（IMCO02，胃癌 ORR 66.7%）、双抗（CLDN18.2×PD-L1）全面推进，覆盖胃癌、胰腺癌、食管癌，中国企业全球领先，具有中国特色。未来趋势从后线向一线推进，实体瘤精准治疗标杆。靶点9 ADC、双抗、TCE靶点：TROP2 属于肿瘤表面抗原靶点，ADC 赛道经典红海靶点，竞争剧烈，摘要数62篇，新一代TROP2 ADC、TROP2×Nectin-4 双抗 ADC、TROP2×PD-L1 双抗 ADC 密集亮相，主要克服现有药物耐药（耐药主要表现为抗原丢失、内吞作用受损、溶酶体功能障碍、外排转运蛋白上调、有效载荷特异性耐药等），拓展联合治疗应用场景，主要适应症是NSCLC、乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌。未来趋势是ADC 内部迭代升级，双靶点/双载荷提升疗效与安全性。靶点10 TCE、三抗、RDC靶点：STEAP1/PSMA 前列腺癌专属双靶点组合，PSMA/STEAP1/CD3 三特异性 TCE（如先声再明 SCR-M030）成为核心方向，提升肿瘤靶向特异性，解决前列腺癌免疫治疗难题，其余应用如安进的人源化IGg样双抗：STEAP1xCD3、复宏汉霖的三特异性TCE：STEAP1xCD3xCD28，双抗ADC：STEAP1xPSMA，主要适应症是（mCRPC）。 2025 AACR TOP10 靶点及应用 2025 AACR会议值得关注的靶点有CDH17、Ly6E、STEAP1、LRRC15、KAT6A/B、CLDN6、ADAR1、Chk1、CEACAM5以及CDK9等（行业公认，数据来源于智慧芽统计）。靶点1 ADC、双抗、CAR-T靶点：CDH17 基因属性：CDH17 是钙粘蛋白超家族成员，为钙依赖性细胞粘附分子，结构含 7 个 cadherin 重复序列及短胞内结构域，参与器官发育、组织维持及肿瘤进程。疾病关联：表达异常与疾病相关，是消化道肿瘤新兴靶点，在胃癌、结直肠癌、肝癌等多种消化道肿瘤中高表达，与患者预后、治疗效果相关。研发进展：研发方向以ADC、双特异性抗体、CAR-T为主，赛道热度高。2025 AACR 会议上，宜联生物、礼新医药、先声药业等多家企业公布其 CDH17 靶向药物研发。靶点2 ADC靶点：Ly6E Ly6E 是 GPI 锚定细胞表面蛋白，在多种肿瘤中高表达、正常组织低表达，是极具潜力的 ADC 靶点。该蛋白定位于脂筏，参与调控内吞、信号传导，涉及免疫调节、病毒感染及肿瘤发生。靶向 Ly6E 可为抗病毒与肿瘤免疫治疗提供新方向，目前暂无获批药物，研发以 ADC 为主。代表药物：罗氏 RG7841（进展最快，但因疗效不佳终止临床）；Zymeworks ZW327（采用新一代 TOPO1iADC 技术，有望提升成药性）。靶点3 ADC、双抗、CAR-T靶点：STEAP1 STEAP1（前列腺六跨膜上皮抗原）是 STEAP 家族成员之一，该家族共 4 个成员：STEAP1、STEAP2、STEAP3、STEAP4。STEAP1为细胞表面转运蛋白，最初在晚期前列腺癌中发现，参与肿瘤细胞间通讯以促进肿瘤生长。主要表达于腺上皮及特化上皮细胞，在前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、尤文肉瘤等多种癌症中表达，且表达存在差异。是新型癌症治疗靶点，功能具有癌症类型依赖性，主要靶向策略为抗体(双抗、ADC）疗法与 CAR-T 细胞疗法。抗体疗法代表药物：xaluritamig（AMG 509）、ABBV-969、ADRX-0405；STEAP1 CAR-T 仍处于早期开发阶段。靶点4 ADC靶点：LRRC15 蛋白属性：LRRC15 (Leucine Rich Repeat Containing 15)为 I 型跨膜蛋白，属 LRRC 超家族，含 6 个结构域，核心为 15 个亮氨酸重复序列（LRR）。生理功能：参与细胞间及细胞 - 胞外基质相互作用，正常组织表达极低，主要分布于胎盘、皮肤毛囊，伤口愈合时活化成纤维细胞中表达升高。肿瘤意义：在肉瘤、胶质母细胞瘤等间充质恶性肿瘤，及多种上皮肿瘤的癌相关成纤维细胞（CAF）中过表达，是潜力肿瘤治疗靶点。研发进展：艾伯维的 LRRC15 ADC 药物进展领先，已完成 I 期首次人体临床（NCT02565758）。靶点5 抑制剂靶点：KAT6A/B KAT6A/B属于组蛋白乙酰转移酶（HAT）MYST 家族，含 NEMM、双 PHD酯、MYST 结构域。与 BRPF1 等形成多亚基复合物，通过 H3K23 乙酰化调控谱系特异性基因转录。在乳腺癌、卵巢癌、胶质瘤、白血病等多种肿瘤中促癌，推动肿瘤增殖与转移。 KAT6A/B为热门靶点，全球多款药物进入临床，代表药物有辉瑞PF-07248144、英矽智能 ISM5043、恒瑞 HRS-2189，辉瑞PF-07248144 进度最快，联合氟维司群治疗晚期 ER+/HER2-乳腺癌后线，ORR 达 37.2%，中位 PFS 10.7 个月，疗效良好持久。靶点6 ADC、CAR-T、双抗靶点：CLDN6（Claudin 6） CLDN6（Claudin 6）是参与紧密连接形成的癌胎蛋白，调控细胞极性、粘附与通透性，具有特定跨膜结构，可通过 PI3K-AKT 等通路调控细胞，异常表达会破坏紧密连接，参与肿瘤发生。在肿瘤中广泛表达、健康组织中极少表达，是理想的肿瘤治疗靶点。针对 CLDN6 的 ADC、CAR-T、双特异性抗体等药物正在开发，代表药物有 ADCT-242、BNT211、TORL-1-23。靶点7 免疫联合治疗靶点：ADAR1 ADAR1（Adenosine Deaminase, RNA-specific 1）是一种在细胞中广泛表达的酶，RNA 编辑酶，催化腺苷转为肌苷，参与基因调控、RNA 编辑与免疫应答。在高 I 型干扰素、高 dsRNA 的肿瘤细胞中，ADAR1 缺失可激活 PKR、MDA5，引发翻译停滞与免疫敏化，是肿瘤治疗潜力靶点。 Accent TISG分析由 26 个 I 型干扰素刺激基因表达构建，用于预测 ADAR1 依赖性；15%–30% TCGA 原发肿瘤该信号升高，多见于头颈部鳞癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌。药物研发整体处于早期，无临床在研药物；中国药科大学团队在Nature Cancer揭示 ADAR1 在前列腺癌中的关键作用，并研发出小分子抑制剂 ZYS‑1，具明显抗肿瘤活性。靶点8 关键检查点激活靶点：Chk1 Chk1（Checkpoint Kinase 1）是一种在细胞周期调控和DNA损伤响应中起关键作用的蛋白激酶，调控细胞周期与 DDR，维持基因组稳定，是关键检查点激活蛋白。 DNA 损伤反应（DDR）：协调细胞周期调控与 DNA 修复，激活 G1、S、G2/M 检查点，暂停周期以修复损伤，避免遗传给子代细胞。Chk1 发挥抑制作用，阻断 DNA 修复，使癌细胞损伤无法修复，增强放化疗效果。该靶点布局药企众多，代表药物有礼来 LY2603618、默克 MK-8776、礼来 LY2606368、辉瑞 PF-00477736，其中辉瑞该药物因商业原因终止临床试验。靶点9 ADC、双抗、CAR-T靶点：CEACAM5 CEACAM5（癌胚抗原相关细胞黏附分子5）是CEACAM 家族的细胞表面糖蛋白，分子量 180kDa，含糖量 60%，含 1 个免疫球蛋白 V 型结构域和 6 个 C2 型结构域，在正常成人组织表达低，在结直肠癌、胰腺癌、肺癌、胃癌等多种癌症中高表达，参与肿瘤发生、发展与转移，是重要肿瘤标志物与治疗靶点。相关研发赛道包括 ADC 药物（SAR408701、Actuximab-MMAE、Labetuzumab-SN-38、B9-MMAE）、双特异性抗体、CAR‑T 细胞治疗等，SAR408701由赛诺菲研发，临床前可特异性结合并杀伤 CEACAM5 阳性肿瘤、抑制肿瘤生长，现已进入III 期临床试验。靶点10 抑制剂靶点：CDK9 CDK9（细胞周期蛋白依赖性激酶9）是细胞周期蛋白依赖性激酶CDK 家族重要成员，含 292 个氨基酸，与 CDK2 序列同源性达 40%，核心功能为转录调控。结构具有典型激酶结构（PDB 3BLQ），由 N 端、C 端结构域及铰链区组成，形成ATP 结合位点。通过磷酸化 RNA 聚合酶 Ⅱ 促进转录延伸发挥作用，在多种癌症中异常激活，与肿瘤增殖、存活相关，是抗癌潜在靶点。多款抑制剂进入临床试验，如 AZD4573、Atuveciclib、VIP152、Fadraciclib；其中 VIP152 耐受性与靶向性良好，Fadraciclib 用于复发 / 难治性慢性淋巴细胞白血病相关临床试验中。 2025 VS 2026 AACR 聚焦变化 2026 AACR 靶点赛道全面迭代，技术路线与行业格局显著变化，为全球肿瘤研发风向标，中国药企摘要数量从2025年400+篇增至 866 篇，全球第二；从跟随式研发升级为 FIC/BIC 并行创新。核心赛道变化，ADC从HER2、TROP2红海转向CD276、CDH17新靶点，技术精细化，融合化，TPD从临床前概念进入临床爆发期，RDC核药从边缘走向主流，IO免疫从单药竞争转为组合治疗。整体趋势为老靶点，新应用，深耕耐药、新靶点加速转化、前沿技术快速落地，中国创新药全球话语权提升，未来2-3年将迎临床数据与BD交易高峰。 CD8靶点纳米抗体VHH/VH研发进展... CD8 驼源纳米抗体VHH人猴交叉结合 CD8 全人源纳米抗体VH人猴交叉结合 CD8 分子由CD8α/CD8β异二聚体（或 CD8α 同源二聚体）组成，胞外区结合MHC-I 分子α3结构域，胞内区通过p56lck激酶参与TCR信号转导。是细胞毒性T细胞（CTL）的核心共受体，通过稳定TCR与MHC-I 复合物、放大TCR信号，主导抗肿瘤、抗病毒的特异性杀伤。 B7-H3靶点纳米抗体VHH/VH研发进展... B7-H3 全人纳米抗体VH细胞流式检测结果 B7-H3 驼源纳米抗体VHH细胞流式检测结果欢迎关注视频号抗体/纳米抗体发现技术平台关于古格尔生物成都古格尔生物，是一家专注于生物大分子，做有价值的抗体分子和非抗体支架蛋白分子研发服务的创新型生物高科技企业，主要聚焦全人源（非鼠源）抗体、全人源纳米抗体、驼源纳米抗体、TCR以及非抗体支架蛋白Affimer的临床前研发技术服务及相关产品。公司基于噬菌体展示和酵母展示技术平台，拥有自主研发的超大容量全人源抗体库、全人源纳米抗体库，多样性丰富，现库容均已达到十万亿级；拥有Camel、Alpaca、Llama“三库合一”驼源纳米抗体混合库，可对任何靶点进行筛选，效率更高，周期更短；自建骆驼，羊驼养殖基地，组合式免疫服务技术平台，药物分子筛选技术平台，赋能创新生物药企早期抗体发现。依托极尽可能的创新分子设计平台，强大的候选分子发现技术平台，专业的分子优化改造及评价平台，核心团队拥有200+个临床前早期项目研发管理经验，可为国内外创新细胞治疗、ADC、RDC、IVD、双抗、靶向治疗等生物药企提供个性化定制技术服务及优秀的药物Lead先导分子和PCC分子产品，为人类健康事业贡献古格尔方案。抗体/纳米抗体研发技术服务流程关注公众号业务咨询丨18408212798 技术支持丨19938058825

抗体药物偶联物AACR会议免疫疗法蛋白降解靶向嵌合体

2026-02-10

·安提海拉生物

琥珀酰化专题|《Signal Transduction and Targeted Therapy》2024IF：38.1，JCR Q1解读:染色质可及性：生物学功能、分子机制及治疗应用

写在前面今天推荐的是重庆大学生物工程学院、云南癌症医院肝胆胰外科团队于 2024 年发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》（2024IF：38.1，JCR Q1）的一篇综述，通讯作者是宋冠斌（Guanbin Song）教授。研究聚焦染色质可及性的生物学功能、分子调控机制及疾病治疗应用，系统整合其在生理病理过程中的核心作用，揭示染色质动态调控作为疾病精准治疗靶点的潜力，为表观遗传领域的转化医学研究提供全新框架。研究背景染色质是真核生物基因组的载体，由 DNA、组蛋白、非组蛋白及少量 RNA 组成，可分为高度浓缩的异染色质（染色质不可及区域）和松散分布的常染色质（染色质可及区域），核小体作为基本结构单元，其分布与占据状态是染色质可及性的核心决定因素。染色质可及性指核内大分子与染色质化 DNA 的物理接触许可性，直接影响 DNA 转录、复制及损伤修复等关键生物学过程，仅占全基因组 2%-3% 的可及区域承载了超过 90% 的转录因子结合位点，是基因表达调控的核心枢纽。正常的染色质可及性动态平衡对维持机体稳态至关重要，其异常调控与心血管疾病、肿瘤、神经系统疾病、糖尿病等多种疾病的发生发展密切相关。尽管目前已开发基于酶切、转座酶等原理的多种染色质可及性检测技术，但染色质可及性的多层级调控网络（遗传、表观遗传、环境因素等）及其在不同生理病理场景下的特异性机制尚未被系统阐明，针对染色质动态调控的靶向治疗策略仍需深入探索，为填补这一空白，本综述进行了全面整合与解析。摘要部分染色质可及性的动态调控是真核基因组的显著特征，其状态由核小体分布、组蛋白修饰、DNA 甲基化、非编码 RNA、染色质三维结构等多因素共同决定，直接影响 DNA 转录、复制及损伤修复等核心生物学过程。该综述系统阐述了染色质可及性在不同生理病理过程中的核心功能与调控机制：生理层面，染色质可及性参与胚胎发育、器官形成、组织再生、昼夜节律及衰老等过程，通过细胞类型特异性调控网络塑造细胞命运；病理层面，其异常与肿瘤、心血管疾病、肝脏疾病、神经系统疾病、糖尿病等多种疾病的发病机制密切相关，尤其在肿瘤的发生、增殖、转移、干细胞特性维持及免疫逃逸中发挥关键作用。此外，综述总结了基于染色质可及性调控的治疗策略，包括靶向核小体重塑复合物、DNA 甲基化修饰酶、组蛋白修饰酶及转录因子等的抑制剂开发。总体而言，染色质可及性是连接基因组功能与细胞微环境的核心枢纽，其动态调控机制的解析为疾病诊断提供了潜在生物标志物，也为开发精准靶向治疗策略奠定了理论基础，未来需进一步突破技术瓶颈，推动临床转化应用。研究内容 1. 染色质可及性的核心调控机制染色质可及性的动态平衡由多重调控机制协同维持，核心包括核小体重塑、DNA 甲基化、组蛋白修饰、先锋转录因子、非编码 RNA、顺式调控元件、染色质三维结构及环境因素等：核小体重塑复合物（SWI/SNF、NuRD、ISWI、INO80 家族）依赖 ATP 水解能量调控核小体动员，其中 SWI/SNF 复合物通过 BRG1/BRM 等核心亚基调控基因转录，NuRD 复合物兼具组蛋白去乙酰化和核小体重塑活性，ISWI 家族主要介导核小体重定位，INO80 家族参与转录激活及 DNA 损伤修复；DNA 甲基化通过 DNMTs 催化的甲基化与 TETs 介导的去甲基化动态平衡调控染色质可及性，甲基化通常阻碍转录因子结合，而去甲基化则增强区域染色质开放性；组蛋白修饰（磷酸化、甲基化、泛素化、酰化等）通过改变组蛋白与 DNA 的结合亲和力或招募调控因子，直接影响染色质状态，如组蛋白乙酰化减弱组蛋白正电荷，增强染色质可及性，而 H3K9me3、H3K27me3 等甲基化修饰则通常与染色质浓缩相关；先锋转录因子（如 FoxA 家族、Sox9 等）可结合闭合染色质区域并增强局部可及性，为其他组织特异性转录因子结合创造条件；非编码 RNA（miRNA、lncRNA、circRNA）通过与染色质重塑复合物相互作用或中和组蛋白正电荷，调控染色质可及性；顺式调控元件的 DNA 序列特征及单核苷酸多态性决定转录因子结合亲和力，进而影响染色质状态；染色质三维结构（如 TADs、环结构）通过 CTCF 和 cohesin 蛋白介导的边界调控，影响区域染色质可及性；环境因素（化学物质、辐射、营养等）可通过重塑染色质可及性及转录因子结合模式，参与疾病发病过程。图 1：真核生物染色质可及性动态示意图研究与结论：染色质可及性通过 “核小体重塑 - 表观修饰 - 转录因子结合 - 非编码 RNA 调控 - 染色质三维结构” 的多层级网络实现动态平衡，其调控机制具有显著的细胞类型特异性和上下文依赖性。这一复杂调控网络使细胞能灵活响应内外环境变化，为理解基因组功能的精准调控提供了核心框架，也为靶向染色质调控通路的疾病治疗提供了理论基础。 2. 染色质可及性在生理过程中的核心功能染色质可及性在多种生理过程中发挥关键调控作用，是细胞命运决定与机体稳态维持的核心枢纽：在早期胚胎发育中，染色质可及性从 2 细胞阶段到囊胚阶段逐步增加，可及区域主要集中在启动子、CpG 岛及增强子，早期染色质可及性的预置状态对关键基因的后续高表达至关重要，H4K16ac 等组蛋白修饰通过维持染色质可及性，保障合子基因组激活；在器官发育中，心脏、肝脏、大脑、肺等不同器官的细胞通过组织特异性先锋转录因子重塑染色质可及性，如肝脏中 FoxA 家族调控肝特异性基因的染色质开放，心脏中 GATA4/5/6 家族通过染色质可及性调控心脏发育相关基因表达，大脑中染色质可及性图谱的动态变化参与神经细胞分化与功能维持；在组织再生中，肝脏、心脏等器官的损伤修复过程伴随染色质可及性的显著重塑，如肝脏再生中 Yamanaka 因子通过调控 TOP2A 表达改变染色质可及性，促进肝细胞去分化与增殖，斑马鱼心脏再生中 AP-1 结合基序的可及性增加驱动再生相关基因表达；在昼夜节律调控中，HNF4α 通过增强 BMAL1::CLOCK 复合物的染色质结合能力，重塑肝脏特异性昼夜转录组，而染色质可及性与昼夜节律基因表达相互调控；在衰老过程中，肝脏、骨髓间充质干细胞等细胞的染色质可及性呈现全局或局部变化，炎症相关基因区域可及性升高与衰老相关表型密切相关；此外，染色质可及性还参与性别相关表型差异的调控，如生长激素介导的雄性偏向性染色质开放调控肝脏基因表达。图 2：染色质可及性研究关键发现时间线研究与结论：染色质可及性在生理过程中呈现显著的时空动态特征，其变化通常先于基因转录改变，是细胞命运转换的核心驱动因素。不同生理过程中染色质可及性的特异性调控网络，不仅揭示了细胞分化、器官发育及稳态维持的分子机制，也为理解生理异常相关疾病的发病根源提供了全新视角。 3. 染色质可及性异常在疾病中的作用机制染色质可及性的异常调控是多种疾病发病的核心机制之一，其在不同疾病中的特异性变化为疾病诊断与治疗提供了关键靶点：在肿瘤中，染色质可及性重塑参与肿瘤发生、增殖、转移、干细胞特性维持、免疫逃逸及化疗耐药等全过程，如肝癌中 ARID1A 缺失通过改变染色质可及性促进癌基因表达，结直肠癌中 SUV420H2 不足导致 H4K20me3 修饰减少，增强 Wnt 相关基因染色质可及性，乳腺癌中染色质可及性异质性与肿瘤亚型及治疗敏感性密切相关，且染色质可及性图谱可作为肿瘤风险位点筛选及预后评估的生物标志物；在心血管疾病中，扩张型心肌病中 LMNA 突变通过劫持 TEAD1 影响染色质可及性，心肌梗死中染色质可及性重塑参与心肌应激反应及修复过程，动脉粥样硬化中 ZEB2 缺失通过改变相关基因染色质可及性加速斑块形成；在肝脏疾病中，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）中染色质可及性异常调控脂代谢及炎症相关基因，乙型肝炎病毒感染通过增强 cccDNA 染色质可及性促进病毒复制，肝纤维化中肝星状细胞激活伴随染色质可及性重塑；在神经系统疾病中，阿尔茨海默病（AD）患者大脑中 USF2 结合基序可及性异常，自闭症谱系障碍（ASD）中 CHD8 不足导致全局染色质可及性升高，成瘾相关疾病中 heroin 暴露改变纹状体 FYN 基因启动子可及性；在糖尿病中，1 型糖尿病中 BACH2 基因启动子可及性降低与自身免疫相关，2 型糖尿病中胰岛 β 细胞染色质可及性重塑影响胰岛素分泌相关基因表达；此外，染色质可及性异常还参与感染性疾病、骨质疏松、慢性肾病等多种疾病的发病过程。图 3：染色质可及性检测的主要方法原理研究与结论：染色质可及性异常是疾病发生发展的关键驱动因素，其在不同疾病中的特异性可及性图谱（位点、丰度、动态变化）不仅为疾病早期诊断、亚型分型及预后评估提供了潜在生物标志物，也为开发精准靶向治疗策略提供了明确靶点。尤其在肿瘤中，染色质可及性通过调控代谢重编程、免疫逃逸、基因组稳定性等核心过程，成为肿瘤精准治疗的理想枢纽靶点。 4. 基于染色质可及性调控的疾病治疗策略针对染色质可及性调控网络的靶向治疗已成为疾病治疗的重要方向，目前开发的策略主要聚焦于核心调控因子的抑制剂开发：在核小体重塑复合物靶向方面，SWI/SNF 复合物抑制剂（如 ADAADi、BRM014、FHD-286）通过抑制 ATP 酶活性或溴结构域，改变染色质可及性以抑制肿瘤进展，NuRD 复合物抑制剂（如 ED2-AD101、HDAC1/2 抑制剂）通过调控核小体重塑及组蛋白去乙酰化，增强化疗敏感性，ISWI 复合物抑制剂（如 DCB29、C620-0696）及 INO80 复合物抑制剂（如 CB-6644、sorafenib）通过靶向核心亚基的 ATP 酶活性，抑制肿瘤细胞增殖；在 DNA 甲基化修饰靶向方面，DNMT 抑制剂（如阿扎胞苷、地西他滨）通过降低 DNA 甲基化，增强肿瘤抑制基因的染色质可及性，TET 酶抑制剂（如 bobcat339 hydrochloride）通过调控 DNA 去甲基化，逆转异常染色质可及性，且 DNMT 抑制剂与 HDAC 抑制剂、EZH2 抑制剂的联合使用可协同增强染色质可及性调控效果；在组蛋白修饰靶向方面，组蛋白乙酰转移酶抑制剂（如 GNE-781、A-485）通过抑制组蛋白酰化修饰，改变增强子染色质可及性，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如 SAHA、TSA、PCI-34051）通过增强组蛋白乙酰化，重塑染色质可及性以抑制肿瘤，组蛋白甲基转移酶抑制剂（如 EPZ-5676、GSK126）及去甲基化酶抑制剂（如 GSK-J4）通过调控组蛋白甲基化状态，改变关键基因的染色质可及性；在转录因子靶向方面，AR 抑制剂（如恩杂鲁胺）、Myc 抑制剂（如 MYCi975）、CDK9 抑制剂（如 AZD4573）等通过抑制转录因子与染色质的结合，重塑染色质可及性图谱，抑制疾病进展。图 4：染色质可及性的主要调控因子示意图研究与结论：染色质可及性调控网络的核心节点为疾病治疗提供了多维度靶点，针对核小体重塑复合物、表观修饰酶及转录因子的抑制剂在临床前或临床研究中已展现出显著潜力。通过合理设计联合治疗、序贯治疗及精准递送系统，可进一步提升治疗效果并降低脱靶毒性，但目前仍面临抑制剂特异性不足、生物标志物验证不充分、临床转化瓶颈等问题，需通过结构生物学、高通量筛选及多组学技术的融合应用，推动相关策略的临床转化。结论与讨论染色质可及性作为连接基因组功能与细胞微环境的核心枢纽，其动态调控机制的解析是表观遗传学领域的关键突破。本研究系统阐明了染色质可及性的多层级调控网络（核小体重塑、表观修饰、非编码 RNA、染色质三维结构等），明确了其在生理过程（胚胎发育、器官形成、组织再生等）中的时空动态特征，以及在疾病（肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等）中的异常调控机制，揭示了染色质可及性作为疾病诊断生物标志物及治疗靶点的核心价值。研究的创新价值在于首次全面整合了染色质可及性的调控机制与生理病理功能，打破了 “单一调控因子单一功能” 的传统认知，提出 “染色质可及性变化先于转录改变” 的核心观点，为疾病早期诊断与精准治疗提供了全新框架。当前研究的局限性在于：缺乏细胞类型特异性抑制剂，现有抑制剂（如 2-BP）的广谱性导致脱靶毒性风险较高；染色质可及性与其他表观遗传机制（DNA 甲基化、组蛋白修饰）及转录调控的相互作用网络尚未完全阐明；临床样本中染色质可及性的直接检测受限于有创采样及技术复杂性，生物标志物的多队列验证不足；染色质三维结构与可及性变化的因果关系仍存在争议。未来研究应聚焦三大方向：一是基于染色质调控因子的结构特征，开发高特异性抑制剂（如 zDHHC 酶选择性抑制剂、转录因子靶向 PROTACs），提升治疗精准性；二是利用微流控质谱、单细胞多组学、空间转录组学等新兴技术，开发可用于血清、灌洗液等无创样本检测的染色质可及性相关生物标志物，构建 “调控因子 - 染色质可及性 - 疾病表型” 的整合诊断框架；三是通过类器官、疾病模型等系统，解析染色质可及性调控在疾病不同阶段的动态变化，搭建临床前与临床研究的桥梁。尽管仍面临诸多挑战，但技术创新与机制研究的融合已使染色质可及性成为疾病研究的变革性前沿，基础科学家、临床医生及生物工程师的协同合作，将推动相关潜力转化为改善疾病患者预后的有效治疗手段。往期回顾琥珀酰化专题|Nature Genetics（2024IF：30.800，JCR Q1）解读：PD-L1 琥珀酰化修饰调控黑色素瘤抗肿瘤免疫应答琥珀酰化专题|《Explor Target Antitumor Ther》的（DOI：10.37349/etat.2023.00196）解读：琥珀酰化：调控细胞信号与疾病发生的关键机制琥珀酰化专题|《Neural Regeneration Research》（DOI：10.4103/1673-5374.382229）解读：琥珀酰化修饰：脑卒中治疗的潜在靶向机制琥珀酰化专题|《Frontiers in Neurology》（10.3389/fneur.2025.1678595）解读：赖赖氨酸琥珀酰化：神经退行性疾病的代谢 - 表观遗传核心琥珀酰化专题|《Redox Biology》（2025年，88:103932）解读：赖氨酸琥珀酰化作为心血管疾病的代谢开关：机制见解与治疗前景关于我们安提海拉生物科技（厦门）有限公司成立于2015年4月。公司集研究、开发、销售生物产品为一体，是一家新兴的高新技术企业。公司依托现代科学技术，致力于提供分子生物学技术服务与相关产品，包括基因过表达与抑制（如多种病毒颗粒及Talen，crispr系统），超纯细胞因子、生长因子等蛋白产品以及其他分子生物学、细胞生物学服务。我们的目标是通过为科研院所及生物制药公司提供高品质的服务和产品，从而促进现代生物医学及制药行业的发展长按识别二维码关注微信公众号关注视频号全文链接：www.nature.com/sigtrans

2025-12-21

·精准药物

【JMC】新型黄酮类CDK4/9双靶抑制剂

点击蓝字 ↑ 关注药研视角 PharmaView JMC速览 2025.12.18 近日，沈阳药科大学贾景明/王安华团队在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为《理性设计氧唑啉黄酮衍生物作为新型高效CDK4/9双靶抑制剂：兼具口服生物利用度与抗CDK4/6耐药肿瘤活性》的研究论文。该研究以天然产物苦参酮K为起点，通过骨架跃迁与结构优化策略，成功设计并合成了一类新型氧唑啉黄酮类CDK4/9双靶点抑制剂，其中候选化合物HS-36在多种肿瘤模型中展现出优异的体内外抗肿瘤活性、良好的口服生物利用度（41.8%）及安全性，有望克服现有CDK4/6抑制剂耐药问题，为抗肿瘤药物研发提供了新的先导结构。 1 min速览研究背景 CDK4/6 抑制剂（Palbociclib 等）已在乳腺癌临床一线获批，但骨髓抑制毒性和获得性耐药使其疗效受限。CDK9 作为转录调控关键激酶，可驱动 MCL-1、MYC 等抗凋亡蛋白表达，成为逆转 CDK4/6 耐药的重要协同靶点。然而，目前尚无兼具 CDK4/9 高活性、口服生物利用度和安全性的双靶点药物上市。重点内容起点与策略：从天然黄酮苦参酮 K（CDK9 IC₅₀ 9.76 µM）出发，通过“骨架跃迁”将 7,8-二氢呋喃替换为氧唑啉环，消除与 Lys48 空间冲突，获得活性提升 6 倍的 HS-1。系统优化： A 环 5-OH 与铰链区 Cys106 形成氢键，活性跃升 7.5 倍（HS-9）。侧链从异丙基→(R)-仲丁基，深入 Leu156/Ala166 疏水腔，CDK9 IC₅₀ 降至 5.7 nM（HS-23）。 B 环 4′-OH 与 Asp167 成键，再经哌嗪修饰兼顾溶解度与 CDK4 活性，最终获得 HS-36（CDK4 18.9 nM；CDK9 4.2 nM）。成药性：小鼠口服生物利用度 41.8%，t₁/₂ 4.3 h；对 82 种激酶仅 5 个>90% 抑制，避开 CDK1/7/12 等毒性靶点；hERG IC₅₀ 1.06 µM 为后续优化留出口。耐药突破：在 Palbociclib/Abemaciclib 耐药乳腺癌模型中，HS-36 GI₅₀ 维持 0.5–0.7 µM，未见交叉耐药。体内验证：MV-4-11 异种移植模型 40 mg/kg 口服给药，肿瘤生长抑制率 68.8%，Ki-67/Mcl-1/c-Myc 显著下调，且 1000 mg/kg 单剂量急性毒性无异常。研究总结该研究以“天然产物→理性设计→成药性优化”闭环策略，将氧唑啉黄酮骨架开发为高效、口服 CDK4/9 双靶点抑制剂；HS-36 兼具低耐药、高暴露、宽安全窗口，为下一代克服 CDK4/6 耐药的抗肿瘤候选药物提供可直接推进至临床前开发的先导化合物，并确立了可扩展的构效关系与优化方向。图片来源：ACS 详细阅读 01 INTRODUCTION 研究背景细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一组由21种丝氨酸/苏氨酸激酶构成的家族，通过与相应的周期蛋白结合形成活性复合物，精确调控细胞周期进程、转录、DNA修复及凋亡等关键生命活动；其异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关，因此被视为抗肿瘤治疗的重要靶点。CDK4与Cyclin D结合后磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb），驱动G1/S期转换，而结构同源性高的CDK6亦参与该过程；已上市的CDK4/6抑制剂Palbociclib、Abemaciclib在乳腺癌治疗中取得临床成功，但剂量限制性血液学毒性和获得性耐药问题突出。为降低毒性，选择性CDK4抑制剂Atirmociclib（PF-07220060）正在III期临床评估。与此同时，CDK9作为正转录延伸因子b（P-TEFb）的催化亚基，通过磷酸化RNA聚合酶II的C端结构域解除启动子近端暂停，驱动MCL1、MYC等促生存转录本的持续表达，成为克服CDK4/6耐药极具吸引力的协同靶点。黄酮类化合物是经典的CDK9抑制剂骨架，代表药物Flavopiridol、IIIM-290等虽活性显著，但存在静脉给药或选择性不足等局限；氨基噻唑/氨基吡啶类CDK9抑制剂如SNS-032、AZD4573亦因毒性或安全性问题临床进展受阻。鉴于CDK4与CDK9在细胞周期和转录调控中的互补作用，以及单药治疗的局限性，联合或同时抑制CDK4/9已成为逆转耐药、增强疗效的重要策略，但迄今尚缺兼具高效、高选择性与良好口服药代性质的CDK4/9双靶点药物。基于此，作者团队以天然黄酮苦参酮K为起点，通过骨架跃迁与结构导向设计，系统优化得到候选化合物HS-36，旨在提供一种可口服、能克服CDK4/6耐药的新型CDK4/9双抑制剂。 02 Drug Design ①天然先导的发现与结构简化作者通过高通量筛选自建天然产物库，发现苦参酮K（kushenmin K）这一具有7,8-二氢呋喃并环的黄酮对CDK9的IC₅₀为9.76 μM，对MV-4-11白血病细胞的GI₅₀为18.92 μM；分子对接显示其2-羟基丙-2-基侧链与CDK9催化位点Lys48发生空间碰撞，迫使B环下倾，破坏与铰链区的氢键网络，导致活性受限。为消除这一位阻并提高合成可及性，团队采用骨架跃迁策略，用代谢更稳定的氧唑啉环整体替换二氢呋喃单元，同时删除3-OH使B环更贴合疏水通道，得到简化衍生物HS-1；该化合物在肝微粒体中清除适中（RLM t₁/₂ 12.8 min、HLM t₁/₂ 29.6 min），血浆稳定性>60 min，且CDK9抑制活性提升至1.57 μM、CDK4抑制达8.87 μM，为后续结构优化提供了可模块化改造的新母核。 HS-1骨架的理性优化：借镜临床药物疏水热点，定向增活与选择性为了把HS-1的活性再往上提，作者用结构叠合发现其氧唑啉环与临床药物AZD4573和Abemaciclib的关键疏水药效团在空间上高度重合，于是决定在对应位置引入亲脂取代以增强结合；同时，在黄酮A环加回5-OH，与铰链区Cys106形成氢键并校正B环取向；接着，把暴露在溶剂中的B环作为“可调区”，系统改变4′-位取代基的电子与立体性质，以图同时提高CDK4抑制、改善CDK2选择性并优化药代。按这一多维度设计思路，他们合成了聚焦的氧唑啉黄酮衍生物库，为后续构效关系研究奠定骨架。 ②构效关系作者首先系统考察了氧唑啉氮上烷基侧链对酶活与细胞增殖抑制的影响：直链从H→甲基→乙基→正丙基逐级延长，CDK9抑制和MV-4-11抗增殖活性同步增强；引入末端氰基或乙酯等极性基团则活性完全丧失，提示该区需要纯疏水环境。分支链异丙基比正丙基效力翻倍（HS-7，CDK9 IC₅₀ 243 nM），说明位阻匹配关键。随后在A环加入5-OH，与铰链Cys106成氢键，使CDK9 IC₅₀从243 nM降至32.4 nM（HS-9），并带动细胞GI₅₀由3.24 μM提升至1.91 μM，确立“5-OH+异丙基”为新优化起点。继续延长烷基，发现(R)-仲丁基（HS-23）可同时让CDK9 IC₅₀降至5.7 nM、CDK4 IC₅₀降至242 nM，而(S)-构型活性明显降低，晶体与计算表明(R)-末端甲基可深入Leu156/Ala166疏水腔且保持低能构象。当在B环引入4′-OH与Asp167成键，得到HS-29，CDK9 IC₅₀进一步降至2.6 nM，细胞GI₅₀降至0.66 μM，代谢稳定性亦改善；但极性侧链若直接放在氮上（羟烷基、氨烷基）则酶活丧失>100倍，证实溶剂暴露区与深部疏水腔的改造必须分区进行。将4′-OH衍生为哌嗪醚（HS-36）后，CDK4抑制提升至18.9 nM，CDK9维持4.2 nM，水溶性增至87 μg mL⁻¹，RLM t₁/₂ 35.8 min，实现活性、选择性与药代的最佳平衡，被确立为候选化合物。图片来源：ACS 03 RESULTS ①HS-36激酶选择性在82种激酶500 nM单浓度筛选中，HS-36仅对5个靶点抑制率>90%，其中CDK9为98.7%，验证实验体系可靠；主要脱靶为受体酪氨酸激酶EPHA2（96.7%）和EPHB4（95.4%），作者认为这一多靶特征可能通过阻断耐药通路带来额外获益。进一步定量测定CDK家族选择性显示，HS-36对CDK1、CDK7、CDK12的IC₅₀均>500 nM，成功避开与骨髓抑制及广谱毒性相关的成员；对CDK2、CDK5、CDK6的IC₅₀分别为197、217、126 nM，保留适度抑制但低于CDK4/9十余倍，整体选择性优于阳性对照Flavopiridol，支持其作为CDK4/9偏向抑制剂的继续开发。 ②HS-36细胞水平评估 HS-36在9株肿瘤细胞及H9C2心肌、HepG2肝细胞的抗增殖面板中显示广谱活性：对MV-4-11白血病最敏感（GI₅₀ 0.09 μM），与Flavopiridol相当；对A549、4T1、PC3等实体瘤GI₅₀ 0.36–0.76 μM，而对心肌和肝细胞GI₅₀均>10 μM，提示心脏与肝脏毒性窗口较大。流式检测MV-4-11经200 nM处理12 h后G0/G1期细胞由58%升至70%，24 h凋亡率由6.4%增至52.5%；Western blot显示8 h内即可见caspase-3与PARP切割、抗凋亡蛋白Bcl-2下调，证实其通过CDK4阻断周期并经由CDK9下调Mcl-1/c-Myc触发凋亡。在MCF-7细胞中，HS-36剂量依赖抑制Rb Ser807/811磷酸化，1 μM显著、3 μM几乎完全阻断；qRT-PCR与蛋白水平均显示MCL1、MYC转录及翻译同步下降，且CDK9伴侣Cyclin T1亦减少，提示其可能破坏P-TEFb复合物。以上结果共同表明HS-36在细胞内同时有效抑制CDK4与CDK9，并通过下调关键下游效应分子发挥强效的促凋亡与周期阻滞作用。 ③HS-36的ADMET性质体外ADMET测试显示，HS-36在人、小鼠、大鼠肝微粒体的半衰期分别为85.9、56.9、35.8 min，比先导物HS-1显著延长；人/大鼠血浆中>240 min 无显著降解，血浆蛋白结合率96.8%。hERG 钾通道IC₅₀ 1.06 μM，与MV-4-11细胞GI₅₀ 0.09 μM相比仅12倍治疗指数，提示QT延长风险为后续首要优化点。CYP抑制面板（10 μM）显示，除对2C9为44%外，其余亚型抑制均<35%，预示药物-药物相互作用风险较低。小鼠/大鼠体内药动学表明：2 mg kg⁻¹ i.v.后，小鼠t₁/₂ 2.35 h、口服20 mg kg⁻¹ Cₘₐₓ 404 ng mL⁻¹、生物利用度41.8%，AUC随剂量线性增加；口服Tₘₐₓ约4 h，提示吸收速率可能受溶解度限制。综合代谢稳定性、暴露量及口服吸收数据，HS-36具备可接受的临床前药代基础，但需进一步降低hERG活性并提升溶解度以拓宽治疗窗。图片来源：ACS ④HS-36体内安全评价单次口服急性毒性试验中，BALB/c小鼠给予1000 mg kg⁻¹ HS-36后连续14天观察，未出现死亡、显著体重下降或明显异常行为；解剖后心、肝、脾、肺、肾的H&E染色未见药物相关组织损伤或病理改变，表明其单次给药最大耐受剂量（MTD）高于1000 mg kg⁻¹，未显示急性器官特异性毒性。图片来源：ACS ⑤体内抑瘤实验在MV-4-11异种移植模型中，HS-36经口给药表现出剂量依赖性抑瘤效果：20 mg/kg组肿瘤生长抑制率与阳性对照阿糖胞苷（Ara-C 20 mg/kg皮下）相当，40 mg/kg组肿瘤生长抑制率达68.8%，终末瘤重显著降低且镜下Ki-67、Mcl-1、c-Myc免疫组化信号随剂量同步下调，证实靶点抑制与药效相关；整个治疗期间各剂量组小鼠体重无显著下降，主要脏器H&E切片未见药物相关组织损伤，显示该剂量范围内抗肿瘤活性与耐受性良好。 ⑥HS-36在CDK4/6抑制剂耐药模型中的活性作者利用长期递增暴露法从MCF-7母系分别建立Palbociclib耐药株（MCF-7/Palbociclib-R，对Palbociclib GI₅₀升高5.7倍至11.21 μM）和Abemaciclib耐药株（MCF-7/Abemaciclib-R，对Abemaciclib GI₅₀升高5.4倍至3.81 μM），以验证HS-36能否克服CDK4/6抑制剂获得性耐药。结果显示，HS-36在母系、Palbociclib-R及Abemaciclib-R三株细胞中的GI₅₀分别为0.55、0.48和0.66 μM，活性几乎无衰减；而泛CDK抑制剂Flavopiridol在Palbociclib-R株中GI₅₀由0.46 μM升至1.05 μM，效果明显下降。该结果直接证明HS-36通过同时抑制CDK4与CDK9，可绕过导致CDK4/6抑制剂耐药的信号旁路，保持对耐药乳腺癌细胞的强效抗增殖活性。 CONCLUSIONS 本研究通过骨架跃迁与多轮结构优化，将天然黄酮苦参酮K转化为口服有效的氧唑啉黄酮类CDK4/9双抑制剂HS-36；该化合物对CDK4 IC₅₀ 18.9 nM、CDK9 IC₅₀ 4.2 nM，在MV-4-11异种移植模型中40 mg/kg口服抑瘤率达68.8%，且1000 mg/kg单次给药无急性毒性。HS-36通过同时阻断CDK4-Rb通路引起G1期阻滞，并抑制CDK9介导的RNA Pol II磷酸化，下调Mcl-1和c-Myc诱导凋亡；在Palbociclib及Abemaciclib耐药乳腺癌细胞中仍维持亚微摩尔抗增殖活性，显示克服获得性耐药的潜力。其代谢稳定性高、口服生物利用度41.8%、CYP抑制风险低，但hERG IC₅₀ 1.06 μM提示心脏毒性需后续优化。总体而言，研究确立了一类新颖的氧唑啉黄酮骨架，为开发下一代可口服、能逆转CDK4/6耐药的CDK4/9双靶抗肿瘤药物提供了可直接推进至临床前研究的先导化合物及明确构效关系。文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02206 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

申请上市临床研究AACR会议

100 项与 Zemirciclib 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2021-12-15
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2021-12-15
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	法国	AstraZeneca PLC	2021-12-15
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	意大利	AstraZeneca PLC	2021-12-15
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	韩国	AstraZeneca PLC	2021-12-15
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	瑞典	AstraZeneca PLC	2021-12-15
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	中国台湾	AstraZeneca PLC	2021-12-15
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	英国	AstraZeneca PLC	2021-12-15
外周T细胞淋巴瘤	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2021-12-15
外周T细胞淋巴瘤	临床2期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2021-12-15

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04630756 (Phase 1b/2a Study of AZD4573, CTgov)	临床1/2期	套细胞淋巴瘤 \| 血液肿瘤 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤 ... 更多	40	AZD4573+Acalabrutinib (Module 1 Part A: AZD4573 9 mg + 100g Acalabrutinib BID)	築鬱壓鏇襯壓餘構範膚 = 鬱膚積衊齋簾觸壓觸網衊繭築壓衊糧觸壓鏇鹹 (鏇艱壓膚糧網構顧鬱範, 鑰廠簾醖積餘醖繭遞遞 ~ 繭鹹醖廠網夢觸繭願糧) 更多	-	2025-02-21
NCT04630756 (Phase 1b/2a Study of AZD4573, CTgov)	临床1/2期	套细胞淋巴瘤 \| 血液肿瘤 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤 ... 更多	40	AZD4573+Acalabrutinib (Module 1 Part B: AZD4573 12 mg + 100g Acalabrutinib BID)	築鬱壓鏇襯壓餘構範膚 = 醖網齋窪鑰獵獵鬱蓋選衊繭築壓衊糧觸壓鏇鹹 (鏇艱壓膚糧網構顧鬱範, 構衊艱餘廠獵醖餘衊齋 ~ 鑰積廠糧選膚壓憲選憲) 更多	-	2025-02-21
NCT05140382 (phase 2a study, CTgov)	临床2期	外周T细胞淋巴瘤 \| 典型霍奇金淋巴瘤 \| 难治性经典霍奇金淋巴瘤	52	AZD4573 (Cohort 1 Non-NK PTCL)	構鹽鑰衊憲廠夢醖窪廠 = 廠鹽構襯鑰餘齋獵醖夢齋鏇憲願壓壓顧窪顧範 (鏇膚構齋膚膚淵衊製繭, 廠艱鑰糧範繭鹹鹽憲願 ~ 範選艱衊構範構膚繭蓋) 更多	-	2024-08-28
NCT05140382 (phase 2a study, CTgov)	临床2期	外周T细胞淋巴瘤 \| 典型霍奇金淋巴瘤 \| 难治性经典霍奇金淋巴瘤	52	AZD4573 (Cohort 2 NK PTCL)	構鹽鑰衊憲廠夢醖窪廠 = 願網糧獵築憲顧網網選齋鏇憲願壓壓顧窪顧範 (鏇膚構齋膚膚淵衊製繭, 鑰獵顧鏇壓淵艱窪憲憲 ~ 醖膚醖鑰鹹觸繭網醖築) 更多	-	2024-08-28
NCT04630756 (Phase 1b/2a Study of AZD4573, ICML2023)	临床1/2期	套细胞淋巴瘤 \| 血液肿瘤 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤 ... 更多	27	AZD4573 9 mg	構窪築艱網網艱繭觸鹹(鬱醖衊淵窪襯願壓製築) = ALT/AST and bilirubin increases were mainly due to down-modulation of hepatic transporter proteins and reduced enzyme clearance, not direct hepatocellular injury; all were short-lived with spontaneous resolution and caused no treatment delays 糧築廠觸餘簾壓獵構淵 (獵遞衊壓鏇壓鹹築淵膚 ) 更多	积极	2023-06-09
NCT05140382 (phase 2a study, ICML2023)	临床2期	外周T细胞淋巴瘤	18	AZD4573 12 mg	蓋襯夢繭觸窪簾鹽積齋(選繭鹹窪繭齋鑰顧蓋鹽) = 築觸糧醖繭積淵選鹽製獵鹽鑰遞餘鏇獵簾窪網 (簾鹽夢夢範夢窪壓鏇餘 ) 更多	积极	2023-06-09
NCT04630756 (EHA2023)	临床1/2期	复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	27	AZD4573	簾蓋襯選齋蓋繭範膚選(壓觸衊餘獵積糧衊醖艱) = 醖廠顧鬱構範憲繭醖願餘壓鹽窪夢選糧憲壓憲 (餘顧衊衊膚鑰鑰願繭齋 ) 更多	-	2023-06-08
NCT04630756 (AACR2023)	临床2期	乳腺癌	40	AZD4573 (SK-BR-3, HCC70, HCC1937 and ZR-75-1)	顧艱獵膚觸餘鏇獵鏇網(憲鏇選鬱顧糧憲製製願) = 襯鏇糧顧鑰網遞夢築蓋壓齋鬱艱蓋醖鏇襯蓋製 (憲壓鑰鬱蓋簾簾鹽簾艱 )	-	2023-04-04
NCT03263637 (ASH 12022 \| ASH 22022) 人工标引	临床1期	血液肿瘤三线	44	AZD4573	憲淵憲壓選願範壓憲壓(鬱憲繭積製艱願網觸糧) = 膚繭鑰顧築構願簾糧糧壓窪餘觸構構簾齋糧夢 (襯願鏇鑰壓鹽觸網膚襯 ) 更多	积极	2022-11-15
NCT03263637 (ASH 12022 \| ASH 22022) 人工标引	临床1期	血液肿瘤三线	44	AZD4573 (Arm A)	範築夢獵鏇憲築鏇糧蓋(範醖顧醖艱憲衊選鹹構) = 壓衊鑰憲積顧糧膚鹽遞壓淵鬱醖鑰構廠齋憲艱 (鹽鹽顧願簾齋願艱廠鹽 ) 更多	积极	2022-11-15
NCT04630756 (ASH 12022 \| ASH 22022) 人工标引	临床1/2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤三线	13	AZD 4573+Acalabrutinib	積壓壓窪鑰憲窪醖窪製(網鏇齋製廠蓋網築艱製) = 顧醖衊選選鹽鬱獵願淵餘積築範願構鏇憲觸廠 (繭艱淵鏇衊餘壓糧鏇淵 ) 更多	积极	2022-11-15
NCT04630756 (ASH 12022 \| ASH 22022) 人工标引	临床1/2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤三线	13	AZD 4573+Acalabrutinib (Cohort 1)	廠艱網廠餘蓋選繭積製(餘壓蓋齋糧壓齋窪選願) = 獵獵範獵鑰襯衊齋範鑰襯獵簾窪醖鏇蓋選網築 (廠網廠齋齋簾鑰襯蓋構 ) 更多	积极	2022-11-15
NCT03263637 (AACR2018)	临床1期	血液肿瘤	44	AZD4573	鹽鬱衊範餘襯鬱簾繭衊(築鹽醖簾獵夢廠襯夢構) = 鏇鏇願壓鏇願窪廠願製鏇遞醖範鏇顧窪顧簾蓋 (窪觸網網鏇網遞構衊膚 ) 更多	-	2018-07-01