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▎药明康德内容团队编辑  在癌症治疗中，周期蛋白依赖性激酶（CDK）是一类热门靶点。作为一类细胞周期调节剂，CDK调控着细胞周期的起始与终止、细胞凋亡、基因转录等多个过程。而一旦CDK活性异常，细胞在失去正常周期以及凋亡能力后就可能癌变。 在CDK家族中，CDK4/6是最受关注的成员，多款选择性CDK4/6抑制剂已经在临床上应用于乳腺癌治疗。此外，CDK9是RNA转录的关键调控因子，可以促进多种癌症驱动基因的表达。因此，CDK9成为具有治疗前景的潜在靶点。 由于泛CDK抑制剂存在难以克服的毒性，选择性CDK9抑制剂的开发被提上日程。目前，多款CDK9抑制剂正在临床试验阶段，例如用于治疗恶性血液肿瘤的AZD4573正在2期临床阶段。截至目前，尚未有此类疗法获批上市，科学界也仍在寻找更加安全、有效的选择性CDK9抑制剂。 图片来源：123RF 在一篇发表于Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters的研究论文中，研究团队设计、合成了一款新型临床前候选药物YK-2168，该分子表现出良好的CDK9选择性，并且在临床前试验中表现出显著的抗实体瘤效力以及良好的安全性。目前，YK-2168正处于1期临床试验阶段。 在这项研究中，研究团队首先设计了新型的氮杂吲哚系列，其中就包括优化工作的起点化合物1。在效力和选择性检验中，化合物1能够强效抑制CDK9的酶活性，并且在白血病细胞系中表现出强效的抗肿瘤活性；不过，化合物1对CDK9的选择性并不理想。 接下来，研究团队在构效关系研究中，先后以增强对CDK9的选择性、提升化合物水溶性为目标，进行了一系列优化工作。最终，化合物6b（也就是YK-2168）脱颖而出，不仅保持了优秀的CDK9效力，而且相较于同工酶（CDK1和CDK2）的选择性也得到了提高。此外，YK-2168还拥有良好的水溶性，适合静脉给药。 ▲YK-2168结构以及效力示意图（图片来源：参考资料[1]） 由于出色的体外特性，研究团队对YK-2168进行了小鼠静脉内的药代动力学研究。根据论文，与两款正在临床阶段的CDK9抑制剂相比，YK-2168有着更长的药物半衰期和更大的表观分布容积（表明药物在体内分布更广泛），这些结果说明YK-2168可能具有更好的组织暴露。 基于良好的药代动力学数据，研究团队在白血病细胞系异种移植小鼠模型中，进一步评估了YK-2168的体内抗肿瘤活性。通过静脉给药后，YK-2168显示出与另一款处于临床阶段的CDK9抑制剂相近的体内抗肿瘤活性，并且具有良好的安全性。而在抗实体瘤效力的研究中，对胃癌细胞异种移植小鼠模型每周注射YK-2168后，药物显著抑制了肿瘤生长，并且同样表现出了良好的安全性。 接下来，研究团队进一步评估了YK-2168的抗肿瘤机制。经过YK-2168处理后，CDK9底物水平显著下降，并且下降幅度呈现剂量依赖性。给药后24小时，CDK9调控基因MYC和Mcl1的蛋白表达也受到抑制，并且还诱导了癌细胞凋亡。这些结果都支持了临床上的间歇性给药。 综合这些实验结果，研究团队基于差异化的选择性、药代动力学特征、显著的抗肿瘤活性和良好的安全性，选择YK-2168作为临床前候选药物。在临床前GLP安全性研究中，YK-2168已经表现出清晰的安全性特征，并显示出较高的安全指数。目前，评价YK-2168治疗实体瘤以及淋巴瘤安全性和有效性的1期临床试验正在进行中。 相关阅读 BMJ：无论男女，体重暴跌伴随腹痛、食欲不振等12种症状，或为癌症前兆！ 《柳叶刀-肿瘤学》：PFS几乎翻倍，疾病进展和死亡风险降低41%！创新口服疗法为乳腺癌患者带来新选择 5天让恶性脑瘤几乎消失；视力提高1万倍…细胞和基因疗法有望“治愈”多种疾病 | 年度盘点 NEJM：2年无进展生存率72%！一线双重免疫疗法大幅改善结直肠癌疗效 参考资料： [1] Yingchun Liu et al., Discovery and preclinical profile of YK-2168, a differentiated selective CDK9 inhibitor in clinical development. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2024). https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2024.129941 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 分享，点赞，在看，传递医学新知

▎药明康德内容团队编辑  在癌症治疗中，周期蛋白依赖性激酶（CDK）是一类热门靶点。作为一类细胞周期调节剂，CDK调控着细胞周期的起始与终止、细胞凋亡、基因转录等多个过程。而一旦CDK活性异常，细胞在失去正常周期以及凋亡能力后就可能癌变。 在CDK家族中，CDK4/6是最受关注的成员，多款选择性CDK4/6抑制剂已经在临床上应用于乳腺癌治疗。此外，CDK9是RNA转录的关键调控因子，可以促进多种癌症驱动基因的表达。因此，CDK9成为具有治疗前景的潜在靶点。 由于泛CDK抑制剂存在难以克服的毒性，选择性CDK9抑制剂的开发被提上日程。目前，多款CDK9抑制剂正在临床试验阶段，例如用于治疗恶性血液肿瘤的AZD4573正在2期临床阶段。截至目前，尚未有此类疗法获批上市，科学界也仍在寻找更加安全、有效的选择性CDK9抑制剂。 图片来源：123RF 在一篇发表于Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters的研究论文中，研究团队设计、合成了一款新型临床前候选药物YK-2168，该分子表现出良好的CDK9选择性，并且在临床前试验中表现出显著的抗实体瘤效力以及良好的安全性。目前，YK-2168正处于1期临床试验阶段。 在这项研究中，研究团队首先设计了新型的氮杂吲哚系列，其中就包括优化工作的起点化合物1。在效力和选择性检验中，化合物1能够强效抑制CDK9的酶活性，并且在白血病细胞系中表现出强效的抗肿瘤活性；不过，化合物1对CDK9的选择性并不理想。 接下来，研究团队在构效关系研究中，先后以增强对CDK9的选择性、提升化合物水溶性为目标，进行了一系列优化工作。最终，化合物6b（也就是YK-2168）脱颖而出，不仅保持了优秀的CDK9效力，而且相较于同工酶（CDK1和CDK2）的选择性也得到了提高。此外，YK-2168还拥有良好的水溶性，适合静脉给药。 ▲YK-2168结构以及效力示意图（图片来源：参考资料[1]） 由于出色的体外特性，研究团队对YK-2168进行了小鼠静脉内的药代动力学研究。根据论文，与两款正在临床阶段的CDK9抑制剂相比，YK-2168有着更长的药物半衰期和更大的表观分布容积（表明药物在体内分布更广泛），这些结果说明YK-2168可能具有更好的组织暴露。 基于良好的药代动力学数据，研究团队在白血病细胞系异种移植小鼠模型中，进一步评估了YK-2168的体内抗肿瘤活性。通过静脉给药后，YK-2168显示出与另一款处于临床阶段的CDK9抑制剂相近的体内抗肿瘤活性，并且具有良好的安全性。而在抗实体瘤效力的研究中，对胃癌细胞异种移植小鼠模型每周注射YK-2168后，药物显著抑制了肿瘤生长，并且同样表现出了良好的安全性。 接下来，研究团队进一步评估了YK-2168的抗肿瘤机制。经过YK-2168处理后，CDK9底物水平显著下降，并且下降幅度呈现剂量依赖性。给药后24小时，CDK9调控基因MYC和Mcl1的蛋白表达也受到抑制，并且还诱导了癌细胞凋亡。这些结果都支持了临床上的间歇性给药。 综合这些实验结果，研究团队基于差异化的选择性、药代动力学特征、显著的抗肿瘤活性和良好的安全性，选择YK-2168作为临床前候选药物。在临床前GLP安全性研究中，YK-2168已经表现出清晰的安全性特征，并显示出较高的安全指数。目前，评价YK-2168治疗实体瘤以及淋巴瘤安全性和有效性的1期临床试验正在进行中。 该论文的研究机构列表：南京大美生物制药有限公司、药明康德。 参考资料： [1] Yingchun Liu et al., Discovery and preclinical profile of YK-2168, a differentiated selective CDK9 inhibitor in clinical development. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2024). https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2024.129941 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~