A Modular Phase II, Open-label, Multicentre Study to Assess AZD4573 Efficacy and Safety as Monotherapy or in Combination With Anti-cancer Agents in Patients With Relapsed/Refractory Peripheral T-cell Lymphoma or Classical Hodgkin Lymphoma

This is a modular dose confirmation and expansion study. The core study design is to assess the efficacy of AZD4573, administered as monotherapy or combination therapy, to participants with either r/r PTCL or r/r cHL and to confirm the safety profiles and PK in these populations. Module 1 of this study will evaluate the efficacy, safety, and tolerability of AZD4573 monotherapy in participants with r/r PTCL or r/r cHL. If AZD4573 monotherapy is found to have promising anti-tumour efficacy in Module 1, an AZD4573 monotherapy Phase II expansion may be added via a substantial protocol amendment.

开始日期2021-12-15

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT04630756 / Active, not recruiting临床1/2期

A Modular Phase I/II, Open-label, Multicentre Study to Assess AZD4573 in Novel Combinations With Anti-cancer Agents in Patients With Advanced Haematological Malignancies

This is a modular, multicentre, open-label, non-randomised, Phase I/II, dose-setting and expansion study including an intra-participants dose ramp up. AZD4573 will be administered intravenously, in novel combinations with anti-cancer agents, to participants with relapsed/refractory (r/r) haematological malignancies.

开始日期2021-02-17

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

[+1]

NL-OMON50684 / CompletedN/A

A Phase 1, Open-Label, Multicentre, Non-Randomized Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Preliminary Antitumor Activity of AZD4573, a Potent and Selective CDK9 Inhibitor, in Subjects with Relapsed or Refractory Haematological Malignancies - AZD4573

开始日期2017-10-30

申办/合作机构-

100 项与 Zemirciclib 相关的临床结果

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2024-11-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS

Discovery and preclinical profile of YK-2168, a differentiated selective CDK9 inhibitor in clinical development

Article

作者: Gao, Xiao ; Liu, Yingchun ; Xia, Li ; Chen, Yadong ; Ding, Charles Z ; Jiang, Wen ; Li, Wei ; Hu, Lihong ; Chen, Shuhui ; Li, Qi ; Xia, Yuanfeng ; Zhu, Xingxun ; Zhu, Zhenzhen ; Ding, Charles Z. ; Xu, Zhaobing ; Zhou, Wang

Emerging clinical evidence indicates that selective CDK9 inhibition may provide clinical benefits in the management of certain cancers. Many CDK9 selective inhibitors have entered clinical developments, and are being investigated. No clear winner has emerged because of unforeseen toxicity often observed in clinic with these agents. Therefore, a novel agent with differentiated profiles is still desirable. Herein, we report our design, syntheses of a novel azaindole series of selective CDK9 inhibitors. SAR studies led to a preclinical candidate YK-2168. YK2168 exhibited improved CDK9 selectivity over AZD4573 and BAY1251152; also showed differentiated intravenous PK profile and remarkable solid tumor efficacy in a mouse gastric cancer SNU16 CDX model in preclinical studies. YK-2168 is currently in clinical development in China (CTR20212900).

2024-07-01·Heliyon

Cyclin dependent kinase 9 inhibition reduced programmed death-ligand 1 expression and improved treatment efficacy in hepatocellular carcinoma

Article

作者: Wang, Han-Yu ; Hsieh, Min-Shu ; Wo, Rita Robin ; Hsu, Hung-Wei ; Lee, Yi-Hsuan ; Shao, Yu-Yun ; Cheng, Ann-Lii ; Hsu, Chih-Hung

The anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) antibody is a standard therapy for advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Tumor expression of PD-L1 can be induced upon stimulus. Because cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) inhibition reduces the expression of inducible proteins, we explored the influence of CDK9 inhibition on PD-L1 expression in HCC cells. We found that PD-L1 expression was low in HCC cells; however, IFN-γ treatment increased this expression. CDK9 inhibitors AZD4573 and atuveciclib reduced the IFN-γ induced PD-L1 expression in a dose-dependent manner. CDK9 knockdown yielded similar results, but CDK9 overexpression reversed the influence of the CDK9 inhibitors. In the orthotopic mouse model, mice treated with a CDK9 inhibitor and an anti-PD-L1 antibody had significantly smaller tumors and exhibited longer survival than mice treated with either agent. In conclusion, CDK9 inhibition could reduce the expression of PD-L1 in HCC cells. Using both CDK9 inhibitors and anti-PD-L1 antibodies is more effective than using either agent alone.

2024-01-05·Neuro-oncology

CDK7 and CDK9 inhibition interferes with transcription, translation, and stemness, and induces cytotoxicity in GBM irrespective of temozolomide sensitivity

Article

作者: Vogelbaum, Michael A ; Duckett, Derek ; Bhutada, Isha ; Tiek, Deanna M ; Lawrence, Harshani ; Khambati, Fatema ; Cheng, Shi-Yuan ; Padmanabhan, Jaya ; Chellappan, Srikumar P ; Mo, Qianxing

Abstract:

Background:

Glioblastoma (GBM) is refractory to current treatment modalities while side effects of treatments result in neurotoxicity and cognitive impairment. Here we test the hypothesis that inhibiting CDK7 or CDK9 would effectively combat GBM with reduced neurotoxicity.

Methods:

We examined the effect of a CDK7 inhibitor, THZ1, and multiple CDK9 inhibitors (SNS032, AZD4573, NVP2, and JSH150) on GBM cell lines, patient-derived temozolomide (TMZ)-resistant and responsive primary tumor cells and glioma stem cells (GSCs). Biochemical changes were assessed by western blotting, immunofluorescence, multispectral imaging, and RT-PCR. In vivo, efficacy was assessed in orthotopic and subcutaneous xenograft models.

Results:

CDK7 and CDK9 inhibitors suppressed the viability of TMZ-responsive and resistant GBM cells and GSCs at low nanomolar concentrations, with limited cytotoxic effects in vivo. The inhibitors abrogated RNA Pol II and p70S6K phosphorylation and nascent protein synthesis. Furthermore, the self-renewal of GSCs was significantly reduced with a corresponding reduction in Sox2 and Sox9 levels. Analysis of TCGA data showed increased expression of CDK7, CDK9, SOX2, SOX9, and RPS6KB1 in GBM; supporting this, multispectral imaging of a TMA revealed increased levels of CDK9, Sox2, Sox9, phospho-S6, and phospho-p70S6K in GBM compared to normal brains. RNA-Seq results suggested that inhibitors suppressed tumor-promoting genes while inducing tumor-suppressive genes. Furthermore, the studies conducted on subcutaneous and orthotopic GBM tumor xenograft models showed that administration of CDK9 inhibitors markedly suppressed tumor growth in vivo.

Conclusions:

Our results suggest that CDK7 and CDK9 targeted therapies may be effective against TMZ-sensitive and resistant GBM.

项与 Zemirciclib 相关的新闻（医药）

2024-08-27

·精准药物

选择性CDK抑制剂的临床研究进展

CDK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期调节及细胞转录过程中发挥关键作用。CDK活性的失调与肿瘤的发生发展密切相关，以CDK为靶点设计抗肿瘤药物是一大研究热点。0在上一篇文章中，我们总结了泛CDK抑制剂的临床研究进展。泛CDK抑制剂由于治疗窗狭窄，许多相关的临床试验已被终止。因此，选择性CDK抑制剂的开发至关重要，本文总结了选择性CDK抑制剂的设计策略、构效关系和治疗应用。 CDK1抑制剂 CDK1选择性抑制剂可以可逆地阻断细胞周期的G2/M期，并在早期有丝分裂中实现细胞同步化。图：Avotaciclib的设计策略、化学结构和CDK抑制活性 Avotaciclib(BEY1107, 18)是一种可口服的CDK1抑制剂，目前正处于I/II期临床试验中，作为单一治疗药物或与吉西他滨联合用药，用于治疗局部晚期或转移性胰腺癌(NCT03579836)。这种化合物不仅可以控制癌细胞的细胞分裂，还可以通过消除癌症干细胞的靶向机制来克服抗癌药物的耐受性。当与细胞毒性药物吉西他滨联合使用时，avotaciclib有望克服吉西他滨新出现的耐药性。 CDK2抑制剂 CDK2/细胞周期蛋白E复合物在视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白磷酸化和G1/S期过渡中起重要作用。CDK2/细胞周期蛋白A复合物在S期的DNA合成和G2/M期过渡中CDK1/细胞周期蛋白B的活化中起重要作用。PF-07104091(19)是一种口服可利用的CDK2抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。在人类卵巢癌细胞模型(OVCAR3, OV5392)中，化合物19(25, 75和175mg/kg, 一天两次, po)可以以剂量依赖性的方式诱导肿瘤减小。此外，19和一线药物帕博西尼的联合给药在乳腺癌细胞模型中表现出协同作用。辉瑞公司于2020年开始一项化合物19的I/II期临床试验，以评估化合物19的安全性和耐受性，并在小细胞肺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌或乳腺癌患者中测试化合物19作为单一治疗药物的最大耐受剂量(NCT04553133)。图：PF-07104091(19)和zotiraciclib(20)的结构和CDK抑制活性 Zotiraciclib(TG02,20)是一种独特的具有大环结构的分子。大环的构象有利于在与蛋白质结合时呈现出关键的药效团。此外，具有碱性氮的大环与CDK2活性位点入口处的酸性残基Asp86形成盐桥，这也解释了化合物20的高活性。作为一种高效口服的CDK2抑制剂，化合物20可以穿透血脑屏障，降解MCL-1和Myc癌蛋白。Myc蛋白的过表达是人HGG和弥漫性内生型桥脑胶质瘤(DIPG)的特征之一。2021年1月，完成了化合物20的Ib期临床试验(HHSN261200800001E)。此外，化合物20和替莫唑胺联合用于治疗复发性HGG患者显示出良好的耐受性和疗效。FDA和欧洲药品管理局(EMA)已批准化合物20作为孤儿药用于治疗胶质瘤。化合物20目前正在进行两项独立的I期临床试验，用于治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)和DIPG(NCT03904628, NCT03224104)。 CDK4/6抑制剂近年来，乳腺癌的发病率和死亡率持续上升。通过确定肿瘤的雌激素受体(ER)，黄体酮受体(PR)和HER2状态，乳腺癌可分为不同亚型。CDK4和CDK6是HR+/HER2-型乳腺癌发生和发展的重要驱动因素。CDK4/6是包括ER在内的多种促进生长的信号通路的常见下游靶标。在ER+乳腺癌中，雌激素信号传导导致ER-细胞周期蛋白D1-CDK4/6通路的活性增加，驱动细胞从G1期进入S期，最终导致不受控的细胞增殖。CDK4/6抑制剂可抑制CDK4/6与细胞周期蛋白D之间复合物的形成，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，阻止G1期向S期的过渡。目前由FDA批准的CDK抑制剂都是CDK4/6抑制剂：辉瑞的帕博西尼(PD-0332991, 21)，诺华的瑞博西尼(LEE011, 22)，礼来的阿贝西利(LY-2835219,23)和G1 Therapeutics的曲拉西利(G1T28,24)。CDK4和CDK6的ATP结合结构域表现出很高的结构相似性，这些结构域之间的差异仅在于Glu144(CDK4)和Gln149(CDK6)。这四种抑制剂都是ATP竞争性抑制剂，可以与激酶的ATP结合域结合。吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮衍生物25是一种CDK4/6抑制剂，优化其结构得到化合物26(PD0183812)。该化合物具有良好的CDK4/6活性，但其对CDK亚型的选择性未达到预期。对母核C-2处氨基取代的研究显示，2-氨基吡啶取代化合物的选择性优于苯胺基取代物。随后，将母核替换为喹唑啉，得到化合物27a，27b，吡啶环被苯环取代，并在C-4处引入甲基，得到高选择性化合物27c-f，但新化合物的活性仍然不高。在母核的C-3处引入乙酰基团得到27g-i，这些化合物表现出非常好的活性和选择性。进一步优化，在C-2侧链上引入哌嗪、高哌嗪、4-羟基哌啶和吗啉等不同含氮烷烃，得到化合物21，对耐药CDK4/6表现出抑制活性。21在多种肿瘤类型中表现出临床活性，包括套细胞淋巴瘤，乳腺癌和脂肪肉瘤。21与他莫昔芬联合用药对ER+/HER2-乳腺癌的治疗具有协同作用。此外，21与芳香酶抑制剂(阿那曲唑和来曲唑, NCT02942355, NCT05190094)或选择性ER降解剂(氟维司群, NCT02738866, NCT04318223)的联合用药已在II/III期临床试验中进行了评估，表现出一定的临床优势。图：帕博西尼(21)和SHR-6390(28)的设计策略、化学结构、结构修饰和CDK抑制活性用哌啶环取代哌嗪环得到了SHR-6390(28)。与21相比，口服化合物28消除了ER+和HER2+型乳腺癌对内分泌治疗的耐药性和HER2-靶向抗体的耐药性。此外，28与内分泌治疗相结合，对ER+乳腺癌表现出协同抗肿瘤活性。21和CDK6的共晶结构表明，嘧啶环与铰链区的氨基酸相互作用，并与Val101形成两个氢键。环戊基和疏水袋中的多种氨基酸残基形成疏水相互作用。4位甲基占据Phe80形成的狭长疏水腔。哌嗪环延伸到溶剂区域，并在ATP结合位点的溶剂暴露区域与氨基酸残基Asp102和lle19形成极性相互作用。CDK6的晶体结构表明，左侧的氨基嘧啶形成两个氢键，酰胺羰基形成一个氢键。环戊基在疏水口袋中形成疏水相互作用。哌嗪延伸到溶剂区形成盐桥。虽然23的结构发生了重大变化，但23与CDK6的共晶结构表明其关键结合特性与之前批准的CDK4/6抑制剂基本相同。氨基嘧啶仍然形成两个氢键，并且吡啶仍然存在。蛋白与21和22中的羰基形成的氢键丧失，但与咪唑形成新的氢键。化合物23中的异丙基可以模仿化合物21和22中的环戊基，产生疏水作用。对22的酰胺取代基进行环化，与吡咯并[2, 3-d]嘧啶母核形成三环，环戊烷取代基变为环己烷，得到化合物24，推测其结合模式与22相似。图：帕博西尼(21)，瑞博西尼(22)，阿贝西利(23)和CDK6的相互作用化合物22和23被批准为HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线治疗药物，它们与非甾体芳香酶抑制剂(阿那曲唑和来曲唑)，他莫昔芬或戈舍瑞林等药物的联合用药正处于研究阶段。此外，它们作为单一疗法以及与化疗药物联合用药用于治疗其他肿瘤(包括黑色素瘤、晚期实体瘤、淋巴瘤和神经母细胞瘤)的临床研究也在进一步开展。化合物24是FDA批准的第一种“突破性疗法”，旨在改善接受化疗的癌症患者的预后。24可以在化疗前预防性地暂时阻断骨髓细胞的G1期，这将显著减少化疗药物对骨髓细胞的杀伤，从而保护骨髓细胞和免疫系统。贝达药业在化合物23的苯并咪唑母核中并入一个饱和环烷烃，得到候选化合物BPI-16350(29)，正在进行I期临床试验(NCT03791112)，用于治疗晚期实体瘤患者。此外，研究人员开发了GLR-2007(30)，用于治疗对标准临床疗法反应不佳的晚期复发性或难治性实体瘤，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和GBM。目前正在进行I/II期临床试验，用于治疗晚期实体瘤(NCT04444427)。该药物已被批准作为孤儿药用于恶性胶质瘤的治疗，并且通过了治疗胶质母细胞瘤的快速通道审核。对30进行进一步修饰，得到lerociclib(G1T38, 31)。化合物31与氟维司群联合用药的研究处于I/II期临床实验，用于治疗内分泌衰竭后HR+/HER2-局部进展性或转移性乳腺癌患者(NCT02983071)。ON-123300(32)是CDK4/6和AMPK相关蛋白激酶5(ARK5)的双重抑制剂，用于晚期癌症的潜在治疗。化合物32的I期临床试验已经启动，用于治疗复发性癌症或对至少一种先前治疗耐药(包括对批准的第二代CDK4/6抑制剂耐药的转移性HR+/HER2-乳腺癌)的晚期癌症患者(NCT04739293)。FLX-925(33)是一种新型的双重抑制剂，靶向FMS样酪氨酸激酶-3(FLT-3)和CDK4/6，处于早期临床研究中，用于治疗复发性或难治性AML。一项评估化合物33治疗复发或难治性AML患者的安全性、药代动力学、药效学的I期临床研究正在进一步开展中(NCT02335814)。图：化合物29-33的结构和CDK抑制活性此外，正处于临床试验中的化合物34-41的结构尚未公开。 CDK7抑制剂 CDK7同时参与转录和细胞周期的调节，在许多类型的癌症中过表达，还与侵袭性临床病理特征和预后不良相关。已进入临床试验的几种选择性CDK7抑制剂在许多临床前模型中显示出良好的抗癌效果，包括AML，前列腺癌，肝癌，胃癌，宫颈癌，胰腺癌，结直肠癌，神经母细胞瘤，NSCLC和SOX-2扩增的肺鳞状细胞癌。吡唑并嘧啶衍生物samuraciclib(ICEC0942，42)可逆地结合CDK7的ATP结合位点(IC50=40nM)，并在一系列癌症中表现出抗增殖活性，包括AML，小细胞肺癌(SCLC)和TNBC。吡唑并[1, 5-a]嘧啶母核与铰链区Leu83的主链之间存在两个氢键相互作用，哌啶环的氮原子与Asn132之间形成第三个氢键，前面的片段也与Asp145之间存在静电接触。化合物42良好的药代动力学特性使得该化合物成为有希望的临床候选药物。与他莫昔芬联合用药时，42完全阻断ER+异种移植瘤的生长，目前正在进行I/II期临床试验，用于治疗乳腺癌和前列腺癌(NCT03363893)。图：选择性CDK7抑制剂42-45的结构和CDK抑制活性由于在ATP结合口袋外存在半胱氨酸和赖氨酸残基，也开发了许多共价CDK7抑制剂。共价结合的CDK抑制剂通常活性和选择性更高，治疗效果更长久，严重的副作用也更少。THZ1(43)含有N-苯基嘧啶-2-胺母核，丙烯酰胺与附近的Cys312不可逆结合，芳香部分嵌入CDK7内部，这表明43的吲哚环旋转，使其指向而不是位于开放的核苷酸结合口袋深处。化合物43可以在体外和体内抑制许多类型的肿瘤，如骨肉瘤、食管鳞状细胞癌、成人T细胞白血病、MYCN扩增的神经母细胞瘤、黑色素瘤和SCLC，但43在体内的半衰期短(在小鼠血浆中为45分钟)，限制了临床开发。图：CAK-THZ1的结合模式(CAK：由CDK7、细胞周期蛋白H和MAT1组成的复合物) 由化合物43衍生的CDK7抑制剂SY-1365(44)，活性，选择性和代谢稳定性均有所改善。44的1, 3-环己烷二胺母核改善了形状互补性和疏水性，因此表现出比43更高的活性和选择性。化合物44通过增加酰胺连接子周围的空间位阻来限制弹头的构象，已进入I期临床试验，用于治疗卵巢癌和乳腺癌(NCT03134638)。然而，Syros医药最近宣布停止44的临床开发，优先推进一种新型选择性的非共价CDK7抑制剂SY-5609(45)。除氨基嘧啶铰链结合区外，(S)-3氨基哌啶环的碱性氮可与CDK7的ASP97形成盐桥，CDK7的ASP97是CDK家族中是保守的。用三氟甲基取代可提高活性，但略微降低选择性。因此，在吲哚环的C-6处引入氰基以向P环突出，得到的化合物选择性更高，这可能是利用了与其他CDK的P环的差异导致的。此外，为了改善药代动力学性质，由于其强氢键和高稳定性，引入了氧化膦部分。在化合物中引入偕二甲基可增加亲脂性，调节理化性质和渗透性，并提高口服生物利用度和选择性。结合模式表明哌啶6位可以为非保守的Val100提供更好的载体，因此C-6位引入偕二甲基，得到化合物45。化合物45与氟维司群的联合用药在卵巢癌，TNBC和ER+乳腺癌的临床前模型中显示出抗肿瘤活性。2020年初启动了一项化合物45治疗晚期实体瘤患者的I期试验(NCT04247126)。此外，XL-102(AUR-102, 46, 结构未公开)是Exelixis早期临床开发的口服共价CDK7抑制剂，用于治疗实体瘤，正在进行一项I期临床研究(NCT04726332)。 CDK8/19抑制剂 CDK8及其旁系同源CDK19(97%同源性)可调节RNA PolI I的活性，在一些癌症中观察到CDK8/CDK19过表达。最新研究表明，CDK8和CDK19也可能在细胞重编程中发挥作用。CDK8/CDK19的靶向抑制可以激活自然杀伤(NK)细胞的抗癌作用。SEL120-34A(47)是一种新型可口服的苯并咪唑三环类的CDK8/19抑制剂，在AML的原位异种移植模型中，化合物47抑制肿瘤生长，缓解脾肿大并促进部分骨髓恢复。2020年，该化合物被FDA授予孤儿药资格，用于治疗AML。此外，正在开展一项评估47在转移性或晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和疗效的I/II期研究(NCT05052255)，47用于治疗AML或高风险MDS患者的试验正处在Ib期阶段(NCT04021368)。BCD-115(48)也是一种CDK8/19抑制剂，已进入治疗ER+/HER2-局部进展性和转移性乳腺癌的I期临床试验(NCT03065010)。图：选择性CDK8/19抑制剂的结构和CDK抑制活性 CDK9抑制剂研究人员通过基于黄酮碱类泛-CDK抑制剂的修饰开发了一些选择性CDK9抑制剂，旨在提高选择性，降低胃肠道毒性和改善口服生物利用度。TP-1287(49)是化合物1的一种口服生物可利用的磷酸盐前药，可有效抑制CDK9。化合物49靶向并结合CDK9，这种结合降低了CDK9靶基因的表达，例如抗凋亡基因MCL-1，并在G1期诱导细胞周期停滞和CDK9过表达癌细胞中的细胞凋亡。一项多中心的I期剂量递增研究表明，49可导致磷酸化RNA PolI I水平的剂量依赖性降低，这与CDK9抑制的结果一致。化合物49给药后，在一名肉瘤患者中观察到局部响应，一名肾细胞癌(RCC)患者和两名膀胱癌患者的病情趋于稳定，基于这些可观的结果，49可作为单一疗法进行进一步的临床开发(NCT03604783)。图：选择性CDK9抑制剂49-51的设计策略 IIIM-290(50)是另一种新型可口服的选择性CDK9抑制剂。黄酮碱类化合物SAR的研究发现，在母核C-2位进行修饰，可以实现更高的选择性性和活性。化合物50是通过2, 6-二氯苯乙烯基取代C-2上的2-氯苯基得到的，这提高了其对CDK9的选择性，抑制活性也增加10倍。 C-2位苯乙烯环上卤素取代基的类型和位置与CDK9的选择性和抑制活性密切相关。氯取代比氟取代显示出更有效的活性。与对位取代相比，氯的邻位取代活性更高。结合模式表明，50占据了CDK9的ATP结合腔，色原酮母核，羟基哌啶和氯取代的苯乙烯是与CDK9的ATP结合位点结合的关键片段。化合物50在多个异种移植模型中显示出优异的药代动力学性质、口服生物利用度和有效的抗癌活性，在胰腺癌模型活性最好。目前已提交了50的IND申请，正在进行一项治疗局部进展性或转移性胰腺癌患者的I/II期临床试验(TENDER no.:12(318)/2021-P)。将三氟甲基引入化合物2苯环的对位，得到voruciclib(P1446A-05, 51)。51作为单一疗法或与KRAS抑制剂(索托拉西布和阿达格拉西布)联合用药已在KRAS突变的癌细胞系显示出初步活性。2014年，暂停了51治疗复发或难治性CLL患者的临床研究(NCT02117336)。目前51正处于另一项I期临床试验中，以评估其在复发或难治性B细胞恶性肿瘤和标准疗法治疗后的AML患者中的安全性和初步疗效(NCT03547115)。在药物设计中，砜基亚胺可以丰富结构多样性，提高代谢稳定性，优化理化性质以及引入氢键受体/供体。具有砜基亚胺基团的Atuveciclib(BAY-1143572,52)是第一个进入临床开发的口服选择性CDK9抑制剂。化合物52在小鼠和大鼠的多个异种移植瘤模型显示出单药治疗的良好疗效。已经完成了两项I期临床试验，评估52在晚期恶性肿瘤(NCT01938638)和晚期急性白血病(NCT02345382)患者中的安全性，耐受性，药代动力学和最大耐受剂量。将三嗪替换为吡啶，得到BAY-1251152(53)。与52相比，53表现出更好的活性(生化IC50=3nM, 细胞IC50=29nM)，一项针对晚期癌症患者的I期剂量递增研究表明，53表现出可控的安全性、靶标药效学活性和抗肿瘤活性(NCT02635672)。图：选择性CDK9抑制剂52-55的结构和活性 AZD4573(54)是一种高选择性(选择性>10倍)的CDK9抑制剂，可抑制MCL-1并诱导血液癌细胞凋亡。研究发现，末端苯环被杂环取代时，物理和化学性质得到改善，但活性丧失。将卤素引入吡啶环以补偿失去的活性，所得化合物54在活性和理化性质之间实现了总体平衡。54可导致MM，AML和非霍奇金淋巴瘤(NHL)异种移植瘤模型小鼠的肿瘤持续消退。正在进行一项治疗晚期血癌患者的I/II期临床试验(NCT04630756)。 KB-0742(55)是一种可口服的选择性CDK9抑制剂，对CDK9(IC50=6nM)的选择性超过50倍。在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)细胞模型中，55可以通过抑制CDK9活性来降低癌基因Myc的表达。该化合物具有较长的血浆半衰期，并表现出剂量依赖性的靶标抑制活性，在体内模型也表现出良好药效。正在进行一项I期临床试验，用于治疗复发或难治性实体瘤或NHL患者(NCT04718675)。 GFH009(56, 结构未公开)是有效的CDK9抑制剂，选择性达到100倍以上，正在进行一项I期临床试验，评估56在血液系统恶性肿瘤(AML，CLL，SLL和淋巴瘤)患者中的安全性和耐受性(NCT04588922)。选择性CDK抑制剂的设计 CDK选择性抑制剂的设计需要考虑一些关键的结构特征。开发CDK1的选择性抑制剂，需要考虑配体与LYS89之间的静电相互作用。对于CDK2抑制剂，与GLU81和LEU83的氢键相互作用是保持活性的关键。由PHE80、VAL64、HIS84和GLN85组成的疏水口袋的存在有利于疏水相互作用和π-π堆积。对于CDK4/6的选择性抑制剂，需要与THR99/10产生极性相互作用，并且与保守铰链残基HIS92和VAL101的氢键相互作用也是必需的。对于CDK9抑制剂的开发，与ASP167和CYS106的强氢键相互作用十分必要。CDK9结合位点中的一些非保守区域，包括疏水区域和溶剂暴露区域，为设计选择性CDK9抑制剂提供可能。靶向CDK12的铰链区域，DFG基序和C端延伸区域是发现高活性和选择性CDK12抑制剂的可行方法。总结泛CDK抑制剂存在治疗窗窄的明显不足，选择性CDK抑制剂通过靶向特定的CDK亚型，安全性更高。但是由于不同CDK亚型的ATP结合口袋非常保守，因此发现ATP竞争性和高选择性CDK抑制剂面临重大挑战。选择性CDK抑制剂的发展依托于母核骨架和结构特征上的创新。目前，已经有四种CDK4/6抑制剂获批，其他的许多CDK抑制剂也处于临床研究阶段，具有巨大的应用潜力，期望未来在选择性CDK抑制剂的开发中取得更大的突破。参考文献 [1]Zhenfeng Shi, Lei Tian, Taotao Qiang, et al. From Structure Modification to Drug Launch: A Systematic Review of the Ongoing Development of Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors for Multiple Cancer Therapy. J. Med. Chem. 2022, 65, 9, 6390-6418. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期临床2期临床终止

2024-03-12

·佰傲谷BioValley

短短四个月，两次裁员超40%

为了节省成本延长公司的现金跑道，生物技术公司Kronos Bio计划裁员21%，预计裁员节省的成本能将公司现金流延长到2026年下半年。仅仅在四个月前，Kronos就曾裁员19%以节省成本。根据美国证券交易委员会的一份文件显示，截止2023年9月30日，Kronos共有99名全职员工，公司现金、现金等价物和投资价值为1.984亿美元。两次裁员后，Kronos还剩余大约60人。不可成药靶点的挑战者“不可成药”的靶点一直是新药研发领域的“痛”。然而业界、科学界一直在努力克服技术上的障碍。Kronos Bio就是其中一家致力于针对“不可成药”的癌症靶点开发药物的新锐公司。Kronos的小分子微阵列平台（SMM）是基于其科学创始人——麻省理工学院生物工程副教授Angela Koehler博士10多年的研究。SMM非常适合快速发现新的调节剂或不可成药靶点的降解物，例如转录因子。转录因子活性是癌症和其他严重疾病的标志。在各种细胞信号的作用下，转录因子激活或抑制基因的表达，从而决定细胞的身份和功能。转录因子的调节对于正常发育等过程是重要的，但当转录因子被解除调节时，它们可以驱动细胞变成恶性。几十年来，转录因子一直被视为治疗靶点。到目前为止，研究人员一直将转录因子作为分离的蛋白质进行研究，但收效甚微。SMM具有识别直接与靶蛋白结合或以纳摩尔效力干扰蛋白质活性的化合物的潜力。该公司表示，该技术可以找到通过多种机制起作用的化合物，包括蛋白质-蛋白质或蛋白质-DNA相互作用的破坏，或通过与辅因子或其他蛋白质复合物成员结合而间接调节靶蛋白质活性。Kronos利用其小分子微阵列（SMM）平台和广泛的生物学检测技术来开发新药，以解决癌症研究中最重要且难以控制的目标。通过SMM品台，Kronos研发了候选药物KB-0742和KB-9558。Kronos的总裁兼首席执行官Norbert Bischofberger博士在研究转化方面经验十分丰富。加入 Kronos之前，他在吉利德科学工作了近30年，离开之前的职位是研发执行副总裁和首席科学官。他于1990年加入吉利德，是早期成立时期的成员之一，于1999年至2018年担任研发部执行副总裁，并于2007年至2018年担任首席科学官。集中推进两项肿瘤项目除了为了节约公司生存成本外，裁员还因为公司希望腾出财务资源来推进两个肿瘤项目，继续开发处于临床阶段的CDK9抑制剂KB-0742，并将针对p3000 KAT的KB-9558推进到临床阶段。KB-0742正在进行I/II期试验，用于治疗MYC扩增实体瘤和其他转录成瘾肿瘤患者。转录失调是许多癌症的一种标志，MYC癌基因家族的基因组扩增就是证据之一，至少20%的成人实体瘤发生过这种情况。靶向转录辅助因子和转录细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK9）已经成为一种阻止转录活性失调（包括致癌MYC）的治疗策略。目前进入临床阶段的集中CDK9抑制剂包括atuveciclib、VIP152、AZD4573、PRT2527和GFH009，这些化合物都需要静脉注射给药。Kronos Bio使用SMM平台，筛选了在细胞裂解环境中与转录复合物结合的小分子库，通过多轮分子结构优化，发现有效、高选择性、可口服的CDK9抑制剂KB-0742。KB-0742在多种小鼠异种移植模型中表现出体内抗肿瘤活性，尤其是侵袭性MYC驱动的TNBC。Kronos最近对该化合物实施了新的给药方案，预计将在 2025 年上半年分享基于这一更新方案的顶线数据。KB-9558正在被开发用于治疗多发性骨髓瘤，临床前数据将在4月份举行的美国癌症研究协会（AACR）年年会上进行展示，公司预计明年开始对该化合物进行首次人体试验。2023年1月，基因泰克宣布与Kronos达成合作，重点是发现和开发调节基因泰克公司选定的靶向转录因子的小分子药物。Kronos Bio将领导发现和研究活动，直到确定的临床前阶段，届时基因泰克将拥有进一步进行临床前和临床开发及商业化的独家权利。根据协议条款，Kronos生物公司将获得2000万美元预付款，并有资格获得额外付款，总额可达5.54亿美元。参考来源：1.https://endpts.com/kronos-bio-cuts-a-fifth-of-staff-explores-new-dosing-schedule-for-solid-tumor-drug/2.https://www.vbdata.cn/newsDetail/4d154e86901711eda9c000163e0cb09b3.https://www.kronosbio.com/company/4.https://www.xianjichina.com/special/detail_411351.html5.https://www.xianjichina.com/special/detail_333714.html6.https://firstwordpharma.com/story/5835145本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处········

高管变更

2024-02-09

·药渡

药渡Cyber解析Kronos Bio开发的CDK9抑制剂KB-0742分子设计和优化过程

感谢关注转发，欢迎学术交流请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程转录失调是许多癌症的一种标志，MYC癌基因家族的基因组扩增就是证据之一，至少20%的成人实体瘤发生过这种情况。靶向转录辅助因子和转录细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK9）已经成为一种阻止转录活性失调（包括致癌MYC）的治疗策略。Kronos Bio公司经过小分子微阵列筛选到苗头化合物1，通过多轮分子优化评估化合物的CDK9选择性，提高靶向效力及整体的物理化学性质和药代动力学特征等相关指标，得到有效、选择性高、可口服的CDK9抑制剂28（KB-0742）。化合物28在小鼠异种移植模型中表现出体内抗肿瘤活性，根据PK曲线实验结果有望成为有效的口服药物。目前正在对复发或难治性实体瘤或非霍奇金淋巴瘤患者开展I/II期剂量递增和队列研究临床试验（NCT04718675）。本篇文章主要介绍了KB-0742发现和分子优化过程，可为类似项目结构优化提供宝贵经验。图1. KB-0742发现和分子优化过程细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是丝氨酸/苏氨酸激酶家族，和细胞周期蛋白（cyclin）协同发挥作用。CDKs按生理功能分为两类，负责细胞周期进程（CDK1、2、4、6）和细胞转录调节（CDK7、8、9、12、13）。细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）属于丝氨酸类激酶，主要在转录延伸的调控中发挥作用，而不影响细胞周期过程。CDK9/cyclin异二聚体作为一种正性转录延伸因子b（p-TEFb）中的重要催化亚基，转录调节CDKs。CDK9抑制剂可通过降解、抑制CDK9来阻断p-TEFb对RNA聚合酶II羧基末端区域的Ser2磷酸化，抑制转录，迅速降解mRNA水平，从而引起肿瘤细胞凋亡，使CDK9成为一个有吸引力的靶点。目前进入临床阶段的集中CDK9抑制剂包括atuveciclib、VIP152、AZD4573、PRT2527和GFH009，这些化合物都需要静脉注射给药。Kronos Bio使用公司内部的小分子微阵列（SMM）平台，筛选了在细胞裂解环境中与转录复合物结合的小分子库，发现化合物1（KI-Arv03）表现出优异的激酶组和CDK亚型选择性，通过多轮分子结构优化，发现有效、高选择性、可口服的CDK9抑制剂28（KB-0742）。化合物28在多种小鼠异种移植模型中表现出体内抗肿瘤活性，尤其是侵袭性MYC驱动的TNBC。经动力学实验研究发现，Kronos Bio公司筛选获得的苗头化合物1与CDK9的ATP竞争。同时，CDK9/cyclinT1共晶结构（PDB:3MY1）也证明化合物1在ATP竞争结合位点的催化裂缝隙中并以type I型与蛋白结合（如Fig1所示）。因此，公司利用基于结构的药物设计方法进一步增强对ATP竞争性结合位点的结合活性。从晶体结构中分析，该化合物吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺母核与铰链Cys106（NH和C=O）形成氢键作用。母核与铰链结合后末端伯胺指向溶剂暴露区的Glu107和Asp109的主链羰基和Asp109的侧链形成氢键作用或离子键。吡唑并嘧啶的5-丙基与Leu156侧链形成疏水作用。经结合模式分析，Kronos Bio公司假定化合物1的三个关键区域，即C-3（R3）、C-5（R1）和C-7（R2）位置进行分子优化。首先R1固定为异丙基，重点研究ATP竞争结合位点R2基团的空间要求，特别是化合物与Asp109和Glu107的相互作用（如表1所示）。将1的氨基环戊烷收缩为环丁烷（化合物2）维持CDK9/cyclin T1结合活性。氨基氮杂环丁烷类似物3结合活性降低5倍。甲基化氮杂环丁烷（化合物4）失去了与Glu107氢键作用，且暴露于溶剂区引入疏水作用，降低结合活性。氮杂环丁烷（5）与氮杂环丁烷（3）表现出相似的效力。羟基环丁烷（6）IC50为183nM，恢复部分结合活性。羟基烷基化（如化合物7）对结合活性没有明显影响。而氨基替代羟基，如化合物8结合活性明显增强（IC50达到25nM），推测化合物8与Asp109和Glu107形成更强的氢键作用。化合物8经CDK激酶谱筛选，显示出对CDK4和CDK7的活性，对CDK9的选择性分别为195倍和360倍。吡唑并嘧啶（9）3位氯原子取代对CDK9（IC50为12nM）更有效，但失去了选择性，特别是对CDK4，选择性倍数从195倍下降到18倍。单甲基取代10与化合物8相比失去效力，这说明在Asp109和Glu107之间需要两个能够形成氢键的氢原子。改变R2中与Asp109和Glu107形成氢键的距离和电子要求会产生混合效应。将氢键供体/氢键受体基团进一步向具有羟基亚甲基的溶剂区延伸，如化合物11，近似于其非亚甲基类似物6。相比于单甲基化胺10，乙酰胺12和酰胺13几乎没有变化，这表明仅以电子效应改变氮上的氢键受体能力对效力影响不大。甲基磺酰胺17进一步验证了这一想法，该类似物结合活性仅有微小改变和类似的选择性特征。然而，甲基脲14结合活性增加至46nM，并且CDK选择性提高。认为两个尿素N-H基团都可以与Asp109有效结合形成氢键。使用氰基胍15也可以看到类似结果，与其它测试的CDKs相比，选择性均≥32倍。苯胺16与氰基胍和脲具有同等效力，但对CDK2的选择性较低。接下来，Kronos Bio公司研究五元环对结合活性的影响，从3-氨基吡咯烷18和19开始，R-对映异构体的效力比S-构型强大约6倍。回到二氨基环戊烷系列，正如最初筛选得到的化合物1类似结果，发现（S, S）构型（20）非常有效，可与二氨基环丁烷化合物8相媲美。母核3位氯取代类似物21的IC50为4nM，但失去了选择性，特别是针对CDK3、4和7。五元环系列的甲基脲变体（24）与四元环（14）具有相似的效力，对CDK9与其它测试的CDK激酶的选择性≥31倍。羟基化氨基环戊烷25比其环丁烷类似物6更有效，但未能表现出比二氨基环丁烷（8）或二氨基环戊烷（20）更优。与环丁烷8和环丁烷20相比，二氨基环己烷26的效力降低，这意味着类似物结合的环最好为四元环和五元环。根据优化结果，可以确定任何与Asp109和Glu107相互作用的R2取代都会改善吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺母核的铰链结合，增加结合活性。仅结合一个氨基酸残基（尤其是Asp109）的R2取代基结合活性降低，可能是由于母核与铰链残基Cys106的相互作用较弱或较短暂。在评估R2不同片段后，发现（S, S）-二氨基环戊烷系列最佳。接下来评估吡唑并嘧啶母核5位不同R1取代基团（如表2所示）。根据晶体结构分析，这些片段将指向由Leu156侧链，与CDK9/cyclin T1蛋白形成疏水作用。公司采用最小药效基团方法并逐渐扩大化合物20的异丙基。首先测试了单甲基延伸，2-丁基化合物27增强效力，IC50为10nM。3-戊基28结合活性进一步增强达到6nM。CDK激酶组筛选证明与其他CDK激酶相比，该化合物对CDK9具有≥66倍的选择性。3-氯取代化合物29并未表现出针对CDK9显著改善活性。接下来，评估芳基R1基团，发现邻位取代，尤其是较小的基团，如甲基（32）可以维持与化合物28相似的效力和整体选择性。氟化甲基化合物33对CDK9的结合活性IC50为9 nM，并且表现高选择性，对CDK9的选择性是其他测试CDK激酶的233倍以上。与氟化物33相比，改用氯取代（34）保持CDK9效力，但丧失了对CDK4和CDK7的选择性。鉴于CDK9效力和CDK亚型选择性，选择基于化合物28进一步优化。二氨基环戊烷立体化学要求如表3所示进行评估，显示（S, S）构型是最有效的构型。然后对每种异构体进行选择性分析。表4说明了测试的CDKs中化合物28的选择性，具体如表4所示。Kronos Bio公司将四种异构体对接到CDK9的ATP竞争性结合口袋中，其中（S,S）构型在能量上最受青睐（如Fig2所示）。化合物28与CDK9/cyclin T1的共晶结构（PDB:8K5R）证实了配体结合如模型预测一样（如Fig3所示）。化合物28的氨基-吡唑并嘧啶母核与ATP竞争性结合口袋的铰链区Cys106结合，二氨基环戊烷的末端胺与Asp109形成氢键相互作用。3-戊基指向由Leu156侧链形成的疏水作用。化合物28在631种激酶（375种野生型、232种突变型和24种非典型激酶）的激酶组中筛选发现，与SMM筛选得到的化合物1相比，化合物28保留了选择性，对CDK9/cyclin T1显示出更强的效力，对所有分析的CDKs选择性超过66倍，对CDK1、3、4的选择性超过100倍。使用TNBC细胞培养模型，利用荧光标记抗体和高内涵荧光成像来测量细胞增殖和凋亡，对化合物28的细胞活性进行体外评估。发现化合物28可抑制细胞生长，在测试的TNBC细胞系中显示出细胞抑制（GI50值范围为530nM至1μM）和细胞毒性（IC50值范围为600nM至1.2μM）。值得注意的是，化合物28在5个测试细胞系中的4个中有效诱导细胞凋亡（如表5所示）。此外评估了化合物28的化学性质和ADME性质（如表6所示）。该化合物在2、10和50μM浓度的Caco-2测定中表现良好的渗透性，流出比范围1.48至1.85。对CYP450酶的抑制表明均不抑制。化合物28在小鼠、大鼠、犬和人微粒体中表现出低的体内清除率。在肝细胞中表现出低至中等的清除率，导致这些测定的t1/2≥2小时。在小鼠和人血浆蛋白测定中表现出高游离分数，并且在所有测试物种的血浆中稳定性超过360分钟。与其良好的理化和体外ADME特征一致，化合物28在小鼠、大鼠和犬中表现出良好的总体PK特性（如表7所示）。静脉给药后的血浆T1/2，小鼠为1.2h，大鼠未2.4h，犬为4.7h。在所有临床前物种中，相对于肝血流量，血浆清除率低至中等。表观稳态分布容积（Vd, ss）在不同物种之间略有差异，范围从小鼠的3.9L/kg到大鼠的7.3 L/kg。化合物28表现出可口服。结合体内外推法和异速生长方法来预测人体PK参数。基于70kg体重，平均预测人血浆清除率（CL）和Vd, ss分别为2.0mL/min/kg和6.0L/kg假设单室药代动力学，估计终末半衰期为35小时（半衰期=[ln 2]×Vss/CL）。来自非临床物种的预测人口服生物利用度为75%。当在临床中探索剂量递增至药理学活性剂量时，预计的长血浆半衰期应使化合物28能够实现持续暴露，同时避免出现高峰 (Cmax) 浓度（如Fig4所示）。接下来评估化合物28在MYC扩增的TNBC患者来源的异种移植模型（PDX）中对体内肿瘤生长的药效（PD）影响。为了评估化合物28的靶向PD，检测了MYC水平和RNA聚合酶II Ser2磷酸化水平作为异种移植肿瘤样本中CDK9活性的下游指标。化合物28终末剂量2小时后，MYC和pSER2均显著降低，而化合物28的血浆浓度仍然很高（如Fig5所示）。携带已建立的皮下PDX肿瘤无胸腺Nude-Foxn1nu小鼠接受对照、标准化疗药物或化合物28治疗。在所有模型中均观察到化合物28的肿瘤生长抑制，其中两种CTG-1017和CTG-0437模型的化合物28肿瘤生长抑制与SOC相比，靶向PD效果与显著的体内抗肿瘤效果相对应（如Fig6所示）。从发现苗头化合物1开始，使用基于结构的药物设计方法对SMM筛选命中的优化，从而发现了临床候选物28 (KB-0742)，这是一种有效的、选择性的、可口服的CDK9抑制剂。化合物28在TNBC小鼠异种移植模型中表现出体内抗肿瘤活性。在体外，化合物28以浓度依赖性方式降低肿瘤裂解物中的 MYC和pSER2，并在降低这些PD标志物水平的相同剂量下显着抑制体内肿瘤生长。此外，化合物28的aPK曲线预测人体持续暴露有利于临床上有效的口服给药。目前化合物28已经开展针对复发性或难治性实体瘤或非霍奇金淋巴瘤患者的I/II期剂量递增和扩展临床试验（NCT04718675）。文章来源10.1021/acs.jmedchem.3c01233请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程1.药渡CyberSAR结合药物设计思想，挖掘了文献及专利报道的活性的结构，通过CyberSAR以方便快速获得研发人员兴趣靶向结构，以供开拓思路，就CDK9抑制剂举例如下：2.在靶点界面选中“化学空间”选项标签下级联“聚类结构视图”选项卡，可以将CyberSAR平台收录的文献和专利具有关于CDK9/cyclin T1相关实验测试活性的分子以“母核结构聚类 “的形式展示。其中绿色字体高亮的”为文献报道的体外酶、细胞活性测试实验中IC50<100nM的活性分子结构、具体实验、实验结果及实验来源。3.在靶点界面选中“化学空间”选项标签下级联“原始结构视图”选项卡，可以将CyberSAR平台收录的文献具有关于CDK9/cyclin1相关实验测试活性的分子以“研发阶段时光轴“的形式展示。其中绿色字体高亮的”数据挖掘“即为潜力Hit。登录方式CyberSAR在电脑浏览器端登录网址：https://data.pharmacodia.com/cybersar/，欢迎猛烈试用。请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程如需进一步沟通，请扫码添加微信联系药渡赵博士或药渡CyberSAR沟通群。

临床1期信使RNA

100 项与 Zemirciclib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2021-12-15
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2021-12-15
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	法国	AstraZeneca PLC	2021-12-15
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	意大利	AstraZeneca PLC	2021-12-15
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	韩国	AstraZeneca PLC	2021-12-15
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	瑞典	AstraZeneca PLC	2021-12-15
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	中国台湾	AstraZeneca PLC	2021-12-15
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	英国	AstraZeneca PLC	2021-12-15
外周T细胞淋巴瘤	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2021-12-15
外周T细胞淋巴瘤	临床2期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2021-12-15

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05140382 (phase 2a study, CTgov)	临床2期	外周T细胞淋巴瘤 \| 典型霍奇金淋巴瘤 \| 难治性经典霍奇金淋巴瘤	52	AZD4573 (Cohort 1 Non-NK PTCL)	醖糧顧淵膚觸觸積觸簾(構廠醖繭範願觸蓋夢積) = 蓋夢繭繭蓋鏇鏇膚餘積餘築簾齋夢膚窪壓選鬱 (憲膚壓壓製繭願願獵構, 廠選醖鑰獵範齋鹽鹽獵 ~ 顧獵壓鹹鹹繭齋蓋製鹽) 更多	-	2024-08-28
NCT05140382 (phase 2a study, CTgov)	临床2期	外周T细胞淋巴瘤 \| 典型霍奇金淋巴瘤 \| 难治性经典霍奇金淋巴瘤	52	AZD4573 (Cohort 2 NK PTCL)	醖糧顧淵膚觸觸積觸簾(構廠醖繭範願觸蓋夢積) = 築願襯窪艱範艱構網構餘築簾齋夢膚窪壓選鬱 (憲膚壓壓製繭願願獵構, 廠築鹹餘築鹹鑰製壓淵 ~ 淵願夢鑰構廠獵鑰鬱艱) 更多	-	2024-08-28
NCT05140382 (phase 2a study, ICML2023)	临床2期	外周T细胞淋巴瘤	18	AZD4573 12 mg	築鏇鑰膚積鏇鏇製簾簾(範糧餘糧餘遞築餘積遞) = 鹽獵餘觸網願顧衊艱顧膚膚夢憲窪淵醖廠構繭 (窪鹽鏇醖鹹鹽觸遞糧繭 ) 更多	积极	2023-06-09
NCT04630756 (Phase 1b/2a Study of AZD4573, ICML2023)	临床1/2期	套细胞淋巴瘤 \| 血液肿瘤 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤 ... 更多	27	AZD4573 9 mg	膚醖繭鏇憲製醖淵製積(顧蓋築願膚獵鑰鬱願窪) = ALT/AST and bilirubin increases were mainly due to down-modulation of hepatic transporter proteins and reduced enzyme clearance, not direct hepatocellular injury; all were short-lived with spontaneous resolution and caused no treatment delays 顧淵築鹽製遞襯鏇獵糧 (鹽襯壓鬱簾衊淵淵獵選 ) 更多	积极	2023-06-09
NCT04630756 (EHA2023)	临床1/2期	复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	27	AZD4573	構簾構鹹窪窪選獵膚鹽(範膚簾夢鏇艱蓋鏇衊淵) = 鏇鬱鬱餘鏇製蓋醖簾憲構繭範廠艱齋鹽醖壓夢 (糧積範襯觸窪襯膚鹹構 ) 更多	-	2023-06-08
NCT05140382 (EHA2023)	临床2期	外周T细胞淋巴瘤	18	AZD4573 monotherapy	廠遞顧積製齋積窪艱繭(糧齋網範衊廠積蓋顧蓋) = 蓋糧築積繭窪醖鹹鑰獵醖壓範鑰餘遞淵鬱壓醖 (憲鹹蓋夢願夢鹹壓範齋 )	-	2023-06-08
NCT04630756 (AACR2023)	临床2期	乳腺癌	40	AZD4573 (SK-BR-3, HCC70, HCC1937 and ZR-75-1)	顧鏇廠製積範鹽簾簾願(鹽願鏇廠鏇獵鹽淵網壓) = 廠蓋鬱夢選繭齋構夢夢構範願範鬱醖窪窪簾餘 (鹹觸獵壓觸網願廠壓鏇 )	-	2023-04-04
NCT03263637 (ASH2022) 人工标引	临床1期	血液肿瘤三线	44	AZD4573	餘壓鏇壓選鏇醖選糧鏇(淵廠窪鹽願築醖齋範遞) = 築願淵夢繭繭製鹹鏇獵簾選餘鏇窪簾簾積顧積 (壓淵築淵遞壓壓繭簾襯 ) 更多	积极	2022-11-15
NCT03263637 (ASH2022) 人工标引	临床1期	血液肿瘤三线	44	AZD4573 (Arm A)	網醖網網廠簾築鏇積獵(網餘範鏇簾觸襯顧範網) = 鹹範範壓廠齋鹽遞糧廠觸糧顧築鹹衊淵艱選鹹 (壓艱淵範鹹淵構醖鹹鑰 ) 更多	积极	2022-11-15
NCT04630756 (ASH2022) 人工标引	临床1/2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤三线	13	AZD 4573+Acalabrutinib	願鑰淵壓鏇艱艱網膚鏇(餘糧獵餘壓鑰顧積構衊) = 顧網鬱鏇壓淵壓繭襯夢鹽鑰憲築齋廠簾廠繭襯 (襯簾獵憲淵鹹窪窪網製 ) 更多	积极	2022-11-15
NCT04630756 (ASH2022) 人工标引	临床1/2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤三线	13	AZD 4573+Acalabrutinib (Cohort 1)	積獵淵築網繭構鹽觸繭(顧膚選廠製餘窪壓顧繭) = 顧憲壓襯齋膚鏇鏇窪構醖獵艱鏇艱獵鹽觸衊窪 (鹽膚襯廠鬱網鹹獵範網 ) 更多	积极	2022-11-15
NCT03263637 (AACR2018)	临床1期	血液肿瘤	44	AZD4573	遞鏇顧蓋製構鑰鏇鹽遞(願積憲構製鏇鹹網鏇齋) = 窪選淵窪選鬱衊窪築衊醖艱艱鹹壓憲獵範願廠 (製築構鏇鹽蓋夢獵鏇範 ) 更多	-	2018-07-01