Zemirciclib

点击蓝字 ↑ 关注药研视角 PharmaView JMC速览 2025.12.18 近日，沈阳药科大学贾景明/王安华团队在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为《理性设计氧唑啉黄酮衍生物作为新型高效CDK4/9双靶抑制剂：兼具口服生物利用度与抗CDK4/6耐药肿瘤活性》的研究论文。该研究以天然产物苦参酮K为起点，通过骨架跃迁与结构优化策略，成功设计并合成了一类新型氧唑啉黄酮类CDK4/9双靶点抑制剂，其中候选化合物HS-36在多种肿瘤模型中展现出优异的体内外抗肿瘤活性、良好的口服生物利用度（41.8%）及安全性，有望克服现有CDK4/6抑制剂耐药问题，为抗肿瘤药物研发提供了新的先导结构。 1 min速览 研究背景 CDK4/6 抑制剂（Palbociclib 等）已在乳腺癌临床一线获批，但骨髓抑制毒性和获得性耐药使其疗效受限。CDK9 作为转录调控关键激酶，可驱动 MCL-1、MYC 等抗凋亡蛋白表达，成为逆转 CDK4/6 耐药的重要协同靶点。然而，目前尚无兼具 CDK4/9 高活性、口服生物利用度和安全性的双靶点药物上市。 重点内容 起点与策略：从天然黄酮苦参酮 K（CDK9 IC₅₀ 9.76 µM）出发，通过“骨架跃迁”将 7,8-二氢呋喃替换为氧唑啉环，消除与 Lys48 空间冲突，获得活性提升 6 倍的 HS-1。 系统优化： A 环 5-OH 与铰链区 Cys106 形成氢键，活性跃升 7.5 倍（HS-9）。 侧链从异丙基→(R)-仲丁基，深入 Leu156/Ala166 疏水腔，CDK9 IC₅₀ 降至 5.7 nM（HS-23）。 B 环 4′-OH 与 Asp167 成键，再经哌嗪修饰兼顾溶解度与 CDK4 活性，最终获得 HS-36（CDK4 18.9 nM；CDK9 4.2 nM）。 成药性：小鼠口服生物利用度 41.8%，t₁/₂ 4.3 h；对 82 种激酶仅 5 个>90% 抑制，避开 CDK1/7/12 等毒性靶点；hERG IC₅₀ 1.06 µM 为后续优化留出口。 耐药突破：在 Palbociclib/Abemaciclib 耐药乳腺癌模型中，HS-36 GI₅₀ 维持 0.5–0.7 µM，未见交叉耐药。 体内验证：MV-4-11 异种移植模型 40 mg/kg 口服给药，肿瘤生长抑制率 68.8%，Ki-67/Mcl-1/c-Myc 显著下调，且 1000 mg/kg 单剂量急性毒性无异常。 研究总结 该研究以“天然产物→理性设计→成药性优化”闭环策略，将氧唑啉黄酮骨架开发为高效、口服 CDK4/9 双靶点抑制剂；HS-36 兼具低耐药、高暴露、宽安全窗口，为下一代克服 CDK4/6 耐药的抗肿瘤候选药物提供可直接推进至临床前开发的先导化合物，并确立了可扩展的构效关系与优化方向。 图片来源：ACS 详细阅读 01 INTRODUCTION 研究背景 细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一组由21种丝氨酸/苏氨酸激酶构成的家族，通过与相应的周期蛋白结合形成活性复合物，精确调控细胞周期进程、转录、DNA修复及凋亡等关键生命活动；其异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关，因此被视为抗肿瘤治疗的重要靶点。CDK4与Cyclin D结合后磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb），驱动G1/S期转换，而结构同源性高的CDK6亦参与该过程；已上市的CDK4/6抑制剂Palbociclib、Abemaciclib在乳腺癌治疗中取得临床成功，但剂量限制性血液学毒性和获得性耐药问题突出。为降低毒性，选择性CDK4抑制剂Atirmociclib（PF-07220060）正在III期临床评估。与此同时，CDK9作为正转录延伸因子b（P-TEFb）的催化亚基，通过磷酸化RNA聚合酶II的C端结构域解除启动子近端暂停，驱动MCL1、MYC等促生存转录本的持续表达，成为克服CDK4/6耐药极具吸引力的协同靶点。黄酮类化合物是经典的CDK9抑制剂骨架，代表药物Flavopiridol、IIIM-290等虽活性显著，但存在静脉给药或选择性不足等局限；氨基噻唑/氨基吡啶类CDK9抑制剂如SNS-032、AZD4573亦因毒性或安全性问题临床进展受阻。鉴于CDK4与CDK9在细胞周期和转录调控中的互补作用，以及单药治疗的局限性，联合或同时抑制CDK4/9已成为逆转耐药、增强疗效的重要策略，但迄今尚缺兼具高效、高选择性与良好口服药代性质的CDK4/9双靶点药物。基于此，作者团队以天然黄酮苦参酮K为起点，通过骨架跃迁与结构导向设计，系统优化得到候选化合物HS-36，旨在提供一种可口服、能克服CDK4/6耐药的新型CDK4/9双抑制剂。 02 Drug Design ①天然先导的发现与结构简化 作者通过高通量筛选自建天然产物库，发现苦参酮K（kushenmin K）这一具有7,8-二氢呋喃并环的黄酮对CDK9的IC₅₀为9.76 μM，对MV-4-11白血病细胞的GI₅₀为18.92 μM；分子对接显示其2-羟基丙-2-基侧链与CDK9催化位点Lys48发生空间碰撞，迫使B环下倾，破坏与铰链区的氢键网络，导致活性受限。为消除这一位阻并提高合成可及性，团队采用骨架跃迁策略，用代谢更稳定的氧唑啉环整体替换二氢呋喃单元，同时删除3-OH使B环更贴合疏水通道，得到简化衍生物HS-1；该化合物在肝微粒体中清除适中（RLM t₁/₂ 12.8 min、HLM t₁/₂ 29.6 min），血浆稳定性>60 min，且CDK9抑制活性提升至1.57 μM、CDK4抑制达8.87 μM，为后续结构优化提供了可模块化改造的新母核。 HS-1骨架的理性优化：借镜临床药物疏水热点，定向增活与选择性 为了把HS-1的活性再往上提，作者用结构叠合发现其氧唑啉环与临床药物AZD4573和Abemaciclib的关键疏水药效团在空间上高度重合，于是决定在对应位置引入亲脂取代以增强结合；同时，在黄酮A环加回5-OH，与铰链区Cys106形成氢键并校正B环取向；接着，把暴露在溶剂中的B环作为“可调区”，系统改变4′-位取代基的电子与立体性质，以图同时提高CDK4抑制、改善CDK2选择性并优化药代。按这一多维度设计思路，他们合成了聚焦的氧唑啉黄酮衍生物库，为后续构效关系研究奠定骨架。 ②构效关系 作者首先系统考察了氧唑啉氮上烷基侧链对酶活与细胞增殖抑制的影响：直链从H→甲基→乙基→正丙基逐级延长，CDK9抑制和MV-4-11抗增殖活性同步增强；引入末端氰基或乙酯等极性基团则活性完全丧失，提示该区需要纯疏水环境。分支链异丙基比正丙基效力翻倍（HS-7，CDK9 IC₅₀ 243 nM），说明位阻匹配关键。随后在A环加入5-OH，与铰链Cys106成氢键，使CDK9 IC₅₀从243 nM降至32.4 nM（HS-9），并带动细胞GI₅₀由3.24 μM提升至1.91 μM，确立“5-OH+异丙基”为新优化起点。继续延长烷基，发现(R)-仲丁基（HS-23）可同时让CDK9 IC₅₀降至5.7 nM、CDK4 IC₅₀降至242 nM，而(S)-构型活性明显降低，晶体与计算表明(R)-末端甲基可深入Leu156/Ala166疏水腔且保持低能构象。当在B环引入4′-OH与Asp167成键，得到HS-29，CDK9 IC₅₀进一步降至2.6 nM，细胞GI₅₀降至0.66 μM，代谢稳定性亦改善；但极性侧链若直接放在氮上（羟烷基、氨烷基）则酶活丧失>100倍，证实溶剂暴露区与深部疏水腔的改造必须分区进行。将4′-OH衍生为哌嗪醚（HS-36）后，CDK4抑制提升至18.9 nM，CDK9维持4.2 nM，水溶性增至87 μg mL⁻¹，RLM t₁/₂ 35.8 min，实现活性、选择性与药代的最佳平衡，被确立为候选化合物。 图片来源：ACS 03 RESULTS ①HS-36激酶选择性 在82种激酶500 nM单浓度筛选中，HS-36仅对5个靶点抑制率>90%，其中CDK9为98.7%，验证实验体系可靠；主要脱靶为受体酪氨酸激酶EPHA2（96.7%）和EPHB4（95.4%），作者认为这一多靶特征可能通过阻断耐药通路带来额外获益。进一步定量测定CDK家族选择性显示，HS-36对CDK1、CDK7、CDK12的IC₅₀均>500 nM，成功避开与骨髓抑制及广谱毒性相关的成员；对CDK2、CDK5、CDK6的IC₅₀分别为197、217、126 nM，保留适度抑制但低于CDK4/9十余倍，整体选择性优于阳性对照Flavopiridol，支持其作为CDK4/9偏向抑制剂的继续开发。 ②HS-36细胞水平评估 HS-36在9株肿瘤细胞及H9C2心肌、HepG2肝细胞的抗增殖面板中显示广谱活性：对MV-4-11白血病最敏感（GI₅₀ 0.09 μM），与Flavopiridol相当；对A549、4T1、PC3等实体瘤GI₅₀ 0.36–0.76 μM，而对心肌和肝细胞GI₅₀均>10 μM，提示心脏与肝脏毒性窗口较大。流式检测MV-4-11经200 nM处理12 h后G0/G1期细胞由58%升至70%，24 h凋亡率由6.4%增至52.5%；Western blot显示8 h内即可见caspase-3与PARP切割、抗凋亡蛋白Bcl-2下调，证实其通过CDK4阻断周期并经由CDK9下调Mcl-1/c-Myc触发凋亡。在MCF-7细胞中，HS-36剂量依赖抑制Rb Ser807/811磷酸化，1 μM显著、3 μM几乎完全阻断；qRT-PCR与蛋白水平均显示MCL1、MYC转录及翻译同步下降，且CDK9伴侣Cyclin T1亦减少，提示其可能破坏P-TEFb复合物。以上结果共同表明HS-36在细胞内同时有效抑制CDK4与CDK9，并通过下调关键下游效应分子发挥强效的促凋亡与周期阻滞作用。 ③HS-36的ADMET性质 体外ADMET测试显示，HS-36在人、小鼠、大鼠肝微粒体的半衰期分别为85.9、56.9、35.8 min，比先导物HS-1显著延长；人/大鼠血浆中>240 min 无显著降解，血浆蛋白结合率96.8%。hERG 钾通道IC₅₀ 1.06 μM，与MV-4-11细胞GI₅₀ 0.09 μM相比仅12倍治疗指数，提示QT延长风险为后续首要优化点。CYP抑制面板（10 μM）显示，除对2C9为44%外，其余亚型抑制均<35%，预示药物-药物相互作用风险较低。小鼠/大鼠体内药动学表明：2 mg kg⁻¹ i.v.后，小鼠t₁/₂ 2.35 h、口服20 mg kg⁻¹ Cₘₐₓ 404 ng mL⁻¹、生物利用度41.8%，AUC随剂量线性增加；口服Tₘₐₓ约4 h，提示吸收速率可能受溶解度限制。综合代谢稳定性、暴露量及口服吸收数据，HS-36具备可接受的临床前药代基础，但需进一步降低hERG活性并提升溶解度以拓宽治疗窗。 图片来源：ACS ④HS-36体内安全评价 单次口服急性毒性试验中，BALB/c小鼠给予1000 mg kg⁻¹ HS-36后连续14天观察，未出现死亡、显著体重下降或明显异常行为；解剖后心、肝、脾、肺、肾的H&E染色未见药物相关组织损伤或病理改变，表明其单次给药最大耐受剂量（MTD）高于1000 mg kg⁻¹，未显示急性器官特异性毒性。 图片来源：ACS ⑤体内抑瘤实验 在MV-4-11异种移植模型中，HS-36经口给药表现出剂量依赖性抑瘤效果：20 mg/kg组肿瘤生长抑制率与阳性对照阿糖胞苷（Ara-C 20 mg/kg皮下）相当，40 mg/kg组肿瘤生长抑制率达68.8%，终末瘤重显著降低且镜下Ki-67、Mcl-1、c-Myc免疫组化信号随剂量同步下调，证实靶点抑制与药效相关；整个治疗期间各剂量组小鼠体重无显著下降，主要脏器H&E切片未见药物相关组织损伤，显示该剂量范围内抗肿瘤活性与耐受性良好。 ⑥HS-36在CDK4/6抑制剂耐药模型中的活性 作者利用长期递增暴露法从MCF-7母系分别建立Palbociclib耐药株（MCF-7/Palbociclib-R，对Palbociclib GI₅₀升高5.7倍至11.21 μM）和Abemaciclib耐药株（MCF-7/Abemaciclib-R，对Abemaciclib GI₅₀升高5.4倍至3.81 μM），以验证HS-36能否克服CDK4/6抑制剂获得性耐药。结果显示，HS-36在母系、Palbociclib-R及Abemaciclib-R三株细胞中的GI₅₀分别为0.55、0.48和0.66 μM，活性几乎无衰减；而泛CDK抑制剂Flavopiridol在Palbociclib-R株中GI₅₀由0.46 μM升至1.05 μM，效果明显下降。该结果直接证明HS-36通过同时抑制CDK4与CDK9，可绕过导致CDK4/6抑制剂耐药的信号旁路，保持对耐药乳腺癌细胞的强效抗增殖活性。 CONCLUSIONS 本研究通过骨架跃迁与多轮结构优化，将天然黄酮苦参酮K转化为口服有效的氧唑啉黄酮类CDK4/9双抑制剂HS-36；该化合物对CDK4 IC₅₀ 18.9 nM、CDK9 IC₅₀ 4.2 nM，在MV-4-11异种移植模型中40 mg/kg口服抑瘤率达68.8%，且1000 mg/kg单次给药无急性毒性。HS-36通过同时阻断CDK4-Rb通路引起G1期阻滞，并抑制CDK9介导的RNA Pol II磷酸化，下调Mcl-1和c-Myc诱导凋亡；在Palbociclib及Abemaciclib耐药乳腺癌细胞中仍维持亚微摩尔抗增殖活性，显示克服获得性耐药的潜力。其代谢稳定性高、口服生物利用度41.8%、CYP抑制风险低，但hERG IC₅₀ 1.06 μM提示心脏毒性需后续优化。总体而言，研究确立了一类新颖的氧唑啉黄酮骨架，为开发下一代可口服、能逆转CDK4/6耐药的CDK4/9双靶抗肿瘤药物提供了可直接推进至临床前研究的先导化合物及明确构效关系。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02206  喜欢此内容的人还喜欢 【JMC】沈阳药科大学秦铭泽/王立辉团队：新型异山梨醇黄嘌呤氧化酶抑制剂，强效降尿酸 药研视角 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骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物（myelocytomatosis viral oncogene homolog，MYC）是人类癌症中最常失调的驱动基因之一， 其表达失调与多种肿瘤的发生和发展密切相关，其编码的MYC蛋白主要作为转录因子发挥作用，参与调节多种细胞过程，包括细胞生长、分裂、分化、代谢和凋亡，因此，靶向MYC蛋白是治疗肿瘤的潜在策略。然而，由于MYC缺乏合适的结合口袋与小分子化合物结合，MYC一直被认为是“不可成药”靶点。概述MYC的结构与功能，汇总分析现阶段正在研发的直接或间接靶向MYC的抗肿瘤药物，为靶向MYC的药物开发提供参考。癌症是全球性重大公共卫生问题，也是我国第三大死因 [1] 。癌症发生常伴随基因表达失调。骨髓 细胞瘤病毒癌基因同源物（myelocytomatosis viral oncogene homolog， MYC）是人类癌症中常见的突变及过表达基因，其编码蛋白作为转录因子，调控约15%的基因组转录，在细胞生长、周期、分化、 凋亡、血管生成、代谢、DNA修复、蛋白质翻译、 免疫反应及干细胞形成等过程中发挥关键作用 [2] 。 MYC 表达失调见于多种癌症，是近 70% 恶性肿瘤 的驱动基因 [3]。研究表明，MYC异常表达促进肿瘤发展，与肿瘤“标志性”特征相关。MYC驱动的肿瘤细胞通常依赖其表达维持生长，抑制MYC信号传导可使肿瘤持续消退[4-5]。因此，抑制MYC是潜在的癌症治疗策略。然而，直接靶向MYC的药物研发困难重重：其一，MYC广泛参与机体正常生理功能，直接靶向易引发机体毒性；其二，MYC蛋白缺乏合适的药物结合口袋，低分子量抑制剂难以与之高亲和力结合；此外，MYC与MYC相关因子X（MYC-associatedfactorX，MAX）亲和力高，且MYC家族成员存在部分功能冗余，加之MYC的核定位特性，都给设计有效的MYC抑制剂带来长期阻碍[6]。目前，多数针对MYC的药物仍处于研究阶段。临床在研药物主要通过间接途径靶向MYC，如阻断MYC-MAX异二聚体化、稳定MAX-MAX同二聚体化、抑制MYC-MAX与DNA结合来发挥作用。近期研究还出现了降解MYC和表观遗传调控等方法，用于抑制MYC驱动的肿瘤。这些创新策略拓展了对MYC通路调控的认知，为肿瘤治疗开辟了新方向。本文将阐述MYC的概念与作用，探讨不同靶向MYC药物的作用机制，以期为靶向MYC药物的研发提供参考。MYC的结构与功能MYC癌基因家族由C-MYC（定位于8q24）、N-MYC（定位于2p24）和L-MYC（定位于1p34）组成，属于碱性-螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链（basic-helix-loop-helix-leucine zipper，b-HLH-LZ）转录调节因子超家族[7-8]。这些基因分别编码C-MYC，N-MYC和L-MYC蛋白。其中，C-MYC在机体内广泛表达，N-MYC主要在神经和神经内分泌组织表达，L-MYC主要在肺组织表达[9]。这3种蛋白质均含有多个高度保守的片段，称为MYC同源盒（MYC box，MB）。C-MYC和N-MYC中有6个MB，分别为MB0，MBI，MBII，MBIIIa，MBIIIb和MBIV，而L-MYC缺少MBIIIa；MB0，MBI和MBII位于MYC蛋白的反式激活域内，其余MB位于蛋白的中心区域（见图1）[6]。由于每个MB会与多个“伙伴”相互作用，且这些“伙伴”又涉及多个过程和途径，目前尚无法确定每个MB的独特功能[10]。图片来源：药学进展MYC蛋白在人体主要行使转录因子的功能。正常情况下，MYC与MAX形成异二聚体，通过其b-HLH-LZ结构域结合靶DNA序列或增强子盒（enhancer box，E-box，序列通式为CANNTG），刺激正性转录延伸因子b（positive transcription elongation factor b，P-TEFb）募集，进而调控下游基因转录[11]。这些下游基因在细胞周期、增殖、分化和凋亡等多个生物学过程中发挥作用[12]。总体而言，MYC蛋白在调控细胞生物学过程中作用复杂且关键，其功能的正常调控对维持细胞正常生理状态至关重要。MYC在肿瘤中的作用原癌基因MYC在维持正常细胞功能方面至关重要，其表达失调可能引发细胞异常增殖，甚至诱发肿瘤疾病。在人类癌症中，MYC异常表达现象极为普遍，高达70%的病例受其影响，涵盖肺癌、胃癌、结直肠癌、侵袭性淋巴瘤、卵巢癌和胰腺癌等[5,7]。多种因素，如基因扩增、染色体易位、突变以及上游调控途径改变等，均可导致人类癌症中MYC激活。其中，基因扩增是人类实体瘤中MYC激活的常见机制之一，约28%的肿瘤存在MYC基因过表达，这被视为多数人类癌症发生的生物学基础之一[5,12]。在生理状态下，MYC通常与活跃转录基因的启动子结合。一旦MYC过度表达，它不仅会增加与活性启动子的结合，还会“侵入”活性增强子，占据亲和力较低的E-box序列，进而引发活性基因的全局转录扩增[13]。即在MYC过表达的肿瘤组织中，当典型MYC结合位点饱和后，MYC会以较低亲和力占据非典型结合位点，致使与恶性转化相关的基因上调，推动肿瘤发生进程。因此，在MYC高表达的组织中，它如同通用的基因激活放大器，放大现有基因表达程序的输出（见图2）[14]。图片来源：药学进展在MYC驱动的肿瘤中，MYC不仅通过调控癌细胞的增殖、代谢、侵袭、血管生成以及蛋白质和核糖体生物合成等内在过程，促进癌细胞生长与存活，还会阻断分化、衰老等细胞保护机制，加速癌症进展[5]。肿瘤血管生成是肿瘤细胞持续生存发展的必要条件，在肿瘤细胞的生长、侵袭和转移过程中发挥关键作用[15]。研究发现，在胰腺癌中，MYC参与肿瘤的血管生成、转移和化疗耐药过程；在能量不足时，还会提高谷氨酸的生物利用度，为肿瘤细胞提供能量[16]。此外，MYC表达会加速上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transformation，EMT），而EMT是恶性细胞生长和增殖的重要驱动因素[17-18]。MYC还能调节肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）、T细胞、B细胞以及程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和分化抗原47（cluster of differentiation 47，CD47）的表达，使癌细胞逃避免疫监视，保障自身生存[5,19]。例如，在三阴性乳腺癌研究中发现，MYC在体内可致使肿瘤免疫微环境中免疫浸润减少、细胞活性降低[20]。类似地，在胰腺癌的研究中发现，MYC下调会削弱T调节细胞的免疫抑制功能，增强效应T细胞的抗癌能力[16]。此外，有证据表明，MYC甚至还通过抑制肿瘤微环境中免疫细胞的活化来推动肿瘤进展[19]。由此可见，MYC可借助免疫系统调节肿瘤生长。综上所述，MYC是驱动恶性细胞生长和增殖的关键因素。靶向MYC的药物3.1 通过干扰蛋白质相互作用或与DNA 结合而起作用的抑制剂作为转录因子，MYC需与MAX形成异二聚体，并与MYC反应元件E-box基序结合以发挥生理功能。因此，调控MYC-MAX相互作用是抑制MYC功能的有效途径。目前，多种调控该相互作用的药物处于研发阶段，根据作用机制可分为3类：MYC-MAX异二聚体抑制剂、MAX-MAX同二聚体稳定剂、MYC-MAX-DNA结合干扰剂[21]。3.1.1 MYC-MAX异二聚体抑制剂 迄今为止，开发临床适用的MYC小分子抑制剂的工作大多聚焦于靶向MYC-MAX异二聚体[6]。MYCMI-6是一种MYC-MAX异二聚体小分子抑制剂，它以高亲和力直接且选择性地结合MYC的b-HLH-LZ结构域，抑制MYC与MAX的相互作用。这种抑制作用减少了MYC驱动的转录，以MYC依赖的方式抑制细胞生长，降低细胞存活率。此外，在MYC依赖性的体内肿瘤模型中，该化合物显示出显著的抗癌活性，且对正常人体细胞无细胞毒性[22]。这些结果表明，该治疗方法具有高度的肿瘤选择性，具有良好的治疗潜力。与MYCMI-6类似，MYCMI-7也能抑制MYC-MAX相互作用，不同的是，它可下调MYC蛋白表达，可能具有更高的治疗效能[23]。此外，还有其他类型的小分子MYC抑制剂，如MYci361和MYci975。这些抑制剂不仅直接靶向细胞内的MYC，还通过调节MYC-苏氨酸58的磷酸化水平，降低MYC蛋白稳定性，促进其泛素化降解[24]。值得一提的是，MYci975是对MYci361改进后的产物，耐受性更佳。实际上，强效的小分子MYC-MAX二聚化抑制剂的治疗效果一直受限于生物利用度差、代谢快和靶点渗透不足等问题。近年来，蛋白质和肽类抑制剂的研究取得了较大进展。Omomyc是研究最多的多肽类MYC-MAX抑制剂，它是由MYC的b-HLH-LZ结构域衍生的显性阴性突变体，能自发渗透到癌细胞中，有效干扰MYC转录活性[25]。研究表明，omomyc不仅可结合MAX阻碍MYC介导的基因转录，自身还能形成同二聚体，直接结合MYC调节基因启动子中的E-box，甚至导致MYC降解[26]。重要的是，它具有靶向药物的优势，即对癌细胞的影响大于对周围正常组织的影响[27]。3.1.2 MAX-MAX同二聚体稳定剂MAX除了与MYC形成蛋白复合物介导多种细胞功能外，还能形成MAX-MAX同二聚体，竞争性抑制MYC相关基因的转录[28]。因此，稳定MAX同二聚体以阻止异二聚体形成，被视为治疗MYC失调引发癌症的一种替代方法。据报道，KI-MS2-008可通过时间依赖的方式稳定MAX-MAX同二聚体，阻断MYC-MAX异二聚体与DNA结合，进而减弱MYC驱动的转录，且在MYC诱导的更广泛癌症模型中显示出疗效[29]。新型双靶向C-MYC抑制剂D347-2761，可同时靶向C-MYC/MAX异二聚体和C-MYC不稳定结构域，抑制骨髓瘤生长[30]。这为靶向MYC提供了另一种可行途径。3.1.3 MYC-MAX-DNA结合干扰剂MYC与MAX结合形成的二聚体需与靶基因转录调节区域的保守E-box DNA序列结合才能发挥作用。因此，直接干扰MYC-MAX与E-box的相互作用，是设计抗MYC治疗候选药物的可行策略。目前，一些天然分子已被证实可与MYC-MAX异二聚体直接相互作用。例如，雷公藤红素这种萜类化合物，能与C-MYC-MAX结合，改变预先形成二聚体的四级结构，消除其与DNA的结合能力[31]。此外，针对小分子抑制剂也开展了相关研究，如VPC-70619和KSI-3716。VPC-70619可阻断N-MYC-MAX二聚体与DNA的E-box序列结合，对N-MYC依赖性细胞系有强抑制活性。研究表明，VPC-70619不仅可作为联合致癌治疗方案的一部分，还具备单药治疗的潜力[32]。在一项针对膀胱癌的研究中发现，小分子抑制剂KSI-3716可通过特异性干扰MYC-MAX异二聚体的形成及其与DNA的结合来抑制MYC转录活性，膀胱内给药实验证实其能有效抑制肿瘤生长，且对吉西他滨耐药的肿瘤仍保持疗效，同时未观察到明显全身毒性[33]。这些研究为开发靶向MYC-MAX-DNA相互作用的高效低毒抗肿瘤药物提供了重要理论依据和实验基础。3.2 调控MYC表达的抑制剂3.2.1 溴结构域蛋白4抑制剂溴结构域蛋白4（bromodomain-containing protein 4，BRD4）属于溴结构域和超末端结构域（bromodomain and extra-terminal domain，BET）家族，是重要的转录激活蛋白，可招募P-TEFb，促进转录延伸[34]。BRD4表达上调与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。有文献表明，BRD4能激活包括MYC在内的多种转录因子，抑制BRD4活性可下调MYC等转录因子水平，具有良好的抗肿瘤效果[35]。JQ1作为BRD4抑制剂，可强烈抑制MYC表达，显著减轻肿瘤负担，延长动物总生存期[34]。鉴于其对MYC转录的激活作用，BRD4被广泛视作MYC驱动型癌症的治疗靶点。然而，也有研究表明，BRD4自身可通过磷酸化促使MYC蛋白泛素化和降解，降解BRD4会产生减少MYC转录但增加MYC稳定性的矛盾效应[36]。因此，BRD4在肿瘤发展中扮演着复杂的调控角色，虽可作为治疗靶点，却可能产生因影响MYC稳定性带来的不利影响，这一点需重点关注。3.2.2 周期蛋白依赖性激酶7/9抑制剂在人体中，周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）家族不仅调节细胞周期进程，在RNA转录（如CDK7/9）方面也发挥着关键作用：CDK7(Ser5,Ser7)通过磷酸化RNA Pol II C末端结构域，启动新RNA的合成，CDK9(Ser2)则促进暂停的RNA Pol II进入延伸阶段[37]。鉴于CDK7和CDK9在蛋白质生成中的重要调控作用，靶向CDK7/9成为MYC抑制剂研究策略之一。在MYC驱动的肿瘤中，MYC可通过增强PD-L1的表达促进肿瘤免疫逃逸。在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，尤其是预后较差的NSCLC，MYC常发生扩增[38]。THZ1是新型的CDK7共价抑制剂，研究发现，THZ1可抑制NSCLC中MYC活性，下调PD-L1表达，并通过招募浸润的CD8+T细胞，增强抗程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）治疗在体内的抗肿瘤免疫作用[39]。CDK9在多种癌症中显著上调，对MYC表达影响重大[40]。作为BRD4募集至MYC启动子的P-TEFb复合物的部分，CDK9负责调控转录延伸和mRNA成熟[41]。抑制CDK9活性，不仅能抑制MYC转录，还可促进MYC蛋白降解[42]。以AZD4573为例，这种高选择性CDK9强效抑制剂能够快速诱导多数血液癌细胞的死亡。其作用不局限于抑制MYC表达，还可间接下调髓细胞性白血病1（myeloid cell leukemia 1，MCL-1）的表达，从而产生协同抗肿瘤效应[40]。MCL-1是衰老肿瘤细胞中高表达的抗凋亡基因，抑制MCL-1表达或功能，可有效阻断肿瘤进展和转移[43]。在一项弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）研究中，AZD4573可下调MYC与MCL-1蛋白水平，抑制DLBCL细胞系的细胞增殖并诱导其凋亡[37]。3.2.3 阻断MYC mRNA翻译的抑制剂  磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）通路在MYC翻译过程中起重要作用，PI3K，AKT和mTOR均为MYC表达的关键调节因子。有文献表明，PI3K/AKT/mTOR途径是C-MYC过表达致瘤的潜在机制，抑制该通路可下调C-MYC水平[44]。抑制AKT是阻断MYC mRNA翻译的策略之一。MK2206是在研的AKT抑制剂，能抑制AKT激酶的所有亚型（AKT1，AKT2和AKT3），是极具潜力的抗癌药物[45]。据报道，MK2206可抑制C-MYC过表达的胃癌细胞系增殖，并抑制C-MYC转基因小鼠肿瘤的起始[46]。此外，研究显示，AKT失活可通过增强糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)活性，使C-MYC在T58位点磷酸化，进而导致其降解。同样，抑制PI3K和mTOR也是阻断MYC mRNA翻译的有效手段。Bimiralisib(PQR309)是口服生物可利用的PI3K和mTOR选择性双抑制剂，目前已进入临床研究阶段（临床试验编号：NCT01940133）。研究发现，该双重抑制剂可抑制C-MYC及其靶基因表达。在二维和三维细胞培养模型中，它还能降低子宫内膜癌细胞活力，诱导细胞周期细胞G1期阻滞和细胞死亡[44]。表1总结了靶向MYC的抑制剂研发情况。图片来源：药学进展3.3降解类药物许多蛋白，如“MYC”，因缺乏结合口袋而无法被直接靶向抑制。为突破现有药物研发技术的诸多瓶颈，靶向蛋白降解（targeted protein degradation，TPD）技术应运而生，并在近年来取得了迅猛发展，为药物开发开辟了新路径。目前，较为常用的蛋白降解剂主要有蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）与分子胶（molecular glue，MG）[47]。它们突破了传统的“抑制”方式，借助泛素-蛋白酶体途径实现对蛋白质的降解，为疾病治疗提供了有效手段[48]。目前，已成功研发出可直接降解MYC的分子胶[49]。WBC100是一种新型口服活性分子胶，它通过E3泛素连接酶CHIP介导，经26S蛋白酶体诱导C-MYC蛋白降解。此外，在多个异种移植小鼠模型中发现，WBC100能有效抑制多种C-MYC过表达的肿瘤生长[50]。这为干预C-MYC癌基因提供了新视角。理论上，PROTAC和分子胶均可降解传统意义上“不可成药”的蛋白。然而，目前尚未出现直接靶向MYC的PROTAC药物。相反，研究人员通常通过降解其他与MYC相关的蛋白，来间接影响MYC的表达或功能。例如，MZ1是一种PROTAC类BET抑制剂，它利用E3泛素连接酶VHL（von Hippel-Lindau蛋白）促使BRD4蛋白降解，进而影响细胞中C-MYC及其他蛋白的表达水平，发挥抗癌作用[51]。ARV-825也是一种PROTAC类药物，通过E3连接酶CRBN（Cereblon蛋白）诱导BRD4蛋白降解，从而有效调控包括MYC在内的靶标。值得注意的是，与已知的小分子BRD4抑制剂相比，ARV-825在抑制BRD4信号传导方面表现出更为优异的效能[52]。另外，在一项针对多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的研究中发现[53]，ARV-825能够克服MM细胞的耐药性，与小分子抑制剂联合治疗具有显著的协同效应。3.4表观遗传调控疗法在肿瘤发展过程中，癌细胞常同时出现遗传和表观遗传改变，进而产生恶性表型。鉴于大多数基因改变被视为不可逆，研究者对引发癌症的表观遗传改变给予了广泛关注[54]。表观遗传调节剂成为新药研发持续探索的方向之一。研究表明，C-MYC的表观遗传修饰在肿瘤细胞重编程、进展及化疗耐药中发挥重要作用[55]。靶向C-MYC的表观遗传修饰因子可成功抑制癌细胞增殖，使化疗耐药细胞重新敏感，提高患者生存率。因此，对于MYC驱动的肿瘤，通过表观遗传修复途径进行治疗是一种颇具潜力的策略。OTX-2002是一种借助脂质纳米颗粒递送给患者的mRNA表观遗传调控疗法。该因子通过表观遗传调节在转录前下调MYC表达，同时克服MYC的自动调节。研究发现，OTX-2002能降低肝癌细胞中的MYC mRNA、蛋白质水平，减弱细胞活力[56]。目前，一项关于OTX-2002的临床试验（NCT05497453）正在积极开展，该试验聚焦于复发或难治性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）以及其他与MYC癌基因相关的实体肿瘤。在试验中，OTX-2002作为单药的疗效，以及与酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）或PD-(L)1抑制剂联合使用的效果均被评估。期待该研究成果能为MYC相关疾病的治疗开辟新途径。总结与展望原癌基因MYC稳态的维持对正常细胞功能极为关键。MYC过度表达可引发癌症，因此靶向MYC是一种颇具潜力的抗肿瘤策略。在细胞中，MYC主要作为转录因子发挥作用，且需先与MAX形成异二聚体，再结合MYC反应元件E-box基序才能行使功能，不少药物正是基于这一机制研发。此外，也有通过不同手段，从上游干扰MYC表达或在下游降解MYC蛋白来阻止其发挥作用。靶向蛋白降解技术凭借其独特优势，突破了传统药物研发中因蛋白质缺乏结合口袋而难以靶向抑制的难题。尽管理论上靶向蛋白降解剂，如PROTAC和分子胶，均有降解MYC蛋白的潜力，但目前仅有分子胶实现了对MYC蛋白的直接降解。不过，尽管靶向蛋白降解剂具有显著治疗潜力，脱靶效应仍是该技术亟待解决的关键问题之一。通过精细的药物设计、全面的生物学评估以及合理的组合疗法策略，可有效降低脱靶效应，提升药物的安全性和有效性。未来的研究与开发应着重关注这一方面，以确保靶向蛋白降解剂在临床治疗中充分发挥最大潜力与价值。目前，用于癌症治疗的化疗药物多通过与多个细胞靶点相互作用诱导细胞死亡。然而，随着时间推移，癌细胞常逐渐产生对化疗药物的耐药性。越来越多的报道显示，表观遗传修饰在赋予癌细胞化疗耐药性方面起着关键作用。在针对MYC驱动的肿瘤治疗研究中，已有通过调控表观遗传修饰的药物进入临床试验，这种针对MYC的方法可能代表一种具有差异化且可行的潜在治疗途径，为人类癌症治疗带来新的可能。本文概述了靶向MYC的药物研发进展，阐明了现阶段具有潜力的药物形式及可能取得的成果。期望通过对MYC生物学功能的深入探究，早日开发出具有临床价值的药物。同时，也期待更多高效药物进入临床，为广大患者提供更优的治疗选择。参考文献 ：[1] Xia C, Dong X, Li H, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants[J]. Chin Med J(Engl), 2022, 135(5): 584-590.[2] Chen H, Liu H, Qing G. Targeting oncogenic Myc as a strategy for cancer treatment[J/OL]. Signal Transduct Target Ther, 2018, 3: 5[2024-03-26]. https://www.nature.com/articles/s41392-018-0008-7. DOI: 10.1038/s41392-018-0008-7.[3] Hann S R. MYC cofactors: molecular switches controlling diverse biological outcomes[J/OL]. Cold Spring Harb Perspect Med, 2014, 4(9): a014399[2025-03-29]. https://perspectivesinmedicine.cshlp.org/content/4/9/a014399.long. DOI: 10.1101/cshperspect.a014399.[4] Habib S, Ariatti M, Singh M. Anti-c-myc RNAi-based onconanotherapeutics[J/OL]. Biomedicines, 2020, 8(12): 612[2025-03-29]. https://www.mdpi.com/2227-9059/8/12/612. DOI: 10.3390/biomedicines8120612.[5] Dhanasekaran R, Deutzmann A, Mahauad-Fernandez W D, et al. The MYC oncogene-the grand orchestrator of cancer growth and immune evasion[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2022, 19(1): 23-36.[6] Llombart V, Mansour M R. Therapeutic targeting of “undruggable” MYC[J/OL]. EBioMedicine, 2022, 75: 103756[2025-03-29]. https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(21)00550-8/fulltext. DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103756.[7] Duffy M J, O'Grady S H, Tang M, et al. MYC as a target for cancer treatment[J/OL]. Cancer Treat Rev, 2021, 94: 102154[2025-03-29]. https://www.cancertreatmentreviews.com/article/S0305-7372(21)00002-5/fulltext. DOI: 10.1016/j.ctrv.2021.102154.[8] Qin J, Xie F J, Li C H, et al. MYCL1 amplification and expression of L-Myc and c-Myc in surgically resected small-cell lung carcinoma[J/OL]. Pathol Oncol Res, 2021, 27: 1609775[2025-03-29]. https://www.por-journal.com/journals/pathology-and-oncologyresearch/articles/10.3389/pore.2021.1609775/full. DOI: 10.3389/pore.2021.1609775.[9] Brägelmann J, Böhm S, Guthrie M R, et al. Family matters: how MYC family oncogenes impact small cell lung cancer[J]. Cell Cycle, 2017, 16(16): 1489-1498.[10] Das S K, Lewis B A, Levens D. MYC: a complex problem[J]. Trends Cell Biol, 2023, 33(3): 235-246.[11] Dang C V. MYC on the path to cancer[J]. Cell, 2012, 149(1): 22-35.[12] Schaub X F, Dhankani V, Berger C A, et al. Pan-cancer alterations of the MYC oncogene and its proximal network across the cancer genome atlas[J]. Cell Syst, 2018, 6(3): 282-300.[13] See Y X, Chen K, Fullwood M J. MYC overexpression leads to increased chromatin interactions at super-enhancers and MYC binding sites[J]. Genome Res, 2022, 32(4): 629-642.[14] Lin C Y, Lovén J, Rahl P B, et al. Transcriptional amplification in tumor cells with elevated c-Myc[J]. Cell, 2012, 151(1): 56-67.[15] Jiang X, Wang J, Deng X, et al. The role of microenvironment in tumor angiogenesis[J/OL]. J Exp Clin Cancer Res, 2020, 39(1): 204[2025-03-29]. https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-020-01709-5. DOI: 10.1186/s13046-020-01709-5. [16] Ala M. Target c-Myc to treat pancreatic cancer[J]. Cancer Biol Ther, 2022, 23(1): 34-50.[17] Zhao B, Liu L, Mao J, et al. PIM1 mediates epithelial-mesenchymal transition by targeting Smads and c-Myc in the nucleus and potentiates clear-cell renal-cell carcinoma oncogenesis[J/OL]. Cell Death Dis, 2018, 9(3): 307[2025-03-29]. https://www.nature.com/articles/s41419-018-0348-9. DOI: 10.1038/s41419-018-0348-9.[18] Zhu L, Chen Z, Zang H, et al. Targeting c-Myc to overcome acquired resistance of EGFR mutant NSCLC cells to the third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor, osimertinib[J]. Cancer Res, 2021, 81(18): 4822-4834.[19] Gao F Y, Li X T, Xu K, et al. c-MYC mediates the crosstalk between breast cancer cells and tumor microenvironment[J/OL]. Cell Commun Signal, 2023, 21(1): 28[2025-03-29]. https://biosignaling.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12964-023-01043-1. DOI: 10.1186/s12964-023-01043-1.[20] Wu S Y, Xiao Y, Wei J L, et al. MYC suppresses STING-dependent innate immunity by transcriptionally upregulating DNMT1 in triplenegative breast cancer[J/OL]. J Immunother Cancer, 2021, 9(7): e002528[2025-03-29]. https://jitc.bmj.com/content/9/7/e002528.long. DOI: 10.1136/jitc-2021-002528.[21] Whitfield J R, Beaulieu M E, Soucek L. Strategies to inhibit Myc and their clinical applicability[J/OL]. Front Cell Dev Biol, 2017, 5: 10[2025-03-29]. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5322154/. DOI: 10.3389/fcell.2017.00010.[22] Castell A, Yan Q, Fawkner K, et al. A selective high affinity MYCbinding compound inhibits MYC: MAX interaction and MYCdependent tumor cell proliferation[J/OL]. Sci Rep, 2018, 8(1): 10064[2025-03-29]. https://www.nature.com/articles/s41598-018-28107-4. DOI: 10.1038/s41598-018-28107-4.[23] Castell A, Yan Q, Fawkner K, et al. MYCMI-7: a small MYC-binding compound that inhibits MYC: MAX interaction and tumor growth in a MYC-dependent manner[J]. Cancer Res Commun, 2022, 2(3): 182-201.[24] Han H, Jain A D, Truica M I, et al. Small-molecule MYC inhibitors suppress tumor growth and enhance immunotherapy[J]. Cancer Cell, 2019, 36(5): 483-497.e15. [25] Beaulieu M E, Jauset T, Massó-Vallés D, et al. Intrinsic cellpenetrating activity propels Omomyc from proof of concept to viable anti-MYC therapy[J/OL]. Sci Transl Med, 2019, 11(484): eaar5012[2025-03-29]. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6522349/. DOI: 10.1126/scitranslmed.aar5012.[26] Demma M J, Mapelli C, Sun A, et al. Omomyc reveals new mechanisms to inhibit the MYC oncogene[J/OL]. Mol Cell Biol, 2019, 39(22): e00248-19[2025-03-29]. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6522349/. DOI: 10.1126/scitranslmed.aar5012.[27] Massó-Vallés D, Soucek L. Blocking Myc to treat cancer: reflecting on two decades of omomyc[J/OL]. Cells, 2020, 9(4): 883[2025-03-29]. https://www.mdpi.com/2073-4409/9/4/883. DOI: 10.3390/cells9040883.[28] Yamashita T, Higashi M, Momose S, et al. Decreased MYCassociated factor X (MAX) expression is a new potential biomarker for adverse prognosis in anaplastic large cell lymphoma[J/OL]. Sci Rep, 2020, 10(1): 10391[2025-03-29]. https://www.nature.com/articles/s41598-020-67500-w. DOI: 10.1038/s41598-020-67500-w.[29] Struntz N B, Chen A, Deutzmann A, et al. Stabilization of the Max homodimer with a small molecule attenuates Myc-driven transcription[J]. Cell Chem Biol, 2019, 26(5): 711-723.e14. [30] Yao R, Zhang M, Zhou J, et al. Novel dual-targeting c-Myc inhibitor D347-2761 represses myeloma growth via blocking c-Myc/Max heterodimerization and disturbing its stability[J/OL]. Cell Commun Signal, 2022, 20(1): 73[2025-03-29]. https://biosignaling.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12964-022-00868-6. DOI: 10.1186/s12964-022-00868-6.[31] Wang H, Teriete P, Hu A, et al. Direct inhibition of c-Myc-Max heterodimers by celastrol and celastrol-inspired triterpenoids[J].Oncotarget, 2015, 6(32): 32380-32395.[32] Ton A T, Foo J, Singh K, et al. Development of VPC-70619, a smallmolecule N-Myc inhibitor as a potential therapy for neuroendocrine prostate cancer[J/OL]. Int J Mol Sci, 2022, 23(5): 2588[2025-03-29]. https://www.mdpi.com/1422-0067/23/5/2588. DOI: 10.3390/ijms23052588.[33] Seo H K, Ahn K O, Jung N R, et al. Antitumor activity of the c-Myc inhibitor KSI-3716 in gemcitabine-resistant bladder cancer[J].Oncotarget, 2014, 5(2): 326-337.[34] Pang Y, Bai G, Zhao J, et al. The BRD4 inhibitor JQ1 suppresses tumor growth by reducing c-Myc expression in endometrial cancer[J/OL]. J Transl Med, 2022, 20(1): 336[2025-03-29]. https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-022-03545-x. DOI: 10.1186/s12967-022-03545-x.[35] 冯璐 , 王贯 , 欧阳亮 . 溴结构域蛋白 4 小分子抑制剂及其降解剂的研究进展[J]. 药学进展, 2020, 44(9): 656-666.[36] Devaiah B N, Mu J, Akman B, et al. MYC protein stability is negatively regulated by BRD4[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2020, 117(24): 13457-13467.[37] Thieme E, Bruss N, Sun D, et al. CDK9 inhibition induces epigenetic reprogramming revealing strategies to circumvent resistance in lymphoma[J/OL]. Mol Cancer, 2023, 22(1): 64[2025-03-29]. https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01762-6. DOI: 10.1186/s12943-023-01762-6.[38] Massó-Vallés D, Beaulieu M E, Soucek L. MYC, MYCL, and MYCN as therapeutic targets in lung cancer[J]. Expert Opin Ther Targets, 2020, 24(2): 101-114.[39] Wang J, Zhang R, Lin Z, et al. CDK7 inhibitor THZ1 enhances antiPD-1 therapy efficacy via the p38α/MYC/PD-L1 signaling in nonsmall cell lung cancer[J/OL]. J Hematol Oncol, 2020, 13(1): 99[2025-03-29]. https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00926-x. DOI: 10.1186/s13045-020-00926-x.[40] Mandal R, Becker S, Strebhardt K. Targeting CDK9 for anti-cancer therapeutics[J/OL]. Cancers(Basel), 2021, 13(9): 2181[2025-03-29]. https://doi.org/10.3390/cancers13092181.[41] Franco L C, Morales F, Boffo S, et al. CDK9: a key player in cancer and other diseases[J]. J Cell Biochem, 2018, 119(2): 1273-1284. [42] Blake D R, Vaseva A V, Hodge R G, et al. Application of a MYC degradation screen identifies sensitivity to CDK9 inhibitors in KRAS-mutant pancreatic cancer[J/OL]. Sci Signal, 2019, 12(590): eaav7259[2025-03-29]. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6728149/. DOI: 10.1126/scisignal.aav7259.[43] Troiani M, Colucci M, D’Ambrosio M, et al. Single-cell transcriptomics identifies Mcl-1 as a target for senolytic therapy in cancer[J/OL]. Nat Commun, 2022, 13(1): 2177[2025-03-29]. https://www.nature.com/articles/s41467-022-29824-1. DOI: 10.1038/s41467-022-29824-1.[44] Hsin I L, Shen H P, Chang H Y, et al. Suppression of PI3K/Akt/mTOR/c-Myc/mtp53 positive feedback loop induces cell cycle arrest by dual PI3K/mTOR inhibitor PQR309 in endometrial cancer cell lines[J/OL]. Cells, 2021, 10(11): 2916[2025-03-29]. https://www.mdpi.com/2073-4409/10/11/2916. DOI: 10.3390/cells10112916.[45] Tang Y Q, Li Z W, Feng Y F, et al. MK2206 attenuates atherosclerosis by inhibiting lipid accumulation, cell migration, proliferation, and inflammation[J]. Acta Pharmacol Sin, 2022, 43(4): 897-907. [46] Liu J, Feng W, Liu M, et al. Stomach-specific c-Myc overexpression drives gastric adenoma in mice through AKT/mammalian target of rapamycin signaling[J]. Bosn J Basic Med Sci, 2021, 21(4): 434-446.[47] Powell C E, Du G, Che J, et al. Selective degradation of GSPT1 by cereblon modulators identified via a focused combinatorial library[J].ACS Chem Biol, 2020, 15(10): 2722-2730. [48] Jevtić P, Haakonsen D L, Rapé M. An E3 ligase guide to the galaxy of small-molecule-induced protein degradation[J]. Cell Chem Biol, 2021, 28(7): 1000-1013. [49] Mayor-Ruiz C, Bauer S, Brand M, et al. Rational discovery of molecular glue degraders via scalable chemical profiling[J]. Nat Chem Biol, 2020, 16(11): 1199-1207. [50] Xu Y, Yu Q, Wang P, et al. A selective small-molecule c-Myc degraderpotently regresses lethal c-Myc overexpressing tumors[J/OL]. Adv Sci(Weinh), 2022, 9(8): e2104344[2025-03-29]. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8922104/. DOI: 10.1002/advs.202104344.[51] Ma L, Wang J, Zhang Y, et al. BRD4 PROTAC degrader MZ1 exerts anticancer effects in acute myeloid leukemia by targeting c-Myc and ANP32B genes[J]. Cancer Biol Ther, 2022, 23(1): 1-15.[52] He L, Chen C, Gao G, et al. ARV-825-induced BRD4 protein degradation as a therapy for thyroid carcinoma[J]. Aging(Albany NY), 2020, 12(5): 4547-4557.[53] Lim S L, Damnernsawad A, Shyamsunder P, et al. Proteolysis targeting chimeric molecules as therapy for multiple myeloma: efficacy, biomarker and drug combinations[J]. Haematologica, 2019, 104(6): 1209-1220.[54] Fardi M, Solali S, Farshdousti Hagh M. Epigenetic mechanisms as a new approach in cancer treatment: an updated review[J]. Genes Dis, 2018, 5(4): 304-311.[55] Fatma H, Maurya S K, Siddique H R. Epigenetic modifications of c-MYC: role in cancer cell reprogramming, progression and chemoresistance[J]. Semin Cancer Biol, 2022, 83: 166-176.[56] Senapedis W, Figueroa E, Gallagher K, et al. Abstract 2629: epigenetic modulation of the MYC oncogene as a potential novel therapy for HCC[J]. Cancer Res, 2022, 82(12_Suppl): 2629.来源 | 药学进展（药智网获取授权转载）撰稿 | 袁胜涛研究员责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信） 点击阅读原文，查看转载原文