Acalabrutinib

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法显著推进了复发/难治性（R/R）淋巴瘤的治疗，但其更广泛的临床应用往往受到细胞因子释放综合征（CRS）的限制，这是一种主要的免疫介导并发症。由于CAR-T细胞的体内扩增既驱动肿瘤清除也驱动CRS，在不损害抗肿瘤疗效的前提下解决这一毒性反应仍是关键的临床需求。 《International Immunopharmacology》近日发表综述，全面评估了当前及新兴的CRS管理策略，涵盖整个治疗过程。文章首先探讨了主动的输注前措施，如桥接治疗和清淋方案，这些措施有助于降低基线炎症风险。接着概述了已确诊CRS的标准治疗，重点关注糖皮质激素和细胞因子阻断剂的优化给药。然后讨论了新型研究性方法，包括靶向激酶抑制剂和新兴的细胞因子导向抗体，这些方法显示出将炎症信号与CAR-T细胞毒性解耦的潜力。 总的来说，有效的CRS管理依赖于综合策略，即优化既有治疗并整合新型靶向治疗。当根据个体临床特征进行调整时，这些定制化方法可以有效控制系统性炎症，同时可能保留抗肿瘤疗效，当然还需要更多前瞻性试验来证实这些发现。 文明有原文PDF链接 引言 在过去二十年中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法显著推进了复发/难治性（R/R）血液系统恶性肿瘤的免疫治疗。特别是对于R/R B细胞淋巴瘤（BCL），多种靶向CD19的CAR-T产品的获批显示出高临床缓解率。然而CAR-T疗法的更广泛应用往往受到免疫相关不良事件的限制，其中细胞因子释放综合征（CRS）是最常见且可能危及生命的并发症，在淋巴瘤患者中的发生率范围为42%至93%。 CRS是一种全身性炎症反应综合征，由CAR-T细胞和多种免疫细胞的过度激活引起，导致大量炎症因子释放和血管内皮损伤。这造成了一个主要的临床挑战：CAR-T细胞的体内扩增是抗肿瘤疗效所必需的，但它也是CRS的主要原因。虽然修饰CAR-T细胞结构是降低毒性的一种方法，但临床药物治疗和支持治疗仍是临床医生最易获得的方法。因此，当前的临床目标是使用能够控制系统性炎症而不抑制CAR-T细胞扩增和降低治疗疗效的药物。目前同时关注CRS临床管理及其对CAR-T疗效影响的临床研究仍相对零散，部分药物干预仍处于早期试验阶段。 为阐明这些问题，本综述全面总结了当前BCL中CRS的临床管理策略，并评估了其对CAR-T疗法抗肿瘤疗效的影响。文章回顾了整个治疗过程中的方法，包括输注前风险缓解、标准治疗和挽救性干预。还讨论了新型药物，包括靶向激酶抑制剂和新兴的细胞因子导向抗体，以及未来实践中个体化预防策略的临床需求。最终，本综述旨在为临床医生管理这一并发症提供更多见解和参考。 CRS管理的临床工作流程如图1所示，当前和新兴药物干预的总结见图2（见表1和表3）。 输注前降低风险的手段 桥接治疗以低肿瘤负荷 越来越多的试验和研究表明，CAR-T疗法已成为R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种有前景的治疗方法。然而从单采到CAR-T工程化和生产大约需要一个月甚至更长时间。对于R/R NHL患者，尤其是那些有大块病灶、高肿瘤负荷或既往多次治疗的患者，由于疾病快速进展，可能难以接受CAR-T细胞输注。此外，高肿瘤负荷患者更容易出现CAR-T疗法的不良结局。因此，CAR-T治疗前的桥接治疗（BT）主要用于疾病控制和肿瘤负荷管理，这可能间接影响CRS风险。 CRS是一种常见的CAR-T相关毒性，与肿瘤负荷相关。对于高肿瘤负荷患者，CRS发生率升高。理论上，有效的BT降低肿瘤负荷可以预防CRS的发生或控制CRS的严重程度。Hubbleling等人指出，在BT总体队列中，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中仅6.3%发生严重CRS低于未接受BT患者的严重CRS率。在另一项R/R DLBCL研究中，尽管BT组的肿瘤负荷显著更高，但接受和未接受BT的患者之间严重CRS发生率无差异。Pinnix和Jain的两项R/R LBCL研究也报告了类似结果，尽管在BT患者中观察到显著更高的肿瘤负荷，但有无BT患者之间严重CRS发生率无差异。虽然一项关于LBCL患者中BT与CAR-T相关性的荟萃分析提示，需要BT的患者更容易发生严重CRS，这可能是因为需要BT的患者肿瘤负荷高，但也反映了BT对CRS严重程度的控制作用。 当前的BT包括桥接放疗（BRT）、桥接全身治疗（BST）和联合模式治疗（CMT），其中全身治疗包括细胞毒性化疗、靶向治疗和大剂量糖皮质激素。与BST相比，BRT或CMT据报道可降低侵袭性BCL中严重CRS的发生率（0 vs 19.4%）。在Alhomoud对NHL中BRT和CMT的荟萃分析中，在BRT和CMT队列中观察到相对较低的严重CRS发生率（3.4%），即使在大块病灶患者中这种一致性仍然存在。此外，该研究中BRT和CMT组之间CRS和严重CRS无显著差异，进一步突出了BRT对CRS的抑制作用。一项接受BRT的R/R DLBCL患者的前瞻性研究也显示，CAR-T细胞输注后未发生严重CRS。然而，其他一些研究在这些BT队列中未观察到严重CRS的显著差异，这可能与患者中不同的肿瘤负荷和CAR-T细胞类型有关。这些混合结果反映了BT患者中较高基线肿瘤负荷导致的偏倚。尽管如此，BT（特别是放疗方案）的有效肿瘤减灭可能间接有助于控制CRS。 由于CRS与CAR-T细胞的体内扩增相关，在控制CRS时不应影响CAR-T细胞的抗肿瘤效果。BT对淋巴瘤CAR-T治疗疗效和预后的影响已被广泛研究。在两项接受CD19 CAR-T治疗的LBCL研究中，尽管BT患者的肿瘤负荷更高，但有无BT患者之间总缓解率（ORR）和完全缓解（CR）无显著差异。因此，对于高肿瘤负荷患者，接受BT可以达到与低肿瘤负荷患者相当的ORR和CR。此外，BRT似乎在增强CAR-T疗效方面发挥更好的作用，因为包含放疗的BT患者比BST患者观察到更高的ORR和CR，这可能是由于化疗耐药。 在多项研究中，对BT的良好反应有助于改善CAR-T治疗的预后。关于BT方案的影响，BRT和CMT之间总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）无明显差异。在其他研究中也观察到类似结果。在另一项R/R LBCL研究中，有无BT患者之间OS和PFS无显著差异，但包含放疗的BT患者具有更优的OS和PFS。在另一项增强LBCL患者CAR-T疗效的真实世界研究中，CAR-T输注前BRT可使一年PFS提高至60%，而BST仅为35%；这表明CAR-T输注前的放疗可能在获得良好预后方面发挥重要作用。特别是对于大块病灶，包含放疗的BT大大改善了OS和PFS，也被视为更好PFS的独立预测因素。然而，并非所有BT方案都有助于增强CAR-T治疗的结局。在一项针对R/R LBCL的CAR-T前优化单中心真实世界研究中，接受BST的患者中位PFS报告仅为3.3个月，显著短于BRT患者的12.3个月。BST（如化疗）可能因耐药和毒性而受到限制。也有BST毒性导致死亡的报告，而在BRT和CMT队列中未观察到因毒性导致的死亡。在侵袭性B非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中，也发现较差的PFS与基于化疗和免疫调节药物的BT相关。甚至与未接受BT的患者相比，接受BST的患者被观察到更差的PFS。总体而言，虽然桥接治疗主要用于控制疾病，但它也可以间接帮助管理CRS风险并改善CAR-T结局。 清淋预处理方案 清淋预处理是CAR-T治疗中的关键过程，有助于CAR-T细胞的植入、扩增和持久性。FC方案（氟达拉滨和环磷酰胺）是最常用的清淋方案。但清淋具体剂量仍未标准化，在多项研究中各不相同。 在最近的研究中，FC方案似乎与CRS的发生和严重程度相关。在一项关于CRS动力学和生物标志物的研究中，FC方案与≥4级CRS的发生相关，并被确认为CRS的独立预测因素（P = 0.030）。在另一项关于最佳氟达拉滨暴露与axicabtagene ciloleucel（axi-cel）治疗侵袭性B细胞NHL结局的研究中，通过氟达拉滨的曲线下面积（AUC）将氟达拉滨暴露分为高（AUC > 20 mg/h/L）、最佳（18-20 mg/h/L）和低组（AUC < 18 mg/h/L）。CRS发生率在高氟达拉滨暴露组最高，占85%，而低组为79%，最佳组为78%。同时，在最佳氟达拉滨暴露组观察到最高的一年PFS，并在研究中发现显著相关。FC方案剂量与更好CAR-T疗效之间的关联也在其他研究中被观察到。因此，选择适当的FC方案剂量对于控制CRS和增强CAR-T疗效至关重要。 尽管FC方案已成为迄今为止最广泛使用的清淋预处理方案，但其毒性（如血液学毒性和感染并发症）也限制了其使用，尤其是对老年患者。依靠其清淋作用和良好的耐受性，基于苯达莫司汀的清淋方案最近被提出并研究。对于接受axi-cel的R/R DLBCL患者，苯达莫司汀队列中CRS发生率显著低于FC队列（96.5% vs 81.5%，p = 0.01），而观察到相似的CR率和无显著差异的OS和PFS。在另一项接受axi-cel的DLBCL和滤泡性淋巴瘤（FL）患者研究中，FC方案患者的CRS发生率高于苯达莫司汀患者（91.9% vs 72.7%，P = 0.048），两组之间的疗效和结局也无显著差异。替代性苯达莫司汀方案似乎能够降低CRS毒性而不削弱CAR-T疗效，这可能是由于与CRS相关的炎症细胞因子诱导较低以及参与炎症反应的代谢物变化，但具体机制需要进一步研究。在接受tisagenlecleucel（tisa-cel）的LBCL患者另一项研究中也观察到类似结果。然而，在另外两项研究中未报告苯达莫司汀和FC方案之间CRS的差异，这可能是由于CAR-T产品类型不同和研究样本有限。需要更大样本的进一步研究来证明苯达莫司汀淋巴细胞耗竭方案对 CRS 的影响。评价这些输注前风险缓解策略的关键临床研究总结见表1。 CRS管理 已确诊CRS的标准治疗 IL-6受体拮抗剂：托珠单抗 由于白细胞介素-6（IL-6）是CRS中的关键促炎细胞因子，干扰IL-6/IL-6受体（IL-6R）轴已被提出作为CRS的有效治疗策略。小鼠淋巴瘤系统的临床前建模确定，宿主髓系细胞，特别是巨噬细胞和单核细胞，而非工程化CAR-T细胞本身，是CRS期间IL-6的主要细胞来源。在这些BCL人源化小鼠模型中，CAR-T细胞激活触发宿主巨噬细胞的继发性激活，驱动全身IL-6的指数级激增，与致死性过度炎症直接相关。全身给予IL-6R阻断抗体有效破坏这种旁分泌信号级联，减轻外周炎症症状如严重低体温和全身消耗，从而显著改善动物生存。 托珠单抗是一种IL-6受体拮抗剂，可控制CRS的严重程度，并已被FDA批准用于严重CRS。在De Philippis等人的单中心前瞻性研究中，共有23例NHL患者在CRS 1级时给予托珠单抗，19例（83%）患者病情未恶化，无患者发展为3级或4级CRS。此外，在一项评估CAR-T治疗后严重CRS的1期和2期临床试验汇总数据的回顾性分析中，超过半数患者在托珠单抗治疗后达到缓解。此外，使用托珠单抗不会对CAR-T疗法的疗效产生负面影响。 除了治疗效果外，托珠单抗对CRS的预防作用也被观察到，但这受干预时机的影响。在一项评估NHL患者的1期临床试验中，CAR-T输注前1小时给予托珠单抗使50%患者的CRS限制在1-2级，且不影响生存结局。类似地，一项针对老年BCL患者的单中心回顾性队列研究证明，输注前1小时给予托珠单抗减少了后续反应性托珠单抗的需求（14.2% vs 对照组36.8%），且未加重ICANS或生存。相反，ZUMA-1队列3（一项在LBCL患者中进行的2期探索性安全性队列）评估了输注后48小时给予预防性托珠单抗。虽然这种延迟方法将严重CRS限制在3%，但与42%的≥3级NEs发生率相关。结果表明，预防性托珠单抗可以控制CRS的发生率和严重程度而不影响CAR-T疗效，而其对NEs的影响尚不清楚，预防性托珠单抗的使用需要进一步考虑。 糖皮质激素 由于其强大的抗炎作用，糖皮质激素治疗通常用于严重CRS和快速进展的病例。然而由于其可能抑制CAR-T细胞的扩增和持久性以及对杀肿瘤效力的负面影响，临床实践中对糖皮质激素使用的时机、剂量和持续时间仍存在担忧。计算建模和小鼠模型中的体内药效学分析表明，地塞米松给药严格呈剂量依赖性。高剂量地塞米松（如小鼠异种移植模型中高达5 mg/kg）可导致T细胞耗竭，破坏体内扩增稳定性，并导致治疗失败；二低剂量干预（0.2-1 mg/kg）对抗肿瘤疗效影响有限。体外表型分析显示，糖皮质激素暴露引起的T细胞功能损害取决于免疫亚群和结构设计。具体而言，CD4+亚群比CD8+亚群更容易发生功能损害，具有CD28共刺激结构域的CAR-T细胞比具有4-1BB结构域的细胞表现出更严重的增殖停滞和表型耗竭。然而，小鼠白血病模型中的分子评估证实，精确控制的低剂量地塞米松暴露上调白细胞介素-7受体α链（IL-7Rα），从而增强稳态生存信号并促进CAR-T细胞持久性和长期效应功能。尽管目前缺乏评估糖皮质激素介导的CRS控制的临床前小鼠淋巴瘤模型，但这些发现通常适用于淋巴瘤治疗。因此，糖皮质激素的临床使用需要仔细的剂量校准，以减少全身性过度炎症并避免严重抑制CAR-T细胞功能。 遵循这些临床前机制，临床研究评估了糖皮质激素对淋巴瘤患者结局的影响。几项回顾性研究观察到较高的累积剂量、较长的持续时间和较早使用糖皮质激素与较短的PFS和OS相关。然而由于适应症可能存在的混杂因素，这些发现应谨慎解读。需要积极糖皮质激素治疗的患者通常经历更严重的CRS，且往往具有更高的基线肿瘤负荷。这些因素本身可能独立导致较差预后，使得难以明确将不良结局仅归因于糖皮质激素。 相反，部分前瞻性研究提示糖皮质激素不一定损害疗效。例如，在ZUMA-1这项2期多中心试验中，≥2级CRS使用糖皮质激素与较低的ORR无关（P = 0.78）。另一项R/R LBCL研究也发现糖皮质激素使用不影响OS（P = 0.2）。回顾性观察与前瞻性试验之间的这种差异可能归因于治疗环境的差异。在前瞻性试验中，糖皮质激素的时机和剂量遵循严格标准化方案，而在回顾性真实世界队列中，其给药高度可变。 为了进一步研究糖皮质激素的治疗时机，最近的研究评估了早期干预策略。在ZUMA-1队列4中，早期给予糖皮质激素和托珠单抗（1级CRS持续3天或≥2级CRS时启动）导致严重CRS发生率较低（2% vs 12%），且与延迟至≥2级CRS才治疗的队列1+2相比，累积糖皮质激素剂量减少，同时保持可比的缓解。类似地，一项回顾性研究比较了地塞米松联合托珠单抗与单用托珠单抗治疗低级别CRS，证明早期使用糖皮质激素显著降低高级别CRS（70% vs 91%，P = 0.0249）并消除严重CRS（0% vs 10%，P = 0.0497），而不影响生存结局。总之，这些研究表明，早期药物干预可以有效在级联反应前消除炎症，可能保留CAR-T疗效，同时避免长期、高剂量免疫抑制的需要。 关于糖皮质激素的预防作用，ZUMA-1队列6评估了糖皮质激素的预防性使用（地塞米松第0-2天）与队列1+2中早期治疗方案的比较。预防手段完全消除了严重CRS（0% vs 队列1+2中的12%），并将CRS中位持续时间减半（4天 vs 8天）。重要的是，预防性糖皮质激素未降低峰值CAR-T细胞扩增。在超过两年的随访中，队列6证明12个月生存估计优于队列1+2，OS为87.3% vs 59%，PFS为72.2% vs 44%。此外，严重CRS的有效预防显著降低了每例患者所需的地塞米松累积剂量（1878 mg vs 7418 mg）。总体而言，这些发现表明，短期、低剂量预防性糖皮质激素可以抢先抑制CAR-T细胞扩增引起的严重全身炎症，从而确保最佳安全性而不损害长期抗肿瘤疗效。 总之，关于CAR-T治疗中糖皮质激素使用的矛盾结果存在于当前研究中，这可能是由于不同研究中糖皮质激素使用的剂量和持续时间差异所致。早期低剂量短期预防性和治疗性糖皮质激素可能是控制CRS而不影响CAR-T治疗结局的潜在策略，因为减少了糖皮质激素的总剂量和持续时间，从而最大限度地减少了相应的不良影响。 值得注意的是，在不同治疗方案之间，CRS的临床表现，包括其发生和严重程度，因特定共刺激结构域而异（例如，CD28扩增快速，而4-1BB扩增较慢）。主要市售CD19 CAR-T产品之间CRS特征的总结见表2。然而由于缺乏直接比较研究，这些产品特异性差异是否影响糖皮质激素或托珠单抗等干预措施对长期治疗疗效的影响，仍需进一步研究。 难治性CRS的挽救性干预 IL-6中和抗体：司妥昔单抗 在淋巴瘤的CAR-T细胞治疗中，单克隆抗体可直接中和IL-6配体以减轻过度炎症，同时维持系统性免疫功能。细胞和分子分析表明，配体导向干预保留了宿主的内源性细胞因子谱和CAR-T细胞的裂解细胞毒性。纵向表型追踪显示，直接配体结合可防止加速性终末细胞耗竭。输注的细胞依次表达免疫检查点（LAG-3、PD-1和TIM-3）并维持功能性扩增动力学，直至淋巴瘤清除。 与托珠单抗不同，司妥昔单抗直接结合IL-6的位点I，阻断其与IL-6R的相互作用。可考虑用于对托珠单抗耐药的CRS患者，其对CRS的治疗效果最近已有报道。在一项针对CAR-T相关CRS的多中心回顾性研究中，23例（82%）既往未接受托珠单抗治疗的患者在司妥昔单抗治疗后改善，16例（63%）既往对托珠单抗治疗无反应的患者也得到改善。同时，本研究中未说明司妥昔单抗相关毒性。目前而言，司妥昔单抗在淋巴瘤CAR-T治疗后CRS的临床数据仅限于回顾性研究，表明其是一种研究性挽救方法。其作为单药或与其他药物联合的有效性和安全性需要在未来前瞻性试验中进一步研究。 作为未来方向，早期转化研究正在探索局部细胞内在IL-6中和作为全身药物递送的替代方案，包括经过工程化改造以自主分泌抗IL-6单链可变片段（scFv）的CAR-T细胞。然而这种自我调节方法仍处于早期探索阶段，需要广泛的临床验证。 IL-1受体拮抗剂：阿那白滞素（anakinra） 除IL-6外，白细胞介素-1（IL-1）在CAR-T治疗后CRS中也发挥重要作用。在淋巴瘤小鼠模型中的临床前评估确定IL-1是关键共介质，也是ICANS的主要驱动因素。尽管CRS和ICANS共享重叠的炎症通路且可能同时发生，但它们在临床上具有不同的毒性。CRS主要反映全身性炎症，而ICANS更与神经炎症和血脑屏障功能障碍密切相关。IL-6导向干预（如托珠单抗）可以管理外周过度炎症，但其有限的中心神经系统（CNS）渗透限制了其对延迟性神经毒性的疗效。而阿那白滞素可以穿过血脑屏障，靶向IL-1α轴，从而克服这一限制。在机制上，髓系来源的IL-1β驱动微血管内皮激活，促进神经毒性进展。直接药物阻断IL-1β可逆转这种内皮功能障碍。全身给予IL-1受体拮抗剂阿那白滞素可调节外周和中枢系统，减轻全身毒性，保护微血管完整性，并在淋巴瘤异种移植小鼠模型中维持体内CAR-T细胞扩增和OS。 与这些临床前机制一致，临床研究评估了阿那白滞素在接受CAR-T治疗患者中的治疗和预防效果。在临床实践中，阿那白滞素被认为是对托珠单抗和糖皮质激素难治性CRS或ICANS的挽救方法，尽管其对这两种毒性的影响应分别解读。在一项单中心回顾性研究中，阿那白滞素用于tisa-cel或axi-cel CD19 CAR-T输注后伴或不伴CRS的类固醇难治性ICANS，中位剂量为每日100-200 mg皮下注射。在该研究中，阿那白滞素治疗后观察到ICANS/CRS相关临床症状和指标的快速改善，对造血恢复或感染无明显负面影响。类似地，一项针对CAR-T治疗后难治性CRS或ICANS的多中心回顾性研究支持阿那白滞素的安全性，在接受高剂量阿那白滞素（>200 mg/天，高达12 mg/kg/天）的患者中，仅7%报告治疗相关毒性，无治疗相关死亡。高剂量组症状缓解比低剂量组（100-200 mg/天）更频繁，提示可能存在剂量相关治疗效果。然而，该研究中大多数患者因ICANS接受治疗，仅3例患者有CRS。因此，剂量组之间的明显差异不能直接应用于CRS，阿那白滞素治疗难治性CRS的最佳剂量需要进一步研究。 最近也报道了阿那白滞素对CAR-T治疗后R/R LBCL中CRS/ICANS的预防作用。在一项单臂2期试验中，阿那白滞素从CAR-T细胞输注后第2天至至少第10天皮下给药。74%患者发生CRS，而仅6.4%观察到严重CRS。CR率为61%，1年PFS为52%。这些发现提示，预防性阿那白滞素似乎在减少R/R LBCL CAR-T治疗后严重CRS发生方面发挥作用，而不削弱疗效。然而这些早期发现需要通过随机对照试验验证，以明确确认其预防价值。 TNF-α抑制剂：依那西普(etanercept) 已发现肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在CRS中升高，并与CRS严重程度相关。内皮功能障碍是严重CRS的核心病理，主要由早期CAR-T细胞激活期间的急性TNF-α激增驱动。体外共培养模型显示，升高的TNF-α直接激活人脐静脉内皮细胞，导致粘附分子显著上调。TNF-α抑制剂阿达木单抗可以有效抑制这种内皮激活而不阻碍CAR-T细胞脱颗粒。来自携带Raji B细胞淋巴瘤的NOG小鼠的体内数据进一步证实了这一策略。输注靶向CD22的CAR-T细胞导致致死性体重减轻和血清TNF-α激增至800-900 pg/mL。预防性阿达木单抗将循环TNF-α中和至基线水平，将动物从致死性毒性中拯救出来。生物发光成像还表明，中和TNF-α促进了更快更强的抗肿瘤反应。 尽管临床前数据表明TNF-α阻断在管理CRS方面具有潜力，但临床证据仍然有限。TNF-α抑制剂依那西普可能对淋巴瘤CAR-T治疗后的CRS发挥治疗作用。目前的临床证据仅限于孤立病例报告，证明依那西普可以控制CAR-T治疗后的CRS。需要进一步的临床试验和研究来验证依那西普的有效性和安全性。 酪氨酸激酶抑制剂：达沙替尼 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）提供了一种可逆的、剂量依赖性的调节机制，以限制淋巴瘤治疗中CAR-T细胞过度激活和随后的CRS。临床前BCL模型显示，达沙替尼可通过瞬时抑制CAR构建体下游的Src/Lck激酶磷酸化，充当快速药理学开关。在携带Raji淋巴瘤细胞的小鼠模型中的研究揭示，这种药物诱导的抑制是暂时的。即使连续暴露7天，CAR-T细胞活力仍保持在90%以上，达沙替尼停药后48小时内抗淋巴瘤效应功能恢复至基线的90%以上。 在临床前模型中观察到的可逆激酶抑制驱动下，达沙替尼已成为管理CAR-T相关毒性的潜在选择。目前的临床证据仅限于孤立病例报告，代表低水平证据。这些早期报告表明，短程达沙替尼（如100 mg/天，持续7天）有助于解决对托珠单抗和糖皮质激素等标准治疗难治的严重CRS和ICANS。与靶向特定细胞因子通路的药物不同，达沙替尼通过瞬时抑制CAR-T细胞信号传导在上游发挥作用，因此可能影响CRS和ICANS中涉及的炎症过程，然而有限的临床证据尚不能清楚区分其对这些两种不同毒性的影响。值得注意的是，一例报告描述了一名患者在接受达沙替尼后维持完全缓解和可检测的CAR-T细胞超过两年，提示短暂激酶抑制可能不损害长期细胞持久性。尽管有这些有希望的观察结果，达沙替尼的使用严格属于研究性方法。目前正在进行多项前瞻性临床试验以正式评估其安全性和有效性，但迄今尚未发表结果。 新兴药理学前沿 早期临床试验中的预防策略 GM-CSF中和抗体：仑兹鲁单抗（lenzilumab） 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在CRS期间髓系驱动炎症级联中充当关键上游节点。用仑兹鲁单抗全身中和GM-CSF可减轻小鼠模型中的神经炎症和CRS。在B细胞恶性肿瘤异种移植模型的临床前评估中，GM-CSF在T细胞区室中的直接内在作用，独立于其对宿主髓系细胞的旁分泌效应。使用CRISPR/Cas9破坏CAR-T细胞中的GM-CSF可减轻抗原特异性结合后的早期细胞过度激活。分子分析显示，GM-CSF敲除的CAR-T细胞Bid表达降低，减轻内在凋亡通路。这种修饰增强了细胞增殖和长期抗肿瘤疗效。因此，靶向GM-CSF破坏具有双重调节作用：它消除了髓系介导毒性的主要启动因子，并增强了细胞产物的功能持久性和体内抗肿瘤活性。值得注意的是，这种内在基因消融策略已进入早期临床探索。例如，利用CRISPR介导的GM-CSF敲除联合自分泌IL-6和IL-1阻断剂的平台已在降低CRS级别和神经毒性方面显示出初步成功。 基于靶向GM-CSF轴的临床前原理，中和抗体仑兹鲁单抗目前正在早期临床试验中评估。来自1b期ZUMA-19研究的初步数据表明，预防性仑兹鲁单抗（1800 mg）可预防严重CRS和神经毒性，而不引起额外不良事件。此外，该队列中6例R/R DLBCL患者中，ORR为83%（包括4例CR）。虽然这些初步发现提示仑兹鲁单抗不损害CAR-T疗效，但临床证据完全依赖于单臂试验且样本量极小。因此它仍然是一种研究性药物，需要通过更大规模的随机前瞻性研究验证。 BTK抑制剂：伊布替尼 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂通过调节肿瘤增殖信号和T细胞激酶通路，在淋巴瘤微环境中调节双重靶点。在套细胞淋巴瘤（MCL）异种移植小鼠模型中，不可逆BTK抑制剂伊布替尼与CAR-T细胞显示出显著的药效学协同作用。伊布替尼拮抗淋巴瘤细胞中的BTK以减少肿瘤负荷，并抑制输注的CAR-T细胞中的白细胞介素-2诱导型T细胞激酶（ITK）。ITK抑制阻断Th2型极化，促进Th1转变，早期激酶干预加速干细胞记忆T细胞生成，限制终末耗竭并维持体内扩增。在侵袭性CD19+ B-NHL模型中，Qin等人评估了lisocabtagene maraleucel（liso-cel）联合伊布替尼或阿可替尼。体内评估显示，这种联合诱导CAR-T细胞转录组重塑为持久记忆表型，增强肿瘤清除并延长总生存期。在这些淋巴瘤模型中全身给予BTK抑制剂下调血清炎症细胞因子。因此，靶向BTK抑制是一种优化的组合策略，在不损害抗淋巴瘤疗效的情况下减轻CRS严重程度。 迄今为止，支持BTK抑制剂与CAR-T治疗联合用于淋巴瘤的临床证据仍限于早期和观察性数据。例如，Liu等人的一项小型观察性病例系列评估了7例接受第二次CD19 CAR-T输注联合伊布替尼的患者。虽然这种联合改善了抗肿瘤反应，但与初次CAR-T治疗相比，矛盾地导致更严重的CRS和血液学毒性；作者假设这种增加的毒性可能源于增强的CAR-T细胞扩增和更高的基线肿瘤负荷。基于这些早期观察，最近一项单臂2期试验研究了CD19 CAR-T治疗联合有限期伊布替尼治疗复发/难治性MCL。在该队列中，伊布替尼在单采前启动，并维持至输注后至少六个月。该方案显示出良好的疗效，CR率为80%，12个月PFS和OS分别为75%和100%。重要的是，虽然75%（15/20）患者经历CRS，但仅3例发生3级CRS，未报告严重ICANS。作为一种研究性组合策略，伊布替尼调节CRS和ICANS的确切影响需要在前瞻性随机试验中进一步验证。 JAK抑制剂：伊他替尼（itacitinib） JAK/STAT信号级联是CRS中促炎细胞因子的关键下游通路。非选择性JAK1/2抑制剂芦可替尼在AML和ALL异种移植模型中的临床前评估减轻了过度炎症，靶向激酶干预导致暂时性功能暂停，保持CAR-T细胞活力。最近在BCL小鼠模型中的研究强调了选择性JAK1抑制的优化治疗潜力。体外，100 nM伊他替尼（一种选择性JAK1抑制剂）剂量依赖性地降低细胞因子水平，同时保留80%的CD19靶向细胞毒性活性。在Raji B细胞淋巴瘤小鼠模型中的体内异种移植评估显示，120 mg/kg伊他替尼每日两次控制过度炎症而不降低抗肿瘤疗效。这种靶向下游阻断拦截CRS介质如IL-6和IFN-γ的信号转导，独立于近端CAR激活级联。因此，伊他替尼提供了一种通路特异性调节机制，中和远端细胞因子网络，同时维持针对淋巴瘤靶点的免疫效应功能。 与小鼠模型中的发现相对应，早期临床试验已研究口服JAK1抑制剂的临床疗效。伊他替尼，一种选择性JAK1抑制剂，在2期试验（NCT04071366）中显示出对淋巴瘤CAR-T治疗后CRS的初步临床疗效。伊他替尼在CAR-T细胞输注前3天开始口服200 mg，并持续至输注后第26天，用于R/R LBCL患者。伊他替尼组CRS和ICANS发生率低于对照组，伊他替尼组不良事件未增加。然而作为一种研究性药物，需要进一步前瞻性研究来确认其对CRS的确切疗效及其对CAR-T治疗的影响。 PI3K抑制剂：度维利塞（duvelisib） 靶向磷酸肌醇3-激酶（PI3K）轴已成为一种有前景的临床阶段干预措施，将治疗疗效与全身性过度炎症解耦。口服双重PI3K-δ抑制剂度维利塞通过下调关键趋化因子（如CCL22和CCL17）选择性减弱宿主髓系细胞激活，从而减轻全身CRS级联而不损害CAR-T细胞扩增或效应表型。 这种机制原理最近已转化为临床评估；一项评估标准CAR-T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤期间预防性度维利塞的1期试验显示出高安全性和耐受性。预防性给药成功预防了所有严重（3-4级）CRS实例，同时安全地允许强劲的体内CAR-T细胞扩增，并在第30天维持71%的总缓解率。尽管这些初步结果令人鼓舞，度维利塞目前仍是一种研究性疗法。 临床前评估中的新靶点 CDK7抑制剂：THZ1 上游转录调控代表另一个潜在干预节点。细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）抑制剂，以THZ1为代表，破坏超级增强子连接的炎症基因网络。在CAR-T诱导的CRS模型中，靶向CDK7抑制通过阻断巨噬细胞中致热基因（如STAT1）的转录，显著减少全身细胞因子激增。这种策略将受试者从致死性过度炎症中拯救出来，同时保留CAR-T细胞的基础抗肿瘤能力。但尚无临床研究评估THZ1在CAR-T治疗中用于CRS管理，其向人类的转化需要进一步研究。 S1PR调节剂：莫拉维莫德（mocravimod） 最近的探索性策略还利用空间和代谢干预来保护靶器官。通过1-磷酸鞘氨醇受体1（S1PR1）轴调节免疫细胞运输提供了一种局部遏制策略。临床前证据提示，S1PR调节剂（如莫拉维莫德）限制过度激活的淋巴细胞从次级淋巴器官进入外周组织或CNS。这有效减轻毛细血管渗漏和ICANS，而不中和全身免疫功能。迄今为止关于使用莫拉维莫德治疗CAR-T相关毒性的临床数据尚不可用，需要未来前瞻性临床试验。 线粒体解偶联剂：BAM15 免疫代谢重编程改变宿主炎症细胞的底物依赖性以抑制细胞因子输出。促炎M1巨噬细胞极化高度依赖糖酵解。线粒体解偶联剂BAM15诱导轻度质子漏，使巨噬细胞远离M1表型并抑制TNF-α、IL-6和IL-1β的产生。当整合到具有挑战性的CD7 CAR-T细胞模型中时，BAM15介导的代谢重塑发挥双重益处：它显著增强CAR-T细胞毒性并延长宿主生存，同时减少血清CRS细胞因子并减轻重要器官中的炎症浸润。尽管有这些有希望的临床前结果，BAM15尚未在任何CAR-T治疗的临床研究中评估，其临床适用性仍有待确定。 这些已确立和新兴药物策略的机制、临床影响和证据水平的全面概述总结在表3中。 结论 总之，淋巴瘤CAR-T治疗后CRS的多种当前临床控制策略，包括桥接治疗、清淋预处理、糖皮质激素的使用、细胞因子导向生物制剂和靶向小分子激酶抑制剂，是可用的并不断发展的。在早期试验中，新型靶向小分子激酶抑制剂，如BTK抑制剂、JAK抑制剂和PI3K抑制剂，已显示出炎症控制并保留CAR-T活性的初步证据。同时，正在进行的新靶点临床前研究，包括转录和免疫代谢调节剂，继续为未来临床应用确定有前景的治疗候选药物。 未来方向 随着CRS管理治疗选择的不断扩展，未来临床实践应转向个体化精准医学。风险适应性预防的可行性最近在儿童急性淋巴细胞白血病中得到证明，基线肿瘤负荷前瞻性指导早期预防性托珠单抗给药。在成人淋巴瘤中，高危患者通常使用特定临床指标识别，如代谢肿瘤体积（MTV）和总病灶糖酵解（TLG），以及多因素预测工具如m-EASIX和CAR-IMPI评分系统。 然而对于接受CAR-T治疗的成人淋巴瘤患者，尚未建立标准化的风险截止值和预防算法。在没有验证阈值的情况下，高肿瘤负荷、炎症标志物升高或高风险评分的患者可能需要更密切监测并考虑早期预防干预。糖皮质激素、托珠单抗或其他靶向方法的选择和时机应根据CAR-T产品、患者特征和当前临床实践进行个体化。 未来研究应摆脱统一治疗方案，专注于设计前瞻性风险适应性临床试验。需要此类研究来建立验证的风险阈值，确定适当的预防策略，并阐明早期干预是否可以安全控制CRS同时可能保留CAR-T抗肿瘤疗效。 参考文献 Int Immunopharmacol . 2026 Sep 28:190:117465. doi: 10.1016/j.intimp.2026.117465 点击文字下载原文Clinical management strategies for cytokine release syndrome and their impact on CAR T-cell efficacy in lymphoma.pdf