Acalabrutinib

01 引言：一个靶点家族的王朝——激酶药物时代的开启 2025年9月30日，FDA批准诺华的BTK抑制剂瑞米布替尼片（Remibrutinib）上市，用于慢性自发性荨麻疹的治疗，这是一个里程碑式的事件，因为这标志着FDA迎来了第100个小分子激酶抑制剂的批准。随着11月19日Sevabertinib获批治疗非小细胞肺癌后，FDA在2025年批准的小分子激酶抑制剂数量来到10个，为历年之最；这不仅是数量的突破，更是靶点深化、疾病领域拓展与技术能力迭代的集中体现。蛋白激酶家族已成为21世纪最大、最成功、最重要的药物靶标之一。 甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate），别名格列卫、Glivec。由诺华研发，2001年获FDA批准上市，适用于费城染色体阳性慢性髓性白血病（CML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）及胃肠道间质瘤（GIST），2013年扩展儿童Ph阳性ALL适应症。据摩熵医药数据显示，2024年，甲磺酸伊马替尼在全国终端医院销售额为13.58亿元，诺华以超过六成的市场份额排在第一。 2001年伊马替尼登上了《时代》杂志封面，更被誉为“抗癌战争中的新弹药” 伊马替尼的成功验证了针对单一驱动激酶的“靶向治疗”在癌症中的可行性，为该领域注入了强心剂。早期EGFR抑制剂（如吉非替尼）在未经筛选的患者群体中疗效有限，这一挫折促使整个领域认识到“生物标志物驱动”的治疗策略至关重要——必须针对携带特定驱动突变（如EGFR激活突变）的患者用药。这一认知奠定了现代精准肿瘤学的基石。 2010年代后，伊马替尼的“单药奇迹”被证明是例外，联合治疗成为主流（如BRAF+MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂+内分泌治疗），以应对肿瘤的旁路激活和耐药。针对获得性耐药突变（如EGFR T790M、BTK C481S）的迭代药物开发成为标准路径，产生了第三代甚至更后续的药物（如奥希替尼、吡托布替尼）。 当下趋势：超越肿瘤，拓展新疆域，激酶抑制剂正成功向自身免疫及炎症性疾病领域拓展。JAK抑制剂已是成熟品类，而BTK抑制剂（获批用于慢性自发性荨麻疹的瑞米布替尼）是这一趋势的最新代表。 Fig. 1 | FDA kinase inhibitor approvals, by year and therapeutic area. Data from Blue Ridge Institute for Medical Research’s kinase inhibitor database, which excludes inhibitors of lipid kinases, and from Drugs@FDA. 02 激酶的生物学与药物化学基础：为何它是“黄金靶点”？ 1. 小分子激酶催化底物磷酸化 人类基因组共编码约538个蛋白激酶，大概占人类全部基因的2%，使其成为最大的蛋白家族之一。 由蛋白激酶催化的生物化学反应，通过将ATP或GTP中的磷酸基转移到底物蛋白质特定氨基酸位点（如丝氨酸Ser、苏氨酸Thr和酪氨酸Tyr）上来实现。这一过程在细胞信号转导、细胞增殖、发育、分化和凋亡中发挥着关键作用，并且是调节和控制蛋白质活性与功能的主要机制。 人体中高达30%的蛋白质可能被磷酸化，目前进入临床试验的激酶靶点仅约30个，与已知的538个激酶相比，这意味着超过90%的激酶靶点尚未被药物充分探索，是未来药物研发的“蓝海”。 2. 小分子激酶分类 经典蛋白激酶 (约500个)：具有保守的激酶催化结构域； 非典型蛋白激酶 (约40个)：缺乏经典激酶序列，但具有激酶活性或预测折叠 人类酪氨酸激酶家族的成员数量在90个左右，是激酶组中一个结构明确且受到广泛药物开发关注的大家族。RTK是最大的酶联受体，既是受体又是酶，能同配体结合，将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。 根据催化结构域的序列和结构，人类激酶家族可以分为七个主要组别，包括TK、TKL、STE、CK1、AGC、CAMKs以及CMGC亚组。其中CMGC亚组既包含控制所有真核生物界细胞生长过程中的丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），也包含一些了解较少的激酶，如肠细胞激酶（ICK）。由于激酶在生物进化过程中保持了相对稳定的结构和功能，因此它们对变异的抵抗能力很强，以至于任何导致激酶活性异常激活或抑制的变异都会造成严重的表型影响。然而，激酶亚组与疾病易感性之间并没有明显的关系。 3. 小分子激酶抑制剂常见结构骨架 ATP结合位点是获批SMKI靶向的主要位点，占FDA批准药物的60%以上 与ATP腺嘌呤环相似，ATP模拟抑制剂通过氢键锚定在激酶铰链骨架上。 已经开发作为铰链结合剂的支架融合的六元环系统, (异)喹啉和喹唑啉 伊马替尼中使用的氨基嘧啶和氨基吡啶部分也仍然是经常使用的铰链结合剂 4. 小分子激酶抑制剂结构域 结构域，就是多肽折叠成的具有生理功能的球，一条多肽不同部分可以形成不同的结构域 蛋白激酶在三维结构上具有高度的保守性，特别是在催化活性ATP结构域附近 该区域包括一个多由β-折叠构成的N端-lobe区域及由α-螺旋构成的C端-lobe区域 相关的激酶特征区域包括 Hinge区、 G-loop(或P-loop, 含有较多甘氨酸)、 α C-helix、 DFG motif (三个保守残基Asp,Phe,Gly)、 gatekeeper区域。 大部分的激酶抑制剂都结合在ATP结合位点，容易有selectivity和off-target的问题 5. 小分子激酶抑制剂结合模式分类及演进 根据抑制剂结合的空间位置和激酶的构象状态分为四型，激酶颜色（橙色活跃态/灰色非活跃态）直观反映了这一关键区别。 c | ABL 激酶中Ⅰ 型抑制剂结合模式细节。结合口袋边界以透明表面显示，关键残基以球棍模型呈现，氢键以虚线标示。d | ABL 激酶中Ⅱ 型抑制剂结合模式细节。残基与结构元件的标注同图 c。该结合模式的典型特征为：天冬氨酸 - 苯丙氨酸 - 甘氨酸基序（DFG）发生DFG 外摆（DFG-out），由此形成的大疏水空腔以虚线圈突出标注。e | BRAF 激酶与达拉非尼（dabrafenib）复合物中Ⅰ.5 型抑制剂结合模式的细节。抑制剂结合通过诱导αC 螺旋发生αC 外移（αC-out），破坏调节脊的完整性；该非活化构象中，αC 螺旋上 E501 与 K483 之间的盐桥不复存在。f | MEK1 激酶中Ⅲ 型抑制剂结合模式的实例。抑制剂结合于由αC 外移、活化节段形成非活化螺旋构象所产生的变构口袋（虚线圈标示）。辅因子 ATP–Mg 2+ 以球棍模型结合在 ATP 结合位点，DFG 基序呈DFG 内摆（DFG-in）构象。APE：丙氨酸 - 脯氨酸 - 谷氨酸基序。 激酶抑制剂的设计策略演进深刻反映了领域对靶点认知的深化与技术手段的革新。其发展主线从最初直接竞争ATP结合口袋的I/II型抑制剂（如伊马替尼），转向旨在实现超高选择性的III/IV型别构抑制剂（如靶向ABL肉豆蔻酰口袋的阿西米尼）。为进一步克服获得性耐药并延长药效，共价不可逆/可逆抑制剂（如针对EGFR T790M突变的奥希替尼）成为重要方向。而今，最前沿的研发策略已超越传统的“占据驱动”抑制，迈向“事件驱动”的蛋白降解技术（如诱导BTK蛋白降解的PROTACs）和精准的变构调控，旨在彻底消除疾病靶蛋白或调控其功能，为解决耐药及靶向“不可成药”靶点开辟了全新路径。 下图展示了超越传统“占据驱动”抑制的新作用模式： 03 小分子激酶抑制剂发展的三个时代，代表药物介绍 1. 伊马替尼——我不是药神，我是神药 自2001年获批问世以来，伊马替尼（格列卫）（Gleevec，imatinib）在慢性白血病的治疗上取得了傲人的成绩，被誉为是人类抗癌史上的一大突破。 伊马替尼（格列卫）不仅是靶向治疗药物的典范，更揭示了从基础科学发现（费城染色体）到转化应用（新药上市）之间漫长（41年）而艰辛的过程，凸显了持之以恒的基础研究与药物开发的重要性。 伊马替尼（格列卫）的前世今生——发现靶点 → 验证机制 → 理性药物设计 → 临床转化 关键发现（1960年）：彼得·诺维尔发现慢性骨髓性白血病患者癌细胞中第22号染色体明显更短，并将其命名为“费城染色体”。这是首次将特定染色体异常与癌症直接关联。 阐明机制：后续研究逐步揭示，费城染色体是由于9号与22号染色体易位，形成了BCR-Abl融合基因。该基因编码的异常酪氨酸激酶持续活化，是导致白血病的根本原因。从发现到确认机制，历时约30年。 药物设计：诺华科学家从一个能抑制多种激酶的化合物出发，通过系统性的结构修饰与优化，最终得到了高特异性抑制BCR-Abl靶点的候选分子CGP57148B（即伊马替尼） 临床奇迹：I期临床：在病情严重的患者中即显示出惊人效果，54名患者中有53人获得血液学完全缓解。获批上市：因其在II期临床试验中表现出的持久疗效，美国FDA于2001年加速批准其上市。疗效数据：将患者5年生存率从约30%大幅提升至89%，并使得98%的患者在5年后仍处于血液学完全缓解状态，因此被世界卫生组织列入基本药物清单。格列卫不仅成为“神药”，更重要的是，它让整个行业第一次相信——精准靶向药可以改变癌症治疗。 2. 奥希替尼（Osimertinib, AZD9291）：第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——精准医疗时代药王 2017年NMPA上市；2018年4月，FDA批准一线治疗EGFR 19del/L858R转移性NSCLC患者。 奥希替尼vs第一代靶向药 PFS 18.9 个月 vs 10.2个月OS 38.6 个月 vs 31.8个月(FLAURA) CNS转移患者，PFS延长 6.1 个月(AURA3) 2024 年的全球销售额达到65.80 亿美元，自2015年上市至2024年，奥希替尼累计销售额已超过336 亿美元。 临床研究用时2年半，打破格列卫保持了15年的纪录 Osimertinib(AZD9291) 奥希替尼研发的“5R”原则 奥希替尼的上市不仅是一款药物的成功，更是精准医疗时代的标志性事件——它通过解决临床未满足需求，推动了从研发理念、治疗模式到医保政策的全链条革新。“奥希替尼重新定义了肺癌治疗的‘治愈’边界，其影响已超越药物本身，成为肿瘤领域从‘疾病治疗’向‘健康管理’转型的催化剂。” 未来，随着耐药机制研究深入及联合治疗方案的探索，其对肿瘤治疗的变革仍将持续。 3. 瑞米布替尼 Remibrutinib：高选择性口服BTK抑制剂——慢性自发性荨麻疹新药 慢性自发性荨麻疹（CSU）是一种由免疫失调驱动的疾病，主要表现为肥大细胞和嗜碱性粒细胞的异常激活，进而通过免疫球蛋白E（IgE）或免疫球蛋白G（IgG）通路触发BTK信号级联反应。这一过程导致组胺和其他促炎介质的释放，引发患者反复出现瘙痒性风团、血管性水肿等症状，严重损害生活质量。 尽管H1抗组胺药作为一线治疗被广泛使用，但约60%的患者在用药后症状仍无法充分控制，凸显了临床需求的未满足性。BTK作为组胺释放的核心酶，在CSU发病机制中扮演关键角色，因此靶向BTK成为突破治疗瓶颈的新方向。 诺华开发的Remibrutinib作为首款高选择性、口服靶向BTK的第二代共价抑制剂，展现出“新王炸”的潜力。该药物通过精准抑制BTK的活性，阻断下游的免疫级联反应，从而有效阻止组胺释放，缓解瘙痒、荨麻疹和肿胀等核心症状，为CSU治疗提供新希望。 安全性方面，Remibrutinib未出现转氨酶升高相关的肝损伤风险，最常见的不良事件（发生率≥3%）包括上呼吸道感染、瘀点、头痛等。且患者无需持续实验室监测，这为其长期使用提供了便利。 Remibrutinib于2025年10月1日获得美国FDA批准，用于H1抗组胺药控制不佳的CSU成人患者，成为首个获FDA认可用于CSU的BTKi。慢性自发性荨麻疹（CSU）也困扰着中国超过1000万患者，尤其以20-40岁女性为主。2025年11月，诺华宣布其创新药物瑞米布替尼片在国内获批，标志着中国CSU治疗迎来重要转折。此外，诺华还在开发Remibrutinib用于治疗荨麻疹、多发性硬化、化脓性汗腺炎、重症肌无力等适应症。诺华预测其年销售额峰值有望超过30亿美元。 04 深度剖析：关键靶点案例的成功逻辑与教训 1. 靶向EGFR的小分子抑制剂：精准医疗的教科书 1) 持续迭代攻克NSCLC 肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。肺癌的驱动基因已达数十种（EGFR、ALK、ROS1、HER2、MET、RET、KRAS、NTRK、BRAF等）。在这数十种中，EGFR基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见，中国患者突变率30-40%，女性患者突变概率更高。自第一个EGFR-TKI药物吉非替尼gefitinib上市以来，EGFR-TKI发展迅速，目前已有三代药物上市 2) 激酶结构域和主要的信号通路 当配体如EGF或TNF-α等结合到胞外连接位点，EGFR激酶结构域以从尾到头的方向不对称地形成一个同源二聚体或异源二聚体。在二聚化构象中，EGFR酪氨酸激酶区域能在ATP的存在下磷酸化，并触发细胞质调节域中特定酪氨酸残基的自动磷酸化，从而可以激活下游主要的信号通路。 3) 获得性耐药机制 获得性耐药的出现仍是临床实践中不可避免的重大挑战，几乎所有患者最终都会因各种复杂的耐药机制而出现疾病进展，这也成为限制患者长期获益的主要障碍。EGFR-TKI的耐药机制具有高度异质性，主要包括靶点（On-target）突变、旁路（Bypass）激活、下游通路突变以及组织学转化。 a. 靶点（On-target）突变：最常见的形式，EGFR激酶结构域内出现二次或三次突变，导致EGFR信号通路被再激活。 T790M突变：这是第一、二代TKI最主要的耐药机制，通过空间位阻及增加ATP亲和力，导致药物失效。 C797S突变：这是第三代TKI奥希替尼最主要的靶内耐药机制。奥希替尼的作用依赖于与EGFR激酶域第797位半胱氨酸（C）形成稳定的共价键。C797S突变导致形成共价键的关键“锚点”丢失，奥希替尼无法不可逆地结合，从而失去抑制效果。 b. 旁路信号（Bypass Signaling）激活：其他致癌驱动基因被激活，绕过EGFR通路，重新激活下游信号。 c. 组织状态转化（State Transformation）：肿瘤细胞从EGFR-TKI依赖的肺腺癌（LUAD）转分化为非腺癌类型，导致肿瘤丧失对EGFR通路的依赖，使得EGFR-TKI治疗无效 d. 下游效应（Downstream Effectors）突变：下游效应突变在EGFR-TKI的耐药机制中是指EGFR下游信号通路发生突变，或细胞周期基因发生改变。 4) 未来方向：联合、精准、革新 应对耐药的研究正朝几个关键方向突破：基于生物标志物的联合治疗已成为主流，如奥希替尼联合MET抑制剂赛沃替尼相比化疗显著改善无进展生存期。 新型药物形式：抗体偶联药物ADC；蛋白降解靶向嵌合体：旨在彻底降解EGFR蛋白，可能克服多种突变导致的耐药 EGFR靶点的研究历程，完整诠释了“发现驱动基因→开发靶向药物→出现耐药→解析耐药机制→迭代新药/新策略”的精准医学闭环。它不仅是成功的范例，更是指引整个激酶药物领域应对复杂性挑战的灯塔。 2. BTK抑制剂：从血液瘤到自免领域的跨界传奇 1) 明星靶点三代同堂 2013年第一代BTK抑制剂伊布替尼获批，开启B细胞恶性肿瘤治疗新纪元，使患者进入非化疗时代。它通过结合BTK催化结构域的C481阻断信号通路，抑制肿瘤细胞增殖存活，延长了相关患者生存期，成为经典药物，让BTK靶点受到关注。伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼三款2024年度全球销售额超120亿美元，凸显其在肿瘤市场的巨大影响力。 用于血液肿瘤的BTK抑制剂 在肿瘤治疗领域，BTK已成为一个备受瞩目的明星靶点。BTK作为一种非受体酪氨酸激酶，广泛参与B细胞的发育与活化过程。在生理状态下，BTK介导B细胞受体信号传导，调控细胞的生存与增殖；然而，当B细胞发生癌变时，BTK会异常活化，持续传递促生长信号，驱动肿瘤细胞的增殖、迁移和存活，从而促进B细胞恶性肿瘤的发展，如慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等。BTK 抑制剂（BTKi）通过作用于 BCR 信号通路，与 BTK 特异性结合而抑制 BTK 自身磷酸化，阻止 BTK 激活，从而阻断下游信号通路的激活，最终诱导肿瘤细胞凋亡。 首款BTKi伊布替尼选择性差，还抑制EGFR、TEC等多个靶点，存在脱靶毒性，导致皮疹、房颤、腹泻、高血压等副作用。为克服第一代药物的局限性，第二代BTKi应运而生。 阿可替尼、泽布替尼等药物通过优化分子结构，提高了对BTK的选择性，在保持疗效的同时显著降低了脱靶毒性。其中，泽布替尼凭借卓越的临床数据，成为全球首个且目前唯一在CLL/SLL“头对头”研究中在PFS与ORR上均取得优效性的新一代BTKi，力证自身BIC地位。然而，临床实践中仍存在约30%的患者因BTK C481S位点突变而对共价BTKi产生耐药，这一挑战催生了第三代BTKi的研发。2023年获批的吡托布鲁替尼作为首个上市的三代药物，采用可逆共价结合机制，能够有效克服C481S突变导致的耐药问题。 2）未来方向：超越抑制，拓展疆域 用于自身免疫性疾病的BTK抑制剂 BTK靶点研究的未来聚焦于几个前沿： 解决耐药：开发非共价抑制剂和PROTAC降解剂是当前最活跃的领域。PROTAC能清除BTK蛋白（包括突变体），理论上能克服基于蛋白功能的耐药。 优化给药与联合：探索间歇给药策略以降低长期毒性；与BCL-2抑制剂（维奈克拉）、抗CD20单抗等联合，旨在实现更深缓解、克服耐药。 深耕自身免疫领域：这是BTK抑制剂最大的新增长点。瑞米布替尼获批用于慢性自发性荨麻疹，证明了其价值。未来在系统性红斑狼疮、多发性硬化症等疾病中潜力巨大。设计具备组织/细胞选择性或外周限制性（减少中枢渗透）的BTK抑制剂，是优化自身免疫治疗安全性的关键方向。 3. 激酶药物中，容易出“大爆款” FDA批准的小分子蛋白激酶药物治疗肿瘤疾病的平均月费为17900美元，对应年费用约215000美元 非肿瘤性疾病领域，月均费用为6800美元，对应年费用为81600美元 05 当下挑战与争议，未来风险与展望 1. 激酶“失败案例”：为什么IGF1R药物统统折戟？ IGF1R过表达被认为是关键致癌机制，2000–2021年间：16个药物进入临床，183个临床试验，超过12,000名受试者，花费16亿美元最终全部失败。 核心教训：仅仅因为靶点“过表达”并不代表它是驱动因素。如资深研究者所说：“是生物学决定一切，不是表达量。” 2. 小分子激酶抑制剂研发挑战： 耐药性与选择性：仍是最大挑战，包括靶点本身二次突变、旁路激活、表型转换等，ATP口袋保守性导致脱靶风险，可能引起毒性。 临床与监管争议：部分药物基于替代终点（如无进展生存期）加速批准，但未能最终证明总生存期获益。德国公共卫生评估发现：50%的激酶药物无额外临床获益，只有19%显著获益 撤市风险：如PI3K抑制剂Umbralisib因增加死亡风险被撤市 价格飙升：2023年美国抗癌激酶抑制剂月均费用高达1.79万美元，最贵者达4.4万美元/月。高价与临床获益证据的脱节，引发了关于医疗资源可持续性的讨论。 电影《我不是药神》以伊马替尼（格列卫）为线索，成功将个体命运、伦理困境、法律与医药制度等议题搬上银幕，不仅催人泪下，更推动了社会进步——它让天价药、医保改革、仿制药等议题进入公共视野。 3. 未来展望：下一个十年的创新前沿 尽管激酶抑制剂已经100款，但并未“挖完”：仍有大量激酶功能未被充分理解；新型突变、耐药机制不断出现；激酶抑制剂正在扩展至自身免疫、纤维化等新领域；新技术（如共价抑制、分子胶、AI药物设计）正在重新塑造靶点空间。 新靶点探索：挖掘“暗激酶”宝藏：目前药物仅靶向了约10%的人类激酶。大量功能未知的“暗激酶”代表了广阔的未开发领域，可能蕴藏着全新的生物学机制和治疗机会。以及针对KRAS G12C等传统“不可成药”靶点的突破。 新技术赋能： AI与计算化学：加速新型抑制剂设计与优化。 结构生物学：揭示别构位点，开发别构抑制剂，推动高选择性抑制剂开发。 新型模态：PROTACs、分子胶等靶向蛋白降解技术继续深化。 疾病领域再拓展：在神经退行性疾病、纤维化疾病、传染病等领域探索激酶靶向治疗潜力。进军罕见病与慢性病：针对罕见遗传病（如ALPK1抑制剂治疗ROSAH综合征）和常见免疫疾病（如BTK/JAK抑制剂）是明确的增长点。 治疗策略精细化：间歇给药、顺序疗法、基于生物标志物的个性化组合等，转向系统生物学视角：未来的设计需要更全面的激酶组学视野，以平衡疗效（靶向“癌症适应基因”）与毒性（避免脱靶激酶），实现更智能的药物设计。 从1990s’年代没人相信激酶是好靶点，到2025年FDA批准第100款激酶抑制剂，这25年是药物研发史上最精彩的篇章之一。格列卫打开了精准医学的大门，EGFR、ALK、BRAF、CDK4/6等靶点让行业不断进化。但与此同时，“失败”“高价”“过度审批”等问题也需要严肃面对。百款药只是开始。未来十年，激酶抑制剂仍将是药物研发最重要的战场之一，正如该领域专家所说：“激酶并未被玩坏，它只是进入了新的阶段。” 参考文献： FDA approves 100th small-molecule kinase inhibitor. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. 免责声明：本内容均来自文献或网络，仅供参考，转载请注明原创作者，禁止商业用途！