Acalabrutinib

关注并星标CPHI制药在线 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的崛起，正在重塑血液肿瘤与自身免疫性疾病的治疗格局。2025年8月29日，美国 FDA 批准赛诺菲（Sanofi）的 Rilzabrutinib 用于治疗成人持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP），成为首个获批用于该适应症的 BTK 抑制剂；而此前礼来（Lilly）的Pirtobrutinib作为首个非共价 BTK 抑制剂获批，为对传统共价抑制剂耐药的套细胞淋巴瘤（MCL）患者带来新希望。这两大里程碑事件标志着 BTK抑制剂从 B 细胞恶性肿瘤的精准靶向治疗，正式迈向自身免疫性疾病的广泛临床应用，开启了一靶多治的治疗新纪元。 图1：BTK 作为 B 细胞受体信号通路的核心分子通路 BTK 作为 B 细胞受体信号通路的核心分子，其异常激活与 B 细胞淋巴瘤、ITP 等多种疾病的发病机制密切相关。早期共价 BTK 抑制剂如伊布替尼通过不可逆结合 BTK 的半胱氨酸 481 残基发挥作用，但长期使用易引发 C481 突变导致的耐药问题。新一代药物通过技术革新突破了这一局限：Rilzabrutinib 采用赛诺菲独创的 TAILORED COVALENCY® 技术，实现对 BTK 的可逆性选择性抑制，既能减少致病性自身抗体生成，又能抑制巨噬细胞介导的血小板破坏，在 ITP 患者中实现 23% 的持久应答率；Pirtobrutinib 则以非共价结合方式规避突变位点，为既往接受共价抑制剂治疗失败的患者提供了新选择。  从血液肿瘤到自身免疫病，BTK 抑制剂的发展轨迹清晰展现了临床进化逻辑：从第一代药物解决可治性问题，到第二代药物攻克耐药性挑战，再到如今通过机制创新拓展适应症。随着Rilzabrutinib 在 ITP 领域的获批及奥布替尼等药物在系统性红斑狼疮（SLE）等领域的积极进展，BTK 抑制剂正从单一肿瘤治疗向多疾病领域的基石药物演进。  PART.1 自免领域艰难突破 事实上，BTK 抑制剂在血液肿瘤领域的高光早已深入人心 —— 第一代药物伊布替尼上市初期，就凭借对套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）的显著疗效改写临床指南：治疗复发/难治性 MCL 时，客观缓解率（ORR）达 68%，中位无进展生存期（PFS）突破 14 个月；针对 CLL 患者，更是将中位生存期从传统化疗的 5 年左右延长至 8 年以上。这种精准打击的成功，让 BTK 成为血液肿瘤领域最炙手可热的靶点之一，也让制药企业看到了其在自免领域的潜力。毕竟 BTK 异常激活不仅会导致 B 细胞恶性增殖，还会促使其分泌大量自身抗体，这正是红斑狼疮、类风湿关节炎等自免病的核心病理环节。 但自免领域的探索，却远没有血液肿瘤那般顺风顺水，反而布满了试错失败的痕迹。早在2018 年，阿卡替尼（第二代 BTK 抑制剂）就被尝试用于类风湿关节炎（RA）治疗，结果 Ⅱ 期试验显示，尽管药物能降低患者体内的抗环瓜氨酸肽抗体（抗 CCP）水平，但在改善关节肿胀、疼痛等核心症状上，与安慰剂无显著差异，最终不得不终止该适应症研发。 最典型的挫折莫过于 evobrutinib 在多发性硬化症（MS）领域的探索：这款曾被寄予厚望的 BTK 抑制剂，在针对复发型 MS 的 Ⅲ 期试验中，尽管能减少脑部新病灶数量，但在年复发率降低这一核心临床终点上，未能击败现有药物特立氟胺，甚至因部分患者出现视力模糊、肝酶升高的副作用，导致试验提前终止。更值得关注的是，即使是已获批 ITP 的 rilzabrutinib，其在天疱疮（一种自身免疫性大疱病）的 Ⅱ 期试验中，也出现了应答率不及预期的问题 —— 仅 35% 的患者达到完全缓解，远低于临床预期的 50% 以上，后续 Ⅲ 期试验不得不调整给药方案。  这些挫折并非偶然，而是自免病与血液肿瘤病理机制差异的必然结果：在血液肿瘤中，B 细胞是唯一的致病核心，抑制 BTK 就能直接阻断肿瘤细胞增殖；但自免病是多细胞、多通路共同作用的结果 —— 除了 B 细胞，T 细胞、巨噬细胞、树突状细胞均参与其中，BTK 只是免疫网络中的一环。比如类风湿关节炎中，T 细胞分泌的细胞因子（如 TNF-α、IL-6）对关节损伤的作用，甚至比 B 细胞抗体更关键，单纯抑制 BTK 自然效果有限；再加上自免病患者需长期用药，BTK 抑制剂可能带来的免疫抑制过度（如感染风险升高）、脱靶效应（如影响血小板功能）等问题，也比短期治疗的血液肿瘤更难容忍。  即便如此众多药企却并未放弃——彼时赛诺菲仍在推进 rilzabrutinib 在干燥综合征的临床试验，阿斯利康则尝试将 BTK 抑制剂与 IL-6 受体拮抗剂联合使用，希望通过双靶点策略弥补单一抑制的不足。只是这场从血液肿瘤到自免领域的跨界，显然比想象中更漫长、更艰难。  PART.2 胜利者的下一站 当多数药企在自免领域的 BTK 抑制剂研发中折戟时，赛诺菲凭借 Rilzabrutinib 的突破，成为首个在该领域站稳脚跟的胜利者。而这款药物的成功，并非单纯的运气，而是精准瞄准自免病痛点的药物设计与临床策略共同作用的结果。  Rilzabrutinib的核心突破，始于对 ITP 治疗痛点的精准破解。作为首个获批治疗成人慢性/持续性 ITP 的 BTK 抑制剂，它的成功并非仅靠首个的标签，而是实打实的临床价值：在关键Ⅲ期LUNA 3试验中，入组患者均为经过至少 2 种传统治疗（如激素、免疫球蛋白）失败的重度预处理人群，其中 40% 还接受过脾切除手术——这类患者此前几乎无有效治疗方案。但 Rilzabrutinib 仍实现了 23% 的持久应答率（血小板计数≥100×10⁹/L 且持续≥6 个月），更重要的是，其可逆共价结合技术彻底规避了第一代 BTK 抑制剂的安全性短板：试验中未出现伊布替尼常见的房性心律失常，也未观察到血小板功能受抑制的迹象，甚至对合并心血管疾病的高龄患者，仍能保持良好的耐受性。 图2： Rilzabrutinib 临床推进情况（来自赛诺菲官网数据） 拿下 ITP 后，赛诺菲并未停下脚步，而是迅速将 Rilzabrutinib 推向更广阔的自免战场，其布局逻辑清晰指向BTK 异常相关的多种自免病。目前，赛诺菲还在临床中探索 Rilzabrutinib 治疗自身免疫性溶血性贫血、特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、局灶节段性肾小球硬化症、格雷夫斯病等适应症的效果。更具战略意义的是，赛诺菲正探索 Rilzabrutinib 的联合治疗潜力，以应对自免病多通路致病的核心难点。对赛诺菲而言，Rilzabrutinib的突破只是下一站的起点。这款药物不仅帮其在自免领域打开缺口，更构建了一套从靶点机制研究到临床痛点匹配的研发逻辑，或许会成为未来自免领域 BTK 抑制剂竞争的核心护城河。 在拓展BTK药物自免适应症的征程上，赛诺菲还有另一手准备，瞄准多发性硬化症（MS）的Tolebrutinib计划在今年申报上市。Tolebrutinib的独特之处在于其良好的血脑屏障穿透能力，能够直接作用于中枢神经系统内的小胶质细胞和B细胞，从而抑制神经炎症和脱髓鞘过程，这使得其具备治疗MS的潜力。不过，临床数据显示Tolebrutinib似乎仅对非复发性MS有效。III期HERCULES研究结果表明，非复发性继发进展型MS（SPMS）患者接受治疗后，残疾进展延缓了31%。而在针对复发性MS的两项III期研究（GEMINI 1和GEMINI 2）中，Tolebrutinib并未展现出显著的年复发率降低效果。 赛诺菲有望成为首家在自免领域拥有两款获批 BTK 抑制剂的公司。赛诺菲预测 Rilzabrutinib 和 Tolebrutinib 各自的年销售额均有望达到 20 亿欧元-50 亿欧元区间，成为推动公司未来业绩增长的潜在重磅炸弹。  PART.3 全球竞速赛 在自免领域，除了率先突破的赛诺菲，诺华也是抢滩布局的众多MNC之一。该公司的瑞米布替尼（Remibrutinib）作为一款靶向 BTK 的第二代共价抑制剂，凭借更优的分子设计，在竞争中展现出明显优势 —— 它对 BTK 的靶向选择性比第一代药物更高，能减少对其他激酶的脱靶影响，这对需要长期用药的自免病患者而言，意味着更低的副作用风险。 图3：诺华免疫产品管线（来自诺华官网数据） 2025 年，瑞米布替尼的申报进程按下加速键：2 月先在中国递交上市申请，3 月便同步登陆美国市场，首发适应症精准锁定慢性自发性荨麻疹（CSU）。由于 CSU 患者中约 30% 属于抗组胺药无效的难治性人群，临床需求迫切，该药在中美两国均被纳入优先审评，有望成为全球首个获批治疗 CSU 的 BTK 抑制剂。除了 CSU，诺华还在同步推进瑞米布替尼在非自发性荨麻疹、多发性硬化、化脓性汗腺炎、重症肌无力等适应症的研发，公司预测其年销售额峰值有望超过 30 亿美元，足见对这款药物的期待。  与此同时，另一巨头礼来也没有缺席这场竞争。其旗下的匹妥布替尼早已在全球范围内获批 2 项血液肿瘤适应症，如今正积极向自免领域延伸，目前已启动针对免疫性血小板减少症（ITP）等多项自免疾病的临床研究，试图将肿瘤领域的 BTK 抑制经验复制到自免治疗中。  从全球格局来看，BTK 抑制剂在自免领域的研发热度正持续攀升。根据现有数据统计，目前全球共有 55 款 BTK 抑制剂在开展自免相关研究，其中超过三分之一来自中国企业。这些中国药企的布局覆盖了多发性硬化（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、ITP 等多个热门适应症，且不少药物已进入 Ⅱ/Ⅲ 期中后线临床阶段，展现出强劲的研发实力。  显然，BTK抑制剂的新一轮全球竞争已正式拉开帷幕，中国力量在其中占据了不可忽视的地位。只是，这些探索者能否带领 BTK 抑制剂复制其在血液瘤领域的辉煌，又能否诞生出下一个像百济神州泽布替尼这样的重磅炸弹，还需要时间和临床数据来给出最终答案。 参考资料： 1. With FDA nod, Sanofi's Wayrilz becomes 1st US BTK drug approved for immune thrombocytopenia； 2. Sanofi's BTK inhibitor readout in chronic hives sets up phase 3 push； 3. Lilly's Jaypirca (pirtobrutinib), the first and only approved non-covalent (reversible) BTK inhibitor, significantly improved progression-free survival in patients with treatment-naïve CLL/SLL； 4. BTK 新战场，擂鼓已响，Insight数据库 END 智药研习社近期直播预告 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 今天（9月15日）是世界淋巴瘤宣传日。淋巴瘤是最常见的血液肿瘤。它起源于淋巴系统，主要分为霍奇金淋巴瘤（HL，约占10%）和非霍奇金淋巴瘤（NHL，约占90%）两大类，其中B细胞淋巴瘤又占NHL的85%以上。 随着对淋巴瘤病理机制研究和疗法开发的持续推进，尤其是21世纪以来各类创新疗法取得突破，淋巴瘤目前已成为控制率、治愈率最高的恶性肿瘤之一。临床研究数据显示，在多种治疗方案的加持下，当前霍奇金淋巴瘤的治愈率（治愈通常指肿瘤消失且长期不复发）已经能达到75%~80%，早期患者甚至可达90%以上。针对最常见的B细胞淋巴瘤，标准一线治疗方案带来的临床治愈率也可达到70%以上。淋巴瘤的治疗是快速发展的创新技术与药物研发进步的缩影，也是上百年来癌症领域放化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗理念发展的缩影。 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了包括淋巴瘤在内的各类癌症创新疗法从实验室到临床应用的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款淋巴瘤创新疗法的研发进程，造福病患。今天这篇文章将再次回望淋巴瘤创新疗法的攻坚历程，向那些以勇气、坚持与热爱迎难而上、为攻克淋巴瘤治疗做出贡献的英雄们致敬。 图片来源：123RF 化疗革新时代：癌症治愈曙光乍现 提到淋巴瘤，许多人会想到“霍奇金淋巴瘤”。这一名称源于英国病理学家托马斯·霍奇金（Thomas Hodgkin）。1832年，他首次描述了7例以淋巴结和脾脏肿大为特征的病例，并注意到该病可沿淋巴结组有序扩散。此后二十多年，更多学者观察到相似的病例，并确认了托马斯·霍奇金的贡献，以“霍奇金病”命名以示纪念。 此后几十年内，学界对霍奇金病的病因进行了大量讨论，多数学者认为它与结核病有关。直到1900年前后，两位医生Carl Sternberg和Dorothy Reed分别详细描述了在显微镜下观察到的霍奇金病患者特有的巨型细胞（即现在所称的Reed-Sternberg细胞），明确将其与结核病区分开来，并确定了诊断霍奇金淋巴瘤的关键依据。 相比之下，NHL的发现与分类历程更为复杂。由于其亚型繁多、临床表现复杂，NHL曾长期与白血病混淆不清。直至1956年，学界才基于细胞形态和滤泡结构等特征，建立起现代NHL分类系统。20世纪末期，随着对淋巴细胞生物学认识的深入以及分子病理学的发展，学者们整合形态、免疫表型及遗传学特征，提出了具里程碑意义的REAL分类，进一步推动了淋巴瘤的诊断与分型精准化，后经世界卫生组织（WHO）逐步迭代，形成了现在的淋巴瘤分类和诊断的“世界语言”体系。 如今我们知道，大多数非霍奇金淋巴瘤源于B细胞，其余部分来源于T细胞。因为种类繁多，且不同类型的淋巴瘤具有不同的细胞特征、症状和临床进展过程，治疗也相对复杂，需根据不同类型制定不同的治疗方案。几种常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，例如弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见类型，侵袭性强，进展快；滤泡性淋巴瘤（FL），是惰性淋巴瘤的代表，生长速度很慢但难以根治；套细胞淋巴瘤（MCL）兼具惰性和侵袭性特征，等等。 淋巴瘤的治疗探索也历经百年。1902年，医学界用X射线治疗了第一例霍奇金淋巴瘤，放疗走进淋巴瘤治疗的历史舞台。20世纪40年代，科学家在对一名非霍奇金淋巴瘤患者使用氮芥之后，观察到了明显的肿瘤缩小，成为癌症化疗的开端。1949年，美国FDA批准氮芥气治疗霍奇金淋巴瘤，成为首个获批治疗癌症的化疗药物。    此后，更多化疗药物出现，科学家们也基于此开发出多种联合化疗方案。其中尤其值得一提的是发表于1970年前后的MOPP（由4款化疗药组成）等一些联合方案，其使晚期霍奇金淋巴瘤患者的完全缓解率从接近零上升到80%，且约60%达到完全缓解的患者在随访的40年间未复发。这是癌症治疗史上的重要革新，霍奇金淋巴瘤被认为是“第一个通过化疗治愈成人主要器官系统晚期癌症的案例”。期间，研究人员也开发出其他用于治疗DLBCL等非霍奇金淋巴瘤的化疗方案，为控制患者癌症发展发挥了重要作用。 世纪之交：抗CD20单抗开启淋巴瘤免疫疗法时代 尽管化疗在淋巴瘤治疗中取得了显著成效，但其副作用及复发患者预后不佳等问题，也使临床治疗面临新的挑战。在此背景下，科学家将目光转向人体自身的免疫系统——能否利用免疫系统产生的抗体来对抗癌细胞呢？ 然而，这一设想的实现需克服多重现实障碍。首先，必须获得足够量的特异性抗体。20世纪70年代，研究人员通过将小鼠淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合，成功制备出杂交瘤细胞。该细胞既能在体外无限增殖，又可像B细胞一样大量分泌单克隆抗体。其次，必须找到一种特异性表达于癌细胞表面的抗原。最终，科学家在非霍奇金淋巴瘤B细胞表面发现了CD20抗原。该蛋白仅表达于健康成熟B细胞和癌变B细胞上，这意味着靶向CD20的治疗在清除这两类细胞的同时，人体仍能通过未成熟B细胞再生恢复B细胞功能。CD20因此成为理想的治疗靶点。 基于该机制，当时一家名为IEDC的小型医药公司（后与渤健合并）开发出一种对CD20具高亲和力的单克隆抗体——IEDC-C2B8，即后来大名鼎鼎的利妥昔单抗，希望用它来治疗低级别或滤泡性淋巴瘤。1994年，在一次学术会议上，IEDC创始人与基因泰克（2009年被罗氏收购）公司的科学家结识，双方开始合作推进该药物的临床开发和商业化。 当时，单克隆抗体在癌症治疗中的潜力尚未得到临床验证，大规模生产此类生物大分子也尚无先例。令人欣喜的是，IEDC-C2B8在临床试验中表现出卓越的疗效：近一半对化疗无应答的NHL患者，经利妥昔单抗治疗后达到完全或部分缓解，单药总缓解率达48%，且不良反应率显著低于传统化疗。1997年，Rituxan（利妥昔单抗，rituximab）获FDA批准上市，用于治疗复发或难治性低级别/滤泡性CD20阳性B细胞NHL，成为历史上首个获批抗癌单克隆抗体，也是NHL的首个靶向疗法。随着研究持续推进，利妥昔单抗与化疗联用也在非霍奇金淋巴瘤中显示出协同增效作用。直到今天，利妥昔单抗仍然具有强大的生命力，利妥昔单抗联合化疗仍然是B细胞淋巴瘤的治疗基础和标准方案，而且不同的用药方案以及新适应症都在持续探索中。 利妥昔单抗之后，淋巴瘤治疗领域迎来了单抗药物大爆发。多款CD20单抗如Kesimpta（奥法妥木单抗，ofatumumab）、Gazyva（奥妥珠单抗，obinutuzumab）、安瑞昔（泽贝妥单抗，zuberitamab）、安平希（瑞帕妥单抗，ripertamab）陆续出现，适应症也拓展至弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）等多种B细胞非霍奇金淋巴瘤。它们在减少不良反应的同时，显示出更强的抗肿瘤活性。国际权威期刊《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery于2019年发表的一篇综述指出，在抗CD20靶向疗法作为一线治疗选择的情况下，大多数NHL亚型患者对一线疗法的缓解率在80%以上，三年无进展生存率达到70%左右。 除了CD20靶点，一些以B细胞或T细胞表面其它抗原等为靶点的抗体新药在此后数年接连获批上市，治疗不同类型的淋巴瘤。如靶向CD52的Campath（阿仑珠单抗，alemtuzumab）、靶向CCR4的Poteligeo（莫格利珠单抗，mogamulizumab）、靶向CD19的Monjuvi（坦昔妥单抗，tafasitamab）等。 同时放射性药物、抗体偶联药物（ADC）也陆续出现，比如靶向CD20的放射性药物Zevalin（替伊莫单抗，ibritumomab tiuxetan）、Bexxar（托西莫单抗，tositumomab）；以及多个靶向不同抗原的ADC，比如靶向CD30的Adcetris（维布妥昔单抗，brentuximab vedotin）、靶向CD79b的Polivy（维泊妥珠单抗，polatuzumab vedotin）、靶向CD19的Zynlonta（替朗妥昔单抗，loncastuximab tesirine）等。 随着免疫疗法潜力持续释放，近10年来以抗PD-1抗体、双特异性T细胞衔接器、CAR-T细胞疗法等为代表的新型免疫疗法为淋巴瘤治疗带来新的希望。2016年5月，抗PD-1单抗疗法Opdivo（纳武利尤单抗，nivolumab）获FDA批准首个血液肿瘤领域适应症，用于治疗经典霍奇金淋巴瘤，也由此开启了淋巴瘤领域的免疫检查点抑制剂治疗时代。2017年，FDA批准首款CAR-T细胞疗法Kymriah（tisagenlecleucel），适应症为治疗某些类型的成人大B细胞淋巴瘤。目前，全球范围内已有数款PD-1/PD-L1抑制剂以及近10款CAR-T疗法获批淋巴瘤领域的适应症。 2022年，罗氏开发的“first-in-class”CD20/CD3 T细胞衔接双抗Lunsumio（莫妥珠单抗，mosunetuzumab）在欧盟获得首批，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。该产品代表着一种无化疗、现货型（off-the-shelf）的新免疫治疗选择。此后，多款CD20/CD3双抗如Columvi（格菲妥单抗，glofitamab）、Epkinly（艾可瑞妥单抗，epcoritamab）、Ordspono（奥德罗奈昔单抗，odronextamab），相继获监管机构批准上市，为滤泡性淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤等B细胞淋巴瘤患者带来新的治疗选择。 重磅BTK抑制剂诞生：改写血液肿瘤治疗格局 在大分子单抗药物引领淋巴瘤治疗取得突破的同时，小分子靶向抗癌药也逐步兴起。20世纪90年代，研究发现一种名为BTK的酪氨酸激酶在B细胞受体（BCR）信号通路中起关键作用，使其成为B细胞恶性肿瘤领域备受关注的新靶点，一些企业随之布局BTK抑制剂的开发。但由于对共价药物脱靶毒性风险的疑虑，该类研发前景一度不被看好。 转机出现在2006年，一家名为Pharmacyclics的公司收购了来自Celera Genomics公司的一个可共价结合BTK的化合物，并敏锐意识到其在B细胞肿瘤治疗中的潜力，开始推进其开发进程。2009年，该小分子化合物启动1期临床试验。2011年，Pharmacyclics报告了其在多种B细胞恶性肿瘤中积极的1b/2期数据。之后不久，强生旗下杨森制药（现强生创新制药）加入合作，共同推进该项目的研发。 2013年11月，该药物以Imbruvica（伊布替尼，ibrutinib）之名获FDA加速批准用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。如今，伊布替尼已获FDA批准用于十余项适应症，成为多种血液肿瘤的一线标准治疗。因其卓越的临床疗效，伊布替尼一度被誉为“上帝的礼物”。以慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤为例，这类非霍奇金淋巴瘤亚型既往依赖化疗，但毒副作用显著。2016年3月，伊布替尼获FDA批准用于一线单药治疗CLL/SLL，成为该领域首个“无化疗”方案。研究显示，伊布替尼可显著延长患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），5年PFS率达到80.0%。 此后，Calquence（阿可替尼，acalabrutinib）、Brukinsa（泽布替尼，zanubrutinib）、Velexbru（tirabrutinib）、宜诺凯（奥布替尼，orelabrutinib）、Jaypirca（匹妥布替尼，pirtobrutinib）等更多BTK抑制剂陆续问世，持续造福套细胞淋巴瘤、CLL/SLL、边缘区淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤等患者。它们在持续提升淋巴瘤治疗效果的同时，也在通过结构优化不断克服现有药物局限性。 随着医药科技的不断发展，更多淋巴瘤治疗关键靶点被陆续发现，HDAC抑制剂、PI3K抑制剂、BCL-2抑制剂、JAK1抑制剂、EZH2抑制剂等小分子靶向药物相继涌现，持续推动这一领域治疗格局的革新。 目前已获批上市的HDAC抑制剂包括Zolinza（伏林司他，vorinostat）、Beleodaq（贝林司他，belinostat）、爱谱沙（西达本胺，chidamide）等，它们为弥漫性大B细胞淋巴瘤以及多种T细胞淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。 PI3K抑制剂也已有多款药物获批上市，包括Zydelig（艾代拉利司，idelalisib）、Copiktra（度恩西布，duvelisib）、Aliqopa（可泮利塞，copanlisib）、因他瑞（林普利塞，linperlisib）等，适应症覆盖了CLL/SLL和滤泡性淋巴瘤。此外，还有一款PI3K/HDAC小分子双靶点抑制剂贝特琳（伊吡诺司他，ifupinostat）已获批治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。 在EZH2抑制剂方面，已获批药物包括Ezharmia（valemetostat tosilate）、Tazverik（他泽司他，tazemetostat）、艾瑞璟（泽美妥司他）等，适应症涵盖了滤泡性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）等。 BCL-2抑制剂中，目前已有Venclexta（维奈克拉，venetoclax）、利生妥（利沙托克拉，lisaftoclax）获批上市，它为CLL/SLL、套细胞淋巴瘤患者带来新治疗选择。 JAK1则是近年来被证实可用于淋巴瘤治疗的全新靶点。JAK1抑制剂高瑞哲（戈利昔替尼，golidocitinib）在中国获批治疗复发或难治的PTCL成人患者。PTCL属于非霍奇金淋巴瘤中生存率最低的类型之一，复发或难治患者的生存预后极差。 更多创新疗法涌现，未来可期 当前，科学界仍在探索更多的治疗手段，旨在进一步提升患者的生存期和生活质量，向“治愈癌症”的终极目标迈进。数据显示，当下还有数百款在研新药处于临床研究阶段以探索治疗各类淋巴瘤的潜力。它们不仅涵盖CD38、CD22、CD47、ROR1、ITK等新靶点，还涵盖了更丰富的分子类型，如双靶点CAR-T、靶向蛋白降解剂、核酸药物等。 与此同时，还有不少研究在探索不同的联合治疗方案，如BCL-2抑制剂+BTK抑制剂等靶向治疗组合、BTK抑制剂联合抗体、BTK抑制剂联合CAR-T，或双特异性抗体联合ADC，等等。 正是因为这些丰富的临床治疗选择，目前越来越多的淋巴瘤亚型患者通过现有疗法实现高缓解率和持久疗效。以最常见且具侵袭性的B细胞淋巴瘤——DLBCL为例，近两年多项研究数据显示，BTK抑制剂联合R-CHOP方案（当前的DLBCL基础治疗方案）一线治疗具有良好疗效和安全性，患者客观缓解率（ORR）超过90%，意味着超九成患者肿瘤细胞数明显下降或几乎“全消失”。近期发表的一项针对未经治疗的非生发中心B细胞样型DLBCL的研究还显示，患者完成6周期治疗后的完全缓解率达100%，意味着所有患者的肿瘤细胞“完全消失”。 一体化平台赋能淋巴瘤新药开发 尽管恶性肿瘤令人望而生畏，但过去几十年，抗肿瘤治疗取得了大量令人振奋的里程碑进展，淋巴瘤治疗领域尤其如此。过去25年间，全球监管机构批准了几十款淋巴瘤创新疗法，其中不少新药还获批多个淋巴瘤适应症。作为创新的赋能者，药明康德很高兴能为其中多款疗法提供赋能，助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究发现（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。 在抗击淋巴瘤的漫长征程中，这些振奋人心的成就，既得益于科学家挑战传统的远见与勇气，也离不开转化医学领域中学界与产业界的紧密协作。在此，我们向所有在淋巴瘤治疗道路上孜孜以求、默默奉献的科研与医疗工作者，致以最崇高的敬意。药明康德也将继续与全球合作伙伴携手同行，助力加速创新疗法的开发与落地，为更多患者带来希望与曙光。 参考资料： [1] Chaudhari et al. (2019). Non-Hodgkin lymphoma therapy landscape.  Nature Reviews Drug Discovery, Retrieved April 16, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00051-6 [2]Eyre TA et al.(2025)ESMO Guidelines Committee. Lymphomas: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. doi: 10.1016/j.annonc.2025.07.014.  [3] DeVita et al.(2008)A history of cancer chemotherapy. Cancer Res. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611.  [4] Aisenberg AC.（2000）Historical review of lymphomas. Br J Haematol. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01988.x.  [5]赵曙.（2025） B 细胞淋巴瘤药物治疗进展. 《肿 瘤 药 学》DOI: 10.3969/j. issn. 2095-1264.2025.03.03. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新