The MAVRiC Study: A Phase II Study of Disease Risk Mutation Guided Finite Duration Acalabrutinib Plus Venetoclax for Relapse in CLL/SLL After First-line Finite Covalent BTKi Plus BCL2i Combination, With or Without Obinutuzumab

This study will evaluate the efficacy and safety of finite-duration acalabrutinib plus venetoclax therapy in patients with relapsed CLL or SLL, and have previously responded to first line (1L) cBTKi + BCL2i therapy (± obinutuzumab) and maintained a response for at least two years post-treatment.

开始日期2026-01-30

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

[+2]

NCT07283965

/ Not yet recruitingN/AIIT

Zanubrutinib and Acalabrutinib Use and Risk of Atrial Fibrillation in Patients With Chronic B-cell Malignancies

Background. Zanubrutinib and acalabrutinib are both associated with an increased risk of atrial fibrillation (AF) but AF comparative risk between these 2 BTK inhibitors (BTKis) remains largely unknown.
Objectives. Our aim was to examine the risk of developing incident AF with zanubrutinib exposure compared with acalabrutinib exposure.
Methods. Using the TriNetX research network database, authors will conduct a retrospective cohort analysis of deidentified, aggregate adult patients with chronic B-cell malignancies and exposed to zanubrutinib or acalabrutinib. Patients will be divided into 2 groups based on zanubrutinib or acalabrutinib exposure. After propensity score matching (PSM), Cox proportional hazard models will be used to calculate the hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) to compare the 2 matched groups. The appropriateness of the proportional hazard assumption will be examined and risk differences (RDs) will be used if appropriate. Results will summarized with the use of Kaplan-Meier survival curves.

开始日期2025-12-22

申办/合作机构

Caen University Hospital

100 项与阿可替尼相关的临床结果

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100 项与阿可替尼相关的转化医学

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100 项与阿可替尼相关的专利（医药）

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778

项与阿可替尼相关的文献（医药）

2026-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Prolonged progression-free survival with zanubrutinib in relapsed/refractory CLL: an indirect treatment comparison versus other BTK inhibitors using multilevel network meta-regression

Article

作者: Xu, Sheng ; Bouwmeester, Walter ; Yang, Keri ; Mohseninejad, Leyla ; Jevdjevic, Milica ; Shadman, Mazyar ; Jansen, Jeroen P. ; Williams, Rhys

BACKGROUND:

Bruton tyrosine kinase inhibitors (BTKis) are therapeutic agents for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (R/R CLL). Previous indirect treatment comparisons are limited in simultaneously comparing multiple interventions and adjusting for population differences. This study aimed to use a more rigorous approach called multilevel network meta-regression (ML-NMR) to estimate the relative treatment effects of zanubrutinib compared to acalabrutinib and ibrutinib in two target populations: a general R/R CLL population similar to the phase 3 ALPINE trial's intention-to-treat (ITT) population, and a high-risk population with del(17p) and/or del(11q), similar to the ITT population of the phase 3 ELEVATE-RR trial.

METHODS:

The ML-NMR was conducted using data from three phase 3 randomized controlled trials: ALPINE (N = 652), ELEVATE-RR (N = 533), and ASCEND (N = 310). Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were the outcomes of interest. The ML-NMR integrated individual patient data from ALPINE with aggregate data from the other trials, incorporating important effect modifiers to estimate relative treatment effects for the target populations.

RESULTS:

In the general R/R CLL population, zanubrutinib showed an improved PFS compared to ibrutinib (HR = 0.67, 95% Credible Interval [CrI] = 0.52-0.87) and acalabrutinib (HR = 0.57, 95% CrI = 0.34-0.95). In the high-risk population, zanubrutinib maintained its PFS advantage over ibrutinib and acalabrutinib. OS was similar across BTKis in both populations, with wide CrIs that included an estimate of no difference between treatments.

CONCLUSION:

This ML-NMR suggests that zanubrutinib offers improved PFS compared to ibrutinib and acalabrutinib in both general and high-risk R/R CLL populations. OS results were uncertain due to limited follow-up.

2026-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

A real-world study evaluating drug tolerability and health care resource use with acalabrutinib vs ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma

Article

作者: Wahlstrom, Svea K. ; Blau, Sibel ; Thompson, Samantha L. ; Peevyhouse, Aaron ; Dietz, Lee Ann ; Teschemaker, Anna ; Dranitsaris, George ; Huynh, Chanh ; Narkhede, Mayur ; Shetty, Vikram ; Neuhalfen, Heather ; Ermann, Daniel

BACKGROUND AND AIM:

Bruton tyrosine kinase inhibitors (BTKis) are the standard of care for patients with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL). Ibrutinib and acalabrutinib are two commonly used BTKis, though hypertension (HTN) and other cardiovascular medical events of interest (CV MEOIs) can impact treatment tolerability and long-term use. This study compared cardiovascular safety and health care resource use (HCRU) of acalabrutinib versus ibrutinib monotherapy for R/R CLL/SLL in real-world community practice.

METHODS:

This retrospective comparative study included 270 RR CLL/SLL patients (90 acalabrutinib; 180 ibrutinib) treated from January 2017 through December 2023 across the ONCare Alliance Network, comprising 30 US community hematology practices. Endpoints included new or worsening of existing HTN, development of CV MEOIs, and treatment discontinuation due to adverse events. HCRU metrics consisted of emergency department visits, hospital admissions, length of stay, specialist consultations, and related medical procedures. Propensity score weighted multivariable logistic regression was used for the comparative analysis on the tolerability endpoints.

RESULTS:

At a median follow-up of 33 months, patients treated with acalabrutinib had significantly fewer HTN events (OR = 0.27, 95% CI = 0.074-0.98; p = .046) and adverse events leading to treatment discontinuation (OR = 0.39, 95% CI = 0.20-0.73; p = .002) compared to those on ibrutinib. Hospital admission rates for MEOIs were lower in the acalabrutinib group (0.20 vs. 0.24 per patient), with a shorter median length of stay (3.0 vs. 6.0 days). Additionally, acalabrutinib patients had fewer specialist consultations (0.11 vs. 0.22 per patient) and associated medical procedures (0.11 vs. 0.18 per patient).

CONCLUSIONS:

In R/R CLL/SLL, acalabrutinib demonstrated a more favorable cardiovascular safety profile than ibrutinib, with fewer HTN events and CV MEOIs. This translated into reduced hospital admissions and lower HCRU, supporting acalabrutinib as a potentially better tolerated long-term treatment option in community practice.

2026-05-01·PHARMACOLOGICAL RESEARCH

Bruton protein-tyrosine kinase (BTK) FDA-approved small molecule inhibitors used for the management of neoplastic and inflammatory disorders

Review

作者: Roskoski, Robert

The Bruton nonreceptor protein-tyrosine kinase (BTK) plays a central role in B cell antigen receptor signaling. Following B cell receptor activation, the Src protein kinase Lyn and the spleen protein kinase (Syk) activate BTK. It then mediates the phosphorylation and activation of phospholipase Cγ2 (PLCγ2). The Ras/RAF/MEK/ERK and NF-κB pathways are downstream of PLCγ2. These signaling modules participate in the affinity maturation of antibody-producing B cells by somatic hypermutation. The absence of BTK results in X-linked agammaglobulinemia. BTK contains an amino-terminal PH (pleckstrin homology) domain that interacts with phosphatidyl inositol trisphosphate within the plasma membrane to promote its membrane association. This is followed by a TEC homology segment, an SH3 and SH2 domain, and finally a carboxyterminal protein kinase domain. Aberrant B cell receptor signaling occurs in several B cell neoplasms including follicular lymphoma (treated with zanubrutinib, a BTK inhibitor), mantle cell lymphoma (acalabrutinib, pirtobrutinib, zanubrutinib), marginal zone lymphoma (zanubrutinib), chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib, pirtobrutinib), and Waldenström macroglobulinemia (ibrutinib, zanubrutinib). Chronic spontaneous urticaria and chronic immune thrombocytopenia are driven by B cell dysfunction. The former is treated with remibrutinib and the latter is treated with rilzabrutinib, both of which inhibit BTK. Four drugs (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib, remibrutinib) form an irreversible covalent bond and rilzabrutinib forms a reversible covalent bond with BTK Cys481. Pirtobrutinib fails to form a covalent bond and is a reversible BTK inhibitor. The FDA-approvals of rilzabrutinib and remibrutinib (2025) represent the first nononcologic authorizations for BTK antagonists.

1,168

项与阿可替尼相关的新闻（医药）

2026-05-03

·星狐说药

动物剂量换算FIH：共价抑制剂和ADC

引言：从经验异速生长度量到机制性药代动力学的演进在现代新药研发（R&D）的全生命周期中，将实验动物模型中的毒理学、药效学和药代动力学（PK）数据转化为人类首次临床试验（First-in-Human, FIH）的安全且有效剂量，是整个转化医学领域中最为关键且风险极高的里程碑事件。临床试验首剂量的选择旨在达成两个核心且相互制衡的目标：其一，确保受试者（不论是健康志愿者还是患者）在初始暴露时的绝对安全性，避免任何由药物引发的不可逆或严重毒性反应；其二，尽可能缩短在亚治疗剂量（Sub-therapeutic dose）下的徘徊时间，从而提高临床试验的效率，快速达到药理学活性窗口或最佳生物学剂量（Optimal Biologic Dose, OBD）1。传统上，临床前至临床的剂量外推高度依赖于基于体表面积（Body Surface Area, BSA）的异速生长缩放（Allometric Scaling）原则。该原则假定不同哺乳动物物种之间的基础代谢率和生理清除过程与体表面积成非线性比例关系，从而为经典非共价结合的小分子化合物奠定了标准化的换算基础1。然而，随着靶向治疗和生物工程技术的飞速发展，现代治疗手段已经远远超出了传统的细胞毒性药物范畴。靶向共价抑制剂（Targeted Covalent Inhibitors, TCIs）通过形成不可逆的化学键使得药效与血浆暴露量解耦；抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）与单克隆抗体受到靶向介导的药物处置（Target-Mediated Drug Disposition, TMDD）机制的主导；双特异性T细胞接合器（T-cell Engagers）等免疫激动剂更是面临着靶点过度激活带来的细胞因子风暴风险；同时，寡核苷酸药物（ASO/siRNA）表现出了血浆消除与组织内长期滞留的极端差异3。面对这些具有高度复杂机制的分子实体，FDA、EMA以及NMPA不断更新其指导原则，引入了最低预期生物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect Level, MABEL）、定量系统药理学（Quantitative Systems Pharmacology, QSP）以及基于生理机制的药代动力学（PBPK）模型1。经典非共价小分子药物的剂量换算：体表面积与异速生长的基石NOAEL原则与体表面积（BSA）归一化算法对于绝大多数主要通过被动扩散进入组织、且其清除机制依赖于肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢或肾脏排泄的经典非共价结合小分子药物，行业内普遍遵循FDA于2005年发布的《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》以及NMPA发布的相关同名指南。其核心是基于毒理学数据的五步推算法则1。剂量估算的起点是确定“未见明显毒性反应剂量”（No Observed Adverse Effect Level, NOAEL）。在动物毒理研究中，NOAEL是指与对照组相比，未使毒性反应在生物学意义上显著增加的最高给药剂量。此参数绝不能与无反应剂量（NOEL）、最低观察到毒性反应剂量（LOAEL）或最大耐受剂量（MTD）相混淆。其核心价值在于提供一个具有确凿非临床证据支持的安全基线1。在获得不同物种的NOAEL之后，需将其转换为人体等效剂量（Human Equivalent Dose, HED）。哺乳动物体内的诸多生理过程（如心输出量、肾小球滤过率、基础代谢率等）随物种体重的增加呈现出幂函数衰减规律，而这些参数与体表面积表现出高度的线性相关性。因此，基于体表面积的归一化算法成为小分子药物HED计算的标准范式11。换算的核心在于物种特异性的剂量转换系数（），该因子定义为动物体重（kg）与其体表面积（m²）的比值1。根据NMPA及FDA的药理学指导原则，体表面积（S）的数学推导公式为：其中S为体表面积（cm²），W为体重（g）。由此可推导出将 mg/kg 转换为 mg/m² 时所用的标准系数公式：为便于临床科学家快速进行剂量换算，监管机构基于大量动物生理数据测算，提供了标准化的值。以下表格展示了常见实验动物与人体的标准剂量转换系数及其转换倍率1：基于此标准，若某非共价小分子药物在大鼠体内的NOAEL为 50 mg/kg，其转化为人类的 HED 则可通过乘以大鼠对人类的乘数（0.162）计算得出，即 8.1 mg/kg。在获得所有参试物种的 HED 后，通常选择产生最低 HED 的物种作为最敏感物种。随后，通过引入一个安全系数（Safety Factor，通常默认值为10）来除以该 HED，从而得到最大推荐起始剂量（MRSD）。然而，若非临床研究提示存在不易监测的毒性、陡峭的剂量毒性曲线，或在动物模型中观察到了非线性的药代动力学特征，则该安全系数应被适当放大至大于10的数值1。复杂药代动力学参数的多物种异速生长系统建模尽管单一物种的体表面积换算在最大起始剂量估算中被广泛接受，但对于预测人体的实际微观药代动力学参数——如清除率（Clearance, CL）和稳态分布容积（Volume of distribution at steady state, ），简单的体表面积转化往往由于忽视了物种特异性的蛋白结合率及代谢酶表达差异而产生较大偏差15。在这种情况下，需要采用多物种异速生长缩放（Multi-species Allometric Scaling）以及体外-体内外推法（In Vitro-In Vivo Extrapolation, IVIVE）的联合策略。简单的异速生长缩放（Simple Allometric Scaling, SAS）通常基于以下幂函数公式对多个动物物种（如小鼠、大鼠、犬和猴）的 PK 数据进行双对数坐标系回归：其中BW为体重，a为常数，b为异速生长指数。当回归斜率b介于0.55与0.71之间时，SAS可以相对准确地预测人类的清除率。但当指数b偏离此区间时，说明药物清除途径受到了物种生理学差异的深刻影响，此时必须引入“指数法则”（Rule of Exponents, ROE）。例如，当时，表明清除率受到进化决定的代谢速率差异影响，需引入最大寿命潜能（Maximum Lifespan Potential, MLP）进行校正方程：；若，则需引入脑重（Brain Weight, BrW）作为辅助校正因子15。此外，对于血浆蛋白结合率较高的药物，物种间游离药物分数（Unbound fraction, fu）的微小变化都会显著改变总药物的分布和清除表现。游离分数校正的截距法（fu-corrected intercept method, FCIM）以及 Øie-Tozer 机制模型，通过将动物体内测得的游离药物参数等比例映射至人类生理常量（如细胞外液容积和血浆容积）中，极大地改善了预测精度，为第一期临床试验中的多剂量递增（Multiple Ascending Dose, MAD）策略提供了精准的数据支撑15。靶向共价抑制剂（TCIs）：药代/药效解耦与靶点周转驱动模型近年来，靶向共价抑制剂（Targeted Covalent Inhibitors, TCIs）迎来了药物化学和转化医学层面的全面复兴。不同于传统通过范德华力或氢键实现瞬态平衡的非共价抑制剂，共价抑制剂通过亲电“弹头”（通常为丙烯酰胺、腈类或硼酸类结构）与靶点蛋白反应位点（如半胱氨酸的巯基）发生迈克尔加成等亲核攻击，从而形成不可逆的共价键合18。已获批的如依鲁替尼（Ibrutinib）、阿卡替尼（Acalabrutinib）、奥希替尼（Osimertinib）及索托拉西布（Sotorasib）均验证了这一机制在克服耐药突变及提高配体效率方面的卓越价值20。然而，共价结合的不可逆性彻底颠覆了基于血药浓度的传统剂量换算和给药频率逻辑。共价结合的二级动力学特征与传统的失效评估非共价抑制剂效价的常规指标是解离常数（）或半数抑制浓度（），两者在达到系统热力学平衡后保持稳定，可直接用于推算体内有效浓度。然而，不可逆共价抑制剂与靶点的作用并非处于热力学平衡，而是一个经典的两步动态动力学过程（Two-step kinetic mechanism）6：在此反应中，抑制剂（I）首先与游离靶点酶（E）通过非共价相互作用形成瞬态可逆复合物（），该步骤的亲和力由结合常数（通常）表征。随后，位于结合口袋内的亲电弹头被触发，发生不可逆反应形成共价加合物（），该步骤由一级反应速率常数（最大失活速率）表征6。由于第二步反应的不可逆性，在恒定的药物浓度下，随着暴露时间（Incubation time）的延长，复合物会持续向最终的共价态累积。这就意味着共价药物的并非固定常数，而是一个随时间推移呈指数级下降的变量，传统测量的单时间点在跨物种剂量预测中毫无价值18。评估和换算共价药物生物活性的最严谨微观参数是二阶速率常数比值：。该参数综合反映了药物识别口袋的亲和效率及化学键形成的反应速率，是评估共价修饰效率（Inactivation Efficiency）的黄金法则6。现代前沿转化研究中，多采用质谱学技术（如对角线剂量-反应时间进程 dDRTC 质谱法）以及时间依赖的连续光谱分析，来精确计算小鼠或非人灵长类体内的和值，并将这些参数直接导入预测人体的数学模型中21。靶点周转（Target Turnover）模型与 PK/PD 解耦策略共价抑制剂为临床药理学带来的最大变革在于其药代动力学（PK）与药效动力学（PD）的完全解耦（Decoupling）。对于传统小分子，血浆药物浓度一旦低于药效阈值，靶点占有率便随之下降。但在共价药物模型中，由于共价键不随血液清除而解离，其“靶向停留时间”（Residence Time）远大于药物在体液中的消除半衰期20。甚至当药物被高清除率迅速从体内排泄殆尽时，被修饰的靶点依然保持完全失活状态。此时，药效的恢复不再依赖于药物浓度的维持，而是完全取决于宿主细胞重新转录和翻译该靶点蛋白的速率18。基于上述现象，在从动物推导人体给药剂量时，研究人员必须整合靶点蛋白的合成速率（，呈现零级动力学生成）与降解速率（，呈现一级动力学降解）28。人体靶点蛋白的天然半衰期（）成为了决定人类起始剂量大小和给药频率的物理边界27。如果靶标蛋白在体内的周转率极慢，意味着单次低剂量（Low-dose）冲击便可造成长期沉默，TCIs 就能展示出巨大的特异性质优势；反之，若靶点半衰期极短，共价抑制剂则退化为普通抑制剂的表现20。在机制性 PK/PD 模型中，稳态下的靶点占有率（Target Occupancy, TO）直接驱动最终的药理学效果。转化药理学家不仅要依靠异速生长获得药物的清除率（CL）和分布体积（Vd），还要通过微分方程系统（Ordinary Differential Equations, ODEs）将游离药物的跨膜分布、、以及人体的靶点结合，计算在给定时长内的受体占用饱和度。由于高活性的共价弹头容易造成脱靶毒性（如谷胱甘肽消耗或特异质性肝损伤），剂量选择的原则从“在耐受范围内达到最大暴露”彻底转变为“在保证靶点占据率的前提下，尽可能应用最低有效浓度和最快清除的药物（即‘肇事逃逸’机制, hit-and-run）”30。案例剖析：依鲁替尼（Ibrutinib）与 BTK 占有率驱动的转化依鲁替尼（Ibrutinib）作为全球首个获批的 BTK 共价抑制剂，其FIH剂量的设计完美诠释了共价药物的转化策略。在其向FDA提交的新药申请（NDA）非临床药理毒理学审查中，大鼠和犬被用作主要模型。毒理数据表明，大鼠在接受 ≥100 mg/kg 的剂量时出现了骨皮质下降，在更高剂量下引发了严重的胃肠道（GI）溃疡、炎症以及淋巴系统坏死；在犬类实验中也观察到了剂量依赖性的心电图RR间期延长及胃肠道毒性32。若刻板套用传统的 1/10 NOAEL及体表面积（BSA）公式，推算出的安全起始剂量将会异常高，且伴随着未知的累积性靶外修饰风险。不饱和烯酮部分为共价结合位点（5个上市btk抑制剂）然而，研发人员通过使用荧光探针在体内测定 BTK 活性位点的占有率，揭示了依鲁替尼极度解耦的 PK/PD 特征。尽管该药物在小鼠及人体内具有明显的首过效应、半衰期短且口服生物利用度低（约2.9%），并且受CYP3A4的快速代谢33，但其极高的导致其在极低剂量下便能完全封闭 BTK 半胱氨酸残基。在健康受试者和非临床肿瘤异种移植模型中，即使在极微量的系统暴露下，一次给药就能使外周血单核细胞（PBMC）中的 BTK 占有率在24小时内维持在100%35。据此，FDA审评同意，依鲁替尼在早期剂量爬坡时的核心指导不再是逐步逼近最大耐受剂量（MTD），而是依赖靶点占有率曲线来确认有效生物学剂量。通过测定发现，在动物体内约 2.5 mg/kg 的剂量即可实现绝对的靶点抑制，这一药效学限值直接转化为人类早期的起步基准，并在无需爬坡至MTD的情况下，便在560 mg/天与420 mg/天的水平获得了针对套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的广泛批准35。这个案例标志着起始剂量选择逻辑向机制驱动的重要跨越。抗体偶联药物（ADCs）与大分子生物药：靶向介导的药物处置与体重换算抗体偶联药物（ADC）被公认为现代肿瘤治疗领域的基石性创新。其结构由高度特异性的单克隆抗体（mAb）、稳定的化学连接子（Linker）以及毒性达传统化疗药物成百上千倍的小分子有效载荷（Payload，如微管蛋白抑制剂DM1/MMAE或拓扑异构酶抑制剂DXd）构成。这一融合了大分子生物靶向性与小分子细胞毒性的混合（Hybrid）特性，决定了其剂量换算不能单纯套用小分子化疗药物的经验，也无法完全照搬裸抗体的模型38。抛弃体表面积（BSA）：mg/kg比例在大分子中的预测优越性在近半个世纪的肿瘤药物开发史上，非靶向细胞毒性化疗药物均采用体表面积（BSA, mg/m²）进行剂量标准化。因为细胞毒药物的系统毒性和清除率很大程度上受肝脏代谢酶、肾脏滤过率和心输出量影响，这些生理速率参数跨物种间的差异被证明与体表面积的非线性缩放（异速生长指数约0.67）完美拟合11。然而，大量针对大分子生物制品和ADC的近期回顾性研究推翻了这一经验。在一项评估超过120种上市抗癌药物剂量换算的详尽分析中，研究者揭示了一个重要结论：体表面积（BSA）对于分子量大于 100 kDa 的大分子抗癌药物及其偶联物表现出灾难性的预测失败率。基于BSA进行临床剂量预测的抗体和ADC中，只有不到 16.7% 的药物能落在推荐临床剂量的三倍（3x）误差范围内，这被认为是“显然不适用的”（Clearly inappropriate）5。相对地，直接采用绝对体重（Body Weight, mg/kg）的跨物种一对一直接比较（即食蟹猴体内的 2 mg/kg 剂量直接等同于人体试验中的 2 mg/kg 剂量），对ADC药物表现出令人惊叹的优越性，预测准确率在三倍误差内跃升至 77.7%5。其底层的药代动力学原理主要包含两个方面：第一，分布容积的生物学屏障。高达 150 kDa 的单抗和ADC难以通过毛细血管内皮细胞的紧密连接，这限制了它们的表观分布容积（Vd），使其基本局限于血浆池与部分细胞外液中42。血液总容积随哺乳动物的绝对体重呈线性增加，而不受体表面积公式的非线性约束。这意味着在较高体重的个体中，采用体重直接换算并不会由于脂肪等非代谢组织的增加而引起意外的药物积聚。第二，基于机制的清除（TMDD）主导性。大分子的系统清除机制并不受传统的CYP代谢支配，而是受新生儿Fc受体（FcRn）介导的循环拯救机制，以及结合靶点抗原后的内吞降解所主导5。靶点的表达水平往往与器官体积或体重表现出更高的平行度。FDA指导原则因此特别规定，对于经血管内给药、分子量超过 100 kDa 的蛋白质类大分子，不建议使用因子进行体表面积换算，而应默认以 mg/kg 体重作为标准1。靶向介导的药物处置（TMDD）与肿瘤微环境穿透模型 ADC的设计初衷是将化疗毒素精准递送至表达抗原的癌细胞中，但其巨大的分子尺寸也阻碍了其在致密肿瘤基质中的扩散。基于Krogh圆柱（Krogh cylinder）的实体瘤组织扩散模型显示，如果临床给予的ADC起始剂量过低，抗体分子在从血管渗出进入肿瘤组织的瞬间，就会被近血管端高表达抗原的肿瘤细胞捕获并内吞（即“结合位点屏障”效应, Binding site barrier）。这种效应导致距离血管较远的肿瘤核心区域出现严重的药物“干涸”（Depletion），引起极其不均一的药物分布，不仅导致药效降低，甚至诱发远端肿瘤细胞由于暴露于亚致死剂量而产生耐药性突变44。为了预测能够穿透该屏障的剂量界限，必须将转化数据输入复杂的TMDD（Target-Mediated Drug Disposition）机制模型。TMDD模型利用一整套微分方程来描述药物在中央室与外周室的分布、药物与受体的结合速率（）与解离速率（），以及复合物的内吞消除速率（）46。由于ADC的有效载荷毒性极高（常导致剂量限制性毒性如骨髓抑制或间质性肺病），其最高给药剂量常常受到严格限制。在进行 FIH 起始剂量选择时，通常会通过非人灵长类毒理试验找到最高非严重毒性剂量（Highest Non-Severely Toxic Dose, HNSTD），并采用其 1/6 作为起始剂量，同时通过TMDD模型反推该剂量是否满足对游离受体的基础饱和率需求8。案例剖析：T-DM1（Kadcyla）与 TusaRav 的剂量确立逻辑作为ADC领域的开创者之一，T-DM1（Kadcyla，曲妥珠单抗-美坦新偶联物）在从动物推演到人类的过程中，完美展现了上述生物药转化的复杂性考量。在临床前评价阶段，由于其单抗骨架与啮齿类动物的HER2受体不产生高亲和力结合，因此仅有食蟹猴（Cynomolgus monkeys）被认定为在药理学和靶向毒理学上相关的唯一物种40。食蟹猴的毒理学数据显示，当以每三周（q3w）注射10 mg/kg 或 30 mg/kg的 T-DM1 时，出现了转氨酶升高、血小板减少及坐骨神经轴突变性等严重反应，这些效应与所携带的小分子毒素DM1阻断微管蛋白聚合的功能高度吻合，且后续在人体试验中均得到验证（如临床中发生的血小板减少和周围神经病变）48。为了确保受试者的绝对安全并加速爬坡进程，FDA和申请机构达成了基于绝对体重直接缩放的共识，最终选择以猴子的1/12 HNSTD，即 0.3 mg/kg，作为人体一期试验的极低起始剂量50。在随后的I期剂量爬坡和关键的 Phase 3（EMILIA）试验中，获批的临床有效剂量恰好锁定在了 3.6 mg/kg（q3w）的水平。TMDD模型分析证实，3.6 mg/kg 足以使全身代谢途径达到饱和状态，确保药物从血管端向肿瘤深处扩散的同时，并未逾越骨髓抑制等系统性毒性的红线45。反观其他ADC研发项目，在剂量换算的决策中也曾遇到挫折。以靶向 CEACAM5 的抗体偶联药物 Tusamitamab ravtansin (TusaRav) 为例，由于部分团队在立项初期过度夸大了潜在的靶向毒性，采用了极度保守的体表面积转换与 MABEL 相结合的方法，最初计算出的人体推荐起始剂量竟然被设定在相当于正常排泄阈值之下的微量级别。这使得其在后续的临床剂量递增（Dose Escalation）阶段经历了长达十几个梯队的缓慢爬坡，耗费了数年时间并让数十位早期患者错失了治疗窗口，才最终确认其真实的安全耐受剂量（例如达到近 200 mg/m²）52。这进一步说明，在ADC大分子的FIH推导中，脱离具体组织分布动力学与体重直接外推的盲目保守，同样会损害临床试验的核心伦理目标。高风险靶点与免疫调节剂：MABEL机制与三聚体模型创新在创新生物药（尤其是免疫激动剂和新型免疫检查点抑制剂）的发展历程中，依靠简单的动物毒性学基准（如NOAEL或HNSTD）进行剂量换算曾经引发过严重的医学灾难。最著名的教训当属2006年在英国伦敦发生的 TGN1412 事件9。TGN1412 是一种能够无需抗原提呈细胞配合直接强烈激活T细胞的 CD28 超级激动剂单克隆抗体。研发团队基于食蟹猴毒理学试验计算出了“安全的” 50 mg/kg NOAEL 剂量，并在应用了极为谨慎的500倍安全系数后，最终将 0.1 mg/kg 确定为首次人类试验的起始剂量。然而，所有六名接受该剂量的健康志愿者在输注数小时后，全数出现了致命的细胞因子释放综合征（CRS）及随之而来的多器官系统衰竭9。后续的深入调查表明，食蟹猴 CD28 受体与人类受体在跨物种同源性上的微小差异导致了 T 细胞激活阈值的巨大差别；常规毒理学所依托的解剖损伤指标，根本无法预警人体免疫系统极其敏感且呈瀑布级放大的级联激活反应9。基于此类血的教训，欧洲药品管理局（EMA）在随后的指导原则中对具有免疫激动活性的生物制品首次人体试验提出了革命性的修订，强制引入了“最低预期生物效应剂量”（Minimal Anticipated Biological Effect Level, MABEL）的计算框架。此后，美国FDA也在抗肿瘤药物和生物药审评中采纳了这一原则9。MABEL策略：受体占有率与体外外推的权衡 MABEL 的底层哲学彻底抛弃了“在不产生动物病理毒性的前提下能够给予的最大剂量是多少”，转而聚焦于“在人体内能够激发出最轻微、但可观察到的药理学活性所对应的剂量下限在哪里”。MABEL 不再依赖于动物体内的组织切片，而是高度依赖通过人体原代细胞构建的体外药理学模型（如体外受体占有率测定、T细胞增殖实验和细胞因子释放评估）8。具体而言，科学家通常通过建立药效学（PD）动力学模型，推算出在人体模型中能够达到受体占据率（RO）或是引发最大药效（ ~ ）时的血液暴露浓度，随后结合预测的人体药代动力学（PK）分布参数，反向倒推出相应的绝对给药剂量57。这种方法确保了药物在注入人体时，即使发生受体激活，其烈度也受到微小结合比例的严格物理限制，极大地降低了发生脱靶和风暴级毒性的可能性。然而，对于实体瘤治疗领域所使用的许多新型生物分子（例如双特异性 T 细胞接合器, Bispecific T-cell Engagers），MABEL 方法在实践中往往表现出“过于保守”的局限性。许多体外细胞因子释放实验极度敏感，所推导出的 MABEL 剂量可能比其在患者体内发挥真实抗癌活性（如肿瘤细胞裂解）所需的浓度低出数百倍甚至一千倍3。这使得初期参加一期临床（Phase 1）探索队列的恶性肿瘤患者被置于毫无临床获益可能的极端低剂量暴露中3。三聚体（Trimer）模型：突破保守计算的定量系统药理学（QSP）为了在“杜绝致命免疫风暴”和“避免低效冗长爬坡”之间取得破局，转化医学界引入了定量系统药理学（QSP）支持的三聚体动力学模型（Trimer Kinetics Model），专门针对如 CD3/TAA 双特异性抗体的机制量身定做3。双特异性T细胞接合器的机制要求单分子同时连接一个靶肿瘤细胞和附近的一个T细胞，从而形成一个具有活性的“细胞-药物-细胞”三元复合物（Trimer 或 Synapse）。传统 MABEL 仅仅考察单价结合下的受体占有率，未考虑三聚体形成的动态复杂性。研究揭示，这种三元连接受制于“钩状效应”（Hook effect）：当药物浓度极高时，T细胞和肿瘤细胞各自的靶向位点被单独游离的抗体分子占据饱和，反而无法相互交联，导致三聚体浓度下降及药理活性的削弱3。因此，通过严密的微积分方程建立模拟肿瘤微环境中受体表达密度、T细胞空间分布概率以及结合速率的 QSP 模型，可以预测人体内最高效生成“三聚体”且恰好处于细胞因子失控释放下缘的暴露浓度3。在一个案例研究中，研究团队利用三聚体模型推导出的双抗起始剂量，比直接依照体外微孔板测得的 MABEL 浓度高出了整整10倍。尽管起点显著提高，该剂量在实际临床队列中被证明依然具有极好的安全性耐受谱。这一模型驱动的突破，成功将原本需要数十个月探索的无效爬坡阶段大幅压缩，直接使得后续的患者能够暴露在具有一定治疗活性的区间内，体现了机制模型相对于单纯体外数据的卓越前瞻性3。寡核苷酸治疗药物（ASO/siRNA）：组织积累与系统清除的异质转换随着核酸化学修饰技术的成熟，以反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）为代表的新一代寡核苷酸药物成功跨越了成药性的门槛，将疾病干预的视角从蛋白质层面推向了转录信使RNA（mRNA）的沉默与调控，极大拓展了罕见病和“不可成药”靶点的干预空间7。对于此类新兴分子形态，FDA在其2024年发布的草案《寡核苷酸治疗药物开发中的临床药理学考量》中，重点讨论了其不同寻常的剂量推导特质61。核酸药物的药代动力学特性呈现出明显的“空间和时间异质性”。这些分子由于自身富含多阴离子结构及特定的配体递送系统（如脂质纳米颗粒LNP或是GalNAc糖缀合物），能够被肝脏的脱唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）或靶组织的受体通过内吞途径极为快速地从体循环中摄取并清除。这使得它们在血浆中的暴露半衰期非常短暂（通常在数小时内即可探测到血浆浓度骤降）7。相反，在细胞内涵体逃逸后，寡核苷酸分子通过与 RNA 诱导的沉默复合体（RISC）或 RNase H 等内源性机制结合，对靶标 mRNA 执行了遵循沃森-克里克（Watson-Crick）碱基配对原则的高亲和力剪切。其在组织（Tissue PK）深层细胞核或胞质内的药效动力学（PD）半衰期长达数周至数月之久。这种血浆 PK 与组织局部 PD 的严重脱节，给FIH剂量推测带来了独特的挑战63。在临床前至人体的外推实践中，FDA指导原则指出，由于系统毒理学效应往往与循环系统或特定靶器官的非机制性蓄积相关，通常首先需要在一个具有序列同源性（或者同等沉默效能的转基因动物）的高阶物种（如非人灵长类 NHP）中确立 NOAEL。随后，针对通过静脉或皮下系统给药的 ASO 或 siRNA 药物，虽然其分子本身较大，但因为不具备抗体那种依赖FcRn受体的特定重循环机制，现阶段大多数IND（研究性新药）申请依然较为保守地采用基于体表面积（BSA）的转化因子进行 HED 的计算7。监管数据表明，在已获批上市及进入早期临床的寡核苷酸药物中，仍有大量项目采取基于体表面积乘以严苛安全系数（如10倍缩减）的法则来确立极其稳妥的第一期起始剂量。值得注意的是，由于此类核酸药物不经过经典的细胞色素P450体系代谢，常规意义上基于小分子的药物-药物相互作用（DDI）外推模型在此基本不适用，这也使得其药理学推算更加聚集于基因敲降与组织靶向累积速率的直接平衡7。结论与对现代转化药理学的展望创新药物从动物模型向人体跨越的剂量外推过程，已远远超越了曾经依赖单一经验性算式的早期阶段。随着新型成药实体在结构和作用机制上的空前复杂化，转化医学的基础范式正在从“基于表型的实证计算”不可逆转地向着“系统动力学的机制建模”演进：对于以可逆结合为主的经典非共价小分子药物，经典的异速生长缩放规则与体表面积（BSA）换算依然是不可撼动的安全性基石。然而，要实现对微观清除率及稳态分布的精准勾勒，必须深度融合物种间的游离分数校正与外周代谢酶活性的 IVIVE 网络。对于形成不可逆共价键的 TCIs，评估重心已彻底偏离传统的平衡期半数抑制浓度（），而转向基于二阶反应常数（）的瞬态失活效率衡量。靶点蛋白在新陈代谢中的周转率（）引发的 PK/PD 解耦效应表明：我们可以以极低频率、极小血药暴露剂量，通过靶向长时间占位实现持久药效，极大地规避了脱靶毒性风险。对于依赖特定内吞通路的 ADC 与大分子抗体，其无法穿越细胞间隙的巨大物理分布体积与特异性的受体介导降解（TMDD）特性，使得基于绝对体重的 mg/kg 同比例直接外推成为规避组织深层“结合位点屏障”、确保实体瘤临床转化有效性的科学共识。对于风险极高的新靶向免疫激动剂，MABEL 为保护受试者免受非临床试验不可见的风暴性免疫反噬提供了最后一道防线；但在实际操作中，为了避免使爬坡陷入过度保守的泥沼，采用诸如三聚体动力学在内的定量系统药理学（QSP）手段去模拟免疫突触的形成与抑制边界，已成为指导肿瘤免疫制剂进入首个人体试验的最佳实践。当前，在全球主要监管机构推进的“剂量优化改革”（如FDA发起的 Project Optimus 计划）浪潮下，盲目追寻并停留在“最大耐受剂量（MTD）”的传统设计理念已逐渐步入历史3。未来的转化临床药理学，将不可逆转地依靠基于生理学的药代动力学（PBPK）与数学建模，通过对不同生物学场景、受体占用及微观传递的详尽拟合，真正为每一类靶向治疗分子确立兼具极高安全边界与最优治疗效能的精准生物学剂量。Works cited 健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则, accessed May 3, 2026, https://www.khidi.or.kr/kohes/fileDownload?titleId=259909&fileId=1&fileDownType=C¶mMenuId=MENU01872 Determination of the starting dose in the first-in-human clinical trials with monoclonal antibodies: a systematic review of papers published between 1990 and 2013 - PMC, accessed May 3, 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5153257/ Quantitative Approaches to Select Dosages for Clinical Trials, accessed May 3, 2026, 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2026-05-01

·赛柏蓝

9家跨国药企最新业绩披露，老药退潮，新药上桌

作者 | 草履虫编辑 | 郑瑶 2026年一季度，9家跨国药企（MNC）陆续交出成绩单。强生、赛诺菲、阿斯利康、艾伯维、再生元都维持了不错的增长，依旧保持着较强的收入体量（图1）。但具体到产品层面，压力已经很明显。老产品仍在贡献现金流，却越来越难继续提供增量。Stelara、Humira、Entresto、Eylea这些曾经的支柱品种，正持续受到专利到期、生物类似药、仿制药和同类竞争挤压。另一边，新产品开始接管增长位置。赛诺菲Dupixent继续保持30%以上增长；艾伯维自免“双子星”Skyrizi和Rinvoq合计收入超过66亿美元；Kisqali、Pluvicto、Scemblix推动诺华肿瘤业务增长35%。罗氏的ADC和双抗产品组合，也已进入规模化商业兑现阶段。专利悬崖之后，MNC真正进入第二增长曲线的竞争。图1.九家跨国药企2026年Q1成绩单数据来源：各企业财报整理 01 老药退潮成熟大单品仍是现金牛，但已经不再是增长主角。强生2026年第一季度总营收240.62亿美元，同比增长9.9%。创新医学板块收入154.26亿美元，同比增长11.2%；医疗科技板块收入86.36亿美元，同比增长7.7%。单看总收入和板块增速，强生仍然是当之无愧的“老大”。但Stelara因专利到期，2026年Q1收入6.56亿美元，同比大幅缩水近六成。作为强生免疫业务曾经的重要支柱，Stelara在生物类似药竞争进入销售端之后，增长空间明显收窄。不过，Stelara的下滑并没有拖住强生。Tremfya本季度卖出16.08亿美元，同比增长68.3%。在Stelara放缓之后，强生正在把Tremfya推到更核心的位置。艾伯维也面临类似挑战。回顾自免药物市场，以Humira、Enbrel和Remicade为代表的TNF-α抑制剂，曾长期构成自免治疗的主流格局。尤其是Humira，凭借严密的专利布局和持续适应症拓展，在2022年仍创下212.37亿美元的销售高峰。但进入2025年后，生物类似药全面铺开，Humira的收入快速回落。2025年，Humira销售额仅剩45.40亿美元，相较巅峰期萎缩近80%。到2026年Q1，Humira收入进一步降至6.88亿美元，同比下降38.6%。艾伯维此前通过价格策略、医保绑定等方式延缓下滑节奏，但在类似物全面进入市场后，收入下行已很难逆转。 Humira退潮的同时，艾伯维凭借Skyrizi和Rinvoq两款自免双子星再造了一个更强大的自免帝国。 2026年Q1，艾伯维净收入150.02亿美元，同比增长12.4%。其中，免疫业务收入72.90亿美元，同比增长16.4%。Skyrizi收入44.83亿美元，同比增长30.9%；Rinvoq收入21.19亿美元，同比增长23.3%。两款产品合计收入超过66亿美元，已经成为Humira之后艾伯维免疫业务的新底盘。诺华的压力则来自Entresto。Entresto是一款由诺华研发的口服复方药物，由沙库巴曲和缬沙坦组成，是首个被批准用于治疗指南定义心力衰竭患者的药物。过去数年，Entresto一直是诺华最重要的增长引擎之一，2024年营收同比增长31%至78.22亿美元，占诺华总营收的15.55%。但其美国专利已于2025年7月到期，欧洲专利也将在明年到期。专利保护松动后，Entresto销售迅速承压，今年一季度销售额同比下降46%。对于诺华而言，这一专利悬崖的影响并不轻。 2026年Q1，诺华总营收131.13亿美元，同比下降5%。其中心血管、肾脏和代谢板块收入17.73亿美元，同比下降33%，Entresto下滑直接压低了整个板块表现。然而，Leqvio作为一款差异化降脂产品，仍然保持高速增长势头，一季度销售额同比增长69%。于2025年4月获批上市的IgA肾病新药Vanrafia渗透市场速度也在同步加快，一季度销售额达到1600万美元，超越去年全年成绩（1300万美元）。 02 新药接棒新产品里，Dupixent最值得拎出来。作为首个获批的IL-4Rα抑制剂，Dupixent已经拓展至儿童特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等多个适应症，2025年全球销售额突破180亿美元，临床和商业价值都已经被充分验证。 2026年Q1，赛诺菲收入105.09亿欧元（约122.84亿美元），同比增长13.6%。其中，Dupixent单季收入41.70亿欧元（约48.74亿美元），同比增长30.8%；赛诺菲免疫业务收入42.94亿欧元（约50.19亿美元），重心几乎全部落在Dupixent身上。另外，再生元Q1来自赛诺菲的合作收入16.05亿美元，同比增长36%，主要由Dupixent全球销售增长带动。过去几年，赛诺菲/再生元持续深挖Dupixent适应症边界，把患者覆盖范围从儿童拓展到成人，从皮肤病延伸到呼吸、鼻科等多个2型炎症相关疾病，构筑宽广的护城河。阿斯利康的肿瘤业务则继续保持高权重。2026年Q1，阿斯利康肿瘤业务收入67.98亿美元，同比增长16%，占公司总营收的44%。这一增长主要来自Tagrisso、Imfinzi、Calquence、Lynparza、Enhertu等核心产品持续放量。其中，第一三共/阿斯利康联合开发的Enhertu单季销售额达到8.31亿美元，同比增长34%。 Enhertu在HER2低表达乳腺癌等适应症中展现出突破性疗效，被视为HER2靶点治疗的新标准，彰显了阿斯利康在肿瘤领域的强劲竞争力。罗氏这边，Ocrevus仍然是最值得关注的单品之一。2026年Q1，Ocrevus销售额达到18.6亿美元，同比增长6%，仍是神经免疫领域最重要的产品之一。 2017年，Ocrevus在美国获批，用于治疗复发性或原发性进行性多发性硬化。作为靶向CD20阳性B细胞的人源化单克隆抗体，它能有效延缓疾病进展，并覆盖多发性硬化中较难治疗的进展型患者。目前，Ocrevus已经成为罗氏CNS领域的核心资产。罗氏还推出每年仅需两次、每次约十分钟的皮下注射制剂，进一步降低治疗负担。对慢病长期管理产品而言，给药便利性往往会直接影响患者依从性和市场渗透速度。Ocrevus能在多年后继续保持增长，靠的不只是先发优势，也包括围绕患者使用场景做出的持续改良。 03 并购补位 GSK2026年Q1营收76.29亿英镑（约103.00亿美元），同比增长2%。其中，专科药物收入32亿英镑（约43.20亿美元），同比增长10%；肿瘤药物收入5.12亿英镑（约6.91亿美元），同比增长23%；Shingrix单季收入首次突破10亿英镑（约13.50亿美元），同比增长18%。财报整体并不差，但增速并不算高，距离GSK提出的2031年400亿英镑营收目标仍有不小距离。Luke Miels上任后的首个完整季度，GSK需要重新梳理研发和BD的优先级。 2026年3月，GSK完成对RAPT Therapeutics的收购，交易金额22亿美元。其核心资产ozureprubart是一款长效抗IgE单抗，目前正在开展IIb期临床，主攻食物过敏和慢性自发性荨麻疹（CSU），属于GSK重点加码的呼吸、免疫及炎症（RI&I）领域。 RAPT之后，GSK又以9.5亿美元收购35Pharma，获得用于肺动脉高压的在研药物HS235。该药已完成健康志愿者I期临床，后续计划进入肺动脉高压以及射血分数保留型心衰相关肺高压研究。综合来看，这两笔交易是GSK针对核心治疗领域进行的系统补强与结构优化，也是在为下一阶段增长提前预留位置。渤健则更着急。2026年Q1，渤健总收入24.78亿美元，同比增长2%。传统MS产品收入9.58亿美元，同比下降3%；罕见病收入5.57亿美元，同比下降5%。增长产品虽然在放量，但体量仍然有限。Leqembi全球市场销售额1.68亿美元，同比增长74%。在MS老业务承压、新产品仍处爬坡期的背景下，渤健需要通过BD提前补足未来增长曲线。 2026年3月31日，渤健宣布拟以约56亿美元现金及或有价值权益收购Apellis，获得Empaveli和Syfovre两款已商业化产品。Empaveli覆盖罕见肾病等适应症，Syfovre用于地图样萎缩。 2025年，这两款产品合计实现净销售额6.89亿美元。此次收购将为渤健带来即时销售收入，公司预计至少到2028年，相关产品净销售额将保持十几个百分点的年增长。 2026年4月20日，渤健还与天境生物达成协议，获得Felzartamab大中华区权益。Felzartamab已进入三项III期研究，分别针对肾移植后的晚期抗体介导排斥反应、IgA肾病和原发性膜性肾病。从机制上看，Felzartamab靶向产生致病抗体的浆细胞，Empaveli则作用于补体系统下游效应。二者分别对应“源头抑制”和“效应阻断”，使渤健在免疫介导肾病方向上有了更完整的资产组合。 04 结语 2026年的牌局已经打开。免疫大单品还在扩边界，ADC与双抗继续从管线走向商业化，BD也在补上老产品退潮后的空位。专利悬崖不会消失，爆款也有周期；真正能留下来的，是持续把新产品推上牌桌的能力。 END

2026-05-01

·医药地理

8死76伤！FDA勒令撤市，安进拒绝低头

近日，美国FDA药品评价与研究中心（CDER）以“有效性从未被有效证明”和“上市申请包含不实陈述”为由，正式提议撤销将安进（Amgen）旗下罕见病药物Tavneos（通用名阿伐可泮）的上市许可。一款上市不到五年的罕见病口服药，以如此方式走到被“逐出市场”。早在今年2月，FDA便已要求安进将Tavneos撤出市场，但遭到安进拒绝。眼下，美国监管机构正在进一步施压。 Tavneos是一种全球首创的口服补体5a受体（C5aR）拮抗剂，由ChemoCentryx公司原研，于2021年9月率先在日本获批，同年10月获得美国FDA批准，成为十年来首个获批治疗ANCA相关血管炎的新药。2022年1月，Tavneos获得欧盟委员会批准上市，同年10月，安进以约37亿美元收购ChemoCentryx，将Tavneos纳入其炎症管线。此后，Tavneos相继在澳大利亚、加拿大等多个国家获得许可，并于2024年10月在中国通过NMPA批准上市。 Tavneos获批历程来源：Pharma ONE药物研发大数据平台，中国医药工业信息中心点击“阅读原文”获取更多数据 FDA的“数据操纵”指控就在3月底，FDA发布了措辞严厉的公告，指出截至2024年10月，Tavneos已出现76例严重药物性肝损伤（DILI）病例，其中包括54例住院和8例死亡。共有60例提供了可确定初始肝损伤模式的实验室信息；其中大多数（38例）为胆汁淤积型或混合型，常伴有碱性磷酸酶和总胆红素显著升高。共有73例提供了从开始使用阿伐可泮至DILI发病的时间，中位发病时间为46天（范围22至140天）。大多数病例（66例）来自日本，其次为美国（5例）、欧洲（4例）和加拿大（1例）。有7例报告了经活检证实的胆管消失综合征（VBDS）为DILI的并发症，且有合理证据表明与使用Tavneos存在因果关系。所有病例均报告住院（7例），其中3例致死。初始肝损伤模式为：4例为胆汁淤积型或混合型，3例为肝细胞型。这7例病例从开始使用Tavneos到DILI发病的中位时间为46天（范围33至59天）。病例来自日本（6例）和加拿大（1例）。然而，单凭上市后安全问题很难直接触发撤市。真正将Tavneos推向悬崖边缘的，是更深层的“数据操纵”指控。 CDER指控非盲态研究人员对关键III期ADVOCATE试验的主要终点结果进行了“操纵”：当原始分析无法证明药物有效时，他们对331名患者中9名受试者的终点进行了重新裁定，使原本不具统计学显著性的结果“看起来有效”，而原始分析甚至从未被提交给FDA。CDER表示，如果原始分析如期呈报，这项研究根本不会被视为有效性证据。换句话说，FDA不只是在说“这款药现在很危险”，而是在说“这款药从来就不该获得批准”。仅4.6亿的产品，为什么值得死扛？以安进2025年全年351亿美元的总盘子来看，Tavneos不过贡献了4.6亿美元——占比仅为1.3%。单纯从财务损益的角度，安进没有为这点营收与两大监管机构正面对抗的充分理由。 2022年，安进斥资约37亿美元收购ChemoCentryx，Tavneos便是这笔交易的皇冠明珠。如今安进若在FDA和EMA的联合压力下“自愿撤市”，意味着从当前的财政损失到此前投入的数十亿美元几乎血本无归。此外，Tavneos还是安进增速最快的产品之一，2025年同比增长高达62%。安进高管反复强调，基于多年的临床数据和真实世界证据，它是一款“重要且有效的药物”。 Tavneos近年全球销售额来源：药企财报更重要的是，当下安进一旦接受“批准时的注册研究数据经不起事后审视”这一监管定论，其整个产品管线都将被投下阴影。死扛Tavneos，守的不只是4个亿的年销售额，更是安进整个并购扩张战略的信用根基。横跨60年的FDA临床试验改革与Tavneos的“事后算账”形成鲜明对照，4月28日，FDA宣布将改革 60 年未变的临床试验模式。核心是：在AI和先进数据科学的驱动下，允许FDA科学家在临床试验进行期间实时查看安全信号和终点数据，而非等待数据收集完毕、完成分析后再行提交。此番作为无疑可以减少“数据透明度缺失”，让监管者能够“看见”数据的产生而非只“验收”数据的结论，从而压缩人为操纵的空间。 FDA还表示，当前一款新药从研发到获批通常需10到12年，其中近45%的时间消耗在文书工作上，这种“死时间”严重拖慢了创新疗法惠及患者的速度。新模式下，FDA审评人员可通过云端平台同步看到受试者是否出现发热等不良事件，或在影像学判读时即观察到肿瘤缩小，从而有望在试验尚未完成时就做出监管决策。阿斯利康正在其BTK抑制剂Calquence联合疗法的II期Traverse试验中应用该模式，相关数据已通过Paradigm Health平台提交并获验证；安进则将其DLL3 T细胞衔接器Imdelltra的Ib期试验纳入试点，该研究正处于中心筛选尾声。在隐私保护方面，FDA表示，机构无意获取患者个体数据，实时审评范围仅限于事先商定的安全性和有效性终点，初期仍将与传统申报数据并行使用，试点结束后评估改进方向。至于安进与FDA之间的下一步——根据程序，安进可以选择正式要求听证，FDA局长将决定是否举行公开听证，而后再就撤市做出终裁。这注定是一场漫长的对峙。但无论结局如何，这款药的故事已经给整个制药行业留下了一道无法回避的考题：当药物安全与商业利益正面交锋，那些无辜的患者，他们的生命又由谁来守护？互动投票 END 👇欢迎扫码入群 ①权威报告获取 ②医药行业情报 ③专属交流平台戳“阅读原文”试用数据库

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D10893	阿可替尼	L01XE51	DB11703

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
复发性套细胞淋巴瘤	欧盟	AstraZeneca AB	2025-05-27
复发性套细胞淋巴瘤	冰岛	AstraZeneca AB	2025-05-27
复发性套细胞淋巴瘤	列支敦士登	AstraZeneca AB	2025-05-27
复发性套细胞淋巴瘤	挪威	AstraZeneca AB	2025-05-27
难治性套细胞淋巴瘤	欧盟	AstraZeneca AB	2025-05-27
难治性套细胞淋巴瘤	冰岛	AstraZeneca AB	2025-05-27
难治性套细胞淋巴瘤	列支敦士登	AstraZeneca AB	2025-05-27
难治性套细胞淋巴瘤	挪威	AstraZeneca AB	2025-05-27
小淋巴细胞淋巴瘤	美国	AstraZeneca UK Ltd.	2019-11-21
慢性淋巴细胞白血病	加拿大	AstraZeneca Canada, Inc.	2019-10-02
套细胞淋巴瘤	美国	AstraZeneca UK Ltd.	2017-10-31

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ALK阳性大B细胞淋巴瘤	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2023-06-07
大B细胞淋巴瘤	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2023-06-07
纵隔大b细胞淋巴瘤	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2023-06-07
复发性原发性皮肤弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，腿型	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2023-06-07
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2023-06-07
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2022-04-19
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2020-10-08
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2020-10-08
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2020-10-08
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2020-10-08

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04855695 (AACR2026)	临床1/2期	套细胞淋巴瘤	9	ObinutuzumabAcalabrutinibVenetoclaxnib + ObinutuzumabAcalabrutinibVenetoclax + ObinutuzumabAcalabrutinibVenetoclaxab	夢築鏇襯構鬱壓鹽選壓(淵觸襯構糧餘鑰鹽願齋) = 製淵觸鹽鬱鏇簾構膚窪獵齋鑰鹹顧壓簾遞繭構 (廠鏇餘顧鹽鏇網遞築鹹 )	积极	2026-04-20
NCT04855695 (AACR2026)	临床1/2期	套细胞淋巴瘤	9	Obinutuzumab (Durable Response)	夢築鏇襯構鬱壓鹽選壓(淵觸襯構糧餘鑰鹽願齋) = 壓蓋選選壓鬱糧遞憲網獵齋鑰鹹顧壓簾遞繭構 (廠鏇餘顧鹽鏇網遞築鹹 )	积极	2026-04-20
NCT04198922 (Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026)	临床2期	类固醇难治性移植物抗宿主病	50	Acalabrutinib 100mg	製獵鏇艱窪糧鹹網憲艱(鏇網遞選淵鑰壓製構鹹) = 積夢顧鏇窪製鏇遞鑰鏇壓鏇衊蓋艱齋鬱鏇襯鬱 (膚鬱齋廠壓夢蓋醖鬱選, 53.4 ~ 81.8) 更多	积极	2026-02-04
NCT05583149 (CTgov)	临床2期	高级别B细胞淋巴瘤 \| 滤泡性淋巴瘤 \| T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤 ... 更多	28	fludarabine+cyclophosphamide+Acalabrutinib+LISOCABTAGENE MARALEUCEL	衊網觸簾範鹽糧廠網鑰 = 鏇糧衊餘獵願繭顧艱醖範鏇鹹構鹹簾遞製衊鬱 (鏇鹽壓獵願齋壓窪窪積, 艱範齋獵鑰醖窪膚築觸 ~ 膚積憲鏇鑰窪觸齋夢糧) 更多	-	2026-01-29
ACCRU-LY-1804 (ASH2025)	临床2期	套细胞淋巴瘤一线	41	CARiBOU (ACCRU-LY-1804)	夢廠衊遞壓齋衊淵積鬱(遞夢餘憲齋壓鏇遞選鹹) = 構憲簾簾網膚製憲鹹製襯餘鹽鏇廠顧憲觸鹹獵 (窪餘鹽構廠淵醖夢製衊, 67.9 ~ 92.9) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤一线	13	Polatuzumab vedotin+Rituximab+Acalabrutinib+Lenalidomide	廠糧積鑰築醖艱顧糧繭(築遞築築繭餘蓋鑰遞醖) = 獵襯觸範觸鑰夢製鹽壓糧廠艱鹹餘簾範鬱製鏇 (齋廠遞夢築觸網製齋餘 ) 更多	积极	2025-12-06
NCT04722172 (ASH2025)	临床2期	慢性淋巴细胞白血病一线	55	ObinutuzumabAcalabrutinib 100 mg + ObinutuzumabAcalabrutinib 100 mg	繭鬱憲選淵鹽構構窪繭(齋艱積鹹膚觸鹽憲醖鏇) = 構襯膚艱製獵觸繭繭繭餘繭醖製簾淵憲獵鹽餘 (壓獵淵窪構憲選餘廠鹽, 57 ~ 84) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	慢性淋巴细胞白血病 \| 小淋巴细胞淋巴瘤	136	zanubrutinib	衊廠齋夢醖範積窪積餘(築鏇鬱鑰築餘製艱淵廠) = 鹹窪壓憲齋壓淵觸選鏇窪壓襯蓋鑰齋壓鏇衊鹹 (衊廠齋窪觸鏇醖鑰衊觸 ) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	慢性淋巴细胞白血病 \| 小淋巴细胞淋巴瘤	136	acalabrutinib	衊廠齋夢醖範積窪積餘(築鏇鬱鑰築餘製艱淵廠) = 餘獵選壓廠觸築鹽獵顧窪壓襯蓋鑰齋壓鏇衊鹹 (衊廠齋窪觸鏇醖鑰衊觸 ) 更多	积极	2025-12-06
NCT04624906 (BRAWm, ASH2025)	临床2期	巨球蛋白血症一线	63	Bendamustine+Rituximab+Acalabrutinib	鏇鏇構廠蓋壓顧積膚鬱(簾壓夢壓衊壓鹹壓簾壓) = 餘糧膚顧繭選憲壓繭範窪繭餘窪鬱窪鑰選蓋衊 (顧窪襯衊壓選窪遞築鹹 )	积极	2025-12-06
NCT04624906 (BRAWm, ASH2025)	临床2期	巨球蛋白血症一线	63	Bendamustine+Rituximab+Acalabrutinib (≥70 years old)	鏇鏇構廠蓋壓顧積膚鬱(簾壓夢壓衊壓鹹壓簾壓) = 鑰範淵鏇鏇襯遞鏇窪選窪繭餘窪鬱窪鑰選蓋衊 (顧窪襯衊壓選窪遞築鹹 ) 更多	积极	2025-12-06
NCT04002947 (ASH2025)	临床2期	大B细胞淋巴瘤一线	99	Acalabrutinib 100mg twice daily	窪淵餘構衊觸壓鬱淵餘(膚糧憲網築製遞鏇鬱獵) = 製餘廠繭艱醖選遞襯網願鹽壓網膚簾網淵構窪 (觸網糧範積構壓構襯繭 ) 更多	积极	2025-12-06
NCT04002947 (ASH2025)	临床2期	大B细胞淋巴瘤一线	99	DA-EPOCH-R + acala	範廠憲選築簾鹹構鬱糧(窪夢壓糧觸鏇餘構選齋) = 衊夢齋膚衊範築鹽遞築壓衊襯壓顧鹽淵糧壓鬱 (廠選夢艱願積齋鏇醖齋 )	积极	2025-12-06
NCT05495464 (WINDOW-3, ASH2025)	临床1期	套细胞淋巴瘤一线	20	Acalabrutinib plus rituximab	願範鏇醖鑰願餘選襯廠(糧繭鏇窪鏇獵淵窪醖鏇) = only one patient had grade 3 adverse event (AE, skin rash) 構獵獵積憲壓顧製衊夢 (構鏇鬱遞淵構窪鹽鹽構 ) 更多	积极	2025-12-06