多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是成人第二常见的血液肿瘤。尽管已有多款药物获得监管机构批准,包括下一代蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体,MM仍然是一种不治之症。在众多不同的MM治疗靶点中,B细胞成熟抗原(BCMA)是目前最为成功的靶点,已经有多款产品获批上市,包括CAR-T, CD3双抗和ADC。
BCMA是肿瘤坏死因子受体家族的成员,在成熟B淋巴细胞和浆细胞中高表达,BCMA作为治疗靶点具有很好的前景。多种BCMA靶向治疗,如抗体偶联药物(ADC)、双特异性抗体和嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗已经进入临床阶段。富有希望的临床结果可能会缩小未满足临床需求的差距,并为MM患者提供更多的治疗途径。
目前海外已经有7款BCMA/CD3双抗进入临床研究阶段,国内四家双抗进入临床阶段。
01 AMG420
AMG420(BCMAxCD3)是第一个用于治疗骨髓瘤的双抗产品,I期研究中招募了42例RRMM,16人(38%)有1~3级CRS反应,不良事件包括感染33%,周围神经病变5%。由于3级CRS和3级PN用药剂量为800μg/d,MTD调整为400μg/d。
这些患者平均5线治疗,在MTD剂量组,ORR 70%(7/10),5例MRD阴性,平均反应时间1个月,平均DOR 9个月。唯一问题是持续输注在临床应用受限,目前安进已停止研发。
02 AMG701
AMG701在AMG420的基础上添加了1个Fc域,致使其比AMG420具有更长的半衰期,每周给药1次。AMG701的I期剂量递增试验显示,65%的患者接受AMG701治疗后出现CRS,其中大部分患者出现1-2级CRS。最新的治疗组的ORR达到83%,其中50%的患者获得了≥VGPR的疗效。中位随访6.5个月时,接受AMG701治疗的患者最长缓解时间达到26个月。今年2月初,安进宣布了暂时终止了3个双特异性抗体项目的临床研究,其中包括AMG701,其中具体终止的原因没有公开,有业内人士猜测可能是CRS问题。
03 Teclistamab
Teclistamab(JNJ-64007957/JNJ-7957)是利用Genmab的DuoBody双特异抗体平台构建的1+1非对称双抗,靶向BCMA/CD3,抗体骨架为IgG4并进行PAA突变去除IgG4的天然交换特性和Fc的相关功能(ADCC,CDC)。
在名为MajesTEC-1的I/II期研究中,纳入的是至少三线治疗(包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体)后复发难治的骨髓瘤患者。在0.06 mg/kg和0.3 mg/kg递增剂量后,患者每周皮下注射Teclistamab 1.5 mg/kg。主要研究终点是总缓解率(≥部分缓解)。165例接受Teclistamab治疗的患者中,77.8%为三药难治性疾病(中位治疗线数5)。中位随访14.1个月,总缓解率63.0%,65例患者(39.4%)≥完全缓解。44例患者(26.7%)无微小残留病(MRD),≥完全缓解患者的MRD阴性率46%。中位缓解持续时间18.4个月(95%CI,14.9~不可估计),中位无进展生存11.3个月(95%CI 8.8-17.1)。常见不良事件包括细胞因子释放综合征(72.1%;3级0.6%;无4级)、中性粒细胞减少(70.9%;3或4级,64.2%)、贫血(52.1%;3或4级,37.0%)和血小板减少(40.0%;3或4级,21.2%),感染常见(76.4%;3或4级,44.8%),24例发生神经毒性(14.5%),包括5例免疫效应细胞相关神经毒性综合征(3.0%;均为1或2级)。
2022年8月25日,欧盟委员会(EC)批准了BCMA/CD3双特异性抗体Tecvayli(Teclistamab)有条件上市,适应症为单药治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)成人患者。
04 Elranatamab
Elranatamab (PF-06863135)是一种靶向BCMA和CD3双特异性抗体,正在开发用于治疗多发性骨髓瘤 (MM)。Elranatamab与BCMA和CD3的亲和力进行了优化,使T细胞介导的抗骨髓瘤活性更强。2022年6月5日,辉瑞公布了Elranatamab 用于复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者的2期 MagnetisMM-3 注册试验的中期分析数据。截至2022 年 3 月 23 日,对接受Elranatamab的 94 名患者的安全性和有效性进行了分析,患者接受了皮下 (SC) Elranatamab 76 mg每周一次(QW),中位随访时间为 3.71 个月。主要终点是由盲态独立中心评估的客观缓解率。关键次要终点包括反应持续时间、无进展生存期、最小残留疾病阴性率、总体生存和安全。初步疗效结果显示,Elranatamab 的客观缓解率为 60.6%,89.5%的患者的客观缓解仍在进行中,没有确认疾病进展或死亡。
05 TNB-383B
TNB-383B是由艾伯维和Teneobio联合开发的靶向BCMA/CD3的双特异抗体,该双特异抗体为2+1型的IgG4抗体,其中Fc进行功能化改造降低ADCC和CDC相关效应。其中CD3通过特殊的高通量筛选降低细胞因子的释放,从而降低抗体的相关副反应。目前该双特异抗体正在进行一项多中心、开放标签、剂量递增/扩展的I期临床研究(NCT03933735)。入组的RRMM患者为既往治疗接受过≥3线的治疗,包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体。在≥40 mg Q3W的剂量递增队列(n=24)中,客观缓解率(ORR)为79%(19/24),在数据截止日期时(2021.05.10)≥VGPR(非常好的部分缓解或更好)为63%(15/24), CR率为29%(7/24);这些患者的随访时间较长,研究中位时间为6.1个月。在剂量递增和扩展队列合并(n=44)中剂量≥40 mg时,观察到的ORR、≥VGPR和CR率分别为64%(28/44)、43%(19/44)和16%(7/44);这些患者的随访时间较短(数据不成熟),中位研究时间为3.1个月。44例接受≥40 mg治疗的患者中,29例(66%)为三分类难治性,报告的ORR为55%(16/29)。常见AE仍然是贫血(16%),CRS占21%,头痛13%。
06 REGN5458
REGN5458是再生元公司基于其VelocImmune和VelociBi技术平台开发的可靶向BCMA和CD3的IgG4型双特异性抗体。Veloclmmune是一种具有人源化B细胞免疫系统的新一代转基因小鼠平台,能够产生优化的全人源化抗体并且可以进行共同轻链的双特异抗体筛选。VelociBi平台是差异化结合ProteinA的抗体平台,其通过改造其中一个抗体的Fc使得正确配对的抗体与同源错配的抗体与Protein A具有不同的亲和力,从而方便后续抗体的纯化。根据其临床I期数据披露(截至2021.09.30),在高剂量组(200-800mg)中,ORR为75%,VGPR为42%,sCR为8%,CR为8%,大多数缓解发生在治疗的第一个月内,并随着时间的推移而加深。在所有剂量组的缓解患者中:CR为43%(n=16/37),40%的可评估CR患者(n=4/10)呈微小残留病(MRD)阴性。并且从缓解时间起8个月,无事件生存概率为90%。在安全性方面,38%的患者(n=28)报告了细胞因子释放综合征(CRS),其中大多数为1级(n=25)、没有>3级病例。其他最常见的治疗期不良事件(TEAE)为疲劳(n=33)、发热(n=26)、恶心(n=24)和贫血(n=23)。最常见的>3级TEAE为贫血(n=17)、中性粒细胞减少(n=16)、淋巴细胞减少(n=14)、血小板减少(n=10)和肺炎(n=9)。
07 CC-93269
CC-93269是一种基于IgG1的人T细胞接合器(engager),具有两个BCMA结合域,以2+1形式结合BCMA和CD3。2019 ASH公布的ORR数据高达83.3%,居所有BCMA/CD3双抗之首,同时3级以上不良反应事件达到78.9%。≥Gr3的血液学毒性包括:中性粒细胞降低43%、贫血37%;≥Gr3的非血液学毒性:CRS 3.3%、感染30%,任意级别的CRS也有76.7%,相比CAR-T也没多少改善,级别的提升还是和剂量相关。截止发稿日,该研究剂量递增实验仍在进行中。
国外处于临床阶段的BCMA/CD3双抗抗体结构和使用的CD3抗体序列来源国内BCMA/CD3双抗起步较晚,目前只有岸迈生物的EMB06,山东新时代药业的F182112,康诺亚的CM336和智翔金泰的GR1803进入临床研究阶段,未见临床数据报道。
国产BCMA/CD3双抗目前已有多款BCMAXCD3双抗进入临床阶段,AMG420为最早进入临床阶段的抗体,但因半衰期短,已停止开发,AMG701在AMG420的基础上添加FC延长半衰期,但后期因为商业原因停止开发。Teclistamab凭借其优异的II期临床数据从激烈的厮杀中脱颖而出,获得欧盟有条件批准上市,辉瑞的Elranatamab紧随其后,因II临床观察到 3 例外周神经病 AE 发生而暂停入组,后续经过与FDA沟通讨论,恢复招募。近期公布的临床结果显示,Elranatamab 76mg QW在三重难治性MM患者中疗效尚可,且具有可管理的安全性。后续进入临床阶段的双抗疗效和安全性公布的数据较少,目前与Teclistamab相比优势不明显,唯一让人印象深刻的是CC-93269的I期临床数据,ORR高达83.3%,但Celgene被BMS收购之后,未有临床数据更新。国内几家公司的BCMA/CD3双抗目前处于早期临床阶段,未见临床数据报道,期待未来有更好的临床进展。
参考文献:1.Cancers (Basel). 2021 Sep 19;13(18):4701.2.Patent:US958500B23.Patent:US202001795A14.Patent:US2016297885A15.Blood (2021) 138 (Supplement 1): 895.6.Cancer Cell. 2017 Mar 13;31(3):396-410.
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