Abacavir sulfate/Dolutegravir sodium/Lamivudine

重返聚光灯下，打造肿瘤“明星产品”。 撰文丨黄思宇 GSK签下了十余年来最大的一张并购支票。 6月9日，GSK宣布以每股124美元的价格，现金收购Nuvalent所有A类和B类普通股，交易总股本价值约106亿美元（约合80亿英镑），扣除现金后GSK的净投入约为94亿美元（71亿英镑）。 这是GSK十余年来金额最大的一笔收购，获得的核心资产是3款非小细胞肺癌（NSCLC）药物——Zidesamtinib（ROS1抑制剂）、Neladalkib（ALK抑制剂）和NVL-330（HER2抑制剂）。前两款产品均已向美国FDA递交上市申请，均有望今年内获批上市。 GSK公告称，在2025年国际肺癌研究协会（IASLC）大会和2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布的关键数据显示，Zidesamtinib和Neladalkib均具备best-in-class潜力。综合多位分析师预测，这两款药的销售额峰值合计可达37亿—54亿美元。更值得注意的是，它们与GSK手上的Ris-Rez（B7-H3 ADC）构成潜在的肺癌联合疗法。 此次大手笔并购，不仅是GSK应对重磅产品专利到期的提前行动，更是GSK在群雄争霸的肺癌领域开辟疆土的关键一役。 106亿美元买了哪些“硬货”？ 三款药物覆盖的患者人群其实并不大——ROS1融合基因阳性约占所有NSCLC的1%—2%，ALK融合基因阳性约占所有NSCLC的3%—5%，HER2突变约占所有NSCLC的3%—4%。但能够吸引GSK投下超过百亿美元，必然有其原因。 Zidesamtinib（NVL-520）：“增效减毒”的新一代ROS1抑制剂 ROS1融合基因阳性NSCLC，被认为是一条“小而美”的赛道。虽然患者少，但用药持续时间长，且耐药后仍需靶向治疗。 针对ROS1融合基因阳性NSCLC，已有多款产品获批上市，完成了多次迭代。但获得性耐药和透脑性不足仍是较大的临床痛点，部分ROS1抑制剂还存在中枢神经系统（CNS）毒性问题。 其中，获得性耐药中最典型的是G2032R溶剂前沿（solvent-front）突变，透脑性不足则导致颅内转移患者疗效不佳，严重的CNS毒性可包括认知障碍、步态异常等。 Zidesamtinib的差异化价值就在于有望击破这三重困境——（1）针对G2032R等耐药突变保持活性，对获得性耐药患者仍有效，覆盖更后线的治疗场景；（2）透脑性强，有效控制颅内转移灶；（3）作为一款高选择性ROS1抑制剂，能够减少对神经营养因子受体酪氨酸激酶（TRK）家族的抑制，减少CNS毒性。 Zidesamtinib的I/II期临床入组患者中，50%接受过≥2种ROS1 TKI治疗，93%接受过洛拉替尼、瑞普替尼和/或他拉替尼治疗，49%存在CNS病灶。总体而言，该药治疗的客观缓解率（ORR）为44%，78%的患者持续缓解时间（DOR）达到12个月，62%的患者DOR达到18个月。在既往使用过瑞普替尼的患者中，ORR为41%；既往使用过他拉替尼的患者中，ORR为47%。安全性方面，停药率为2%，CNS相关耐受性优于部分ROS1抑制剂。 Nuvalent已向FDA提交Zidesamtinib的上市申请，PDUFA目标日期为今年9月18日。综合分析师预测，Zidesamtinib的销售额峰值接近20亿美元。 Neladalkib（NVL-655）：挑战ALK阳性NSCLC一线标准治疗 ALK抑制剂与ROS1抑制剂的处境十分类似，患者少但靶向治疗依赖度较高。第三代ALK抑制剂化解了前两代药物透脑性不足的问题，但治疗后耐药的问题已经浮现，耐药后患者可选择的靶向药物极为有限。 Neladalkib的设计思路与Zidesamtinib高度同源——靶点选择性更强、减少对TRK的抑制、透脑性提升、耐药突变覆盖广泛。在I/II期研究中，针对253名TKI经治的ALK阳性NSCLC患者，neladalkib治疗组的ORR为31%，DOR达到12个月和18个月的患者比例分别为64%和53%，对颅内病灶同样显示出活性。 更值得注意的是，在63名洛拉替尼初治的患者中，ORR上升至46%，80%的患者DOR达到12个月。 与此同时，Nuvalent已启动neladalkib与阿来替尼头对头一线治疗ALK阳性NSCLC的全球III期临床，冲击一线标准治疗。 Nuvalent已向FDA提交neladalkib的上市申请，PDUFA目标日期为今年11月27日。分析师预测，neladalkib的销售额峰值为25亿—40亿美元。 NVL-330：HER2抑制剂，尚处在早期 针对HER2突变NSCLC，目前已有德曲妥珠单抗（HER2 ADC）和宗艾替尼（HER2 TKI）获批。德曲妥珠单抗开启了HER2突变NSCLC的精准靶向治疗时代，宗艾替尼将其推进至HER2突变NSCLC的高选择性口服治疗时代，而NVL-330的潜力在于，有望进一步解决脑转移、长期耐受、耐药覆盖等问题。NVL-330目前正处在Ia/Ib期研究中。 为何押注肺癌“小众靶点”？ NSCLC是当之无愧的“大适应症”。从驱动基因分型来看，EGFR突变最为常见，其次是KRAS，而ROS1、ALK和HER2都属于相对“小众”的靶点。 不过，EGFR突变的NSCLC患者最多，也导致该领域竞争十分激烈，已上市多款疗效出色的药物，包括阿斯利康的奥希替尼、强生的埃万妥单抗+兰泽替尼方案等。对于GSK这样一个进军肺癌相对较晚的公司来说，布局如此高度拥挤的赛道胜算偏低、待挖掘的市场空间有限。 反观ALK和ROS1两个靶点，虽然患者总量小，但这两类NSCLC仍有较大的未满足治疗需求，如上文所述的获得性耐药、CNS转移控制率低、CNS毒性等，Nuvalent的两款后期管线恰恰是针对这些治疗空白。 ALK阳性NSCLC患者还有几个特征——相对年轻（确诊中位年龄约52岁），脑转移比例高（确诊时约40%），对化疗和免疫治疗响应率低，但对TKI高度敏感。这些因素综合起来，意味着ALK阳性NSCLC患者长期依赖TKI，对药物的透脑性要求较高，并且耐药后需要多代TKI序贯治疗，用药周期较长，患者黏性强。 ROS1阳性NSCLC患者亦有类似特点——相对年轻、脑转移多发，一线TKI治疗持续时间通常在1至3年甚至更长。 GSK在公告中提到，此次并购为GSK带来了新的销售增长机会，能够从2027年开始增加利润收入，并为GSK提供了联合Ris-Rez在肺癌领域快速拓展的平台。Ris-Rez是GSK正在开发的B7-H3 ADC，已经进入III期临床，此前由翰森制药授权给GSK。 ADC联合TKI是当下肿瘤治疗的热门方向，ADC通过精准递送实现对异质性肿瘤细胞的高效清除，TKI精准抑制驱动突变，二者联用有望延缓或突破耐药瓶颈，提高缓解深度。B7-H3在NSCLC、SCLC中均为高表达。从当前的研发进度来看，B7-H3 ADC有望首先在SCLC中实现突破，但能否打开NSCLC适应症，将决定其能否成为肺癌领域的大品类。 新任CEO的并购之道 过去，GSK长期以HIV、疫苗、呼吸和免疫炎症疾病作为核心战场。虽然公司在2018年—2019年强化了肿瘤领域布局，且近几年维持该领域的较快增长，但整体规模仍相对有限。2025年，GSK肿瘤业务营收同比增长43%至20亿英镑（约合26.8亿美元），但只占公司全年营收的6%。 但在GSK的优势领域，多款核心单品即将专利到期。2025年，公司HIV领域总营收高达77亿英镑（约合103亿美元），核心产品多替拉韦及其组合制剂（包括Dovato、Triumeq等）长期贡献大量营收。然而，多替拉韦在美国和欧洲的专利将分别于2028年和2029年到期，届时专利悬崖将带来不可避免的营收冲击。 与此同时，明星产品Shingrix（带状疱疹疫苗）在美国市场的销量呈现疲态。GSK在年报中坦言，美国市场销售下降并非因为竞争失利，而是容易触达、接种意愿高的人群已基本完成接种，想要转化未接种人群难度较大。 上述两重压力叠加，让GSK迫切需要找到新的营收来源。Nuvalent两款接近商业化的管线，恰好填补了GSK的需求。 此次并购是GSK新任CEO Luke Miels上任后金额最大的一笔并购。在GSK内部，此次并购代号“Nashville”，让人容易联想到美国城市Nashville（纳什维尔）。Nashville是美国的音乐产业中心，代号“Nashville”颇有“重返聚光灯下”“打造明星”之意，与GSK过去长期退出肿瘤舞台，如今重金投入、强势回归的姿态不谋而合。 据公开报道，GSK团队长期跟踪Nuvalent及其核心管线，并围绕临床数据、医生反馈及商业化前景进行了深入评估。今年ASCO年会上公布的关键数据，进一步强化了团队对管线价值的认可，最终促成这笔106亿美元的并购。 包括Nuvalent在内，Luke Miels上任GSK CEO以来，一共完成了3笔并购。第一笔并购是在Luke Miels上任CEO仅20天内就官宣的，GSK以22亿美元收购RAPT Therapeutics，获得其核心资产ozureprubart（长效IgE单抗），拟用于治疗食物过敏，强化GSK在免疫和炎症疾病领域的布局。Ozureprubart已进入II期临床，若后续临床进展顺利，有望在2031年前后上市。 第二笔并购是9.5亿美元收购35 Pharma，获得其核心资产HS235。HS235能够抑制激活素（activin）受体，有望成为肺动脉高压等适应症的疾病修饰疗法。与靶向激活素受体的小分子抑制剂相比，HS235理论上具有更高的通路选择性、更好的安全窗口，保留生理性BMP，因此更适合长期治疗。HS235目前尚处在早期临床阶段。 纵观上述三笔并购，Luke Miels的思路非常清晰——只为靶点已得到验证、后续开发风险降低、能解决填补当前治疗空白、商业化前景明确的资产下单，减少押注平台型资产和早期前沿靶点。对于一家亟需应对专利悬崖、填补未来营收缺口的大型跨国药企而言，即使为成熟资产豪掷百亿美元，往往也比等待早期管线漫长的开发、应对更高的潜在风险更具性价比。 同时，GSK倾向于在机制成熟的同类管线中，寻找潜在best-in-class或其他差异化优势。例如，收购Nuvalent获得的ROS1抑制剂和ALK抑制剂均具有best-in-class潜力；ozureprubart作为一款IgE单抗，机制已得到验证，但具有长效给药的差异化优势；HS235也是activin通路抑制的优化升级。 当然，收购成熟资产也并不意味着完全消除风险。一款新药商业化的成功，依靠的不仅是坚实的科学、优异的临床数据，还取决于商业策略、竞争格局的变化等多重因素。Luke Miels执掌GSK期间的收购能否充分转化为营收增长，仍有待观察。 END 往期精彩内容 有迹可循，生物医药公司裁员前兆 GSK，把增长曲线交给BD 胰腺癌突破惊现92%缓解率，合成致死受制药巨头追逐