mRNA-4359

2026年4月17-22日，美国癌症研究协会（AACR）年会在圣地亚哥举行。今年的会议上，新生抗原癌症疫苗从基础研究到临床试验全线爆发——"癌王"胰腺癌的6年生存突破、个性化疫苗86%的靶点命中率、mRNA疫苗激活T细胞的意外通路、中国药企首个FiH数据。01AACR 2026：为什么今年特别重要 如果说过去几年新生抗原疫苗还在"概念验证"阶段，那么2026年的AACR年会就是临床数据全面兑现的分水岭。 几个标志性事件密集释放： MSK胰腺癌mRNA疫苗——应答者87.5%存活6年，首次证明低突变负荷癌种也能从疫苗获益 Evaxion EVX-01——86%的疫苗靶点触发T细胞应答，AI预测精度创行业新高 《Nature》同期发表mRNA疫苗不依赖cDC1也能激活CD8+ T细胞的颠覆性发现 Moderna mRNA-4359联合K药在黑色素瘤中取得83% ORR，获FDA快速通道资格 中国药企Everest Medicines的EVM16发布首个FiH数据，安全性良好 这些数据的密集释放，传递了一个清晰的信号：新生抗原疫苗正在从"能不能做"进入"怎么做得更好"的阶段。02MSK胰腺癌疫苗：6年随访，应答者87.5%仍存活 来源：AACR 2026 口头报告，Balachandran VP等 | 数据此前发表于Nature，本次为6年随访更新 16名可切除胰腺癌患者在术后接受了个性化mRNA疫苗（autogene cevumeran/BNT122）+ 阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）+ mFOLFIRINOX化疗。 疫苗为每位患者定制：从肿瘤测序中识别最多20个新生抗原，合成mRNA-LNP递送，在DC细胞过量呈递条件下训练T细胞。 指标 应答者（n=8） 无应答者（n=8）6年存活率87.5%（7/8）25%（2/8） 中位总生存期未达到 3.4年 中位无复发生存期未达到 1.1年 T细胞克隆平均寿命7.7年 —关键发现 第一，疫苗诱导的T细胞克隆具有超长寿命（平均7.7年），且持续保持功能活性。 第二，应答者的T细胞不仅在外周血中扩增，还能浸润到肝转移灶中并导致病灶消退。 第三，应答者中出现了表位扩展（epitope spreading）——67%的患者对疫苗中未包含的肿瘤抗原也产生了T细胞反应。为什么重要 胰腺癌是著名的"冷肿瘤"——低突变负荷、强免疫抑制微环境，传统免疫治疗几乎无效。这项研究首次证明，在胰腺癌中通过mRNA疫苗可以诱导持久的、有临床意义的抗肿瘤免疫应答。 更值得关注的是"表位扩展"现象——疫苗激活的T细胞不仅识别疫苗中的靶点，还能"举一反三"识别更多肿瘤抗原。这可能解释了为什么疫苗的疗效远超预期。03Evaxion EVX-01：86%靶点响应率 来源：AACR 2026 Poster #7741，2026年4月22日 | 试验：Phase 2，EVX-01 + pembrolizumab，晚期黑色素瘤 该项针对晚期黑色素瘤的个性化新生抗原临床研究中，101/118（86%）的疫苗新生抗原激活了可测量的肿瘤特异性T细胞应答（IFNγ ELISpot检测）。这并非"预测准确率"，而是临床免疫原性验证指标：选入疫苗的靶点中，大多数确实在患者体内引起了免疫反应。 此外，这些应答中86%（65/76）是de novo（疫苗接种后新生成的），不是患者体内预先存在的。这意味着疫苗确实训练出了全新的肿瘤杀伤T细胞。 指标 数值靶点命中率86%（101/118）de novo应答率86%（65/76）客观缓解率（ORR）75%（9/12） 24个月维持应答率 92% 靶点缩小比例 15/16患者出现病灶缩小 预测-免疫应答相关性 PCC=0.37, p=0.00013 尽管该研究结果并不能完全反映AI算法预测免疫原性肽段的能力，也尚未披露体外验证评价标准的具体细节，86%仍然是一个积极的信号——它说明Evaxion选入疫苗的靶点大多数确实能引起T细胞应答。同时，AI预测分数与实际免疫应答强度的PCC=0.37（p=0.00013）表明预测方向正确。 从2025年AACR的80%到2026年的86%，Evaxion的AI-Immunology™平台在持续迭代。这个趋势值得关注。04《Nature》：mRNA疫苗的"意外通路" 来源：Nature，2026年4月15日在线发表 | 作者：Jo S, Murphy KM, Gillanders WE等（华盛顿大学） 长期以来，免疫学界有一个假设：mRNA疫苗激活CD8+ T细胞必须依赖cDC1（I型传统树突状细胞）。这是教科书级别的认知。 但这项研究通过基因敲除小鼠模型发现：即使没有cDC1，mRNA-LNP疫苗仍然能产生强大的抗肿瘤T细胞应答。 原因是：cDC2也能激活CD8+ T细胞，而且激活方式出乎意料。什么是"cross-dressing" 正常情况下，DC细胞通过"cross-presentation"（交叉呈递）途径——自己摄取抗原、加工、呈递给T细胞。 但mRNA-LNP疫苗走了另一条路： 非造血细胞（如肿瘤细胞、组织细胞）摄取mRNA，表达抗原蛋白 这些细胞将抗原加工成肽段，加载到MHC-I分子上MHC-I-肽段复合物被"转移"给cDC1和cDC2 ——这个过程叫"cross-dressing" 获得"现成"MHC-I-肽段的DC，直接展示给CD8+ T细胞 这个过程依赖于I型干扰素（IFN-I），恰好是mRNA-LNP疫苗能强烈诱导的信号。这意味着什么 第一，mRNA疫苗的"冗余设计"：cDC1和cDC2都能参与激活，提供了双重保障——一条通路受阻，另一条还能工作。 第二，表位扩展的机制解释：cross-dressing过程中，DC获得的MHC-I-肽段不仅来自疫苗编码的抗原，还可能来自肿瘤细胞表达的其他抗原。这完美解释了MSK胰腺癌疫苗中观察到的表位扩展现象——67%的患者对疫苗未包含的抗原也产生了应答。 第三，疫苗设计的新方向：未来可以考虑专门优化cross-dressing效率的LNP配方，增强疫苗的广度。05中国突破：Everest EVM16首个FiH数据 来源：AACR 2026，2026年4月20日 | 试验：EVM16CX01（NCT06541639），北京大学肿瘤医院 + 复旦大学上海癌症中心 EVM16是Everest Medicines自主开发的个性化mRNA癌症疫苗，搭载其专有新生抗原预测算法EVER-NEO-1。 9名晚期实体瘤患者，3个剂量组（0.1/0.3/1.0 mg），先单药2剂后联合替雷利珠单抗（百济神州PD-1）。 指标 数值入组患者 9名（每个剂量组3人）剂量限制性毒性（DLT）0例新生抗原特异性T细胞应答8/9（89%）剂量依赖性趋势 有确认的部分缓解（PR） 1例（胃食管结合部癌，3线治疗后，PFS 126天）稳定疾病（SD） 2例 这是中国药企首个进入临床的自主AI+mRNA平台疫苗。随着临床数据积累，EVER-NEO-1算法有望持续优化，实现更高的预测精度。06其他重要进展Moderna mRNA-4359：83% ORR，获FDA快速通道资格 mRNA-4359是Moderna的"mRNA癌症抗原疗法"（肿瘤相关抗原，非个体化），联合pembrolizumab一线治疗晚期黑色素瘤：ORR 83%（10/12），DCR 92%（11/12） 2例完全缓解（CR），8例部分缓解（PR） 仅Grade 1-2不良反应，无DLT 已获FDA快速通道资格NOUS-209：209个共享新生抗原，100%免疫应答 NOUS-209（Nature Medicine 2026年1月）是一个"现货型"疫苗，靶向209个Lynch综合征（遗传性结直肠癌）中共享的微卫星区域frameshift肽段：100%（37/37）的评估患者产生新生抗原特异性T细胞应答85%在1年后仍维持应答 同时激活CD4+和CD8+ T细胞 超过100个免疫原性FSPs被验证具有细胞毒性活性 这是"共享新生抗原"策略成功的临床验证之一——不需要为每个患者定制，一个疫苗覆盖大部分人群。07AACR 2026的关键趋势：新生抗原病毒的三个"升级"升级一：从"能做"到"做得准" Evaxion的86%靶点命中率代表了一个行业分水岭。过去的问题是"选出来的新生抗原到底能不能激活T细胞"，现在答案越来越明确：能，而且筛选越来越准。升级二：从"个体化"到"共享型" NOUS-209的成功证明，对于特定人群（如Lynch综合征、高频驱动突变癌种），共享新生抗原疫苗是可行的。这与个体化疫苗不是替代关系，而是互补——共享型解决可及性，个体化解决精准度。升级三：从"单一通路"到"多通路冗余" 《Nature》的cross-dressing发现解释了为什么mRNA-LNP疫苗比预期更有效——它不依赖单一的DC亚型，而是利用了免疫系统的冗余设计。这意味着未来可以通过优化LNP配方进一步增强疫苗效果。08探原视角 作为正在开发新生抗原预测算法的团队，这次AACR 2026的数据给了我们几个重要信号： 第一，算法的价值被临床数据验证了。 Evaxion的靶点命中率本质上是在说："选出来的靶点确实能用"。这证明新生抗原预测算法不是学术玩具，而是临床产品的核心竞争力。 第二，"低突变负荷癌种也能打"不是空话。 胰腺癌的6年随访数据彻底打破了"新生抗原疫苗只适合高TMB肿瘤"的迷思。关键不在于突变多不多，而在于选得准不准。即使胰腺癌总突变数较少（~30-60个非同义突变），只要选对"关键靶点"，仍可触发强效免疫应答。 当然，也要冷静看待：这些数据大多数来自I/II期小样本试验，III期随机对照数据才是最终的试金石。Moderna的KEYNOTE-942 Phase 3结果预计今年公布，那将是一个决定性的里程碑。 但无论如何，2026年的AACR已经证明了一件事：新生抗原疫苗的黄金时代，不是"即将到来"，而是"正在进行"。参考文献 Balachandran VP, et al. Long-term follow-up of personalized mRNA neoantigen vaccine in pancreatic cancer. AACR 2026, Abstract CT024. Nielsen ML, et al. AI-designed personalized neoantigen vaccine, EVX-01, induces durable de novo T-cell responses in advanced melanoma. AACR 2026, Poster #7741. Jo S, Li L, Murphy KM, Gillanders WE, et al. mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8+ T cell priming. Nature. 2026 Apr 15. DOI: 10.1038/s41586-026-10353-6. Everest Medicines. EVM16 First-in-Human Data at AACR 2026. 2026 Apr 20. Moderna. mRNA-4359 Phase 1/2 Data at AACR 2026. FDA Fast Track Designation. D'Alise AM, et al. Nous-209 neoantigen vaccine for cancer prevention in Lynch syndrome carriers: a phase 1b/2 trial. Nat Med. 2026 Jan. DOI: 10.1038/s41591-025-04182-9. Wells DK, et al. Key Parameters of Tumor Epitope Immunogenicity Revealed Through a Consortium Approach Improve Neoantigen Prediction. Cell. 2020;183(3):663-677. 本文基于已发表同行评议论文，仅供学术交流，不构成医疗建议。 探原科技专注于肿瘤新生抗原检测算法开发与数据分析，为临床研究者及创新药物研发机构提供高质量的肿瘤新生抗原检测及靶点开发服务。