Patupilone

药物发现科研人员常常依赖于已有的分子支架来开发新药，但随着研究的深入，人们发现过多的芳香性可能会对药物的研发成功造成阻碍，尤其是对于口服药物而言。因此，探索新的环系统成为了药物化学领域的重要任务。三元环，这个在化学结构上独具特色的小分子结构，逐渐走进了科研人员的视野。 环系统在药物化学中扮演着核心角色，它对分子的形状、电子分布以及生物活性都有着深远的影响。脂肪族杂环具有一些更理想的特性，如较低的亲脂性、较高的水溶性以及对细胞色素 P450 抑制作用的降低。三元环，作为脂肪族杂环的一部分，以其独特的结构和化学性质展现出了巨大的药物研发潜力。有感兴趣的朋友，点击“在看”与“转发”后，联系公众号助理索取原文！ 三元环系统独特的反应性、结构和其他化学特性开始引起更多关注（表 1）。在生成新型化合物方面，固有的环张力使三元环系统易于发生简单的开环反应，这是进一步化学修饰的有用策略。此外，三元环在药物发现中可作为有效的生物电子等排体（图 4）。将这些结构单元纳入生物活性化合物的设计中可能赋予其药理学意义，这为探索提供了很大的空间。 含环丙烷药物的应用 抗癌领域的应用 曲美替尼是一种于2013年被美国 FDA 批准的抗癌药物，用于治疗具有特定基因突变的转移性黑色素瘤。它最初是在吡啶并嘧啶支架上具有三个芳香环的结构，经过优化，将 N - 3 位的苯基替换为环丙基环，降低了疏水性并提高了效力。曲美替尼通过与 MEK1 和 MEK2 的变构位点结合，抑制其激酶活性，从而阻断下游信号通路，抑制细胞增殖。 乐伐替尼于2015年被FDA批准用于治疗放射性碘（RAI）难治性分化型甲状腺癌（DTC）。是一种口服小分子，作为一种多酪氨酸激酶抑制剂发挥作用。通过抑制多种受体酪氨酸激酶（RTKs）发挥作用，从而抑制信号增殖通路。乐伐替尼的环丙烷环有助于其与VEGFR2的ATP口袋附近的一个变构区域结合。值得注意的是，共晶结构分析表明，乐伐替尼的环丙烷基团与Phe1047的苯环形成CH - π相互作用（图8）。 奥拉帕利是第一种多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，于2014年12月获得FDA批准，作为BRCA突变的晚期卵巢癌的单一疗法。BRCA突变会损害同源重组修复（HRR）途径，这是肿瘤细胞中DNA修复的关键机制。构效关系（SAR）研究表明，环丙烷不是奥拉帕利关键支架的一部分，可以进行优化以进一步提高效力并改善吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性。然而，值得注意的是，奥拉帕利中的环丙烷基团已经显示出改善的药代动力学特征，包括与它的乙酰胺前体类似物相比，口服吸收增强（小鼠血浆浓度1小时：奥拉帕利为0.6μg/mL，而乙酰胺类似物为0.3μg/mL）。 沃拉塞替布是一种有效的波罗蛋白样激酶（PLK1）抑制剂，目前正在研究用于治疗急性髓系白血病（AML）。结晶研究表明，沃拉塞替布通过其氨基嘧啶部分和CYS133之间的两个氢键与激酶结构域的N-末端和C-末端叶之间的铰链区域结合。虽然沃拉塞替布中的环丙烷可能有助于改善药代动力学特性，但有证据表明它不是PLK1结合的必需药效团。 RMC - 6236是一种可逆的，结合 GTP 的RAS（激活态）多选择性抑制剂，设计用于治疗由多种 RAS 突变驱动的癌症。关于构效关系（SAR），环丙烷环对化合物活性的贡献作用仍未确定。RMC - 6236 已经进入临床开发阶段，并正在进行 I/Ib 期试验（NCT05379985）评估。 RMC - 9805由多个三元环系统组成，包括环丙烷和氮丙啶部分。目前正在进行一项 I 期试验，以评估其在患有 KRAS G12D 突变的实体瘤成人患者中的疗效（NCT06040541）。 抗菌领域的应用 环丙沙星是一种氟喹诺酮类抗生素，于1987年获得FDA批准，用于治疗包括皮肤、骨骼、关节、胃肠道和下呼吸道感染以及伤寒在内的严重感染。此外，它还被用作结核病的二线治疗药物。由于其N- 1位的环丙基取代基，环丙沙星在市售的氟喹诺酮类药物中脱颖而出，对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌表现出特别显著的疗效。环丙基的存在已被证明能产生最强的抗菌效果。由于环丙基环在空间位阻、空间和空间电子方面的理想组合，它被描述为最有利的N - 1取代基。 博赛匹韦是一种首创的直接作用抗病毒药物（DAA），于2011年5月获得FDA批准，用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。博赛匹韦的环丙烷部分中两个甲基的四面体排列使它们几乎垂直于环丙烷平面，从而能够精确地适配到主要蛋白酶的空间要求苛刻的S2口袋中。 奈韦拉平是第一种用于治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV - 1）的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。在1996年FDA加速批准了奈韦拉平，使其成为治疗成人和儿童HIV-1感染的首个同类NNRTI。环丙烷环围绕碳-氮键（N11 - C17）的旋转决定了奈韦拉平的构象空间，这对于诱导HIV - 1 RT的变化至关重要。研究结果表明，环丙基环的α角显著影响化合物的结构构型，该化合物在其他方面缺乏灵活性。此外，其结构的蝶式翻转产生一种与对称性相关的形式，其中能量状态取决于α角。 西美瑞韦是第二代直接作用抗病毒药物（DAA）和 NS3/4A 丝氨酸蛋白酶抑制剂，设计用于成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的口服治疗，特别针对基因1型和4型。在这里，发现三元环与 S1 结合口袋底部的 Phe154 残基形成有利的疏水相互作用。两个环丙基在这类丙型肝炎病毒 NS3/4A 蛋白酶抑制剂的开发中已成为不可或缺的部分，并在诸如帕立瑞韦等药物的设计中仍然被纳入。 其他领域的应用 JNT-517是一种选择性的苯丙氨酸转运蛋白SLC6A19小分子抑制剂，有可能成为针对所有患者群体（无论年龄或基因型）的苯丙酮尿症（PKU）的首创口服疗法。据报道，JNT-517与SLC6A19上一个新的隐蔽变构位点结合，抑制苯丙氨酸的肾重吸收。鉴于其治疗潜力，FDA于2022年末授予JNT-517罕见儿科疾病认定。这种新型抑制剂目前正在美国和澳大利亚进行I/II期临床试验（NCT05781399），临床前数据尚未公布。 含氮丙啶药物的应用 抗癌领域的应用 塞替派是一种于 20 世纪 50 年代开发的三功能烷基化剂，被FDA 批准用于治疗卵巢癌、膀胱癌和乳腺癌等多种癌症。它通过氮丙啶官能团对DNA进行烷基化，与DNA的多个位点发生反应，包括胸腺嘧啶的N-3位、胞嘧啶的N-1位和腺嘌呤的N-9位等，还可能导致 DNA 的交联，从而发挥抗癌作用。 丝裂霉素C是从链霉菌中分离出来的烷基化剂，1974年被FDA批准用于治疗多种恶性肿瘤，如胰腺癌和肺癌等。它通过还原激活产生两个亲电位置，与生物亲核试剂反应，其中氮丙啶环是与DNA形成关键相互作用的重要烷基化中心。  抗菌领域的应用 氮丙霉素是从金黄色链霉菌中分离出来的具有广谱抗菌活性的化合物，对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均有抑制作用，尤其对金黄色葡萄球菌、普通变形杆菌、枯草芽孢杆菌和粪肠球菌等效果显著。其合成的甲酯衍生物也具有类似的抗菌活性。 菲塞洛霉素是由链霉菌产生的一种生物碱抗生素，对许多革兰氏阳性细菌菌株具有强烈的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌感染的小鼠具有治疗效果。虽然其具体作用机制尚未完全明确，但可能通过干扰 DNA 合成过程发挥作用。 抗病毒领域的应用 NAAE：N-(2-氨基乙基)-1-氮丙啶-乙胺是一种具有广谱抗病毒活性的小分子，可抑制 SARS-Cov和SARS-Cov-2病毒。它通过阻碍ACE2 细胞表面受体与SARS-CoV的刺突（S）蛋白之间的相互作用，抑制S蛋白诱导的细胞 - 细胞融合，从而发挥抗病毒作用。 含硫杂环丙啶药物的应用 抗癌领域的应用 依西美坦是一种于 1977 年上市的抗癌药物，用于治疗晚期乳腺癌。它是一种新型的甾体抗雌激素药物，其硫杂环丙烷的电负性S原子能够最佳地适应雌激素受体的特定区域，通过与雌激素受体结合发挥抗癌作用。 美雄烷是依西美坦的前药，直接进入淋巴系统，绕过首过代谢，提高了生物利用度，具有较强的抗雌激素活性和较低的肝毒性，可用于治疗乳腺癌和肾衰竭相关的贫血。 ND-322是一种基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂，选择性地靶向明胶酶（MMP2 和 MMP9）和膜型1MPP（MT1 - MMP）。它通过与活性位点锌结合，然后触发硫杂环丙烷的开环，从而抑制 MMP 酶的活性，在癌症治疗中具有潜在应用价值。  抗菌领域的应用 3,4 - 表硫代丁腈及其衍生物具有一定的抗菌和抗真菌活性，但由于其相对不稳定，其抑制活性受到限制。 含环氧丙烷药物的应用 抗癌领域的应用 卡非佐米是 2012年被FDA批准用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤的药物。它是通过对天然产物环氧霉素进行一系列衍生化合成的，其环氧 - 酮基是发挥临床疗效的药效团。卡非佐米通过不可逆地抑制20S蛋白酶体中的胰凝乳蛋白酶样活性，导致癌细胞内缺陷蛋白的积累，从而触发细胞周期停滞和凋亡。 奥普佐米是卡非佐米的口服活性类似物，也用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤以及华氏巨球蛋白血症。 伊沙匹隆是一种被 FDA 批准用于治疗转移性乳腺癌的药物，它是埃博霉素B的类似物。其环氧化物结构在稳定分子的活性构象方面具有重要作用，但并非是与微管蛋白结合的关键因素。 曲妥珠单抗-美坦新是一种被FDA批准用于治疗HER2 阳性转移性乳腺癌的抗体-药物偶联物。其药物部分DM1中的环氧化物结构在体外可调节细胞毒性，但可能不是必需的药效团。  抗菌领域的应用 磷霉素是一种从链霉菌中提取的广谱抗生素，用于治疗尿路感染。它通过不可逆地抑制细菌细胞壁合成过程中的 N - 乙酰葡糖胺烯醇丙酮酸转移酶（MurA）发挥杀菌作用。其环氧化物结构对于其生物活性至关重要，通过与 MurA 的 Cys115 残基发生共价相互作用，导致酶的失活。 莫匹罗星是一种用于治疗皮肤感染的局部抗菌剂，主要针对革兰氏阳性细菌。它通过与细菌异亮氨酰 - tRNA 合成酶的特定结合口袋竞争，抑制异亮氨酰 - tRNA 的形成，从而阻碍蛋白质和 RNA 合成。其环氧化物侧链在结构上与异亮氨酸相似，对其抗菌活性起到重要作用。 抗炎领域的应用 醉茄素 A 是从印度人参叶中分离出来的甾体内酯，具有抗炎作用，主要通过抑制核因子 κB（NF - κB）信号通路发挥作用。分子对接分析表明其可能通过环氧化物部分与 IKKβ 亚基相互作用，从而抑制 NF - κB 的活性。此外，醉茄素 A 还具有抑制 HSP90 的能力，其环氧化物结构对于维持其细胞毒性作用至关重要。 小白菊内酯是一种天然的倍半萜内酯，具有抗炎和抗癌作用。其环氧化物结构可能参与了对 NF - κB 驱动的基因表达的抑制作用，通过与 p65 亚基的直接烷基化或其他机制发挥作用。 结论与展望 三元环在药物发现中已经展现出了巨大的潜力，但仍有许多问题需要进一步研究。例如，一些三元环化合物的作用机制尚未完全理解，尤其是硫杂环丙烷相关化合物。此外，虽然氮丙啶和环氧化物具有潜在的治疗价值，但由于其反应性可能导致的毒性问题也需要进一步评估。未来，我们需要更深入地研究三元环化合物的生物活性、目标相互作用以及其他特定作用，阐明其毒性参数、药代动力学和药效学特性，以更好地利用它们在药物设计中的潜力，为药物研发带来更多的创新和突破。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

本文参考2022年发表在Journal of Hematology & Oncology的一篇药物综述文章《Small-molecule inhibitors, immune checkpoint inhibitors, and more: FDA-approved novel therapeutic drugs for solid tumors from 1991 to 2021》，介绍1991-2021年FDA批准的24种乳腺癌治疗新药（这是该文作者统计的，不一定涵盖全）。背景乳腺癌在女性中很常见（男性约占乳腺癌患者的1%）。仅乳腺癌就占女性癌症病例的24.5%和癌症相关死亡的15.5%，并在2020年超过肺癌成为最常诊断的癌症之一 。1991-2021年，FDA 批准了24种乳腺癌治疗药物（包括18种小分子、三种单抗和三种ADC，这是该文作者统计的，不一定涵盖全），比任何其他类型的实体瘤都多。1）激素受体 (HR) 阳性乳腺癌，包括雌激素受体 (ER) 和/或孕激素受体 (PR) 阳性乳腺癌，占所有乳腺癌病例的70%以上，并导致约50%的乳腺癌死亡。2）HER2阳性乳腺癌占所有乳腺癌病例的13~15%，并且与侵袭性和转移行为相关 。3）在超过5%的乳腺癌病例中观察到BRCA1/2突变。BRCA1/2突变通常表明通过同源重组修复DNA DSB的缺陷 ，并使患者易患乳腺癌、卵巢癌和其他癌症。4）三阴性乳腺癌（TNBC）被定义为缺乏ER、PR和HER2表达的乳腺癌，占所有乳腺癌病例的10~15%，是乳腺癌中预后最差的亚型。下面分a-m分别介绍具体的药物。a）1991-2021年FDA批准上市的乳腺癌治疗药物情况b）微管抑制剂在细胞毒性药物中，多西紫杉醇（docetaxel）可能是最著名的微管抑制剂之一。多西紫杉醇与其类似物紫杉醇共享相同的β-微管蛋白紫杉烷结合位点，但显示出更有效的抗肿瘤活性。它通过与游离β-微管蛋白结合并诱导微管聚合来发挥其活性，从而导致细胞周期停滞和死亡。伊沙匹隆（ixabepilone）是埃博霉素B的β-内酰胺类似物，以与紫杉醇类似但不完全相同的方式结合微管蛋白，并在含有P-糖蛋白表达或突变微管蛋白的紫杉醇抗性细胞中表现出强大的细胞毒活性。相比之下，艾日布林（eribulin）是一种微管去稳定剂，主要通过结合β-微管蛋白上的长春花结构域来终止原丝伸长，从而导致微管灾难。c）抗代谢物卡培他滨是5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的前体药物，首先在肝脏中被羧酸酯酶和胞苷脱氨酶代谢为 5'-脱氧-5-氟尿苷 (5'DFUR)。5'DFUR通过胸苷磷酸化酶 (TP) 和/或尿苷磷酸化酶 (UP) 转化为5-FU。鉴于肿瘤组织中TP和UP的浓度明显高于正常组织 ，5-FU的形成和随后产生的活性代谢物优先出现在肿瘤组织中。 这些代谢物最终通过减弱胸苷酸合酶活性（通过FdUMP）并将碱基类似物掺入 RNA（通过FUTP）和DNA（通过FdUTP）而导致细胞损伤。d）DNA拓扑异构酶抑制剂表柔比星是蒽环类抗生素多柔比星的 4'-差向异构体，至少表现出等效的细胞毒性，但骨髓毒性低于多柔比星。它与拓扑异构酶‍ IIα (TOP2A) 结合，后者会干扰解旋酶活性和 TOP2A- DNA可裂解复合物的形成，导致不可逆的 DNA 双链断裂 (DSB) 和基因转录抑制。e）芳香化酶抑制剂在绝经前妇女中，雌激素主要在卵巢中合成。然而，在绝经后妇女中，雌激素是在脂肪组织、乳房和皮肤中合成的，而这个过程是由芳香酶介导的。芳香酶将卵巢和肾上腺释放的雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮 (E1) 和 E2。 基于此开发了三种第三代芳香化酶抑制剂，用于患有ER阳性乳腺癌的绝经后妇女 。可逆性非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑（anastrozole）和来曲唑（letrozole）是三唑衍生物，通过与芳香酶的血红素辅基结合发挥临床疗效。相反，不可逆的芳香酶灭活剂依西美坦（exemestane）与芳香酶的底物结合袋结合，导致其降解。f）ER抑制剂托瑞米芬是一种结构类似于他莫昔芬的 SERM，仅与一个氯原子不同 。与他莫昔芬一样，托瑞米芬通过竞争性抑制雌二醇 (E2) 与 ER 的结合发挥药理活性。因此，由于相似的药理学机制，它不能用作他莫昔芬失败后的二线治疗。相比之下，氟维司群是一种完整的 ER 拮抗剂，被批准为 SERD，可克服他莫昔芬和托瑞米芬的激动作用。然而，由于其较差的理化特性，氟维司群必须每月肌肉注射一次，限制了其临床应用。g）CDK4/6抑制剂细胞周期蛋白D-细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 和CDK4/6诱导的视网膜母细胞瘤 (RB) 磷酸化的形成是细胞周期中G1-S期转变的核心事件。抑制CDK4/6可诱导RB低磷酸化和再激活，从而导致稳定的细胞周期停滞在G1期。三款CDK4/6抑制剂（palbociclib、ribociclib和abemaciclib）已获准与非甾体芳香酶抑制剂联合用于HR+、HER2-乳腺癌患者的一线治疗。尽管三种CDK4/6抑制剂有多种相似之处，但它们各自都存在独特的特征。Palbociclib主要针对CDK4单体而不是内源性CDK4三聚体复合物或CDK6，但会促进无活性CDK2复合物的形成。Palbociclib和ribociclib对CDK4/6的选择性高于abemaciclib，这可能是由于前者具有更高的亲脂性和更大的结合位点侧链，从而降低与脱靶激酶ATP结合口袋的相互作用。h）靶向HER2的单抗曲妥珠单抗（trastuzumab）在与HER2的胞外结构域 IV 的C末端部分结合，并通过ADCC、HER2脱落的抑制和配体非依赖性下游级联破坏等多种机制发挥其功能。然而，曲妥珠单抗不足以阻断配体诱导的HER2/HER3二聚化。相比之下，帕妥珠单抗（pertuzumab）结合HER2的胞外结构域 II 并阻断配体依赖性和配体非依赖性HER2/HER3二聚化和激活。与不含pertuzumab的方案相比，在trastuzumab加多西他赛的组合中加入pertuzumab可显著改善PFS和OS。Margetuximab作为最新批准的HER2单抗，提高了HER2-low肿瘤的 ADCC效应，增强了靶向活性并克服了trastuzumab耐药性。与trastuzumab联合化疗相比，margetuximab联合化疗可显著改善既往接受过两次或两次以上抗HER2治疗的HER2阳性患者的PFS。Trastuzumab可显著改善HER2阳性乳腺癌患者的临床结果。然而，在转移情况下，大多数接受trastuzumab治疗的患者在一年内会出现耐药和疾病进展。Trastuzumab耐药的一般机制是指trastuzumab与HER2相互作用发生障碍、HER2下游信号通路的重新激活、旁路信号通路的启动以及未能触发免疫介导的机制。i）靶向HER2的ADCKadcyla（TDM-1，2013年上市）由trastuzumab和细胞毒素DM1组成，通过不可切割的硫醚linker（SMCC，MCC）连接。DM1是从各种Maytenus物种中分离出来的美登素衍生物，通过破坏微管的稳定性发挥抗肿瘤活性。TDM-1保留了trastuzumab的所有抗肿瘤功效，并且对拉帕替尼耐药的乳腺癌细胞和拉帕替尼不敏感的肿瘤具有活性。TDM-1显示出比拉帕替尼加卡培他滨、曲妥珠单抗加多西紫杉醇更显著的临床优势。尽管取得了这些治疗进展，但大多数接受TDM-1治疗的患者最终都会出现疾病进展。TDM-1的耐药机制与trastuzumab部分重叠，还包括P-糖蛋白过表达和受体介导的内吞作用缺陷。2019年，第三代ADC药物Enhertu（T-DXd，大名鼎鼎的DS-8201）获批上市，DS-8201由曲妥珠单抗和TOP1抑制剂有效载荷（Dxd，一种exatecan衍生物）组成，通过蛋白酶可切割的马来酰亚胺四肽linker连接。DS-8201在先前接受过TDM-1治疗的患者中表现出持久的抗肿瘤活性。j）HER2小分子抑制剂三种HER2抑制剂拉帕替尼（lapatinib）、来那替尼（neratinib）和图卡替尼（tucatinib）被批准作为与曲妥珠单抗和/或卡培他滨联合治疗HER2阳性乳腺癌的三线方案。与HER2单抗相反，HER2抑制剂结合细胞质酪氨酸激酶结构域而不是HER2的胞外区。拉帕替尼是EGFR和HER2双重抑制剂，通过可逆地结合EGFR和HER2的细胞质ATP位点发挥抗肿瘤活性。有趣的是，拉帕替尼还通过直接减弱其转运活性来逆转P-糖蛋白和ABCG2介导的多药耐药性 (MDR) 。k）PARP小分子抑制剂PARP和BRCA是主要的DNA修复蛋白，当同时抑制这两个蛋白时会导致细胞死亡，而单独抑制其中一个则不会，这个现象被称为“合成致死”（synthetic le‍thality）。PARP抑制剂通过合成致死机制导致BRCA1/2突变癌细胞死亡。Olaparib（奥拉帕尼）、rucaparib、niraparib和talazoparib是FDA批准的四款PARP抑制剂，它们的IC50值分别为1.94、1.98、3.8和0.57 nM 。‍l）PI3K-α小分子抑制剂在大约40%的HR+、HER2-乳腺癌中观察到磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基A (PIK3CA)基因突变。Alpelisib是PI3K-α抑制剂，与PI3K-α结合在ATP口袋处，从而抑制PI3K-α的酶活性和PI3K-α介导的下游通路。Alpelisib与氟维司群或来曲唑联合治疗HR+、HER2-乳腺癌，在PIK3CA患者中表现出可耐受的安全性和良好的临床疗效。m）靶向Trop-2的ADC滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2，也称为EGP-1）是一种跨膜糖蛋白，在 83%的乳腺癌病例和85%的TNBC中过表达。它被认为是人类癌症的关键驱动因素，使其成为TNBC治疗的一个热门靶标 。2020年上市的Trodelvy是一款以Trop-2 ADC，由sacituzumab和SN-38组成，通过可水解的CL2A linker共价连接。Safituzumab是从鼠RS7-3G11开发的人源化Trop-2单抗，SN-38是TOP1抑制剂伊立替康的活性代谢物。与标准化疗相比，Trodelvy在接受重度治疗的转移性TNBC患者中表现出持久的客观反应和显著优势。然而，Trodelvy的临床益处高度依赖于Trop-2的表达，在低Trop-2表达亚组中很难得出明确的结论。参考文献：[1] Small-molecule inhibitors, immune checkpoint inhibitors, and more: FDA-approved novel therapeutic drugs for solid tumors from 1991 to 2021. Journal of Hematology & Oncology 2022.