Ciclopirox olamine

2026年8月26日，上海交通大学、上海人工智能实验室、哈佛医学院等机构的研究人员联合在《Nature Machine Intelligence》发表研究论文，题为“A knowledge-driven framework for predicting single-cell responses for unprofiled drugs”，其中上海交通大学张娅以及谢伟迪为通讯作者。研究团队提出机制感知扰动响应预测框架(MAP)，把药物结构、蛋白序列和文本机制知识整合进单细胞扰动建模，在缺少甚至完全没有转录组测量的情况下预测小分子药物引发的细胞响应，为虚拟细胞开展大规模计算筛选提供了新的技术路线。 MAP代码仓库： https://github.com/MAGIC-AI4Med/MAP 背景 单细胞扰动图谱能够在细胞分辨率下记录药物作用后的全转录组变化，帮助研究人员理解化合物如何改变下游基因程序。以这些数据为基础构建的虚拟细胞，有望在真实实验之前预测未观察过的药物和细胞环境组合，从更大的化学空间中筛选候选疗法，并降低早期药物发现的实验成本。 现实中的矛盾在于，可被实验测量的化合物只占化学空间的极小部分。许多现有模型主要根据训练图谱中已经观察到的表达谱学习药物表示，甚至把每种药物作为彼此孤立的类别标签。两种具有相似靶点或作用机制的化合物，可能因为缺乏共同的转录测量而被编码为无关对象。一旦测试药物从未出现在训练集中，模型便难以把已有知识迁移过去。 分子结构、作用靶点和通路信息可以帮助模型向新药物外推，但这些证据分散在SMILES、蛋白质序列、通路数据库和自然语言机制描述等不同载体中，彼此异构且经常不完整。MAP的核心思路，是先把这些知识组织成统一、机制感知的药物与基因表示，再用它们约束单细胞扰动响应预测。 MAP-KG将14类公开资源组织成机制网络 MAP的第一部分是面向扰动建模的生物医学知识图谱MAP-KG。该图谱整合PubChem、DrugBank、ChEMBL、BindingDB、STITCH、STRING、BioGRID、Ensembl、HGNC等13个权威公共数据库，并加入已经汇集多类生物数据库的PrimeKG，共覆盖187089种药物、22924个基因和694246个机制关系。MAP-KG不只记录药物和靶点的连接，还同时纳入分子结构、蛋白质序列、药物作用机制（MOA）、基因定义与功能描述、药物—基因机制关系以及基因—基因功能和物理关系。文本在其中充当语义桥梁，使结构、序列和关系等不同模态能够围绕同一生物学机制对齐。 在知识驱动预训练阶段，分子编码器、蛋白质编码器和文本编码器分别处理不同输入，再通过对比学习将相互关联的实体拉近，并保持关系层面的一致性。经过预训练的药物和基因表示随后与单细胞状态基础模型结合：未扰动细胞先被编码为初始状态，药物结构和蛋白知识作为条件输入Transformer，模型同时在表达空间和基础模型的细胞嵌入空间中学习扰动后的状态。这种设计也允许替换不同的单细胞基础模型，而不把方法锁定在某一种骨干网络上。 图1 MAP-KG与MAP整体框架 两种零样本任务检验真正的外推能力 实验设置了两个难度递增的零样本场景。第一种是未见细胞系—药物组合：一种药物在其他细胞环境中出现过，但模型没有见过它在目标细胞系中的响应。这更接近把已有药物迁移到新细胞背景的情形。第二种是完全未测药物：测试药物的全部扰动表达谱都从训练集中删除，MAP-KG预训练时也移除相应药物实体、别名及关系，模型只能根据分子结构和可用注释进行预测，从而尽量避免信息泄漏。 评测覆盖Tahoe-100M、OP3和SciPlex3三套大规模单细胞药物扰动数据。Tahoe-100M包含50种癌细胞系和379种药物，研究选取其中6种来源不同的癌细胞系进行实验；OP3包含6类免疫细胞和144种化合物；SciPlex3覆盖3种癌细胞系和187种化合物。结果以伪批量水平计算，重点考察前50个差异表达基因（DEGs）的表达变化相关性与调控方向，以及前2000个高变基因的扰动可区分性。 在未见细胞系—药物组合任务中，MAP在Tahoe-100M上相对最强基线将前50个DEGs的方向准确率提升11.3%，Pearson差值相关性提升12.3%，高变基因扰动区分得分提升15.2%。在SciPlex3和OP3上，MAP同样保持领先，说明机制知识不仅能在癌细胞系之间迁移，也能延伸到免疫细胞背景。 图2 未见细胞系—药物组合上的零样本泛化性能 更严格的完全未测药物任务中，MAP在Tahoe-100M上的前50个DEGs方向准确率提升17.5%，Pearson差值相关性提升11.8%，高变基因扰动区分得分提升16.9%。16种留出药物的逐药分析中，MAP均取得最高相关性，结果从西地那非的0.942到环吡酮胺的0.620不等。在A-172和A-549细胞系的伊达比星案例中，MAP对高变基因的相关性分别达到0.685和0.743，均高于CRISP与XPert。 跨数据集结果进一步显示，MAP在SciPlex3不同细胞系上的平均前50个DEGs Pearson差值相关性达到0.827，在OP3六类免疫细胞上达到0.861。研究还使用ComboSciPlex评估双药组合：模型只以单药扰动训练，再预测“双药均见过、仅一种见过、两种均未见过”三种组合，MAP在不同可见程度下均保持较稳定的优势。 图3 MAP对未进行表达谱测定药物的泛化性能 A-549虚拟筛选检验预测是否具有功能意义 单个基因的表达相关性并不直接等于药物发现价值。研究进一步使用基因集富集分析（GSEA），判断预测结果能否恢复与疾病和药物机制一致的通路程序，并在A-549非小细胞肺癌模型中开展模拟虚拟筛选。研究从Tahoe-100M中整理58种未测候选药物，其中包含阿法替尼、奥希替尼、克唑替尼、阿达格拉西布和培美曲塞5种已用于相关肺癌情境的获批药物。模型根据A-549疾病相关通路的预测下调程度进行排名，4种获批药物进入前14名；阿达格拉西布和阿法替尼分别位列第2和第4。排名靠前的非标准候选物中，高三尖杉酯碱已有抑制A-549增殖、克隆生长以及STAT3等癌症相关信号程序的文献证据。 对阿法替尼、克唑替尼、阿达格拉西布和奥希替尼的通路分析显示，MAP预测的标准化富集得分在方向和相对幅度上与实验结果较为一致，能够恢复EGFR、PI3K-AKT、MAPK、STAT3、细胞周期和凋亡等与药物MOA及肺癌生物学相关的程序。这一结果说明，知识驱动模型不仅能输出较高的统计相关性，还可能产生可用于候选排序的功能解释。 图4 具有功能可解释性的通路响应 性能增益来自知识规模，也来自知识之间的协同 消融实验进一步检验了MAP的优势来自哪里。从随机初始化药物表示，到引入预训练分子模型MoleculeSTM，再加入PrimeKG，最后使用完整MAP-KG，三类评价指标均随知识规模增加而持续改善。仅引入MoleculeSTM，前50个DEGs方向准确率和Pearson差值相关性就分别提升27.8%和37.7%；在PrimeKG基础上加入完整MAP-KG后，三项指标又分别提升7.2%、11.4%和4.3%。 分别移除药物文本、基因文本、药物—基因关系或基因—基因关系，模型表现都会下降，其中删除药物—基因机制关系造成的损失最大。这意味着增益并非来自某一个孤立数据源，而是分子属性、基因功能和实体关系共同形成的机制先验。UMAP也显示，知识预训练后的药物更容易按照MOA聚集，基因则按照家族和结构域形成更清晰的分组。 图5 知识规模消融实验与知识表征可视化 总结 MAP证明，扩大扰动图谱和增加模型参数并不是提升虚拟细胞外推能力的唯一路径。结构化生物知识可以作为与数据规模、基础模型能力相互补充的先验，让模型在缺少转录监督时仍能依据机制关联迁移信息。MAP-KG、代码和模型均已公开，也为后续复现与扩展提供了基础。但这项工作的证据仍主要来自既有单细胞数据集上的计算留出实验。A-549虚拟筛选属于模拟回顾性验证，获批药物的优先排序和文献支持不能替代对新候选物的前瞻性实验。三套数据的药物数量、细胞背景和处理条件仍然有限，Tahoe-100M也只选用了6种细胞系；实验采用伪批量评价，尚未充分回答模型能否恢复细胞间异质性、剂量依赖、时间动态以及复杂组织环境中的响应。机制知识图谱本身还可能包含缺失、偏倚和数据库继承错误。下一步的关键，是将严格的完全未测药物评测推进到新化合物合成、真实细胞扰动实验和跨实验室验证，并检验模型排序能否稳定减少筛选规模、提升命中率。 参考链接： https://doi.org/10.1038/s42256-026-01286-w --------- End ---------

2026年8月26日，上海交通大学、上海人工智能实验室、哈佛医学院等机构的研究人员联合在《Nature Machine Intelligence》发表研究论文，题为“A knowledge-driven framework for predicting single-cell responses for unprofiled drugs”，其中上海交通大学张娅以及谢伟迪为通讯作者。研究团队提出机制感知扰动响应预测框架(MAP)，把药物结构、蛋白序列和文本机制知识整合进单细胞扰动建模，在缺少甚至完全没有转录组测量的情况下预测小分子药物引发的细胞响应，为虚拟细胞开展大规模计算筛选提供了新的技术路线。 MAP代码仓库： https://github.com/MAGIC-AI4Med/MAP 背景 单细胞扰动图谱能够在细胞分辨率下记录药物作用后的全转录组变化，帮助研究人员理解化合物如何改变下游基因程序。以这些数据为基础构建的虚拟细胞，有望在真实实验之前预测未观察过的药物和细胞环境组合，从更大的化学空间中筛选候选疗法，并降低早期药物发现的实验成本。 现实中的矛盾在于，可被实验测量的化合物只占化学空间的极小部分。许多现有模型主要根据训练图谱中已经观察到的表达谱学习药物表示，甚至把每种药物作为彼此孤立的类别标签。两种具有相似靶点或作用机制的化合物，可能因为缺乏共同的转录测量而被编码为无关对象。一旦测试药物从未出现在训练集中，模型便难以把已有知识迁移过去。 分子结构、作用靶点和通路信息可以帮助模型向新药物外推，但这些证据分散在SMILES、蛋白质序列、通路数据库和自然语言机制描述等不同载体中，彼此异构且经常不完整。MAP的核心思路，是先把这些知识组织成统一、机制感知的药物与基因表示，再用它们约束单细胞扰动响应预测。 MAP-KG将14类公开资源组织成机制网络 MAP的第一部分是面向扰动建模的生物医学知识图谱MAP-KG。该图谱整合PubChem、DrugBank、ChEMBL、BindingDB、STITCH、STRING、BioGRID、Ensembl、HGNC等13个权威公共数据库，并加入已经汇集多类生物数据库的PrimeKG，共覆盖187089种药物、22924个基因和694246个机制关系。MAP-KG不只记录药物和靶点的连接，还同时纳入分子结构、蛋白质序列、药物作用机制（MOA）、基因定义与功能描述、药物—基因机制关系以及基因—基因功能和物理关系。文本在其中充当语义桥梁，使结构、序列和关系等不同模态能够围绕同一生物学机制对齐。 在知识驱动预训练阶段，分子编码器、蛋白质编码器和文本编码器分别处理不同输入，再通过对比学习将相互关联的实体拉近，并保持关系层面的一致性。经过预训练的药物和基因表示随后与单细胞状态基础模型结合：未扰动细胞先被编码为初始状态，药物结构和蛋白知识作为条件输入Transformer，模型同时在表达空间和基础模型的细胞嵌入空间中学习扰动后的状态。这种设计也允许替换不同的单细胞基础模型，而不把方法锁定在某一种骨干网络上。 图1 MAP-KG与MAP整体框架 两种零样本任务检验真正的外推能力 实验设置了两个难度递增的零样本场景。第一种是未见细胞系—药物组合：一种药物在其他细胞环境中出现过，但模型没有见过它在目标细胞系中的响应。这更接近把已有药物迁移到新细胞背景的情形。第二种是完全未测药物：测试药物的全部扰动表达谱都从训练集中删除，MAP-KG预训练时也移除相应药物实体、别名及关系，模型只能根据分子结构和可用注释进行预测，从而尽量避免信息泄漏。 评测覆盖Tahoe-100M、OP3和SciPlex3三套大规模单细胞药物扰动数据。Tahoe-100M包含50种癌细胞系和379种药物，研究选取其中6种来源不同的癌细胞系进行实验；OP3包含6类免疫细胞和144种化合物；SciPlex3覆盖3种癌细胞系和187种化合物。结果以伪批量水平计算，重点考察前50个差异表达基因（DEGs）的表达变化相关性与调控方向，以及前2000个高变基因的扰动可区分性。 在未见细胞系—药物组合任务中，MAP在Tahoe-100M上相对最强基线将前50个DEGs的方向准确率提升11.3%，Pearson差值相关性提升12.3%，高变基因扰动区分得分提升15.2%。在SciPlex3和OP3上，MAP同样保持领先，说明机制知识不仅能在癌细胞系之间迁移，也能延伸到免疫细胞背景。 图2 未见细胞系—药物组合上的零样本泛化性能 更严格的完全未测药物任务中，MAP在Tahoe-100M上的前50个DEGs方向准确率提升17.5%，Pearson差值相关性提升11.8%，高变基因扰动区分得分提升16.9%。16种留出药物的逐药分析中，MAP均取得最高相关性，结果从西地那非的0.942到环吡酮胺的0.620不等。在A-172和A-549细胞系的伊达比星案例中，MAP对高变基因的相关性分别达到0.685和0.743，均高于CRISP与XPert。 跨数据集结果进一步显示，MAP在SciPlex3不同细胞系上的平均前50个DEGs Pearson差值相关性达到0.827，在OP3六类免疫细胞上达到0.861。研究还使用ComboSciPlex评估双药组合：模型只以单药扰动训练，再预测“双药均见过、仅一种见过、两种均未见过”三种组合，MAP在不同可见程度下均保持较稳定的优势。 图3 MAP对未进行表达谱测定药物的泛化性能 A-549虚拟筛选检验预测是否具有功能意义 单个基因的表达相关性并不直接等于药物发现价值。研究进一步使用基因集富集分析（GSEA），判断预测结果能否恢复与疾病和药物机制一致的通路程序，并在A-549非小细胞肺癌模型中开展模拟虚拟筛选。研究从Tahoe-100M中整理58种未测候选药物，其中包含阿法替尼、奥希替尼、克唑替尼、阿达格拉西布和培美曲塞5种已用于相关肺癌情境的获批药物。模型根据A-549疾病相关通路的预测下调程度进行排名，4种获批药物进入前14名；阿达格拉西布和阿法替尼分别位列第2和第4。排名靠前的非标准候选物中，高三尖杉酯碱已有抑制A-549增殖、克隆生长以及STAT3等癌症相关信号程序的文献证据。 对阿法替尼、克唑替尼、阿达格拉西布和奥希替尼的通路分析显示，MAP预测的标准化富集得分在方向和相对幅度上与实验结果较为一致，能够恢复EGFR、PI3K-AKT、MAPK、STAT3、细胞周期和凋亡等与药物MOA及肺癌生物学相关的程序。这一结果说明，知识驱动模型不仅能输出较高的统计相关性，还可能产生可用于候选排序的功能解释。 图4 具有功能可解释性的通路响应 性能增益来自知识规模，也来自知识之间的协同 消融实验进一步检验了MAP的优势来自哪里。从随机初始化药物表示，到引入预训练分子模型MoleculeSTM，再加入PrimeKG，最后使用完整MAP-KG，三类评价指标均随知识规模增加而持续改善。仅引入MoleculeSTM，前50个DEGs方向准确率和Pearson差值相关性就分别提升27.8%和37.7%；在PrimeKG基础上加入完整MAP-KG后，三项指标又分别提升7.2%、11.4%和4.3%。 分别移除药物文本、基因文本、药物—基因关系或基因—基因关系，模型表现都会下降，其中删除药物—基因机制关系造成的损失最大。这意味着增益并非来自某一个孤立数据源，而是分子属性、基因功能和实体关系共同形成的机制先验。UMAP也显示，知识预训练后的药物更容易按照MOA聚集，基因则按照家族和结构域形成更清晰的分组。 图5 知识规模消融实验与知识表征可视化 总结 MAP证明，扩大扰动图谱和增加模型参数并不是提升虚拟细胞外推能力的唯一路径。结构化生物知识可以作为与数据规模、基础模型能力相互补充的先验，让模型在缺少转录监督时仍能依据机制关联迁移信息。MAP-KG、代码和模型均已公开，也为后续复现与扩展提供了基础。但这项工作的证据仍主要来自既有单细胞数据集上的计算留出实验。A-549虚拟筛选属于模拟回顾性验证，获批药物的优先排序和文献支持不能替代对新候选物的前瞻性实验。三套数据的药物数量、细胞背景和处理条件仍然有限，Tahoe-100M也只选用了6种细胞系；实验采用伪批量评价，尚未充分回答模型能否恢复细胞间异质性、剂量依赖、时间动态以及复杂组织环境中的响应。机制知识图谱本身还可能包含缺失、偏倚和数据库继承错误。下一步的关键，是将严格的完全未测药物评测推进到新化合物合成、真实细胞扰动实验和跨实验室验证，并检验模型排序能否稳定减少筛选规模、提升命中率。 参考链接： https://doi.org/10.1038/s42256-026-01286-w --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位 或  姓名-学校-职务/研究方向。