A Phase III Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Effects of Odanacatib (MK-0822) on Bone Mineral Density (BMD) and Overall Safety in the Treatment of Osteoporosis in Postmenopausal Women Previously Treated With an Oral Bisphosphonate

The purpose of this study is to assess to what extent sequential treatment with odanacatib results in incremental gains in bone mineral density (BMD) over time in female participants who have received at least 3 years of bisphosphonate therapy. It was hypothesized that odanacatib treatment would increase femoral neck BMD relative to placebo after 24 months.

开始日期2013-03-14

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

NCT01630616

/ Terminated临床1期

A Single-Dose Study to Assess the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Safety, and Tolerability of Odanacatib in Adolescents and Young Adults Treated With Glucocorticoids

This study will assess the safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of odanacatib in mature adolescents and young adults who are currently receiving glucocorticoid therapy. The primary hypotheses for the study are that a single dose of odanacatib is well tolerated in mature adolescents and following single dose administration of odanacatib 50 mg, there is no clinically important difference in AUC0-inf between mature adolescents and young adults.

开始日期2013-03-12

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

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2026-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Pyrrolopyrimidines: A promising scaffold for the development of novel cathepsin K inhibitors

Article

作者: Yu, Ji Hoon ; Jung, Go-Ni ; Min, Sang-Hyun ; Kim, Jun Woo ; Lee, Jusuk ; Ma, Min-Jung ; Lee, Yuri ; Lee, Ji Hoon ; Jung, Kyung Jin

Cathepsin K, a pivotal enzyme in bone resorption, represents a novel target for the treatment of osteoporosis; however, a clinically approved drug targeting this enzyme remains elusive. Despite intensive research by pharmaceutical companies on cathepsin K inhibitors as potential antiresorptive agents for osteoporosis, the clinical development of these inhibitors has been hindered by several obstacles. These hurdles include limited selectivity for cathepsin K over other cathepsin enzymes, unfavorable pharmacokinetic profiles, and safety concerns. Meanwhile, pyrrolopyrimidines have emerged as promising compounds to overcome these limitations. A focused medicinal chemistry campaign successfully identified several pyrrolopyrimidine derivatives as potential leads for preclinical studies. These compounds demonstrated low toxicity and high efficacy in vitro through selective inhibition of cathepsin K without affecting other cathepsin enzymes. This study involved determining the X-ray crystal structure of cathepsin K in complex with the compound, in parallel with structure-activity relationship (SAR) studies. Incorporating a basic residue capable of forming ionic interactions within the side chain of the core pyrrolopyrimidine structure enhanced selectivity for cathepsin K. In particular, analog 9d exhibited a superior selectivity compared to odanacatib. Furthermore, the preclinical compound 9d exhibited promising oral bioavailability of 28.3 %, which, along with a significant reduction in systemic toxicity, further supports the development this compound as an oral therapeutic agent. The promising pharmacokinetic properties and low toxicity of 9d make it an ideal candidate for osteoporosis treatment.

2025-12-01·CLINICAL ORAL IMPLANTS RESEARCH

Odanacatib Coating Supports Osseointegration of Implants: A Preclinical Study

Article

作者: Júnior, Idelmo Rangel Garcia ; Cervantes, Lara Cristina Cunha ; Berton, Sara Alves ; Gruber, Reinhard ; Kampleitner, Carina ; Marchiolli, Caroline Liberato ; dos Santos Sanches, Natália ; Souza, Francisley Ávila ; Okamoto, Roberta ; Stein, Maria Cristina Ruiz Voms ; do Prado, Estéfany Lopes Lemes

ABSTRACT:

Introduction:

Odanacatib (ODN), a cathepsin K inhibitor, is a drug that reduces bone resorption while preserving bone formation. ODN was initially developed for the treatment of postmenopausal osteoporosis, but further development as a systemic medication has been discontinued. Here, we propose ODN as a topical treatment, the coating of dental implants, to achieve an anabolic shift of early osseointegration.

Material and Methods:

To this aim, we have coated double acid etching titanium implants (SLA) with and without ODN dispersed in a simulated body fluid (SBF). The implants were inserted into the tibia of 72 male Wistar rats and osseointegration was studied on Days 15 and 40. Biomechanical testing, micro‐computed microtomography, and histomorphometric analyses were performed.

Results:

Biomechanical testing reveals that after 15 days of healing, removal torque increased from 2.5 Ncm (1.5–4.4) to 3.9 Ncm (1.7–7.6) when comparing SBF alone with SBF containing ODN, respectively ( p = 0.017). Consistently, micro‐computed microtomography indicated that local bone volume increased from 24.4% (13.86–32.45) to 32.8% (19.7–39.4), respectively ( p = 0.003). The same was true for presumed bone‐to‐implant contact, which was 34.38% (27.0–50.0) and 43.33% (31.6–54.2), respectively ( p = 0.035). Histomorphometric analyses confirmed that the new bone area per total area increased from 34.78% (18.9–43.7) to 41.10% (23.5–54.0), respectively ( p = 0.102). This trend proceeds after 40 days of osseointegration.

Discussion:

These findings suggest that topical delivery of a cathepsin K inhibitor can support the early osseointegration phase in an ectopic rodent implantation model.

2025-10-28·JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH

Treatment-related changes in total hip bone mineral density are applicable to trials of varied study designs and to drugs with differing mechanisms of action: meta-regression results from the FNIH-ASBMR SABRE study

Article

作者: Schini, Marian ; Eastell, Richard ; Vilaca, Tatiane ; Bouxsein, Mary L ; Vittinghoff, Eric ; Bauer, Douglas C ; Thompson, Austin ; Black, Dennis M ; Lui, Li-Yung ; Ewing, Susan K

Abstract:

Emerging anti-osteoporosis therapies might present varied mechanisms of action and demand active control groups or sequential therapies due to ethical or mechanistic reasons. We previously showed a strong association between treatment-induced changes in total hip BMD (THBMD) at 12 and 24 mo and reduced fracture risk in placebo-controlled trials. We determined the surrogate threshold effect: the minimum THBMD difference (active-placebo) in a trial that would predict a significant reduction in fracture risk in trials. In this analysis, we investigated whether these associations are influenced by drug mechanism of action or trial design, including treatment with an anabolic followed by an antiresorptive compared to active control or placebo. We analyzed individual patient data from 22 randomized, placebo-controlled trials (17 antiresorptive, 3 PTH analogs, 1 odanacatib, and 1 romosozumab placebo-controlled phase), and 3 trials of an anabolic followed by an antiresorptive (1 PTH analog and 2 romosozumab). We established treatment-related differences in THBMD changes, calculated fracture risk reductions for radiologic vertebral and all clinical fractures, and estimated study-level associations between these features via meta-regression. We found consistent associations between treatment-related THBMD changes and fracture risk reduction across different drug mechanisms and trial designs. Among placebo-controlled trials, the r2 values for vertebral fractures were 0.73 (p = .0001) and 0.78 (p = .0002) at 24 mo, and 0.59 (p = .0003) and 0.70 (p = .0007) at 12 mo for all drugs vs only antiresorptive drugs, respectively. Similarly, for all clinical fractures, the r2 were 0.71 (p < .0001) and 0.65 (p = .0009) at 24 mo and 0.46 (p = .0007) and 0.51 (p = .002) at 12 mo for all drugs vs only antiresorptive drugs. For trials of an anabolic followed by an antiresorptive, the association between THBMD change and fracture risk reduction was similar to that for the placebo-controlled monotherapy trials. Our analyses indicate robust associations between treatment-induced THBMD changes and fracture risk reduction across various anti-osteoporosis therapies and trial designs, suggesting that treatment-induced changes in THBMD predict anti-fracture efficacy regardless of drug mechanism or trial design.

项与奥达卡替相关的新闻（医药）

2026-01-15

·丁香园风湿时间

抗骨质疏松只知道地舒单抗？传统方案与新兴疗法超全总结

骨质疏松从来不是小病。在风湿免疫、内分泌、老年医学和骨科门诊，我们常见骨密度长期隐匿下降，最终以脆性骨折集中「爆雷」，带来功能丧失、再骨折和过早死亡等后果。到 2025 年，治疗已不再局限于「钙 + 维生素 D + 双膦酸盐」，多条通路的新药与序贯/联合策略推动治疗向个体化发展 [1]。一当前治疗格局：从经典到最新 01 抗骨吸收治疗（Antiresorptives）（1）双膦酸盐 [2] 双膦酸盐仍为多数情形下首选，代表药物包括阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐和唑来膦酸等。其通过与骨羟基磷灰石结合，干扰破骨细胞的黏附、分化与存活，从而抑制骨吸收。口服制剂对胃肠耐受性有要求；对依从性差或有口服禁忌者，可选静脉唑来膦酸。长期用药需关注下颌骨坏死（MRONJ）和不典型股骨骨折（AFF），在用药 3~5 年后按个体风险评估是否考虑「drug holiday」。（2）地舒单抗（Denosumab）地舒单抗是抗-RANKL 人源化单抗，每 6 个月皮下注射一次，给药方便且降骨折风险显著，适用于不能耐受口服双膦酸盐或肾功能不全患者。地舒单抗不掺入骨基质，其作用可逆，停药后可能出现快速的骨量丢失与反跳性骨折，因此务必在停药前预先安排序贯抗骨吸收治疗以巩固效果，并需按期注射以避免「漏针」。使用时还需监测血钙，肾功能不全患者尤其需注意低钙的风险。（3）选择性雌激素受体调节剂（SERMs）代表药物雷洛昔芬，可在骨组织发挥类雌激素作用，降低椎体骨折风险的同时可降低乳腺癌风险，但其会增加静脉血栓风险并可能加重潮热等症状，适用时需权衡利弊，主要考虑于需兼顾乳腺肿瘤风险的绝经后女性。（4）激素替代治疗（HRT） HRT 在围绝经期或新绝经且合并明显更年期症状的女性既可缓解症状又能保护骨密度，但因可能增加乳腺癌、心血管事件与 VTE 风险，须严格个体化评估，不宜作为单纯骨保护的常规首选。（5）降钙素（Calcitonin）作用较弱，整体疗效不及上述药物，临床上多为无法耐受其他药物时的备选。 02 促成骨治疗（Anabolics）[3] 促成骨药物通过激活成骨通路直接增加新骨形成。特立帕肽（teriparatide，PTH 1-34）与阿巴帕肽（abaloparatide）均为间断给药的 PTH/PTHrP 类药，能在数月内显著提升成骨标志物并增加 BMD，适用于严重骨质疏松、既往脆性骨折或糖皮质激素所致骨质疏松等高危人群。临床上应将总疗程限定在 24 个月以内，疗程结束后必须立即序贯抗骨吸收药以巩固骨量增益并维持骨折风险降低。使用促成骨药需监测血钙并评估患者是否能配合随后的长期巩固治疗。 03 双重作用药物 Romosozumab[4] 为抗 sclerostin 单抗，具有同时促进成骨和抑制骨吸收的「双重作用」，在短期内对腰椎与髋部 BMD 的提升速度与幅度均较显著，适合骨折风险「非常高」的患者起始使用（例如近期脆性骨折或多发既往骨折、T ≤ −3.0 等）。Romosozumab 疗程通常限制为 12 个月，停用后需无缝接抗骨吸收药以维持获益。总体耐受性良好，但存在心血管事件增加的信号，既往 1 年内发生心肌梗死或脑卒中的患者禁用，心血管高危患者需谨慎评估。 04 联合与序贯治疗（1）联合治疗（同时用两种）理论上可利用促成骨与抗吸收药的互补机制以获得更快、更大 BMD 增益。临床研究显示【特立帕肽＋地舒】可在短期内显著提高腰椎与髋部 BMD，但【特立帕肽＋阿仑膦酸】未见叠加效果甚至可能抑制成骨反应。由于成本与管理复杂，联合治疗宜限于极高危或特殊病例。（2）序贯治疗（先后衔接用药）临床常用「先攻后守」策略：先用促成骨或 Romosozumab 快速建骨，随后紧接抗骨吸收药以维持增益。注意转换时机：长期口服双膦酸后再上促成骨，成骨反应可能减弱；由地舒直接转换为促成骨时髋部 BMD 可能短期下降，需个体化设计并密切监测。对近期骨折或 FRAX 高者，先促成骨 /Romosozumab 再接抗吸收药是当前证据支持的主要路径。 05 支持治疗钙以饮食为主，目标 1000-1200 mg/日；维生素 D 800-1000 IU/日（建议缺乏者补充，治疗前及治疗中应监测血清 25 羟维生素 D 水平）。避免常规大剂量钙补，且需结合心血管风险综合评估。运动以负重和抗阻训练为主，配合平衡训练与跌倒危险因素干预，按功能状态制定个体化方案。二炎症控制类生物制剂对骨的潜在益处炎症与骨丢失密切相关：促炎细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17 等）可上调 RANKL，促进破骨。对风湿病人群而言，抗炎治疗常能改善骨转换标志物并在一定程度上稳定或小幅提升 BMD，但目前证据不足以将这些药物作为专门的防骨折药 [5]。 01 TNF-α 抑制剂（阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗）可抑制炎症驱动的破骨过程。在类风湿关节炎等炎症性疾病中，使用 TNF 抑制剂后常见骨转换标志物下降和腰髋 BMD 稳定或略升。然而尚无确凿证据显示其能独立替代抗骨吸收或促成骨治疗以预防脆性骨折。 02 IL-6 抑制剂（托珠单抗）阻断 IL-6 信号可降低骨吸收相关标志物（如 CTX），临床上在活动期类风湿患者中常见腰髋 BMD 稳定或小幅增加，ACPA 阳性亚组效应更明显。当前证据仍以「炎症控制后附带获益」为主，独立降低骨折的证据不足。 03 T 细胞共刺激阻断（阿巴西普）通过抑制 T 细胞活化，阻断炎症级联的上游环节，间接影响 RANKL。真实世界队列提示阿巴西普对 BMD 的保护或优于部分对照，可能是合并骨质疏松风险的 RA 患者的合理治疗考量之一。 04 B 细胞清除抗体（利妥昔单抗） B 细胞对骨代谢的作用复杂，既能产生促破骨因子（如 RANKL），也能产生抗吸收因子（如 OPG）。达到良好炎症控制者可见 RANKL 下降与 BMD 稳定，但病情波动时效果不一致，主要收益仍来自对原发炎症的控制。 05 IL-17 抑制剂（赛库奇珠单抗）对脊柱关节病相关的局灶性骨破坏有保护潜力，系统性对抗骨质疏松的证据有限，临床上多表现为 BMD 稳定，作用更偏向控制局部炎性损害。 06 IL-23 抑制剂（ustekinumab、guselkumab、risankizumab）通过下游抑制 Th17/IL-17 轴间接控制炎症，针对全身骨代谢的临床数据稀少，护骨效果多被视为炎症控制的二次结果。 07 JAK 抑制剂（tofacitinib、baricitinib、upadacitinib、filgotinib）[6] JAK 抑制剂可同时阻断多种促炎细胞因子的信号。基础研究提示可能有利于成骨，但临床数据混杂：部分研究显示骨转换标志物改善，药物监测数据（如 VigiBase）亦提示骨折报告率的安全信号，需警惕并继续观察真实世界结局。 08 IL-1β（canakinumab）可降低骨吸收标志物，但临床证据有限，需更多研究确认对 BMD/骨折的实际益处。综上，对于风湿免疫病患者，有效控制原发病的炎症活动是保护骨健康的基础。在炎症控制达标后，若患者仍属骨折高危人群，应依据通用的骨质疏松治疗指南启动或优化抗骨质疏松治疗，而非仅依赖生物制剂的『附带』护骨作用。三正在开发的新型治疗 01 Wnt 通路调节剂：Sclerostin 与 DKK1 抑制剂 [7] Sclerostin 抑制剂除了罗莫苏单抗外，blosozumab 在临床早期也显示出希望，在一项 120 例的 II 期试验中，皮下给药 1 年使腰椎 BMD 增加 17.7%、全髋 6.7%，但其后开发被终止，具体原因未披露。 DKK1 也是 Wnt 的内源性抑制子，阻断其可促进成骨。但需注意，全身性增强 Wnt 信号存在潜在致瘤等安全顾虑。 02 Strontium ranelate[8] 口服可降低绝经后妇女骨折风险，兼具抑骨吸收与促成骨作用，但与心血管事件、VTE 和罕见严重过敏反应相关，因在多国未获批，临床应用极为有限。 03 Cathepsin K 抑制剂 [9] 以 odanacatib 为代表，LOFT III 试验显示每周给药可降低各类骨折并增加 BMD，但延长期观察到卒中事件增多，导致开发终止，其它同类药物亦因安全性问题未推进。 04 Calcilytics 口服小分子模拟间歇 PTH 的促成骨效应，动物与早期研究有积极信号（成骨标志物与 BMD 提升），但 II 期试验未显示显著 BMD 提高，开发受挫。 05 基于 PTH 的新策略在特立帕肽/阿巴帕肽基础上开发的新方向包括骨锚定（PTH-CBD）与长效前药（TransCon-PTH）等，目标是提高疗效与给药便利性 [10]。这些方案仍在临床验证阶段。 06 其他早期候选药物包括 AChE 抑制剂、降钙素受体激动剂、天然产物（如 tiliroside）、NLRP3/TLR4 等炎症相关靶点，以及 FAP、FGF21、SIRT3、P2X7、基因/细胞疗法等，多数证据来自动物或早期研究，作用与适应症尚不明确，安全性为主要限制。 07 临床开发亮点若干地舒单抗生物类似药已进入 II/III 期试验（如 CT-P41、RGB-14-P、QL1206、Bmab1000、AVT03、TVB-009 等），双特异性或新机制抗体（如同时抑制 sclerostin + DKK1 的 AGA2118）及改善给药方式的候选（如口服 PTH 类似物 EB613）在研。总体上，生物相似药可提升可及性，其它新药仍需更多抗骨折与安全数据支持。四总结当前骨质疏松治疗的核心不再是「有没有药」，而是把「风险识别 → 药物档位选择 → 序贯/接力设计 → 规范监测」形成临床流程。风湿科患者天然高风险，我们的价值就在于早期识别极高危患者、及时给予促成骨或双重作用起始并妥善安排后续巩固，从而最大限度减少脆性骨折的发生。 Take-home message 风险分层后再用药：极高危先促成骨或罗莫尤单抗，疗程后立即接抗吸收药巩固。药物安全性：Romosozumab 前评估心血管史；PTH 类/地舒单抗监测血钙；长期双膦酸盐注意 MRONJ 与 AFF。疗效监测：DXA 按药物调整频率；骨转换标志物可作为早期反应指标。地舒单抗停药管理：提前安排双膦酸盐接力，按时给药，防反跳性骨丢失和椎体骨折。基础治疗不可少：保证充足钙 + 维 D，常规推荐负重/抗阻训练。 ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考投稿邮箱：huanghaihua@dxy.cn 编辑：黄海花题图来源：站酷海洛参考资料： [1] Inderjeeth C, Inderjeeth DC. Novel therapies in osteoporosis - Clinical update - 2025. Best Pract Res Clin Rheumatol. Dec 2025;39(4):102100. doi:10.1016/j.berh.2025.102100 [2] Watts NB, Camacho PM, Lewiecki EM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis-2020 Update. Endocr Pract. Apr 2021;27(4):379-380. doi:10.1016/j.eprac.2021.02.001 [3] Inderjeeth CA, Inderjeeth DC. The use of anabolic agents in the treatment of osteoporosis: a clinical update. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. Aug 1 2024;31(4):157-163. doi:10.1097/med.0000000000000867 [4] McClung MR. Role of bone-forming agents in the management of osteoporosis. Aging Clin Exp Res. Apr 2021;33(4):775-791. doi:10.1007/s40520-020-01708-8 [5] Kim Y, Kim GT. Positive Effects of Biologics on Osteoporosis in Rheumatoid Arthritis. J Rheum Dis. Jan 1 2023;30(1):3-17. doi:10.4078/jrd.22.0046 [6] Martinez de la Torre A, Clausen AB, Burden AM, et al. Fracture-Related Safety Reporting of JAK Inhibitors: An Analysis from the WHO Global VigiBase. Drug Saf. Feb 2025;48(2):191-201. doi:10.1007/s40264-024-01490-w [7] Recker RR, Benson CT, Matsumoto T, et al. A randomized, double-blind phase 2 clinical trial of blosozumab, a sclerostin antibody, in postmenopausal women with low bone mineral density. J Bone Miner Res. Feb 2015;30(2):216-24. doi:10.1002/jbmr.2351 [8] Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. Jan 29 2004;350(5):459-68. doi:10.1056/NEJMoa022436 [9] McClung MR, O'Donoghue ML, Papapoulos SE, et al. Odanacatib for the treatment of postmenopausal osteoporosis: results of the LOFT multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial and LOFT Extension study. Lancet Diabetes Endocrinol. Dec 2019;7(12):899-911. doi:10.1016/s2213-8587(19)30346-8 [10] Clarke BL, Khan AA, Rubin MR, et al. Efficacy and Safety of TransCon PTH in Adults With Hypoparathyroidism: 52-Week Results From the Phase 3 PaTHway Trial. J Clin Endocrinol Metab. Mar 17 2025;110(4):951-960. doi:10.1210/clinem/dgae693

2025-12-12

·生物通

整合性的批量转录组分析和单细胞转录组分析揭示了与牙周炎相关的应激反应生物标志物，并通过实验进行了验证

牙周炎作为一种由口腔微生物群失衡引发的慢性炎症性疾病，其病理机制长期存在争议。近年来，整合应激反应（ISR）作为连接细胞应激与免疫应答的关键调控网络，逐渐被关注到牙周炎的研究中。ISR通过PERK-eIF2α-ATF4和GCN2等信号通路，协调细胞对营养剥夺、热休克等应激因素的适应能力，同时调控炎症反应和骨代谢平衡。这一双重作用特性使得ISR成为牙周炎治疗策略的重要靶点。研究团队通过整合多组学数据和计算生物学方法，系统揭示了ISR在牙周炎病理进程中的核心作用。首先从公共数据库获取了两组临床样本的转录组数据（GSE16134和GSE10334），结合单细胞测序数据（GSE171213和GSE164241）构建了涵盖292个样本的分子分析体系。在数据处理阶段，采用limma框架进行差异表达分析，通过严格的|log2FC|>1和FDR<0.05的筛选标准，识别出179个差异表达基因。值得注意的是，这些基因中包含了大量与ISR直接相关的应激响应基因（ISR-RGs），通过Venn图重叠分析筛选出BTG2、DERL3、FOS、HSPA13和YOD1五个核心生物标志物。在生物信息学分析中，研究团队创新性地整合了三种机器学习方法（LASSO回归、SVM-RFE和Boruta算法），通过交叉验证机制有效规避了传统方法因高维数据带来的过拟合风险。这种方法不仅识别出稳定性高的候选基因，还通过ROC曲线验证（AUC>0.7）确认了BTG2、DERL3等四个基因在训练集和验证集中的诊断价值。值得注意的是，YOD1作为唯一下调标志物，其表达水平与血浆细胞浸润呈显著正相关（r=0.84），与疾病活动度存在负相关关系，这为理解ISR的双向调控作用提供了新视角。单细胞测序数据分析揭示了T细胞作为核心免疫细胞的特殊地位。通过UMAP可视化发现，PD组中T细胞亚群呈现显著增殖，其分化轨迹中BTG2表达呈现先升后降再升的震荡模式，而FOS则呈现持续上升趋势。这种动态表达模式与T细胞从初始激活到效应阶段的功能转变相吻合。值得注意的是，HSPA13在所有免疫细胞中表达量最高（均值达47.8±2.3），提示其在调控细胞应激反应中的全局性作用。在功能网络分析方面，研究构建了包含78个调控节点的分子互作网络。其中，BTG2与FOS形成AP-1复合物调控的转录网络，而DERL3通过ERAD通路连接到Toll样受体信号轴。特别值得关注的是，HSPA13与NF-κB信号通路存在显著共富集（p=0.002），这解释了其作为热休克蛋白家族成员在炎症信号转导中的双重角色。YOD1的蛋白质去泛素化功能使其与B细胞受体信号通路形成负向调控环，这种反向作用机制在既往研究中尚未被报道。临床验证部分显示，RT-qPCR检测的五个标志物在PD组与健康对照组间存在显著差异（p<0.001）。其中BTG2和FOS的相对表达量达到2.3倍和1.8倍，而YOD1的表达量下降至对照组的1/5。值得注意的是，药物筛选显示，FOS蛋白与两种在研药物（odanacatib和LHVS）存在强结合能（-5.6 kcal/mol），这为开发靶向FOS的牙周炎治疗药物提供了结构基础。特别需要指出的是，这种基于分子对接的药物筛选策略成功预测了_odanacatib_作为RANKL抑制剂在牙周炎中的潜在应用价值，这与前期动物实验结果高度一致。在免疫微环境分析中，研究发现PD组存在三个关键变化：1）Treg细胞比例下降40%；2）Th17细胞增殖达2.1倍；3）树突状细胞成熟度降低。这些变化共同构成了促炎环境，其中BTG2通过抑制mTORC1通路调控Treg细胞分化，而FOS介导的AP-1信号通路则促进Th17细胞增殖。特别值得注意的是，血浆细胞浸润量在PD组中增加3.8倍，且其表面CD38和CD69的表达水平与YOD1下调存在显著相关性（r=-0.79）。机制研究方面，研究首次揭示了ISR在牙周炎中的时空动态特征。通过构建单细胞转录本组的时间轴模型，发现BTG2在T细胞分化早期（0-12h）表达量激增300%，随后逐渐下降，但在分化后期（24-48h）再次上升。这种震荡表达模式与ISR的阶段性激活特性相吻合。同时，单细胞空间转录组学显示，HSPA13主要富集于免疫细胞膜表面，而YOD1则集中在细胞核膜区域，这种空间分布差异可能解释了它们在疾病进程中的不同调控作用。临床转化研究方面，开发的多变量预测模型（AUC=0.939）成功将PD早期诊断准确率提升至89.7%。决策曲线分析显示，当风险阈值超过20%时，模型预测的临床干预价值达到最大化。更值得关注的是，通过整合GSE16134和GSE10334数据构建的"四象限"评估体系（病理活动度×免疫状态），成功将牙周炎患者分为四个亚型，其中"高ISR应激+高T细胞活化"亚型患者5年复发率高达82%，而"低ISR应激+低T细胞活化"亚型复发率仅为13%。在治疗靶点探索方面，研究不仅预测了odanacatib和LHVS对FOS蛋白的结合能力，还发现了新型相互作用对：1）BTG2与NFATc1蛋白的复合物结构；2）DERL3介导的钙离子信号通路。特别需要指出的是，YOD1与SMAD4形成的去泛素化复合物在牙周炎患者中表达量下降60%，这为开发YOD1激活剂提供了新思路。本研究的重要突破体现在三个层面：首先，构建了首个涵盖ISR相关基因、免疫细胞亚群和时空表达特征的牙周炎分子分型体系；其次，发现了热休克蛋白HSPA13在牙周炎中的双重作用——既作为内源性抗炎因子（通过抑制NF-κB信号），又作为促炎因子（促进TGF-β通路激活）；最后，通过药物重定向策略成功将两种骨吸收抑制剂（odanacatib和buclofen）重新定位为牙周炎治疗候选药物，其中odanacatib在体外实验中显示出比传统药物强2.3倍的抑制骨吸收效果。未来研究需重点关注三个方向：1）开发基于微流控的便携式检测装置，实现GCF中BTG2/FOS的实时监测；2）建立人源化小鼠模型，验证HSPA13/NF-κB通路抑制剂对牙槽骨重建的影响；3）开发多组学联合分析平台，整合单细胞测序、空间转录组学和蛋白质组学数据，建立动态更新的牙周炎分子数据库。这些研究方向的突破将推动ISR靶向疗法从实验室走向临床实践。该研究在方法学层面实现了三个创新：首先，通过"机器学习-单细胞测序-蛋白质验证"的三明治策略，有效解决了高维生物数据的验证难题；其次，开发了"压力应激-免疫微环境-骨代谢"的三维分析模型，首次将ISR调控网络与T细胞分化轨迹进行时空关联；最后，建立了"药物靶点-蛋白互作-临床疗效"的预测链条，为新型牙周炎药物研发提供了可操作的路径。这些方法论创新为后续研究提供了可复制的分析框架。在临床意义方面，研究证实了ISR在牙周炎中的核心地位。BTG2作为mTORC1抑制剂的潜在靶点，其表达水平与患者糖代谢控制能力呈正相关（r=0.67）。FOS基因多态性位点（rs9939609）携带者出现骨吸收的频率是野生型的2.4倍。这些发现为精准医疗提供了分子基础，例如针对BTG2高表达患者可能更适合mTOR抑制剂联合治疗，而FOS基因突变者可能需要侧重于炎症调控的治疗策略。特别需要强调的是，研究首次揭示了ISR在免疫记忆形成中的关键作用。通过分析PD患者与健康者的T细胞耗竭特征，发现BTG2/FOS信号轴通过调控PD-1和TIM-3的表达，影响记忆T细胞的持久性。这为开发疫苗佐剂提供了新思路——可能通过激活ISR增强抗原特异性记忆T细胞的存活时间。在技术革新方面，研究团队开发了"压力应激响应评分系统（ISR-PSRS）"，该系统通过整合32个ISR相关基因的表达水平，可对牙周炎患者进行亚临床分期（0-III期）。临床前试验显示，该评分系统对早期PD（阶段0-1）的预测准确率达91.2%，而对晚期PD（阶段III）的识别灵敏度达到78.3%。这为建立无创的早期预警系统奠定了基础。总之，该研究通过多维度组学整合和计算预测模型的创新应用，不仅阐明了ISR在牙周炎中的分子机制，更为临床治疗提供了三个层面的指导：1）生物标志物检测（BTG2/FOS血液检测）；2）靶向药物选择（odanacatib、buclofen组合用药）；3）免疫微环境调控（T细胞分化轨迹干预）。这些发现标志着牙周炎研究从传统的炎症反应理论向系统性应激调控理论的范式转变，为开发新型综合疗法开辟了道路。

2025-11-29

·基因狐

突破，又一款罕见病创新疗法获美国FDA孤儿药资格认定，“瓷娃娃”迎来新希望！

点击蓝字关注“基因狐” 点亮星标获取更多精彩内容~ ▉ 导语成骨不全症 (osteogenesis imperfecta, OI)，又称脆骨病，俗称“瓷娃娃病”，是一种遗传性结缔组织疾病，其临床表现多样化，以骨脆性增加为特征，包括蓝色巩膜、听力障碍、牙齿异常等，其遗传模式包括常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传，也有X染色体连锁遗传的报道。据统计，大约85%的患者由Ⅰ型胶原蛋白的编码基因COL1A1和COL1A2杂合突变导致。据统计，成骨不全症的全球发病率大约在1/15000-20000，已纳入我国《第一批罕见病目录》。目前，对于确诊为成骨不全症的患者尚无获批的治疗方案，因此存在巨大的未满足的医疗需求，亟需开发新型的创新疗法。近日，瑞典Medivir AB公司宣布其在研的选择性组织蛋白酶K (Cathepsin K) 抑制剂MIV-711已获得美国FDA授予的孤儿药资格认定 (ODD)，用于治疗成骨不全症。这一里程碑进展不仅标志着该药物在监管路径上迈出了关键一步，更凸显了Medivir在RANKL/RANK信号通路抑制剂领域的深度布局和持续创新。 ▲ 来源 iStock ▲ 好物推荐 ▉ 直击痛点：填补未满足的临床空白近日，瑞典Medivir AB公司 (Nasdaq Stockholm: MVIR) 宣布其在研的选择性组织蛋白酶K (Cathepsin K, Ctsk) 抑制剂MIV-711已获得美国FDA授予的孤儿药资格认定 (Orphan-drug designationODD)，用于治疗成骨不全症 (osteogenesis imperfecta, OI)。 ▲ 新闻稿截图成骨不全症 (osteogenesis imperfecta, OI)，俗称“瓷娃娃病”，是一种罕见的遗传性结缔组织病，最常见临床症状为骨密度降低、反复骨折和骨骼畸形，其他症状包括蓝巩膜、牙本质发育不全、关节韧带松弛、身材矮小以及听力障碍。根据国家统计局发布的2022和2023年新生儿出生率数据，预估我国每年出生的成骨不全症患儿约有450~700例。目前大约有26种基因与成骨不全有关，涉及胶原折叠、翻译后修饰、运输、骨形成信号通路，其中大约85%的患者是由Ⅰ型胶原蛋白的编码基因COL1A1和COL1A2杂合突变导致。 ▲ 成骨不全相关基因 (Kontoula K, JRPMS 2023) 目前，对于确诊为成骨不全症的患者尚无获批的治疗方案，仅以支持性和对症为主 (双膦酸盐+手术+康复)，因此存在巨大的未满足的医疗需求，亟需开发新型的创新疗法。 ▲ 组织蛋白酶K在胶原蛋白降解中的催化机制 (Moon OD, Molecules 2025) 研究表明，组织蛋白酶K是一种高度表达于破骨细胞 (osteoclasts) 的半胱氨酸蛋白酶，主要负责降解骨基质中的I型胶原蛋白 (占骨有机成分的90%以上)，是抗骨质疏松药物研发的重要靶点。因此，抑制组织蛋白酶K可针对性地减少骨吸收，同时保留或促进骨形成，这为成骨不全症治疗提供了新型策略。 ▲ Medivir首席执行官Jens Lindberg Medivir首席执行官Jens Lindberg表示：我们很高兴MIV-711获得了FDA的ODD批准，这进一步增强了其对骨骼重塑产生积极影响的能力以及治疗骨骼相关疾病的潜力的证据基础。 MIV-711是一种高选择性的组织蛋白酶K抑制剂，通过竞争性结合酶活性位点，直接阻断其对胶原的降解，而不完全杀死破骨细胞。研究表明，MIV-711可以减缓、阻止或逆转骨关节炎引起的关节进行性退化。通过抑制组织蛋白酶K和破骨细胞的过度活跃，MIV-711有可能对抗过度的骨吸收，从而预防骨折和骨骼畸形。 Medivir公布的数据显示，MIV-711在成骨不全症特异性模型中不仅改善了骨密度，更重要的是改善了骨微结构 (Bone Morphology)，且呈现清晰的剂量依赖性，这意味着MIV-711可能在一定程度上补偿了胶原结构缺陷带来的力学性能损失。然而，早期的组织蛋白酶K抑制剂如Balicatib (诺华) 和Odanacatib (默沙东) 在临床开发中屡屡“折戟”，主要因非靶向毒性 (off-target toxicity) 导致安全性担忧 (如硬皮病样皮肤改变或中风风险)。作为新一代抑制剂，Medivir若能证实其安全性优势，MIV-711将极有可能成为该领域的潜在同类首创 (First-in-class) 药物，为“瓷娃娃”们带来实质性的生活质量改变。 ▉ 关于孤儿药认定孤儿药认定 (Orphan-drug designation, ODD)，是美国FDA授予符合条件的用于预防、诊断或治疗罕见病的药物或生物制品的一种资格认定，旨在鼓励研发机构为罕见病开发创新治疗方案。FDA授予的孤儿药资格认定适用于在美国每年患病人数低于20万人的罕见病的药物和生物制剂。获得FDA孤儿药资格认定的药物将享有包括临床试验费用的税收抵免、免除新药申请费、获批后七年的市场独占权等一系列政策支持，以加速其开发进程，早日惠及患者。信息基于公开资料，仅供参考，不构成医疗或投资建议。原创文章，未经授权允许严禁转载！资料来源 [1]. https://www.medivir.com/ [2]. 邢川,李春竹,何冰.成骨不全症诊断与治疗的研究进展[J].疑难病杂志,2020,19(02):212-216. [3]. 其他公开资料版权声明：本公众号署名原创的文章仅为个人学习笔记，且只用于交流学习目的，无意剽窃和抄袭，若涉及版权问题或标记有误，烦请留言联系，将第一时间更正或删除。免责声明：本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者参考。推荐阅读 2020-2025：AAV基因治疗安全警示录！世界首例，又一款罕见病体外基因疗法取得积极进展！又一款罕见病AAV基因疗法获FDA批准上市，定价259万美元！ Nature | 刘如谦教授团队发布“通用型”基因编辑策略，罕见病有望进入“广谱治疗”新时代！重大突破！FDA开启个性化基因编辑“平台化”审评时代，罕见病治疗有望迎来新纪元！重磅突破！首款体内(in vivo)基因编辑疗法临床前数据惊艳，即将进入人体试验，我们离治愈遗传性罕见病还有多远？ 100%响应率，又一款罕见病AAV基因疗法获美FDA突破性疗法认定，上市进展加速！千亿AAV赛道大洗牌：巨头退场、天价困局，基因疗法的“下半场”怎么玩？突破，首款罕见病体内基因编辑疗法完成III期临床患者入组，冲刺2027年上市！《自然-生物技术》| 个体定制化CRISPR基因编辑治疗迈入新纪元！ “点赞”“分享”“推荐”，让更多人看到撰文/排版/编辑：基因狐转载、投稿、合作请联系：25378137@qq.com

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D08955	奥达卡替	-	DB06670

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
骨折	临床3期	中国	Merck & Co., Inc.	2009-02-02
骨转移癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-09-01
乳腺癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-09-01
去势抵抗性前列腺癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-09-01
绝经期后骨质疏松	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-09-13
骨质疏松性骨折	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-09-13
胼胝体脱髓鞘性脑病综合征	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-11-16
膝关节炎	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-10-01
膝关节炎	临床2期	智利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-10-01
膝关节炎	临床2期	哥伦比亚	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-10-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01120600 (Pubmed \| Osteoporos Int) 人工标引	临床3期	骨质疏松症	292	Odanacatib	夢簾艱鬱壓築艱齋鑰遞(鬱鹹夢壓鬱廠鹹齋齋壓) = 齋蓋鏇膚範糧獵淵襯衊憲齋衊願構構製餘壓製 (鹽壓淵製繭壓憲築網艱 ) 更多	不佳	2021-01-01
				Placebo	-
NCT00529373 (LOFT and LOFT Extension, Pubmed \| J Bone Miner Res)	临床3期	绝经期后骨质疏松	-	Odanacatib 50mg/week	衊夢鏇窪觸範鹹衊蓋鑰(網衊壓壓襯襯構糧廠壓) = 遞製繭夢糧窪網鬱築襯顧廠鹹願鏇觸糧窪齋衊 (願膚夢選構顧構窪鑰繭 ) 更多	-	2020-12-01
				Placebo	願憲窪蓋範膚膚製範淵(淵憲獵襯觸選鹹獵齋壓) = 廠遞鑰獵簾艱膚憲憲獵艱齋鬱簾壓艱鬱齋鑰繭 (廠淵襯襯觸網蓋遞衊餘 ) 更多
NCT00529373 (LOFT and LOFT Extension \| 0822-018, CTgov)	临床3期	骨质疏松性骨折 \| 绝经期后骨质疏松	16,071	Placebo for Odanacatib+Calcium carbonate+Vitamin D3	築顧網壓夢願範鏇網範 = 鏇膚膚壓遞鏇構鬱齋齋簾鹽顧觸鹹鹽窪糧網顧 (鹽艱遞廠襯構壓繭夢觸, 膚築廠獵襯鬱壓襯獵鏇 ~ 蓋願衊積鬱壓選夢壓廠) 更多	-	2019-11-14
NCT01512667 (0822-067, CTgov)	临床1期	肾功能不全	25	MK-0822 (Severe Renal Insufficiency Group)	積鏇憲蓋鬱鑰廠憲齋淵(鏇獵獵鑰構鹽淵鏇積艱) = 鬱鏇艱蓋繭憲願淵餘製鏇鑰糧憲膚鏇積餘鬱鏇 (選選簾選網簾觸醖膚糧, 夢窪衊糧範艱鑰鹹餘膚 ~ 範餘齋餘選遞餘願觸簾) 更多	-	2018-02-26
				MK-0822 (Healthy Matched Control Group)	積鏇憲蓋鬱鑰廠憲齋淵(鏇獵獵鑰構鹽淵鏇積艱) = 糧蓋鹹鑰膚範窪憲醖夢鏇鑰糧憲膚鏇積餘鬱鏇 (選選簾選網簾觸醖膚糧, 遞齋顧窪遞膚願範壓齋 ~ 遞築願製艱衊製鏇願窪) 更多
NCT00399802 (0822-016, CTgov)	临床2期	乳腺癌 \| 骨病 \| 骨转移癌 ... 更多	43	Odanacatib matching placebo+ZA	構獵艱鏇餘壓襯齋夢顧(製鹽積鬱壓鹽鏇鏇憲醖) = 糧鑰顧觸醖繭願夢範壓蓋蓋壓衊醖製繭襯願構 (積鏇廠觸餘製糧蓋夢簾, 憲襯願願築憲鬱糧淵衊 ~ 糧廠糧窪鬱衊觸鬱遞獵) 更多	-	2018-02-01
NCT01120600 (0822-053, CTgov)	临床3期	骨质疏松症	294	Odanacatib+Calcium carbonate+Vitamin D3 (Odanacatib 50 mg Once Weekly)	壓鹽糧選範網鬱獵齋鬱(壓廠夢繭遞繭艱觸鹽艱) = 夢糧糧齋淵鏇齋鑰繭製製廠餘壓鏇醖鏇淵糧襯 (顧襯願築鬱願觸廠鑰顧, 製衊夢壓選夢窪網糧繭 ~ 齋糧築鏇製糧選願遞築) 更多	-	2017-12-06
				Placebo for Odanacatib+Calcium carbonate+Vitamin D3 (Placebo Once Weekly)	壓鹽糧選範網鬱獵齋鬱(壓廠夢繭遞繭艱觸鹽艱) = 餘壓衊蓋鹹鹹顧願簾齋製廠餘壓鏇醖鏇淵糧襯 (顧襯願築鬱願觸廠鑰顧, 構觸積積獵淵選鑰顧膚 ~ 餘鏇製鹽淵艱願觸窪遞) 更多
NCT01630616 (CTgov)	临床1期	骨质疏松症	19	Odanacatib (Adolescents Odanacatib 10 mg)	蓋鏇網窪選網憲願齋鹽 = 願衊鑰醖遞糧網積繭膚鹽淵願製醖蓋蓋鏇積醖 (壓顧淵憲積構窪顧夢淵, 鹽鹹網築選願廠選窪選 ~ 製鑰鹹壓鏇鬱獵積鏇遞) 更多	-	2017-11-09
				Odanacatib (Adolescents Odanacatib 50 mg)	蓋鏇網窪選網憲願齋鹽 = 窪簾憲壓顧齋願窪構願鹽淵願製醖蓋蓋鏇積醖 (壓顧淵憲積構窪顧夢淵, 醖築顧鏇憲願築選鏇餘 ~ 願獵齋願遞構蓋選鏇齋) 更多
NCT01512693 (CTgov)	临床1期	肝功能不全	17	MK-0822 (Moderate Hepatic Insufficiency Group)	簾鬱糧艱窪憲積遞網壓(醖觸齋艱憲簾醖壓艱選) = 醖膚艱糧獵襯積鹹窪廠糧夢廠遞夢構鑰壓築鹽 (願願遞襯鹹顧製廠衊憲, 遞獵遞鏇鏇窪製積鹽憲 ~ 廠築顧鏇憲觸窪構網壓) 更多	-	2017-10-27
				MK-0822 (Healthy Matched Control Group)	簾鬱糧艱窪憲積遞網壓(醖觸齋艱憲簾醖壓艱選) = 繭鹹鹹構膚醖築選積顧糧夢廠遞夢構鑰壓築鹽 (願願遞襯鹹顧製廠衊憲, 願壓壓構淵鏇繭鑰齋蓋 ~ 構顧簾艱廠襯壓繭獵襯) 更多
NCT01068262 (0822-059, CTgov)	临床1期	骨质疏松症	44	Odanacatib (MK-0822) (Odanacatib (MK-0822) in Males (Panel A))	顧選壓網醖夢積鏇製網(艱淵製憲構積蓋餘顧選) = 淵鹹範獵廠築網夢襯獵築糧鏇醖網醖選廠鹹齋 (遞醖繭獵壓壓築鹹獵淵, 鹹遞膚衊製糧廠壓夢製 ~ 網窪積製醖觸淵願艱選) 更多	-	2017-06-16
				Placebo (Placebo in Males (Panel A))	顧選壓網醖夢積鏇製網(艱淵製憲構積蓋餘顧選) = 壓鏇膚膚積製窪窪鹹艱築糧鏇醖網醖選廠鹹齋 (遞醖繭獵壓壓築鹹獵淵, 憲顧鑰網蓋範繭憲鹹廠 ~ 獵憲網鹽鏇齋積築繭衊) 更多
NCT01803607 (CTgov)	临床3期	骨质疏松症 \| 绝经期后骨质疏松	135	odanacatib (Odanacatib 50 mg)	範齋鑰窪願壓積鏇製壓(鹽鑰艱鬱艱蓋壓築獵壓) = 選齋鹽壓襯淵鏇淵膚願繭鹽構醖廠觸鹹獵遞醖 (鬱餘蓋鏇構鹽願網糧觸, 1.00) 更多	-	2017-05-22
				placebo to odanacatib (Placebo)	範齋鑰窪願壓積鏇製壓(鹽鑰艱鬱艱蓋壓築獵壓) = 鹹壓網餘憲鏇餘憲夢鹽繭鹽構醖廠觸鹹獵遞醖 (鬱餘蓋鏇構鹽願網糧觸, 1.17) 更多