A Phase III Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Effects of Odanacatib (MK-0822) on Bone Mineral Density (BMD) and Overall Safety in the Treatment of Osteoporosis in Postmenopausal Women Previously Treated With an Oral Bisphosphonate

The purpose of this study is to assess to what extent sequential treatment with odanacatib results in incremental gains in bone mineral density (BMD) over time in female participants who have received at least 3 years of bisphosphonate therapy. It was hypothesized that odanacatib treatment would increase femoral neck BMD relative to placebo after 24 months.

开始日期2013-03-14

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

NCT01630616

/ Terminated临床1期

A Single-Dose Study to Assess the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Safety, and Tolerability of Odanacatib in Adolescents and Young Adults Treated With Glucocorticoids

This study will assess the safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of odanacatib in mature adolescents and young adults who are currently receiving glucocorticoid therapy. The primary hypotheses for the study are that a single dose of odanacatib is well tolerated in mature adolescents and following single dose administration of odanacatib 50 mg, there is no clinically important difference in AUC0-inf between mature adolescents and young adults.

开始日期2013-03-12

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

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2026-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Pyrrolopyrimidines: A promising scaffold for the development of novel cathepsin K inhibitors

Article

作者: Yu, Ji Hoon ; Jung, Go-Ni ; Min, Sang-Hyun ; Kim, Jun Woo ; Lee, Jusuk ; Ma, Min-Jung ; Jung, Kyung Jin ; Lee, Yuri ; Lee, Ji Hoon

Cathepsin K, a pivotal enzyme in bone resorption, represents a novel target for the treatment of osteoporosis; however, a clinically approved drug targeting this enzyme remains elusive. Despite intensive research by pharmaceutical companies on cathepsin K inhibitors as potential antiresorptive agents for osteoporosis, the clinical development of these inhibitors has been hindered by several obstacles. These hurdles include limited selectivity for cathepsin K over other cathepsin enzymes, unfavorable pharmacokinetic profiles, and safety concerns. Meanwhile, pyrrolopyrimidines have emerged as promising compounds to overcome these limitations. A focused medicinal chemistry campaign successfully identified several pyrrolopyrimidine derivatives as potential leads for preclinical studies. These compounds demonstrated low toxicity and high efficacy in vitro through selective inhibition of cathepsin K without affecting other cathepsin enzymes. This study involved determining the X-ray crystal structure of cathepsin K in complex with the compound, in parallel with structure-activity relationship (SAR) studies. Incorporating a basic residue capable of forming ionic interactions within the side chain of the core pyrrolopyrimidine structure enhanced selectivity for cathepsin K. In particular, analog 9d exhibited a superior selectivity compared to odanacatib. Furthermore, the preclinical compound 9d exhibited promising oral bioavailability of 28.3 %, which, along with a significant reduction in systemic toxicity, further supports the development this compound as an oral therapeutic agent. The promising pharmacokinetic properties and low toxicity of 9d make it an ideal candidate for osteoporosis treatment.

2025-12-01·CLINICAL ORAL IMPLANTS RESEARCH

Odanacatib Coating Supports Osseointegration of Implants: A Preclinical Study

Article

作者: Júnior, Idelmo Rangel Garcia ; Cervantes, Lara Cristina Cunha ; Berton, Sara Alves ; Gruber, Reinhard ; Kampleitner, Carina ; Marchiolli, Caroline Liberato ; Souza, Francisley Ávila ; dos Santos Sanches, Natália ; Okamoto, Roberta ; Stein, Maria Cristina Ruiz Voms ; do Prado, Estéfany Lopes Lemes

ABSTRACT:

Introduction:

Odanacatib (ODN), a cathepsin K inhibitor, is a drug that reduces bone resorption while preserving bone formation. ODN was initially developed for the treatment of postmenopausal osteoporosis, but further development as a systemic medication has been discontinued. Here, we propose ODN as a topical treatment, the coating of dental implants, to achieve an anabolic shift of early osseointegration.

Material and Methods:

To this aim, we have coated double acid etching titanium implants (SLA) with and without ODN dispersed in a simulated body fluid (SBF). The implants were inserted into the tibia of 72 male Wistar rats and osseointegration was studied on Days 15 and 40. Biomechanical testing, micro‐computed microtomography, and histomorphometric analyses were performed.

Results:

Biomechanical testing reveals that after 15 days of healing, removal torque increased from 2.5 Ncm (1.5–4.4) to 3.9 Ncm (1.7–7.6) when comparing SBF alone with SBF containing ODN, respectively ( p = 0.017). Consistently, micro‐computed microtomography indicated that local bone volume increased from 24.4% (13.86–32.45) to 32.8% (19.7–39.4), respectively ( p = 0.003). The same was true for presumed bone‐to‐implant contact, which was 34.38% (27.0–50.0) and 43.33% (31.6–54.2), respectively ( p = 0.035). Histomorphometric analyses confirmed that the new bone area per total area increased from 34.78% (18.9–43.7) to 41.10% (23.5–54.0), respectively ( p = 0.102). This trend proceeds after 40 days of osseointegration.

Discussion:

These findings suggest that topical delivery of a cathepsin K inhibitor can support the early osseointegration phase in an ectopic rodent implantation model.

2025-10-28·JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH

Treatment-related changes in total hip bone mineral density are applicable to trials of varied study designs and to drugs with differing mechanisms of action: meta-regression results from the FNIH-ASBMR SABRE study

Article

作者: Schini, Marian ; Eastell, Richard ; Vilaca, Tatiane ; Bouxsein, Mary L ; Vittinghoff, Eric ; Bauer, Douglas C ; Thompson, Austin ; Black, Dennis M ; Lui, Li-Yung ; Ewing, Susan K

Abstract:

Emerging anti-osteoporosis therapies might present varied mechanisms of action and demand active control groups or sequential therapies due to ethical or mechanistic reasons. We previously showed a strong association between treatment-induced changes in total hip BMD (THBMD) at 12 and 24 mo and reduced fracture risk in placebo-controlled trials. We determined the surrogate threshold effect: the minimum THBMD difference (active-placebo) in a trial that would predict a significant reduction in fracture risk in trials. In this analysis, we investigated whether these associations are influenced by drug mechanism of action or trial design, including treatment with an anabolic followed by an antiresorptive compared to active control or placebo. We analyzed individual patient data from 22 randomized, placebo-controlled trials (17 antiresorptive, 3 PTH analogs, 1 odanacatib, and 1 romosozumab placebo-controlled phase), and 3 trials of an anabolic followed by an antiresorptive (1 PTH analog and 2 romosozumab). We established treatment-related differences in THBMD changes, calculated fracture risk reductions for radiologic vertebral and all clinical fractures, and estimated study-level associations between these features via meta-regression. We found consistent associations between treatment-related THBMD changes and fracture risk reduction across different drug mechanisms and trial designs. Among placebo-controlled trials, the r2 values for vertebral fractures were 0.73 (p = .0001) and 0.78 (p = .0002) at 24 mo, and 0.59 (p = .0003) and 0.70 (p = .0007) at 12 mo for all drugs vs only antiresorptive drugs, respectively. Similarly, for all clinical fractures, the r2 were 0.71 (p < .0001) and 0.65 (p = .0009) at 24 mo and 0.46 (p = .0007) and 0.51 (p = .002) at 12 mo for all drugs vs only antiresorptive drugs. For trials of an anabolic followed by an antiresorptive, the association between THBMD change and fracture risk reduction was similar to that for the placebo-controlled monotherapy trials. Our analyses indicate robust associations between treatment-induced THBMD changes and fracture risk reduction across various anti-osteoporosis therapies and trial designs, suggesting that treatment-induced changes in THBMD predict anti-fracture efficacy regardless of drug mechanism or trial design.

项与奥达卡替相关的新闻（医药）

2026-09-09

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未满足临床需求疾病全面汇编·详尽版（二）

作者：Jeff 涵盖章节：内分泌科｜肾脏内科 | 血液科 | 风湿免疫科 | 神经内科 | 感染科内分泌科 1型糖尿病（T1DM）疾病特征 T1DM是一种自身免疫性疾病，胰岛β细胞被T细胞介导的自身免疫反应选择性破坏，导致绝对性胰岛素缺乏流行病学：中国T1DM发病率约（1-3）/10万，患病率约（80-150）/10万（估计患者约80-200万，其中约50-70%为成人LADA）预后：T1DM患者预期寿命比普通人缩短约10-20年；主要死因是心血管疾病和糖尿病肾病现有治疗困境胰岛素：是T1DM的”维生治疗”，但面临：低血糖：严重低血糖（需要他人帮助）发生率约4-6%/年；凌晨低血糖、夜间低血糖是最危险的类型；反复低血糖导致无感知性低血糖（impaired hypoglycemia awareness）血糖波动：无法完美模拟生理性胰岛素分泌曲线；即使是胰岛素泵（CSII）也无法做到完全闭环生活质量和心理负担：T1DM患者每天需进行4-10次指尖血糖监测和胰岛素注射 “人工胰腺”（闭环系统，HCL）：胰岛素泵+CGM+闭环算法组成混合闭环系统，已在发达国家上市；但中国可及性极低：胰岛素泵年费用约5-15万人民币免疫调节治疗（早期干预）： Teplizumab（抗CD3单抗）：已获FDA批准用于延缓T1DM进展（在高危人群，stage 2期），但不能逆转已发生的β细胞损伤 ATG（抗胸腺细胞球蛋白）+G-CSF：在T1DM新诊断患者中可短暂保存β细胞，但效果不持久低剂量IL-2：可选择性扩增Treg细胞，但治疗窗口狭窄 β细胞替代治疗：胰腺移植/胰岛移植：可恢复血糖正常，但供体极度稀缺，免疫抑制需终身服用干细胞β细胞：Vertex Pharmaceuticals的VX-880（干细胞来源的胰岛β细胞）在I/II期试验中显示可产生内源性胰岛素，但需要免疫抑制未满足需求的本质无需免疫抑制的β细胞替代：这是T1DM的终极目标——用健康β细胞替换受损β细胞，且不需要终身免疫抑制血糖自动响应型胰岛素：智能胰岛素（葡萄糖响应性胰岛素）和闭环系统是近期目标，但中国可及性是最大障碍预防T1DM进展：Teplizumab已在stage 2 T1DM中证明有效；但早期筛查在人群中尚未普及低血糖感知受损（HAA）：无感知性低血糖患者每年严重低血糖风险>50%，目前无有效药物恢复低血糖感知全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注干细胞β细胞（VX-880）同种异体干细胞来源β细胞 I/II期 Vertex，胰岛素独立性初步显示干细胞β细胞（封装版） VX-264 I期免疫隔离封装智能胰岛素 NNC0415-0000 临床前葡萄糖响应性 SGLT2i（辅助治疗） SGLT2i用于T1DM 临床（欧盟已批）中国未批T1DM适应证 Pramlintide（辅助治疗）淀粉素类似物已上市（美国）减少餐后血糖波动低剂量IL-2 IL-2 II期 Treg扩增闭环系统（商业化） MiniMed 780G 已上市（全球）中国可及性低基因编辑β细胞 CRISPR-Cas9编辑临床前免疫逃避+功能增强竞争格局 T1DM治疗器械（胰岛素泵、CGM）由美敦力、Dexcom、Insulet等主导，中国本土企业（微泰医疗、硅基仿生）正在追赶干细胞β细胞治疗是T1DM最前沿的竞争领域，Vertex处于领先地位立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ 中国T1DM患者约80-200万，诊断率和治疗率均有提升空间 CGM和胰岛素泵的国产化是中期机会（价格下降→可及性提升）干细胞β细胞治疗和智能胰岛素是长期布局 2型糖尿病——糖尿病慢性并发症疾病特征中国糖尿病患病率约11.9%（2021 IDF），患者约1.4亿（全球第一），其中>95%为T2DM 糖尿病慢性并发症是”未满足需求”的主体：糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病肾病（DKD）、糖尿病神经病变（DPN，含糖尿病足）糖尿病肾病（DKD）：中国DKD已超越肾小球肾炎成为中国ESRD第一位病因，约20-30%的糖尿病患者合并CKD 现有治疗困境糖尿病肾病（DKD） ACEI/ARB：是DKD基础治疗，但仅能延缓约30-50%的DKD进展，无法完全阻止ESRD SGLT2抑制剂（恩格列净、卡格列净、达格列净）：里程碑式突破：可降低DKD进展至ESRD约30%，降低心血管事件约30%，降低全因死亡约20% 但：仅对eGFR>20ml/min/1.73m²的DKD患者有效非甾体MRA（非奈利酮，Finerenone）：在T2DM合并CKD患者中，非奈利酮可减少DKD进展约18%，减少心血管事件约14% 但：高钾血症风险（约10%患者需要停药）；对eGFR<25的DKD患者获益证据有限 GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽等）：FLOW研究显示肾脏保护（减少肾脏事件）约24% DKD进展至ESRD后的肾脏替代治疗：中国血液透析患者约80-100万，其中约40-50%为DKD患者；透析费用高且生活质量极差糖尿病足糖尿病足溃疡（DFU）：年死亡率约5%（无截肢者）-25%（截肢者）治疗困境：清创+负压吸引+局部敷料是基础，但DFU患者往往合并PAD（60-70%）和周围神经病变；严重DFU最终面临截肢，截肢术后5年死亡率>50% 未满足需求的本质晚期DKD（eGFR<20）无有效治疗：SGLT2i和非奈利酮在eGFR极低时疗效受限 DKD的肾脏纤维化无法逆转：即使血糖/血压/蛋白尿控制良好，已形成的肾纤维化不会消退 DFU的全身性促愈合药物：局部治疗+抗菌不足以解决DFU的愈合问题全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 SGLT2i+非奈利酮联合联合治疗已上市 DKD标准治疗选择性Endothelin A受体拮抗剂 Atrasentan III期抗蛋白尿 Aldosterone synthase抑制剂 Baxdrostat II期选择性抑制醛固酮 IL-11拮抗剂抗IL-11单抗临床前抗肾纤维化 VEGF基因治疗（DFU） VZ101 探索局部注射自体BM-MNC（DFU）干细胞移植探索促血管生成竞争格局 DKD药物市场由SGLT2i和非奈利酮主导，国产化竞争激烈 DFU市场以器械和局部产品为主，药物市场几乎空白立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ 中国DKD患者>3000万，SGLT2i和非奈利酮的国产化是短期机会针对eGFR<20的晚期DKD药物是差异化竞争蓝海 DFU促愈合药物（尤其是针对合并PAD的DFU）是蓝海中的蓝海骨质疏松症——严重骨质疏松（已发生脆性骨折）疾病特征中国骨质疏松患病率：50岁以上人群约19.2%（约5000万患者）；70岁以上人群>50% 髋部骨折1年死亡率约20-30%，1年内再骨折率约20%，被称为”人生最后一次骨折” 现有治疗困境钙剂+维生素D：仅能轻微延缓骨密度下降（约1-2%/年）；无法预防椎体骨折双膦酸盐（阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸）：可降低椎体骨折约40-50%、髋部骨折约30-40%，但口服双膦酸盐依从性差（约50%患者1年内停药）下颌骨坏死（ONJ）和非典型股骨骨折（AFF）与长期使用相关对极重度骨质疏松患者，仍有较高残余骨折风险地舒单抗（Denosumab，RANKL抗体）：每6个月皮下注射60mg，可显著降低椎体（68%）、髋部（40%）和非椎体骨折但：停用地舒单抗后骨密度快速丢失（反弹性骨折风险）；长期使用仍有ONJ/AFF风险；价格较高促骨形成药物：特立帕肽（PTH 1-34）：唯一FDA批准的可促进骨形成的药物，18-24个月疗程，可降低椎体骨折约65%，但价格昂贵（约5-8万人民币/年）罗莫珠单抗（Romosozumab，sclerostin抗体）：先促进骨形成（1年）→再改用双膦酸盐，但增加心血管事件风险；中国可及性有限未满足需求的本质骨折风险极高的极重度骨质疏松：现有药物即使充分使用，仍有约20-30%的高残余骨折风险长期使用双膦酸盐/地舒单抗的依从性和安全性：需要更安全的口服药物替代长期注射停用地舒单抗后的反弹：缺乏应对策略男性骨质疏松：往往被忽视；药物治疗选择比女性更少全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 SOST/sclerostin抗体 Romosozumab 已上市（欧美）中国未批 Abaloparatide（PTHrP 1-34类似物） Tymlos 已上市（美国）促骨形成 Cathepsin K抑制剂 Odanacatib III期失败 MK-0822 PTH1-17类似物 TransCon PTH III期长效PTH替代竞争格局促骨形成药物在中国市场渗透率极低，价格是主要障碍立项价值评估：⭐⭐⭐ 中国骨质疏松患者>5000万，治疗率<20%（即使在已发生骨折的患者中），市场潜力巨大男性骨质疏松和糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）是细分蓝海肾脏内科 IgA肾病——亚洲最高发的原发性肾小球疾病疾病特征 IgA肾病（IgAN）：以半乳糖缺乏型IgA1（Gd-IgA1）及其自身抗体在肾小球系膜区沉积为特征流行病学：是全球最常见的原发性肾小球疾病；亚洲发病率最高（中国>50% IgAN患者，占肾活检的20-30%）；估计中国IgAN患者约200-400万发病年龄：青壮年为主（中位诊断年龄约30岁）；>50%患者在诊断后20-30年内进展至ESRD 预后：10年肾脏存活率约50-70%；持续蛋白尿（>1g/天）和高血压是进展至ESRD的最强预测因子现有治疗困境支持治疗（基石）：优化血压控制和最大耐受剂量的RAS阻断是基础，但即使充分RAS阻断，仍有约30-50%患者蛋白尿>1g/天免疫抑制治疗：糖皮质激素：TESTING研究显示可减少IgAN患者复合肾脏终点约47%，但严重感染风险显著增加，导致该研究提前终止高剂量臂环磷酰胺+激素：对于快速进展型IgAN有效，但副作用大（骨髓抑制、出血性膀胱炎、不孕）吗替麦考酚酯（MMF）：在亚洲IgAN患者中有部分研究，但缺乏大型RCT支持羟氯喹：在IgAN中有研究，可降低蛋白尿，但长期安全性待验证靶向治疗（BAFF/APRIL通路）：泰它西普（BLyS/APRIL双靶点融合蛋白）：2022年NMPA批准用于SLE；在IgAN的II期研究中，24周后24小时尿蛋白下降约50%，eGFR稳定 Narsoplimab（OMS721，抗MASP-2单抗）：靶向凝集素补体途径，IgAN II期研究显示降低蛋白尿>50%，III期LUMINAR-1研究中 Iptacopan（LN-888，抗Factor B）：补体旁路途径抑制剂，IgAN II期研究显示降低蛋白尿>30% 未满足需求的本质疾病根源（Gd-IgA1的来源）：IgAN发病的”肠道免疫失调”假说认为Gd-IgA1来源于肠道黏膜相关淋巴组织，但肠道靶向治疗效果有限补体激活的精准阻断：IgAN的补体激活涉及3条途径（旁路途经、凝集素途径、终末途径），最佳阻断策略尚不清楚持续性蛋白尿>1g/天的控制：即使RAS阻断，>1g/天蛋白尿的IgAN患者进展风险仍高 IgA肾病的精准风险分层：哪些患者需要激进免疫抑制？哪些仅需支持治疗？全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段临床数据备注 BAFF/APRIL双靶点泰它西普 NMPA已批（SLE），IgAN III期蛋白尿下降50% 荣昌生物抗MASP-2单抗 Narsoplimab（OMS721） III期（LUMINAR-1）蛋白尿下降>50% Omeros 抗Factor B（iptacopan） LNP023 II期蛋白尿下降>30% 诺华布地奈德靶向释放（Nefecon） Nefecon III期（NEFIGAN）蛋白尿下降 Ironwood SGLT2i 达格列净已上市延缓eGFR下降已验证内皮素A受体拮抗剂 Atrasentan II期（ALIGN）蛋白尿下降 Chinook 竞争格局 IgAN是近5年肾病领域最受关注的疾病之一，多个靶向补体的创新药物进入后期临床中国本土优势明显：IgAN是亚洲高发疾病，中国患者基数全球最大，中国本土企业在BAFF/APRIL靶点布局积极立项价值评估：⭐⭐⭐⭐⭐ IgA肾病是亚洲特有、中国高发的”皇冠级”立项疾病补体靶向治疗（BAFF/APRIL/MASP-2/Factor B）是已验证的赛道，中国本土企业有差异化优势 SGLT2i+泰它西普/iptacopan的联合方案可能是未来IgAN的标准治疗狼疮性肾炎（LN）——难治性增殖型疾病特征系统性红斑狼疮（SLE）：中国SLE患病率约（30-70）/10万，患者约100万（全球最多）狼疮性肾炎（LN）：约50-60%的SLE患者合并肾脏损害，其中约10-20%进展至ESRD；LN是SLE患者主要死因之一难治性LN定义：标准治疗（糖皮质激素+环磷酰胺或MMF）后仍有持续性蛋白尿（>1g/天）和/或eGFR持续下降；或反复复发现有治疗困境标准免疫抑制治疗： MMF方案：MMF 2-3g/天+糖皮质激素，与CYC方案疗效相当，MMF更安全；但MMF在中国可及性差（费用高） CYC方案：静脉CYC+激素，诱导缓解后AZA维持；长期使用导致卵巢功能衰竭（>40%<30岁女性经历POI）、骨髓抑制、感染生物制剂：贝利木单抗（Belimumab）：BLISS-LN研究（III期）证实：52周完全肾脏缓解率（CRR）显著提高（43% vs 32%）；已获FDA和NMPA批准用于LN Voclosporin（钙调磷酸酶抑制剂）：FDA批准用于LN（2021年）；48周CRR率显著高于安慰剂组（40% vs 26%）利妥昔单抗（抗CD20单抗）：在LN中广泛使用（超说明书），但LUNAR研究（III期）未达主要终点难治性LN（增殖型）：即使贝利木单抗和Voclosporin已上市，约20-30%LN患者仍无法达到CRR 未满足需求的本质 LN的精准分型和个体化治疗：不是所有LN患者都需要同样的治疗强度 LN的维持治疗：羟氯喹是LN治疗的基础，但维持期的免疫抑制剂选择尚存争议 LN合并妊娠：妊娠期间LN复发风险高，且免疫抑制剂选择受限 LN的早期预测：哪些患者会进展至ESRD？全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注奥妥珠单抗（抗CD20） Obinutuzumab III期（NOBILITY）对照利妥昔单抗 Anifrolumab（抗IFNAR1） III期 IFN通路 SLEIII期已完成 Voclosporin（已批）已上市 CNI CNI类 JAK抑制剂 Upadacitinib+伏环孢素 III期 JAK+CNI联合 TYK2抑制剂 Deucravacitinib II期（SLE） BMS 抗CD38单抗 Felzartamab II期浆细胞耗竭 BAFF/APRIL双靶点泰它西普 III期（LN）中国本土竞争格局 LN市场由贝利木单抗和Voclosporin主导；Voclosporin已在中国申报中国本土：泰它西普（SLE已批，LN III期）是重要竞争者立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ 中国SLE/LN患者全球最多；LN是SLE最重要的致死致残原因 BAFF/APRIL双靶点和Voclosporin的中国本土化是短期机会 ANCA相关血管炎（AAV）——难治/复发型疾病特征 ANCA相关血管炎（AAV）包括：肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）流行病学：中国MPA发病率高于GPA；约50-70% AAV患者合并肾脏损害（MPA-ANCA肾炎） ANCA靶抗原：PR3（约20-30%）和MPO（约60-70%，中国>80%） AAV肾脏损害：寡免疫沉积型坏死性新月体性肾小球肾炎，可快速进展至ESRD 现有治疗困境标准治疗（环磷酰胺+激素，或利妥昔单抗+激素）： CYC+高剂量糖皮质激素是AAV的经典诱导缓解治疗，80-90%患者可达缓解，但长期使用CYC的毒性与LN相同；约30-50%患者在5年内复发利妥昔单抗（RTX）： RAVE研究显示RTX在诱导缓解方面非劣于CYC，且在PR3-ANCA阳性患者中优于CYC 困境：约15-20%患者对RTX无应答；重复RTX输注长期B细胞耗竭导致感染风险累积 Avacopan（CCX168，抗C5aR拮抗剂）： ADVOCATE研究（III期）：Avacopan+激素减量方案vs标准CYC+激素方案，52周缓解率不劣于标准治疗，且肾功能改善更优已获FDA批准用于AAV（2021年），是近30年来AAV领域首个新机制药物但在中国可及性极低未满足需求的本质复发型AAV（>50%患者5年内复发）：缺乏预防复发的有效药物；RTX重复输注有感染累积风险 RTX无效的AAV（难治性AAV）：约15-20%患者对RTX+CYC均无应答 EGPA（嗜酸性肉芽肿性血管炎）：美泊利珠单抗（抗IL-5）已在EGPA中获批，但约30-40%患者仍有持续症状全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 Avacopan（已批） C5aR拮抗剂 FDA已批中国可及性差 Avacopan类似药国产化早期中国机会 RTX类似药（生物类似药）国产RTX 已批降低成本 BTK抑制剂 Fenebrutinib III期（AAV）靶向B细胞和先天免疫 Abatacept（CTLA4-Ig）阿巴西普 II期 T细胞共刺激补体C1s抑制剂 Sutimimab II期替代激素竞争格局 Avacopan是首个口服、非免疫抑制性AAV药物，中国本土化是明显机会立项价值评估：⭐⭐⭐ AAV是罕见病（中国估计患者约5-10万），但Avacopan的成功证明了C5aR靶点的临床价值中国AAV患者以MPO-ANCA（MPA）为主，与西方PR3-ANCA（GPA）主导不同常染色体显性多囊肾病（ADPKD）疾病特征 ADPKD是最常见的遗传性肾病（>90%为PKD1突变，约15%为PKD2突变）；中国估计患者约100-200万约50%患者在70岁时进展至ESRD；双侧肾脏无数囊肿进行性增大（可达正常肾脏的3-5倍）现有治疗困境托伐普坦（Tolvaptan，V2R拮抗剂）： TEMPO 3:4研究：3年治疗延缓肾脏体积增长约49%，延缓eGFR下降约30%；已获FDA和NMPA批准用于快速进展型ADPKD 困境：肝毒性（约2-4%患者出现转氨酶显著升高）；需要每月监测肝功能；服药负担大（每日2次）；价格昂贵（年费用约5-8万人民币） mTOR抑制剂（西罗莫司/依维莫司）：在ADPKD动物模型中有效，但RCT未显示肾脏保护未满足需求的本质托伐普坦的安全性问题：需要更安全的V2R拮抗剂或替代机制药物 PKD2突变型ADPKD的治疗：PKD2突变型进展较慢但缺乏专门研究非V2R通路的囊肿增大机制：cAMP、mTOR、EGF、AMPK等通路也参与囊肿增大全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 V2R拮抗剂 Tolvaptan（已批）已上市肝毒性是主要问题 PDE1抑制剂 CHL-1 临床前减少cAMP HIF-1α稳定剂 Vadadustat 探索增加AMPK CRISPR基因编辑基因治疗临床前根本性治愈竞争格局 ADPKD药物研发管线稀疏，托伐普坦几乎是唯一的治疗药物中国ADPKD患者>100万，托伐普坦的可及性和费用是主要问题立项价值评估：⭐⭐⭐ ADPKD患者基数中等但高度未满足需求；国产托伐普坦仿制药和更安全的V2R拮抗剂是差异化机会血液科复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）疾病特征 MM是中国第二常见的血液系统恶性肿瘤；发病率约（1-1.5）/10万，患病率约10-15/10万（估计患者约10-15万）诊断：中老年（中位年龄约65岁）；骨髓克隆性浆细胞≥10%+终末器官损害（CRAB）预后：年轻Fit患者中位OS>7-10年，但R/R MM患者中位OS仅3-5年现有治疗困境 BCMA靶向治疗（革命性突破）： CAR-T：Ide-cel（Abecma）和Cilta-cel（Carvykti，金斯瑞/传奇生物）已获FDA批准；中国本土CAR-T赛道拥挤（超过10个在研） ADC：Belantamab mafodotin（Blenrep）已获FDA加速批准（但因确证性试验未达终点，已自愿撤市）困境： CAR-T的局限性：长期疗效不确定（中位PFS约12-18个月）；T细胞耗竭；髓外病变（EMD）效果极差；价格极高（Carvykti中国定价约120万人民币） BCMA靶点的竞争红海：几乎所有大Pharma和中国Biotech都布局了BCMA CAR-T 髓外病变（EMD）：约10-15% MM患者出现髓外病变，是治疗最大盲区未满足需求的本质髓外病变（EMD）：骨髓微环境与髓外部位完全不同，现有药物几乎无效 CAR-T后复发：CAR-T治疗后复发的机制（BCMA阴性逃逸、髓外克隆扩增）需要新的靶点老年/unfit R/R MM：不适合新型药物的老年虚弱患者仍依赖Rd方案，疗效差全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 GPRC5D CAR-T MCARH109 I期避免BCMA阴性复发 FcRH5 ADC STF-0509002 早期靶向浆细胞 GPRC5D双抗 Talquetamab 已批（FDA）皮肤副作用 BCMA+CD38双CAR 双靶点CAR 早期减少逃逸 CAR-NK（off-the-shelf） NKX019 早期避免T细胞耗竭 IDE-Cel/Cilta-cel 已上市 - 价格是主要障碍竞争格局 BCMA CAR-T在中国竞争极度激烈；差异化机会在于双靶点CAR-T和off-the-shelf CAR-NK 髓外病变（EMD）治疗是最大蓝海立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ MM是血液科最大的肿瘤市场；R/R MM仍是核心未满足需求双靶点CAR-T和髓外病变治疗是差异化竞争点中国本土CAR-T（Cilta-cel已成功）是全球竞争的中国优势领域复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）疾病特征 AML是中国最常见的成人急性白血病；发病率约（1.5-2.5）/10万；中位诊断年龄约65岁，老年患者（≥75岁）占约30% 预后：年轻（<60岁）Fit患者5年生存率约40-50%；老年/unfit患者5年生存率<15%；R/R AML患者中位OS仅3-6个月现有治疗困境去甲基化药物（HMA）：阿扎胞苷（AZA）和地西他滨（DAC）是老年/unfit AML的标准治疗，但CR率约20-30%，中位OS约8-12个月维奈克拉（Venetoclax，Bcl-2抑制剂）联合HMA： VIALE-A研究：维奈克拉+AZA vs AZA单药，中位OS从14.7个月延长至24.9个月（全因死亡风险降低34%）已成为老年/unfit AML的一线标准治疗困境：维奈克拉+AZA仍无法治愈AML；大多数患者在12-18个月内进展；维奈克拉耐药机制复杂（MCL-1上调、BAX突变） FLT3突变AML：Gilteritinib是R/R FLT3突变AML的标准治疗，但中位OS仅约9个月 IDH1/IDH2突变AML：Ivosidenib和Enasidenib已获FDA批准，但IDH抑制剂耐药是普遍现象未满足需求的本质无分子突变的老年/unfit AML：占老年AML约60-70%，除维奈克拉+HMA外几乎无有效药物维奈克拉耐药：耐药机制复杂，联合MCL-1抑制剂可能是突破口 TP53突变AML：是预后最差的AML亚型（5年生存率<10%）；APR-246在III期研究中失败 R/R AML的免疫治疗：CD47单抗（Magrolimab）、TIM-3、CD70等新靶点在研中，但大多数仍处于早期全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 MCL-1抑制剂 AMG-176、S64315 I期靶向维奈克拉耐药 CD47单抗（Magrolimab） 5F9 II/III期 “don’t eat me”信号 TIM-3单抗 Sabatolimab（MBG453） II期与HMA联合 Gilteritinib（已批） ASP2215 已上市 FLT3 IDH1/2i（已批） Ivosidenib/Enasidenib 已上市 IDH突变 APR-246（p53 reactivator） Eprenetapopt III期失败 TP53突变双特异性抗体 flotetuzumab（CD123×CD3） I/II期 AML+MDS 异基因CAR-NK NKX019 I期 off-the-shelf 竞争格局 AML是近10年新药获批最多的血液恶性肿瘤，但竞争并未饱和维奈克拉+HMA联合方案是近5年最重要的治疗进展；中国仿制药竞争已启动 CD47和TIM-3是中国本土竞争较活跃的靶点立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ AML是成人急性白血病主体；老年/unfit AML是中国患者的主要人群维奈克拉的国产化和联合方案扩展是近期机会高危骨髓增生异常综合征（MDS）疾病特征 MDS：克隆性造血干细胞疾病，以无效造血、细胞减少、向AML转化为特征中国MDS发病率约（1.5-3）/10万；中位诊断年龄约65-70岁高危MDS（HR-MDS）：约40%的HR-MDS在2年内进展至AML 现有治疗困境 HMA单药（AZA或DAC）：是HR-MDS的标准治疗，但CR率约15-25%；中位OS约15-20个月（HR-MDS） HMA+维奈克拉联合：I/II期研究显示HMA+维奈克拉在中位OS上优于HMA单药，但骨髓抑制更重；III期VERACITY研究未达主要终点 Luspatercept（红细胞成熟剂）：对MDS环形铁粒幼细胞（RARS）型有效，但对HR-MDS无效异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）：是MDS的潜在根治手段，但仅适用于Fit患者（约<30%）未满足需求的本质 HR-MDS的疾病修饰治疗：HMA只能控制症状，无法阻止MDS向AML转化 TP53突变MDS：约10%，预后极差；对HMA耐药；CD47单抗在TP53突变MDS中可能有效全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 HMA+维奈克拉联合方案 III期联合优于单药 CD47单抗（Magrolimab） 5F9+AZA II期 TP53突变MDS TIM-3单抗 Sabatolimab+AZA II期早期研究 Rigosertib ON-01910.Na III期 HR-MDS 靶向剪接体 H3B-8800（SF3B1） I期剪接体抑制剂竞争格局 HR-MDS是近5年血液科新药关注度上升的领域，CD47和TIM-3是主要竞争靶点立项价值评估：⭐⭐⭐ MDS是未被充分认识的血液科疾病；HMA+维奈克拉+CD47/TIM-3的联合方案是HR-MDS未来方向噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）——原发性/难治性疾病特征 HLH是一种危及生命的免疫过度活化综合征，以发热、肝脾肿大、血细胞减少、高铁蛋白血症、高细胞因子血症为特征分类：原发性（家族性，基因突变）和继发性（感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病触发）预后：难治性HLH病死率极高；噬血细胞综合征病死率约20-50%（取决于病因）现有治疗困境依托泊苷+地塞米松（HLH-94/2004方案）：是HLH的核心治疗，但部分患者诱导失败或复发（难治性HLH）；依托泊苷的骨髓抑制和继发性肿瘤风险芦可替尼（Ruxolitinib，JAK1/2抑制剂）：在难治性/复发性HLH中有探索性研究，可改善部分患者症状，但证据级别低（无大型RCT）；停药后复发率高抗IFN-γ抗体（Emapalumab，NI-0501）：已获FDA批准用于难治性、复发性或进展性，或对常规HLH治疗不耐受的原发性HLH（儿童患者）是近20年来HLH领域首个获批的新药但在中国可及性未知；长期疗效（停药后是否复发）数据有限未满足需求的本质成人HLH：Emapalumab的临床试验主要在儿童中进行；成人HLH的治疗策略几乎完全依赖HLH-94/2004方案维持治疗和治愈：即使达到缓解，HLH的维持治疗方案不明确；异基因造血干细胞移植是原发性HLH的根治手段，但移植相关死亡率高 HLH的精准分型：不同病因（感染相关HLH、恶性肿瘤相关HLH、自身免疫相关HLH）的最佳治疗策略可能完全不同全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注抗IFN-γ单抗 Emapalumab（NI-0501） FDA已批（儿童原发性HLH）中国可及性未知 JAK1/2抑制剂芦可替尼探索性研究难治/复发HLH 抗CD52单抗 Alemtuzumab 探索难治性HLH 抗IL-1受体拮抗剂 Anakinra 探索自身免疫相关HLH（MAS）立项价值评估：⭐⭐⭐ HLH是罕见病（年发病率约1-2/10万成人），但病死率极高，临床需求刚性 Emapalumab的成人HLH适应证扩展是重要机会风湿免疫科系统性红斑狼疮（SLE）——难治性/中重度活动性SLE 疾病特征中国SLE患病率约（30-70）/10万，患者约100万（全球最多）；男女比例约1:9-1:12 SLE是一种系统性自身免疫病，可累及全身所有器官系统：皮肤（蝶形红斑）、关节（关节炎）、肾脏（LN，50-60%）、神经系统（ NPSLE，20-40%）、血液系统（溶血性贫血、血小板减少）、心脏（心包炎）、肺脏（狼疮性肺炎）预后：5年生存率约90-95%（现代治疗），但10-20年生存率约70-80%；感染和肾脏损害是主要死因现有治疗困境糖皮质激素：是SLE治疗的基石，但长期使用导致严重不良反应：骨质疏松、糖尿病、高血压、股骨头坏死、机会性感染——约50%的SLE患者死于激素相关并发症羟氯喹（HCQ）：是SLE的基础用药，所有SLE患者若无禁忌均应使用；但约20-30%患者对HCQ疗效不佳或不耐受（视网膜毒性）免疫抑制剂： MMF：对LN和皮肤狼疮有效，但骨髓抑制、感染风险环磷酰胺：对严重SLE（如NPSLE、严重LN）有效，但性腺毒性和恶性肿瘤风险硫唑嘌呤（AZA）：主要用于维持治疗，但肝毒性和骨髓抑制甲氨蝶呤（MTX）：对皮肤和关节狼疮有效，但对肾脏损害无效生物制剂：贝利木单抗（Belimumab，抗BLyS单抗）： BLISS-52/76研究：贝利木单抗+标准治疗 vs 安慰剂+标准治疗，SLE应答指数（SRI）改善率显著提高是近60年来FDA批准的首个SLE新药（2011年），具有里程碑意义但：约30-40%患者对贝利木单抗无应答；对NPSLE和严重LN的效果证据不足阿尼佛单抗（Anifrolumab，抗IFNAR1单抗）： TULIP-1/2研究：在中重度活动性SLE中，Anifrolumab vs 安慰剂，SRI-4应答率改善约50-60% 已获FDA批准（2021年）但：输液反应、带状疱疹感染风险增加；中国可及性未知泰它西普（BLyS/APRIL双靶点融合蛋白）：中国原研；2021年获NMPA批准用于SLE，是中国首个获批SLE适应证的国产生物药临床研究显示SRI-4应答率约50-70%（高剂量组）优于贝利木单抗的潜在优势：同时靶向BLyS和APRIL（双靶点）利妥昔单抗（超说明书）：对难治性SLE有效，尤其是血液系统损害和NPSLE，但LUNAR研究（LN III期）未达主要终点；感染风险累积未满足需求的本质激素减量治疗：SLE患者激素相关并发症是主要死因；任何能够替代或减少激素用量的药物都有巨大临床价值难治性SLE：约20-30% SLE患者对现有治疗（HCQ+免疫抑制剂+贝利木单抗）均无应答狼疮性肾炎（LN）和神经精神狼疮（NPSLE）：是SLE最重要的致残致死原因；LN详见第5章第5.2节 SLE的精准治疗：IFN信号通路（Anifrolumab）、BLyS通路（贝利木单抗）、BLyS+APRIL双通路（泰它西普）是当前三个主要靶点；但仍有约50%患者对这三个靶向通路均无应答全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 BAFF/APRIL双靶点泰它西普 NMPA已批（SLE）中国原研 Anifrolumab（已批）抗IFNAR1单抗 FDA已批 IFN通路 JAK抑制剂 Upadacitinib、Baricitinib III期口服小分子 TYK2抑制剂 Deucravacitinib III期（SLE） BMS 抗CD38单抗 Felzartamab II期浆细胞耗竭奥法木单抗（CD20） Ofatumumab III期 B细胞耗竭低剂量IL-2 IL-2 II期选择性Treg扩增 CAR-T（系统性红斑狼疮） CD19 CAR-T 探索性研究难治性SLE，极度有效但安全存疑竞争格局 SLE是自免领域皇冠疾病，中国患者全球最多泰它西普是中国本土SLE药物的成功典范；JAK抑制剂和TYK2抑制剂是中国本土竞争的重要方向 CAR-T在SLE中的探索（极端难治性SLE）是最前沿的方向立项价值评估：⭐⭐⭐⭐⭐ 中国SLE患者约100万，是全球最大SLE市场；激素减量治疗是核心需求 JAK抑制剂口服小分子在中国本土有极大成本优势和可及性优势 CAR-T治疗难治性SLE是最前沿但安全性存疑的方向类风湿关节炎（RA）——难治性/对生物制剂和JAK抑制剂无效的RA 疾病特征中国RA患病率约0.3-0.4%（约400-500万患者），男女比例约1:4；中老年女性多发病理特征：滑膜炎→血管翳形成→软骨和骨破坏→关节畸形预后：若不治疗，3年内约50-70%患者会出现关节畸形；早期诊断和早期治疗（Treat-to-Target）可显著改善预后现有治疗困境传统合成DMARDs（csDMARDs）：甲氨蝶呤（MTX）是RA治疗的金标准和首选csDMARD；但约30-50%患者对MTX疗效不佳或不耐受生物制剂DMARDs（bDMARDs）：抗TNF-α单抗（英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、培塞利珠单抗）：是bDMARDs的一线，约60-70%患者可达ACR20应答，但约30-40%患者原发无应答抗IL-6R单抗（托珠单抗）：对TNF-IR患者有效抗CD20单抗（利妥昔单抗）：对TNF-IR有效，尤其是类风湿因子阳性患者 CTLA4-Ig（阿巴西普）：对CCP抗体阳性患者有效 JAK抑制剂：托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼等已获批，但安全性问题：JAK抑制剂增加带状疱疹、静脉血栓、肺栓塞、心血管事件风险（特别是年龄>50岁且有CV风险因素的患者）困境： JAK抑制剂安全性黑框警告：FDA对JAK抑制剂要求在使用TNF抑制剂失败后才能使用，极大限制了其临床应用难治性RA：对所有bDMARDs和JAK抑制剂均无应答的患者仍是难题未满足需求的本质 JAK抑制剂安全性问题的替代：需要安全性更好的口服小分子（如选择性TYK2抑制剂）难治性RA：对所有现有bDMARDs和JAK抑制剂均无应答早期RA的疾病修饰治疗：现有药物主要控制症状，无法阻止关节破坏的进程全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注选择性TYK2抑制剂 Deucravacitinib III期（RA） JAK抑制剂安全性替代 IL-17A/F双靶点 Bimekizumab III期（已批）银屑病关节炎已批 GM-CSF抑制剂 Otilimab III期中重度RA BTK抑制剂 Fenebrutinib III期 B/T细胞双靶点抗RANKL单抗 Denosumab 探索预防关节骨侵蚀 JAK3抑制剂 Ruxolitinib局部外用探索局部RA（皮肤）竞争格局 RA市场由TNF抑制剂（JAK抑制剂竞争）主导，竞争极为激烈 TYK2抑制剂（deucravacitinib）若能在RA中获批，将是对JAK抑制剂安全性问题的有力回答立项价值评估：⭐⭐⭐ RA市场大但竞争激烈；现有治疗手段（MTX+TNF抑制剂+JAKi）已覆盖大多数患者需求难治性RA和JAK抑制剂不耐受者是差异化人群系统性硬化症（SSc）——弥漫性皮肤型（dcSSc）疾病特征 SSc是一种以皮肤和内脏纤维化为特征的自身免疫病，分为局限皮肤型（lcSSc）和弥漫性皮肤型（dcSSc）中国SSc患病率约（5-30）/10万，患者约10-30万 dcSSc：皮肤硬化快速进展（12-24个月内），内脏损害早发；5年生存率约50-70%；主要死因是间质性肺病（SSc-ILD）和肾危象现有治疗困境皮肤硬化：尚无有效药物能逆转皮肤硬化；D-青霉胺（D-penicillamine）因无显著疗效且毒性大已不再推荐 SSc-ILD：约25-30% SSc患者合并ILD，是最常见的死因尼达尼布（Nintedanib）：SENSCIS研究（III期）：尼达尼布vs安慰剂，延缓SSc-ILD患者FVC下降约44%，但仅延缓而非逆转纤维化 MMF：是SSc-ILD常用的免疫抑制治疗，但长期疗效证据不充分 SSc-肾危象：约10-15% SSc患者发生肾危象（恶性高血压+急性肾损伤）；ACEI（卡托普利）是标准治疗，但即使及时治疗，仍有约30%患者进展至ESRD 未满足需求的本质逆转皮肤纤维化：是SSc治疗皇冠上的明珠——如何逆转已形成的皮肤硬化 SSc-ILD的纤维化逆转：尼达尼布仅能延缓纤维化进展；SSc-ILD的其他抗纤维化治疗（如吡非尼酮）证据不充分全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注尼达尼布（已批）已上市 SSc-ILD已批 SENSCIS研究 TGF-β中和抗体 Fresolimumab I期抗纤维化酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（已批）已上市多靶点TKI 抗IL-6R单抗托珠单抗 II期 SS-ILD BTK抑制剂探索早期免疫+纤维化双靶立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ SSc是纤维化疾病的典型代表；皮肤和肺纤维化的逆转治疗是SSc的核心未满足需求 SSc-ILD的抗纤维化治疗（尼达尼布已验证）和皮肤纤维化逆转（高度未满足）是两个方向神经内科阿尔茨海默病（AD）——早期阿尔茨海默病（轻度认知障碍MCI-AD和轻度AD）疾病特征 AD是最常见的痴呆类型（约60-70%的痴呆病例），中国60岁以上人群痴呆患病率约6.0%（约1500万患者），其中约60-70%为AD 核心病理：β淀粉样蛋白（Aβ）沉积（老年斑）和Tau蛋白过度磷酸化（神经纤维缠结）；2024年获批的新药（Lecanemab和Donanemab）均靶向Aβ 现有治疗困境对症治疗：胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）：对轻中度AD可短期改善认知功能，但效果有限（约0.5-1.0 MoCA/MMSE评分改善），且不改变疾病进程美金刚（NMDA受体拮抗剂）：用于中重度AD，与胆碱酯酶抑制剂联合使用；同样仅对症困境：对症治疗无法延缓疾病进展，AD患者认知功能进行性恶化疾病修饰治疗（DMT）——靶向Aβ的单克隆抗体： Aducanumab（Aduhelm）：2021年FDA加速批准（基于Aβ斑块减少替代终点），但因缺乏明确认知获益和脑出血/水肿（ARIA）风险，已基本退出市场 Lecanemab（Leqembi）： CLARITY-AD研究（III期）：18个月治疗，CDR-SB评分下降速度减缓约27%，Aβ PET标准化摄取值比率（SUVR）显著下降；已获FDA完全批准（2023年）和NMPA批准（2024年） ARIA-E（脑水肿）发生率约12.6%，ARIA-H（微出血）约17.3% Donanemab（Kisunla）： TRAILblazer-ALZ 2研究（III期）：在低至中等tau水平（早期AD）的患者中，Donanemab显著延缓iADRS评分下降约35%；约47%患者在12个月内达到Aβ PET阴性（完全清除）；已获FDA批准（2024年） ARIA-E发生率约24%（其中症状性约6%）困境：Lecanemab和Donanemab仅延缓约27-35%的疾病进展；ARIA（脑出血/水肿）风险需要定期MRI监测；年治疗费用极高（Leqembi约2.65万美元/年）未满足需求的本质 Aβ靶点之外的疾病修饰治疗：Aβ是AD病理的核心但可能不是唯一机制；Tau蛋白靶点（抗Tau抗体、 Tau聚集抑制剂）、神经炎症（NLRP3抑制剂）、线粒体功能障碍、神经突触保护等均是补充靶点预防性治疗：AD症状出现前（临床前期）已有Aβ沉积；如何在这一阶段进行干预是AD的终极目标中重度AD的治疗：Lecanemab和Donanemab仅针对早期AD（MCI和轻度AD），中重度AD无有效DMT 中国AD患者的特殊需求：中国AD患者往往合并脑血管病（AD+VD混合型），单一靶向Aβ可能不足以治疗混合型痴呆全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段临床数据备注抗Aβ单抗（已验证） Lecanemab/Donanemab FDA已批准 CDR-SB下降27-35% Aβ清除抗Tau单抗 Semorinemab II期失败 Tau抗体均失败靶点挑战 Tau聚集抑制剂 LMTM（亚甲蓝） III期失败 Tau聚集失败 BACE抑制剂多款BACEi 失败多项III期终止靶点毒性 Aβ疫苗 ACI-35 I期主动免疫预防性 NLRP3抑制剂 MCC950 临床前抗神经炎症尚未进入临床 GLP-1受体激动剂 Semaglutide III期（SCarlet） ADCS-ADL改善代谢抗炎 Aβ寡聚体抗体 AL002（抗TREM2） II期靶向毒性Aβ 早期竞争格局 AD是全球药物研发投入最大的疾病之一；Aβ赛道拥挤但Aβ之外几乎无成功者立项价值评估：⭐⭐⭐⭐⭐ AD是神经内科最大的未满足需求；Lecanemab和Donanemab的成功证明了Aβ靶点的可行性下一个突破可能在：Aβ+Tau双靶点、GLP-1的神经保护作用（Semaglutide的AD III期）、早期AD的联合治疗帕金森病（PD）——进展期帕金森病（运动并发症）疾病特征中国PD患病率约1.7/1000（>65岁人群约4-5%），患者约300-400万；随老龄化增加核心病理：黑质多巴胺能神经元丢失（约残存20-30%时出现运动症状）+α突触核蛋白（αSyn）聚集（路易小体） H-Y分级：H-Y 1-2.5级为早期，H-Y 3-5级为中晚期现有治疗困境左旋多巴/卡比多巴（多巴胺替代）：是PD治疗的基石，但长期使用导致：运动并发症（异动症+开关现象）：约50%患者在用药5年内出现运动并发症；左旋多巴的半衰期短（~1-1.5小时）是核心问题疗效减退：随着病程进展，所需剂量增加但效果反而减弱左旋多巴+COMT抑制剂（恩他卡朋/奥匹卡朋）：延长左旋多巴半衰期，减少”关”期；在中国可及性有限多巴胺受体激动剂（DA）（普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀）：可减少运动并发症，但幻觉、冲动控制障碍（赌博、购物、性冲动）等神经精神副作用常见罗替戈汀（经皮贴剂）可提供持续多巴胺能刺激，减少运动波动 MAO-B抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺）：作为辅助治疗可延长左旋多巴效果；对早期PD可作为单药对进展期PD患者”关”期的管理有一定帮助进展期PD的治疗困境：运动并发症（异动症）：缺乏有效药物；金刚烷胺（仅对轻中度有效）是唯一用于治疗异动症的药物冻结步态（FOG）：是进展期PD最致残的症状之一；左旋多巴和其他PD药物对FOG效果有限；认知康复和物理治疗是目前主要手段非运动症状：便秘（自主神经障碍）、抑郁/焦虑（NPSD）、认知障碍（PD-MCI/PDD）、幻觉（NPSD）、睡眠障碍（RBD）是PD患者生活质量下降的主要原因，但缺乏有效药物未满足需求的本质神经退行性疾病的疾病修饰治疗：所有现有PD药物均为对症治疗，无法阻止多巴胺能神经元的进行性丢失——这是PD的终极未满足需求运动并发症的机制和靶向治疗：左旋多巴诱发的异动症（LID）机制涉及谷氨酸能过度激活（mGluR5）、DARPP-32通路等；mGluR5拮抗剂是潜在靶点 α突触核蛋白病理的靶向治疗：αSyn聚集是PD的病理特征；抗αSyn抗体、αSyn基因沉默（ASO、RNAi）、小分子αSyn聚集抑制剂均在探索中全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 MAO-B抑制剂（沙芬酰胺）已上市进展期PD辅助减少”关”期 COMT抑制剂（奥匹卡朋）已上市延长左旋多巴中国可及性差左旋多巴/卡比多巴肠凝胶 LCIG 进展期PD 持续输注，减少运动波动抗αSyn抗体 Cinpanlimumab（BIIB054） II期失败靶向αSyn αSyn ASO ASO-αSyn I期基因沉默 GLP-1R激动剂（神经保护） Exenatide II期神经保护，可能是PD的DMT LRRK2激酶抑制剂 DNL201 I期靶向LRRK2突变型PD GBA基因突变PD Venglustat II期底物减少疗法 iPSC多巴胺能神经元移植 ES细胞衍生物 I/II期替换丢失神经元竞争格局 PD的DMT（疾病修饰治疗）全球竞争最为激烈但均未成功 GLP-1受体激动剂（Exenatide等）的神经保护作用是最接近成功的DMT候选立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ PD是仅次于AD的第二大神经退行性疾病；300-400万中国患者 GLP-1的PD适应证探索（Exenatide已有II期数据）是近期最有希望的突破方向肌萎缩侧索硬化症（ALS）——渐冻症疾病特征 ALS是一种进行性运动神经元病，以上下运动神经元同时受累为特征；中国约5-6/10万，患病约6-10万预后极差：中位生存期约2-4年；约10%为遗传性（FALS，与SOD1、C9orf72、TARDBP等基因突变相关），约90%为散发性（SALS）现有治疗困境利鲁唑（Riluzole）：是ALS的标准治疗，通过抑制谷氨酸释放延长生存期约2-3个月；约50%患者在服用利鲁唑后出现肝功能异常依达拉奉（Edaravone）：自由基清除剂，2017年获FDA批准用于ALS；可延缓ALS功能量表（ALSFRS-R）下降约33%，但不影响生存期困境：利鲁唑和依达拉奉均只能延缓约2-3个月进展，无法阻止ALS的进行性恶化；绝大多数ALS患者在2-4年内死于呼吸衰竭基因型特异性治疗（SOD1突变）： Tofersen（ASO，反义寡核苷酸）：靶向SOD1 mRNA，2023年获FDA批准用于SOD1突变型ALS；可延缓SOD1突变型ALS的呼吸功能下降但SOD1突变型ALS仅占全部ALS约2%；C9orf72突变型（约40% FALS）尚无基因特异性治疗未满足需求的本质 ALS的疾病修饰治疗（泛靶点）：利鲁唑和依达拉奉仅延缓极少量进展；需要一个能显著延缓ALS进程的药物 C9orf72突变型ALS：约40%的家族性ALS携带C9orf72六核苷酸重复扩增，是最常见的ALS基因突变，目前无靶向治疗非运动神经元细胞：小胶质细胞、星形胶质细胞、运动神经元微环境在ALS中同样受损；针对非运动神经元的治疗策略可能是突破口全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 Tofersen（已批SOD1） ASO FDA已批 SOD1突变ALS C9orf72 ASO BIIB078 I期 C9orf72 ALS 反式活性调节剂 Reldesemtiv II期肌肉-神经接头 Medin（靶向淀粉样蛋白） AMT-162 I期 ALS相关 TDP-43病理靶向TDP-43 临床前 TDP-43是ALS核心病理 iPSC+基因编辑基因治疗探索患者特异性免疫调节细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂探索 ALS的神经炎症竞争格局 ALS是竞争极不充分的神经退行性疾病；SOD1 ASO（Tofersen）开启了ALS精准医疗时代中国本土ALS药物研发极少，基因治疗和ASO是长期机会立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ ALS预后极差，治疗需求刚性；Tofersen的成功验证了ALS精准医疗的可行性 C9orf72 ASO和泛靶点ALS药物是中国本土差异化机会多发性硬化症（MS）——进展型多发性硬化症（PMS）疾病特征 MS是一种以中枢神经系统脱髓鞘和神经炎症为特征的自身免疫病中国MS患病率约（2-3）/10万，患者约3-5万（低于西方但亚洲呈上升趋势）分型：复发缓解型（RRMS，约85%）→继发进展型（SPMS）→原发进展型（PPMS，约10%）进展型MS（PMS）：包括SPMS和PPMS，以进行性神经功能恶化为特征，独立于复发；是最难治的MS类型现有治疗困境 RRMS：已有大量高效DMT（富马酸二甲酯、特立氟胺、奥瑞珠单抗、奥法木单抗等），治疗选择丰富进展型MS（PMS）：奥瑞珠单抗（抗CD20单抗）：Ocrelizumab vs 安慰剂（OPERA研究）：奥瑞珠单抗 vs 安慰剂，PPMS患者3个月确认残疾进展（CDP）风险降低24%；是首个在PPMS中显示疗效的药物困境：24%的CDP风险降低效果有限；SPMS患者（已无明显复发）获益更小其他PMS药物：几乎没有；西尼莫德（Siponimod）在SPMS中有III期数据（EXPAND研究），可延缓SPMS残疾进展约21% 未满足需求的本质进展型MS的神经保护和髓鞘修复：PMS的病理特征是神经变性和髓鞘丢失；现有DMT主要靶向免疫炎症，无法直接促进髓鞘再生神经轴索损伤的逆转：MS的髓鞘下神经轴索损伤一旦形成即不可逆；促进轴索修复的药物极度缺乏全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注抗CD20单抗（已批PPMS）奥瑞珠单抗 FDA已批 PPMS有效 S1P受体调节剂西尼莫德 FDA已批 SPMS BTK抑制剂 Tolebrutinib、Evobrutinib III期穿透CNS，靶向B细胞+小胶质细胞髓鞘再生（小分子）靶向少突胶质细胞前体临床前促进OPC分化为OL 立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ PMS是MS中治疗需求最迫切的类型；BTK抑制剂是PMS竞争最激烈的赛道感染科——病毒性肝炎及其他慢性乙型肝炎（CHB）——功能性治愈（临床治愈）疾病特征中国HBsAg阳性人群约7500万，其中慢性HBV感染者约2000-3000万；HBV相关肝病死亡约40万/年 CHB的自然史：免疫耐受期→HBeAg阳性慢性感染→免疫清除期→HBeAg阴性慢性感染→非活动期→再活动 CHB相关终末期肝病：肝硬化（代偿/失代偿）、肝衰竭、HCC 现有治疗困境核苷（酸）类似物（NAs）（恩替卡韦ETV、富马酸丙酚替诺福韦TAF、富马酸替诺福韦二吡呋酯TDF）：是CHB的标准抗病毒治疗，可强效抑制HBV DNA复制，延缓肝纤维化和肝硬化进展，降低HCC风险但无法清除HBsAg：NAs治疗下HBsAg消失（功能性治愈/临床治愈）年发生率仅约1-2%；停药后复发率高（约30-50%在1年内复发）终身治疗需求：NAs通常需要终身服药；停药可能导致HBV再激活和肝炎发作聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）：可实现约10-30%的HBsAg消失（功能性治愈），但：适用人群有限（HBsAg<20,000 IU/mL、ALT升高、HBV DNA低复制）流感样副作用、骨髓抑制、精神症状等不良反应常见约10-20%患者对干扰素治疗无应答未满足需求的本质功能性治愈（临床治愈）的实现：HBsAg消失是CHB的”圣杯”；当前NAs和Peg-IFNα均无法高效实现HBsAg消失（约1-10%） cccDNA和HBV整合的清除：HBV DNA以cccDNA形式稳定存在于肝细胞核中，是HBV持续存在的根本原因；当前NAs无法靶向cccDNA HBV衣壳抑制剂（Core抑制剂）：通过加速cccDNA耗竭或阻断新cccDNA形成来减少HBV复制，是功能性治愈策略的重要组成部分全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 NAs（已上市） ETV/TAF/TDF 标准治疗终身治疗 Peg-IFNα（已上市）干扰素标准治疗约10-30% HBsAg消失 HBV衣壳抑制剂 JNJ-6379（Filgotinib衣壳） II期加速cccDNA耗竭 NAs+衣壳抑制剂联合方案 II/III期功能性治愈联合 siRNA（HBsAg沉默） VIR-2218（ALPHVIR） II期强效HBsAg下降 HBsAg释放抑制剂（核酸聚合物） REP-2139 II期阻断HBsAg释放 TLR7/8/9激动剂口服TLR激动剂 I/II期免疫激活治疗性疫苗 VTP-300 I/II期激活HBV特异性T细胞 CRISPR/Cas9（基因编辑）临床前清除cccDNA 长期方向竞争格局 CHB功能性治愈是全球肝病药物研发皇冠；siRNA（HBsAg沉默）和衣壳抑制剂的联合是当前最有希望的策略中国本土：腾盛博药（BRII-835 siRNA）、歌礼制药（ASC22，PD-L1单抗）等在研立项价值评估：⭐⭐⭐⭐⭐ 中国CHB患者>2000万，功能性治愈是终极目标；任何一个能实现>30%功能性治愈率的方案都是顶级突破 siRNA+TLR激动剂+NAs联合方案是近期最现实的路径慢性丁型肝炎（CHD）——丁肝疾病特征 HDV需依赖HBV共同感染；中国HBsAg阳性人群中约5-15%合并HDV感染；估计患者约100-300万 HDV是HBV相关肝病中最严重的形式：HDV感染加速肝纤维化进展，10年内约30-50%进展至肝硬化；HCC风险约是单纯HBV感染的3倍现有治疗困境 Peg-IFNα：是CHD的唯一有效治疗，但有效率低（约20-30% HDV RNA阴性），且停药后复发率高（约50%在1年内复发） NAs（ETV/TDF/TAF）：对HBV有效，但对HDV无效；HDV复制不依赖HBV聚合酶未满足需求的本质无任何FDA/NMPA批准专门用于CHD的药物 HDV进入抑制剂：HBsAg是HDV进入肝细胞的受体；靶向HBsAg的药物（如核酸聚合物REP-2139）理论上可阻断HDV进入全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 Peg-IFNα（已上市）干扰素 CHD标准有效率低核酸聚合物（NAP） REP-2139 II期 REP+Peg-IFNα，HDV RNA阴性约75% HBsAg释放抑制剂 JNJ-0449 I期 HDV进入阻断法尼醇X受体（FXR）激动剂 EYP001 I期抗HDV机制立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ CHD是无药可用的蓝海市场；REP-2139+Peg-IFNα的联合数据极具前景

2026-05-31

·AI与化学

JMC 社论深度解读：现代药物化学的先进合成革命 —— 从高通量自动化到可持续生物催化

发布时间：2026 年 5 月 31 日来源：《Journal of Medicinal Chemistry》2026 年 5 月 28 日第 69 卷社论（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c01317）解读：本文系统梳理了 Mariateresa Giustiniano、Daniele Castagnolo 等学者联合发表的重磅社论，全面解析当前驱动药物化学变革的核心合成技术、工业级应用案例与行业未来挑战，揭示合成方法创新如何重塑从苗头化合物发现到 API 规模化生产的全链条流程。引言合成化学是药物发现的基石。每一次合成方法的突破性进展，都能打开全新的化学空间，让曾经无法企及的复杂分子成为可及的药物候选物。在超大型按需化合物库（数亿至数百亿级分子）与精准医学并行的时代，药物化学家的合成工具箱正在经历一场前所未有的升级 —— 效率、成本、可持续性与可扩展性成为衡量技术价值的核心标尺。这篇发表于 JMC 的权威社论，全面复盘了过去十年改变药物合成格局的关键技术，从高通量纳米级合成到光氧化还原催化，从连续流自动化到生物催化，通过大量工业界真实案例，展示了先进合成方法如何将药物研发周期从 “月级” 压缩至 “日级”，同时推动制药行业向绿色可持续方向转型。一、时代呼唤：超大型化合物库时代的合成新范式先进合成方法的核心定义，是能够重新定义复杂分子骨架获取路径的策略与技术。当前，全球制药行业正面临 “化合物数量爆炸” 与 “研发效率瓶颈” 的双重挑战：一方面，PharmaBlock/Alipheron AG、Chemspace、Synple Chem 等供应商已能提供超大型按需合成化合物库；另一方面，传统合成方法难以在短时间内、低成本地生成结构多样且复杂的类药分子。社论明确指出，现代合成工具必须同时满足四大核心要求：分子多样性与复杂性生成能力能够覆盖更广阔的化学空间，突破平面分子的局限；时间效率将合成 - 评价循环从数月缩短至数天；成本效益降低从毫克级到吨级生产的综合成本；可持续性减少废物产生、降低溶剂与能源消耗。值得注意的是，可持续性已不再是单纯的伦理义务，而是技术创新的核心驱动力。绿色化学原则（优先使用催化剂而非化学计量试剂、减少保护基操作、简化纯化步骤）与高通量实验（HTE）高度契合。HTE 技术已将苗头化合物识别、苗头到先导转化及先导优化的周期从数月压缩至数天。与此同时，新兴机器人平台能够自动解析文献中的合成操作流程，实现复杂药用化合物的可靠合成、实验设计与结果验证，显著提升了实验的可重复性与鲁棒性。二、直接生物学（D2B）：打破合成与筛选的壁垒传统药物研发流程中，合成与生物筛选是两个独立环节，中间需要经过繁琐的纯化与表征步骤，严重拖慢了研发进度。直接生物学（Direct-to-Biology, D2B）技术的出现彻底改变了这一现状：它将纳米级合成与粗反应混合物的生物筛选直接结合，跳过中间纯化步骤，实现 “合成即筛选”。图 1 展示了先进合成方法的核心要素与典型应用：图 1a：列出先进合成方法的关键词（效率、时效性、成本、可持续性、Ugi 四组分反应）与工具集（计算方法、高通量实验、自动化技术、大型至超大型按需化合物库、纳摩尔级 D2B 和高通量合成、光化学、电化学、流化学、机械化学、生物催化），同时呈现了 2018 年 FDA 批准的 IDH1 抑制剂 ivosidenib（Tibsovo）的分子结构。图 1b：展示高通量纳摩尔级合成筛选得到的 E14 分子结构。图 1c：展示基于 Ugi 四组分反应平台合成的 BRD4 降解 PROTAC 分子结构。图 1d：展示通过 Groebke-Blackburn-Bienayme 反应（GBBR）合成的双选择性 BCL-2/c-Myc G - 四链体结合剂分子结构。 D2B 技术的里程碑式应用金黄色葡萄球菌 TrmD 抑制剂发现 F. Barthels 等人通过后期铜 (I) 催化的炔烃 - 叠氮环加成（CuAAC）反应，开展高通量纳摩尔级合成（nanoSAR），成功鉴定出高选择性的 TrmD 抑制剂，为耐药菌感染治疗提供了新候选物。 CRBN-LCK 分子胶筛选 D. J. Blair 等人利用药物化学中应用最广泛的 Buchwald-Hartwig 偶联与酰胺键形成反应，制备了 20000 个反应混合物，通过声滴喷射质谱在 13 小时内完成全部分析（单样本分析时间仅 1.2 秒），结合亲和选择质谱（ASMS）技术快速筛选出针对 CRBN-LCK 的分子胶。 E3 连接酶调节剂发现 J. Kronke 与 A. Domling 于 2023 年率先建立 D2B 分子胶发现体系。针对分子胶理性设计难度大、多依赖偶然发现的痛点，他们整合自动化纳摩尔级合成与板上细胞表型筛选技术，选用 Ugi 四组分反应（U-4CR）与 Ugi - 四唑反应（UT-4CR）两种异氰化物基多组分反应，从 384 个合成化合物（理论化学空间覆盖 23520 个化合物）中筛选出 E14。该分子可同时降解 IKZF1/3、GSPT1 与 GSPT2，对多种癌细胞系具有广谱抗增殖活性。 PROTACs 高通量合成与评价 J. D. Harling 在 1536 孔板中完成 650 个基于酰胺键的 PROTACs 纳米级合成，仅由一名科学家与 9 台液体处理机器人配合，在不到一个月内完成了全部后续生物学评价。三、多组分反应（MCRs）：超宽化学空间的探索利器多组分反应（MCRs）是指三个或以上起始原料在一个反应中同时参与，生成包含所有原料主要结构片段的产物的反应。其兼具底物范围广、可扩展性强、原子经济性高、适合组合化学的特点，是支撑高通量实验与超宽化学空间探索的核心工具。 MCRs 的核心应用场景蛋白降解剂合成除上述分子胶与 PROTAC 合成应用外，Ugi 四组分反应已被开发为通用的 PROTAC 合成平台，能够快速组装不同 E3 连接酶配体与靶蛋白配体的组合，大幅加速蛋白降解剂的构效关系研究。 G - 四链体结合剂设计 Groebke-Blackburn-Bienayme 反应（GBBR）通过与核碱基结合，可构建能形成极化 π- 堆积相互作用与独特氢键的类药骨架，为双选择性 c-MYC/Bcl2 G - 四链体结合剂的设计提供了核心策略。该反应还在 GABA-A 受体调节剂的发现中发挥了关键作用。工业化生产验证 ivosidenib（Tibsovo）的成功充分证明了 MCRs 的工业价值。这款 2018 年 FDA 批准用于治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）的口服 IDH1 抑制剂，正是通过筛选 U-4CR 产物库发现的，且其吨级工业化生产仍沿用了药物开发阶段的合成路线，无需进行大规模的工艺重新开发。社论同时探讨了药物化学空间的演变趋势：2009 年 F. Lovering 提出 “逃离平面” 理论，认为分子中 sp³ 碳与手性中心的比例与新药临床成功率正相关；但 2025 年 I. Churcher 与 C. W. Murray 的最新研究指出，过去 15 年药物分子实际上呈现 “回归平面” 的趋势，这一变化主要得益于金属催化交叉偶联反应构建 C (sp²)-C (sp²) 与 C (sp²)- 杂原子键技术的成熟。四、可见光光氧化还原化学：打开分子合成的新维度可见光光氧化还原化学是近十年来分子合成领域最重大的突破之一。该技术利用 UV-A（365nm）或可见光在温和条件下产生开壳物种，光氧化还原催化剂的引入彻底拓展了反应边界，让许多传统方法无法实现的转化成为可能。该领域的先驱包括诺贝尔化学奖得主 D. MacMillan、D. Nicewicz、T. Yoon 与 C. Stephenson。 D. MacMillan 曾精辟地指出：“光催化的意义不仅在于让分子合成更快，更在于它能让你一步制备出以前连想都不敢想的分子。” 光催化的工业应用与拓展直接 C (sp³)-H 官能化 MSD 的 D. DiRocco 开发了直接 C (sp³)-H 氟化方法，用于 odanacatib 的制备合成，彻底改变了该 API 的合成思路，将原本多步的氟化过程简化为一步反应。光氧化还原 - 镍双催化 2014 年，D. MacMillan 与 G. Molander 分别独立将光氧化还原催化与镍催化结合，实现了具有挑战性的 C (sp³)-C (sp²) 交叉偶联反应。这一突破标志着光催化方法正式成为制药公司的常规合成工具。 DNA 编码库与同位素标记光触发方法还可用于 DNA 编码库（DELs）的构建与同位素标记化合物的合成，包括 ¹⁸F - 氟化（用于 PET 示踪剂）与氘代反应。氘代药物开发氘代药物通过在代谢不稳定位点进行氢 - 氘交换，可显著提升药物的代谢稳定性与安全性。2017 年 FDA 批准的首个 “重药” deutetrabenazine（Austedo）用于治疗亨廷顿病舞蹈症与迟发性运动障碍；后续 VV116、donafenib、deuruxolitinib、deucravacitinib 等氘代药物相继上市，另有数十种处于 I-III 期临床试验。图 2 展示了光化学、连续流与生物催化的典型应用：图 2a：odanacatib 制备合成中的直接 C (sp³)-H 氟化反应流程。图 2b：已上市的代表性氘代药物分子结构。图 2c：药物化合物的自动化连续流合成装置示意图。图 2d：结合可见光光氧化还原催化、实时分析反馈与贝叶斯优化的集成流系统示意图。图 2e：细胞色素 P450 催化的选择性氧化反应。图 2f：前体西他列汀转化为西他列汀的立体选择性生物催化反应。图 2g：转氨酶生物催化剂催化的选择性 O - 烷基化反应。五、连续流化学：解决光催化规模化难题的关键光氧化还原反应虽然在实验室规模表现优异，但规模化生产一直是其痛点 —— 间歇反应器中光照不均匀、传热传质效率低等问题严重限制了其工业应用。连续流化学技术的出现完美解决了这一难题。流反应器的窄通道可实现均匀照射、高效传热传质与精确的反应参数控制，通过 “数量放大”（并联多个反应器）或延长运行时间即可实现从实验室到工业级的生产转化。此外，连续流技术还具备试剂添加可控、混合效率高、危险性低、支持多维参数优化等优势。连续流技术的应用现状阶段差异早期药物发现阶段仍以间歇反应器为主，工艺开发阶段则优先采用连续流技术。目前，连续流已实现青蒿素、prexasertib、odanacatib 等 API 与高级中间体的公斤级生产。特色应用集成化闭环系统连续流与自动化、下游操作、过程分析技术（PATs）、生物测定及计算工具的深度集成，进一步缩短了药物发现周期。T. Noel 等人开发的集成流系统，结合可见光光氧化还原催化、实时分析反馈与贝叶斯优化算法，能自主完成反应选择、执行、参数调整与产物分析，实现了高收率 C-C 与 C-N 键形成反应的自动化优化，包括具有挑战性的杂芳基官能化与复杂药物分子的后期修饰。生成的高质量高粒度反应数据（包含成功与失败的实验结果）显著提升了药物发现的探索与先导优化效率。六、后期官能化（LSF）：避免从头合成的高效策略后期官能化（Late-Stage Functionalization, LSF）是指在复杂分子骨架的合成后期，利用其固有反应性进行选择性修饰的技术。该技术能够避免从头合成，大幅节省时间与资源，同时可用于药物重定位研究。 LSF 的两种主流技术路线化学法 LSF 2020 年辉瑞的 M. S. Lall 等人对氯雷他定进行后期官能化，结合定量核磁共振（qNMR）技术获得 26 个类似物。通过体外药理与药代动力学研究，他们鉴定出对人 H₁受体具有强效亲和力且代谢稳定性显著改善的化合物，为抗组胺药物的优化提供了新方向。生物催化 LSF G. J. Tarver 等人利用市售细胞色素 P450 试剂盒（PolyCYPs），对针对曼氏血吸虫、杜氏利什曼原虫、克氏锥虫与布氏锥虫的生物活性化合物进行后期羟基化。反应可放大至 800mg 规模，且能靶向传统化学方法难以或无法实现的修饰位点，展示了生物催化在复杂分子选择性修饰中的独特优势。七、生物催化：可持续药物合成的核心支柱生物催化已从实验室的小众技术发展为药物化学的成熟工具。蛋白质工程与定向进化技术的进展大幅拓展了酶的应用范围，可实现传统化学方法难以完成的高区域与立体选择性转化。生物催化的工业级应用经典案例：西他列汀的生物催化合成通过定向进化得到的转氨酶，实现了前体西他列汀向活性药物成分的高对映选择性转化。该工艺减少了合成步骤，无需使用金属催化剂，显著提升了生产效率与环境友好性。集成应用生物催化剂可与传统化学转化高效集成，用于复杂分子合成：全酶促合成默克公司报道了完全酶促合成抗病毒药物 Islatravir 的路线，通过多种酶类的多步级联反应实现了高效生产，展示了生物催化在未来药物合成中的巨大潜力。生物催化通过减少中间体分离步骤、降低试剂与溶剂消耗，显著提高了原子经济性，降低了过程质量强度（PMI），是实现可持续药物合成的核心技术之一。八、未来挑战与发展方向尽管后期官能化、生物催化、分子编辑及光化学、电化学、连续流等技术已成为药物化学的成熟工具，但 API 规模化合成仍面临重大可持续性挑战：肽合成仍需使用大量过量试剂，绿色指标较差；氟化反应的试剂与条件仍存在环境风险，绿色替代方案亟待开发；无溶剂机械化学方法虽然环保，但难以实现规模化应用。针对上述挑战，社论提出了三大核心发展方向：绿色溶剂体系开发水基反应介质与胶束催化技术（如 B. Lipshutz 提出的 “纳米到纳米” 效应），减少有机溶剂消耗并改善元素可持续性。非贵金属催化剂研发基于有机小分子或地球丰富金属的催化剂，替代钯等贵金属催化剂，同时保持高化学、区域与立体选择性。精准化学合成在精准医学时代，重点发展能够实现药物分子定制化高效合成的精准化学方法，满足个性化医疗的需求。结语合成化学的进步始终是药物发现的核心驱动力。从高通量自动化合成打破合成与筛选的壁垒，到光氧化还原化学打开全新的反应维度，再到生物催化与连续流技术推动制药行业向绿色可持续转型，先进合成方法正在重塑药物研发的每一个环节。未来，随着人工智能与自动化技术的深度融合，以及更多颠覆性合成方法的出现，我们有理由相信，药物研发的周期将进一步缩短，更多曾经无法治愈的疾病将迎来有效的治疗手段。对于药物化学家而言，这既是一个充满挑战的时代，更是一个大有可为的时代。

2026-01-15

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抗骨质疏松只知道地舒单抗？传统方案与新兴疗法超全总结

骨质疏松从来不是小病。在风湿免疫、内分泌、老年医学和骨科门诊，我们常见骨密度长期隐匿下降，最终以脆性骨折集中「爆雷」，带来功能丧失、再骨折和过早死亡等后果。到 2025 年，治疗已不再局限于「钙 + 维生素 D + 双膦酸盐」，多条通路的新药与序贯/联合策略推动治疗向个体化发展 [1]。一当前治疗格局：从经典到最新 01 抗骨吸收治疗（Antiresorptives）（1）双膦酸盐 [2] 双膦酸盐仍为多数情形下首选，代表药物包括阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐和唑来膦酸等。其通过与骨羟基磷灰石结合，干扰破骨细胞的黏附、分化与存活，从而抑制骨吸收。口服制剂对胃肠耐受性有要求；对依从性差或有口服禁忌者，可选静脉唑来膦酸。长期用药需关注下颌骨坏死（MRONJ）和不典型股骨骨折（AFF），在用药 3~5 年后按个体风险评估是否考虑「drug holiday」。（2）地舒单抗（Denosumab）地舒单抗是抗-RANKL 人源化单抗，每 6 个月皮下注射一次，给药方便且降骨折风险显著，适用于不能耐受口服双膦酸盐或肾功能不全患者。地舒单抗不掺入骨基质，其作用可逆，停药后可能出现快速的骨量丢失与反跳性骨折，因此务必在停药前预先安排序贯抗骨吸收治疗以巩固效果，并需按期注射以避免「漏针」。使用时还需监测血钙，肾功能不全患者尤其需注意低钙的风险。（3）选择性雌激素受体调节剂（SERMs）代表药物雷洛昔芬，可在骨组织发挥类雌激素作用，降低椎体骨折风险的同时可降低乳腺癌风险，但其会增加静脉血栓风险并可能加重潮热等症状，适用时需权衡利弊，主要考虑于需兼顾乳腺肿瘤风险的绝经后女性。（4）激素替代治疗（HRT） HRT 在围绝经期或新绝经且合并明显更年期症状的女性既可缓解症状又能保护骨密度，但因可能增加乳腺癌、心血管事件与 VTE 风险，须严格个体化评估，不宜作为单纯骨保护的常规首选。（5）降钙素（Calcitonin）作用较弱，整体疗效不及上述药物，临床上多为无法耐受其他药物时的备选。 02 促成骨治疗（Anabolics）[3] 促成骨药物通过激活成骨通路直接增加新骨形成。特立帕肽（teriparatide，PTH 1-34）与阿巴帕肽（abaloparatide）均为间断给药的 PTH/PTHrP 类药，能在数月内显著提升成骨标志物并增加 BMD，适用于严重骨质疏松、既往脆性骨折或糖皮质激素所致骨质疏松等高危人群。临床上应将总疗程限定在 24 个月以内，疗程结束后必须立即序贯抗骨吸收药以巩固骨量增益并维持骨折风险降低。使用促成骨药需监测血钙并评估患者是否能配合随后的长期巩固治疗。 03 双重作用药物 Romosozumab[4] 为抗 sclerostin 单抗，具有同时促进成骨和抑制骨吸收的「双重作用」，在短期内对腰椎与髋部 BMD 的提升速度与幅度均较显著，适合骨折风险「非常高」的患者起始使用（例如近期脆性骨折或多发既往骨折、T ≤ −3.0 等）。Romosozumab 疗程通常限制为 12 个月，停用后需无缝接抗骨吸收药以维持获益。总体耐受性良好，但存在心血管事件增加的信号，既往 1 年内发生心肌梗死或脑卒中的患者禁用，心血管高危患者需谨慎评估。 04 联合与序贯治疗（1）联合治疗（同时用两种）理论上可利用促成骨与抗吸收药的互补机制以获得更快、更大 BMD 增益。临床研究显示【特立帕肽＋地舒】可在短期内显著提高腰椎与髋部 BMD，但【特立帕肽＋阿仑膦酸】未见叠加效果甚至可能抑制成骨反应。由于成本与管理复杂，联合治疗宜限于极高危或特殊病例。（2）序贯治疗（先后衔接用药）临床常用「先攻后守」策略：先用促成骨或 Romosozumab 快速建骨，随后紧接抗骨吸收药以维持增益。注意转换时机：长期口服双膦酸后再上促成骨，成骨反应可能减弱；由地舒直接转换为促成骨时髋部 BMD 可能短期下降，需个体化设计并密切监测。对近期骨折或 FRAX 高者，先促成骨 /Romosozumab 再接抗吸收药是当前证据支持的主要路径。 05 支持治疗钙以饮食为主，目标 1000-1200 mg/日；维生素 D 800-1000 IU/日（建议缺乏者补充，治疗前及治疗中应监测血清 25 羟维生素 D 水平）。避免常规大剂量钙补，且需结合心血管风险综合评估。运动以负重和抗阻训练为主，配合平衡训练与跌倒危险因素干预，按功能状态制定个体化方案。二炎症控制类生物制剂对骨的潜在益处炎症与骨丢失密切相关：促炎细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17 等）可上调 RANKL，促进破骨。对风湿病人群而言，抗炎治疗常能改善骨转换标志物并在一定程度上稳定或小幅提升 BMD，但目前证据不足以将这些药物作为专门的防骨折药 [5]。 01 TNF-α 抑制剂（阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗）可抑制炎症驱动的破骨过程。在类风湿关节炎等炎症性疾病中，使用 TNF 抑制剂后常见骨转换标志物下降和腰髋 BMD 稳定或略升。然而尚无确凿证据显示其能独立替代抗骨吸收或促成骨治疗以预防脆性骨折。 02 IL-6 抑制剂（托珠单抗）阻断 IL-6 信号可降低骨吸收相关标志物（如 CTX），临床上在活动期类风湿患者中常见腰髋 BMD 稳定或小幅增加，ACPA 阳性亚组效应更明显。当前证据仍以「炎症控制后附带获益」为主，独立降低骨折的证据不足。 03 T 细胞共刺激阻断（阿巴西普）通过抑制 T 细胞活化，阻断炎症级联的上游环节，间接影响 RANKL。真实世界队列提示阿巴西普对 BMD 的保护或优于部分对照，可能是合并骨质疏松风险的 RA 患者的合理治疗考量之一。 04 B 细胞清除抗体（利妥昔单抗） B 细胞对骨代谢的作用复杂，既能产生促破骨因子（如 RANKL），也能产生抗吸收因子（如 OPG）。达到良好炎症控制者可见 RANKL 下降与 BMD 稳定，但病情波动时效果不一致，主要收益仍来自对原发炎症的控制。 05 IL-17 抑制剂（赛库奇珠单抗）对脊柱关节病相关的局灶性骨破坏有保护潜力，系统性对抗骨质疏松的证据有限，临床上多表现为 BMD 稳定，作用更偏向控制局部炎性损害。 06 IL-23 抑制剂（ustekinumab、guselkumab、risankizumab）通过下游抑制 Th17/IL-17 轴间接控制炎症，针对全身骨代谢的临床数据稀少，护骨效果多被视为炎症控制的二次结果。 07 JAK 抑制剂（tofacitinib、baricitinib、upadacitinib、filgotinib）[6] JAK 抑制剂可同时阻断多种促炎细胞因子的信号。基础研究提示可能有利于成骨，但临床数据混杂：部分研究显示骨转换标志物改善，药物监测数据（如 VigiBase）亦提示骨折报告率的安全信号，需警惕并继续观察真实世界结局。 08 IL-1β（canakinumab）可降低骨吸收标志物，但临床证据有限，需更多研究确认对 BMD/骨折的实际益处。综上，对于风湿免疫病患者，有效控制原发病的炎症活动是保护骨健康的基础。在炎症控制达标后，若患者仍属骨折高危人群，应依据通用的骨质疏松治疗指南启动或优化抗骨质疏松治疗，而非仅依赖生物制剂的『附带』护骨作用。三正在开发的新型治疗 01 Wnt 通路调节剂：Sclerostin 与 DKK1 抑制剂 [7] Sclerostin 抑制剂除了罗莫苏单抗外，blosozumab 在临床早期也显示出希望，在一项 120 例的 II 期试验中，皮下给药 1 年使腰椎 BMD 增加 17.7%、全髋 6.7%，但其后开发被终止，具体原因未披露。 DKK1 也是 Wnt 的内源性抑制子，阻断其可促进成骨。但需注意，全身性增强 Wnt 信号存在潜在致瘤等安全顾虑。 02 Strontium ranelate[8] 口服可降低绝经后妇女骨折风险，兼具抑骨吸收与促成骨作用，但与心血管事件、VTE 和罕见严重过敏反应相关，因在多国未获批，临床应用极为有限。 03 Cathepsin K 抑制剂 [9] 以 odanacatib 为代表，LOFT III 试验显示每周给药可降低各类骨折并增加 BMD，但延长期观察到卒中事件增多，导致开发终止，其它同类药物亦因安全性问题未推进。 04 Calcilytics 口服小分子模拟间歇 PTH 的促成骨效应，动物与早期研究有积极信号（成骨标志物与 BMD 提升），但 II 期试验未显示显著 BMD 提高，开发受挫。 05 基于 PTH 的新策略在特立帕肽/阿巴帕肽基础上开发的新方向包括骨锚定（PTH-CBD）与长效前药（TransCon-PTH）等，目标是提高疗效与给药便利性 [10]。这些方案仍在临床验证阶段。 06 其他早期候选药物包括 AChE 抑制剂、降钙素受体激动剂、天然产物（如 tiliroside）、NLRP3/TLR4 等炎症相关靶点，以及 FAP、FGF21、SIRT3、P2X7、基因/细胞疗法等，多数证据来自动物或早期研究，作用与适应症尚不明确，安全性为主要限制。 07 临床开发亮点若干地舒单抗生物类似药已进入 II/III 期试验（如 CT-P41、RGB-14-P、QL1206、Bmab1000、AVT03、TVB-009 等），双特异性或新机制抗体（如同时抑制 sclerostin + DKK1 的 AGA2118）及改善给药方式的候选（如口服 PTH 类似物 EB613）在研。总体上，生物相似药可提升可及性，其它新药仍需更多抗骨折与安全数据支持。四总结当前骨质疏松治疗的核心不再是「有没有药」，而是把「风险识别 → 药物档位选择 → 序贯/接力设计 → 规范监测」形成临床流程。风湿科患者天然高风险，我们的价值就在于早期识别极高危患者、及时给予促成骨或双重作用起始并妥善安排后续巩固，从而最大限度减少脆性骨折的发生。 Take-home message 风险分层后再用药：极高危先促成骨或罗莫尤单抗，疗程后立即接抗吸收药巩固。药物安全性：Romosozumab 前评估心血管史；PTH 类/地舒单抗监测血钙；长期双膦酸盐注意 MRONJ 与 AFF。疗效监测：DXA 按药物调整频率；骨转换标志物可作为早期反应指标。地舒单抗停药管理：提前安排双膦酸盐接力，按时给药，防反跳性骨丢失和椎体骨折。基础治疗不可少：保证充足钙 + 维 D，常规推荐负重/抗阻训练。 ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考投稿邮箱：huanghaihua@dxy.cn 编辑：黄海花题图来源：站酷海洛参考资料： [1] Inderjeeth C, Inderjeeth DC. Novel therapies in osteoporosis - Clinical update - 2025. Best Pract Res Clin Rheumatol. Dec 2025;39(4):102100. doi:10.1016/j.berh.2025.102100 [2] Watts NB, Camacho PM, Lewiecki EM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis-2020 Update. Endocr Pract. Apr 2021;27(4):379-380. doi:10.1016/j.eprac.2021.02.001 [3] Inderjeeth CA, Inderjeeth DC. The use of anabolic agents in the treatment of osteoporosis: a clinical update. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. Aug 1 2024;31(4):157-163. doi:10.1097/med.0000000000000867 [4] McClung MR. Role of bone-forming agents in the management of osteoporosis. Aging Clin Exp Res. Apr 2021;33(4):775-791. doi:10.1007/s40520-020-01708-8 [5] Kim Y, Kim GT. Positive Effects of Biologics on Osteoporosis in Rheumatoid Arthritis. J Rheum Dis. 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Dec 2019;7(12):899-911. doi:10.1016/s2213-8587(19)30346-8 [10] Clarke BL, Khan AA, Rubin MR, et al. Efficacy and Safety of TransCon PTH in Adults With Hypoparathyroidism: 52-Week Results From the Phase 3 PaTHway Trial. J Clin Endocrinol Metab. Mar 17 2025;110(4):951-960. doi:10.1210/clinem/dgae693

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D08955	奥达卡替	-	DB06670

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
骨折	临床3期	中国	Merck & Co., Inc.	2009-02-02
骨转移癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-09-01
乳腺癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-09-01
去势抵抗性前列腺癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-09-01
绝经期后骨质疏松	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-09-13
骨质疏松性骨折	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-09-13
胼胝体脱髓鞘性脑病综合征	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-11-16
膝关节炎	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-10-01
膝关节炎	临床2期	智利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-10-01
膝关节炎	临床2期	哥伦比亚	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-10-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01120600 (Pubmed \| Osteoporos Int) 人工标引	临床3期	骨质疏松症	292	Odanacatib	簾膚齋鏇範鬱獵願鬱範(齋壓顧齋積積衊築選選) = 窪鹽願觸膚齋鹽夢壓顧繭襯範餘窪鬱選選廠築 (選鬱願壓築糧獵齋衊鹹 ) 更多	不佳	2021-01-01
				Placebo	-
NCT00529373 (LOFT and LOFT Extension, Pubmed \| J Bone Miner Res)	临床3期	绝经期后骨质疏松	-	Odanacatib 50mg/week	積願糧齋壓築選蓋網鬱(廠築遞醖齋醖遞網壓構) = 顧鹽繭鏇築憲遞選夢構鹹餘餘壓淵齋醖衊窪範 (願願簾網遞膚鑰餘齋選 ) 更多	-	2020-12-01
				Placebo	築製夢齋願壓繭簾範餘(襯鏇膚廠鹹觸糧廠艱餘) = 餘顧觸選鹽選鑰製範艱鬱醖膚鹹齋製襯蓋襯範 (蓋鏇鏇鑰餘窪醖遞獵簾 ) 更多
NCT00529373 (LOFT and LOFT Extension \| 0822-018, CTgov)	临床3期	骨质疏松性骨折 \| 绝经期后骨质疏松	16,071	Placebo for Odanacatib+Calcium carbonate+Vitamin D3	獵積餘壓淵築淵壓鏇網 = 夢獵餘觸製淵鑰憲製簾鹽鏇構夢襯憲構獵繭構 (願夢夢艱顧鑰夢鹽網觸, 糧構繭鬱選選蓋範範夢 ~ 夢鹽齋襯齋衊觸願築築) 更多	-	2019-11-14
NCT01512667 (0822-067, CTgov)	临床1期	肾功能不全	25	MK-0822 (Severe Renal Insufficiency Group)	鬱鏇廠衊遞遞齋願築獵(獵遞鏇鏇膚壓襯夢範窪) = 蓋簾醖選艱鹽糧鬱觸選膚構夢憲憲繭鑰艱蓋遞 (壓艱憲觸繭廠蓋餘願蓋, 襯製製齋艱廠衊顧築構 ~ 繭憲廠鹽膚鑰襯廠鏇襯) 更多	-	2018-02-26
				MK-0822 (Healthy Matched Control Group)	鬱鏇廠衊遞遞齋願築獵(獵遞鏇鏇膚壓襯夢範窪) = 窪淵積選簾遞鹽憲顧鑰膚構夢憲憲繭鑰艱蓋遞 (壓艱憲觸繭廠蓋餘願蓋, 選築醖簾窪簾構襯糧醖 ~ 鹹製鑰蓋觸淵醖壓窪鹽) 更多
NCT00399802 (0822-016, CTgov)	临床2期	乳腺癌 \| 骨病 \| 骨转移癌 ... 更多	43	Odanacatib matching placebo+ZA	廠膚鏇鹹膚簾築鏇簾廠(選廠顧遞襯鬱顧觸構壓) = 築憲簾艱壓夢淵廠窪膚遞觸鏇鏇糧獵顧艱築遞 (夢淵繭壓簾糧鏇齋醖積, 顧簾築遞觸窪網鏇醖鬱 ~ 選築鏇膚網製糧鑰網獵) 更多	-	2018-02-01
NCT01120600 (0822-053, CTgov)	临床3期	骨质疏松症	294	Odanacatib+Calcium carbonate+Vitamin D3 (Odanacatib 50 mg Once Weekly)	廠觸選夢膚繭願鹽鏇範(網鹹壓壓窪夢遞夢鑰艱) = 獵餘餘網簾鬱鏇遞餘網夢壓夢膚構遞糧醖鏇淵 (鬱製觸構衊選鏇憲淵願, 廠餘鏇築願憲壓膚膚鏇 ~ 膚壓獵繭齋積夢鹽蓋獵) 更多	-	2017-12-06
				Placebo for Odanacatib+Calcium carbonate+Vitamin D3 (Placebo Once Weekly)	廠觸選夢膚繭願鹽鏇範(網鹹壓壓窪夢遞夢鑰艱) = 窪構蓋築憲選壓願餘範夢壓夢膚構遞糧醖鏇淵 (鬱製觸構衊選鏇憲淵願, 壓顧鹽窪製獵構膚築窪 ~ 築獵範鏇憲艱選齋選鬱) 更多
NCT01630616 (CTgov)	临床1期	骨质疏松症	19	Odanacatib (Adolescents Odanacatib 10 mg)	鏇膚顧蓋願網廠醖醖獵 = 觸衊鹽憲艱鹽鬱鹽淵網壓艱艱鬱夢築淵範蓋築 (餘餘製築餘願膚齋壓鏇, 構網廠鹹獵鹽構遞憲糧 ~ 壓簾顧鹹構艱顧網膚築) 更多	-	2017-11-09
				Odanacatib (Adolescents Odanacatib 50 mg)	鏇膚顧蓋願網廠醖醖獵 = 艱願繭鑰選艱齋艱糧餘壓艱艱鬱夢築淵範蓋築 (餘餘製築餘願膚齋壓鏇, 獵獵鏇壓蓋衊廠餘窪膚 ~ 網窪築憲淵製憲淵選築) 更多
NCT01512693 (CTgov)	临床1期	肝功能不全	17	MK-0822 (Moderate Hepatic Insufficiency Group)	壓夢襯築顧鏇築蓋製範(蓋窪淵簾艱繭鬱鏇餘鏇) = 簾網憲觸艱糧窪遞廠夢網獵窪襯簾衊窪遞壓獵 (餘廠選繭壓蓋鏇簾範齋, 鹹糧齋鬱選網壓選窪繭 ~ 觸鹹艱衊範鬱範積遞壓) 更多	-	2017-10-27
				MK-0822 (Healthy Matched Control Group)	壓夢襯築顧鏇築蓋製範(蓋窪淵簾艱繭鬱鏇餘鏇) = 繭廠淵鏇膚鬱積壓鏇範網獵窪襯簾衊窪遞壓獵 (餘廠選繭壓蓋鏇簾範齋, 蓋積鑰齋鬱願製鏇壓範 ~ 憲積選積艱衊夢築齋遞) 更多
NCT01068262 (0822-059, CTgov)	临床1期	骨质疏松症	44	Odanacatib (MK-0822) (Odanacatib (MK-0822) in Males (Panel A))	鑰窪鹽範鬱鬱顧鏇糧衊(壓簾顧構窪蓋網繭鹽鏇) = 鬱獵醖艱醖鹽窪糧鹹醖積顧選窪構獵簾餘蓋夢 (網鬱鬱憲網鏇築網窪壓, 構遞餘廠壓顧鏇窪鹽觸 ~ 繭製構鏇餘壓衊選淵築) 更多	-	2017-06-16
				Placebo (Placebo in Males (Panel A))	鑰窪鹽範鬱鬱顧鏇糧衊(壓簾顧構窪蓋網繭鹽鏇) = 齋觸繭醖鏇餘夢衊鏇憲積顧選窪構獵簾餘蓋夢 (網鬱鬱憲網鏇築網窪壓, 繭構願鏇鹽獵鏇壓壓襯 ~ 網淵遞構鏇齋齋廠簾廠) 更多
NCT01803607 (CTgov)	临床3期	骨质疏松症 \| 绝经期后骨质疏松	135	odanacatib (Odanacatib 50 mg)	廠鬱遞蓋鑰積網艱憲壓(憲簾壓膚蓋鹹廠顧蓋壓) = 積淵範製夢襯願窪鹽遞鑰簾憲願網淵糧網廠淵 (鬱構鑰製壓構壓壓夢鹽, 1.00) 更多	-	2017-05-22
				placebo to odanacatib (Placebo)	廠鬱遞蓋鑰積網艱憲壓(憲簾壓膚蓋鹹廠顧蓋壓) = 憲鬱蓋構鹹觸齋範構範鑰簾憲願網淵糧網廠淵 (鬱構鑰製壓構壓壓夢鹽, 1.17) 更多