A Phase III Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Effects of Odanacatib (MK-0822) on Bone Mineral Density (BMD) and Overall Safety in the Treatment of Osteoporosis in Postmenopausal Women Previously Treated With an Oral Bisphosphonate

The purpose of this study is to assess to what extent sequential treatment with odanacatib results in incremental gains in bone mineral density (BMD) over time in female participants who have received at least 3 years of bisphosphonate therapy. It was hypothesized that odanacatib treatment would increase femoral neck BMD relative to placebo after 24 months.

开始日期2013-03-14

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

NCT01630616

/ Terminated临床1期

A Single-Dose Study to Assess the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Safety, and Tolerability of Odanacatib in Adolescents and Young Adults Treated With Glucocorticoids

This study will assess the safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of odanacatib in mature adolescents and young adults who are currently receiving glucocorticoid therapy. The primary hypotheses for the study are that a single dose of odanacatib is well tolerated in mature adolescents and following single dose administration of odanacatib 50 mg, there is no clinically important difference in AUC0-inf between mature adolescents and young adults.

开始日期2013-03-12

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

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238

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2026-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Pyrrolopyrimidines: A promising scaffold for the development of novel cathepsin K inhibitors

Article

作者: Yu, Ji Hoon ; Jung, Go-Ni ; Min, Sang-Hyun ; Kim, Jun Woo ; Lee, Jusuk ; Ma, Min-Jung ; Jung, Kyung Jin ; Lee, Yuri ; Lee, Ji Hoon

Cathepsin K, a pivotal enzyme in bone resorption, represents a novel target for the treatment of osteoporosis; however, a clinically approved drug targeting this enzyme remains elusive. Despite intensive research by pharmaceutical companies on cathepsin K inhibitors as potential antiresorptive agents for osteoporosis, the clinical development of these inhibitors has been hindered by several obstacles. These hurdles include limited selectivity for cathepsin K over other cathepsin enzymes, unfavorable pharmacokinetic profiles, and safety concerns. Meanwhile, pyrrolopyrimidines have emerged as promising compounds to overcome these limitations. A focused medicinal chemistry campaign successfully identified several pyrrolopyrimidine derivatives as potential leads for preclinical studies. These compounds demonstrated low toxicity and high efficacy in vitro through selective inhibition of cathepsin K without affecting other cathepsin enzymes. This study involved determining the X-ray crystal structure of cathepsin K in complex with the compound, in parallel with structure-activity relationship (SAR) studies. Incorporating a basic residue capable of forming ionic interactions within the side chain of the core pyrrolopyrimidine structure enhanced selectivity for cathepsin K. In particular, analog 9d exhibited a superior selectivity compared to odanacatib. Furthermore, the preclinical compound 9d exhibited promising oral bioavailability of 28.3 %, which, along with a significant reduction in systemic toxicity, further supports the development this compound as an oral therapeutic agent. The promising pharmacokinetic properties and low toxicity of 9d make it an ideal candidate for osteoporosis treatment.

2025-12-01·CLINICAL ORAL IMPLANTS RESEARCH

Odanacatib Coating Supports Osseointegration of Implants: A Preclinical Study

Article

作者: Júnior, Idelmo Rangel Garcia ; Cervantes, Lara Cristina Cunha ; Berton, Sara Alves ; Gruber, Reinhard ; Kampleitner, Carina ; Marchiolli, Caroline Liberato ; dos Santos Sanches, Natália ; Souza, Francisley Ávila ; Okamoto, Roberta ; Stein, Maria Cristina Ruiz Voms ; do Prado, Estéfany Lopes Lemes

ABSTRACT:

Introduction:

Odanacatib (ODN), a cathepsin K inhibitor, is a drug that reduces bone resorption while preserving bone formation. ODN was initially developed for the treatment of postmenopausal osteoporosis, but further development as a systemic medication has been discontinued. Here, we propose ODN as a topical treatment, the coating of dental implants, to achieve an anabolic shift of early osseointegration.

Material and Methods:

To this aim, we have coated double acid etching titanium implants (SLA) with and without ODN dispersed in a simulated body fluid (SBF). The implants were inserted into the tibia of 72 male Wistar rats and osseointegration was studied on Days 15 and 40. Biomechanical testing, micro‐computed microtomography, and histomorphometric analyses were performed.

Results:

Biomechanical testing reveals that after 15 days of healing, removal torque increased from 2.5 Ncm (1.5–4.4) to 3.9 Ncm (1.7–7.6) when comparing SBF alone with SBF containing ODN, respectively ( p = 0.017). Consistently, micro‐computed microtomography indicated that local bone volume increased from 24.4% (13.86–32.45) to 32.8% (19.7–39.4), respectively ( p = 0.003). The same was true for presumed bone‐to‐implant contact, which was 34.38% (27.0–50.0) and 43.33% (31.6–54.2), respectively ( p = 0.035). Histomorphometric analyses confirmed that the new bone area per total area increased from 34.78% (18.9–43.7) to 41.10% (23.5–54.0), respectively ( p = 0.102). This trend proceeds after 40 days of osseointegration.

Discussion:

These findings suggest that topical delivery of a cathepsin K inhibitor can support the early osseointegration phase in an ectopic rodent implantation model.

2025-10-28·JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH

Treatment-related changes in total hip bone mineral density are applicable to trials of varied study designs and to drugs with differing mechanisms of action: meta-regression results from the FNIH-ASBMR SABRE study

Article

作者: Schini, Marian ; Eastell, Richard ; Vilaca, Tatiane ; Bouxsein, Mary L ; Vittinghoff, Eric ; Bauer, Douglas C ; Thompson, Austin ; Black, Dennis M ; Lui, Li-Yung ; Ewing, Susan K

Abstract:

Emerging anti-osteoporosis therapies might present varied mechanisms of action and demand active control groups or sequential therapies due to ethical or mechanistic reasons. We previously showed a strong association between treatment-induced changes in total hip BMD (THBMD) at 12 and 24 mo and reduced fracture risk in placebo-controlled trials. We determined the surrogate threshold effect: the minimum THBMD difference (active-placebo) in a trial that would predict a significant reduction in fracture risk in trials. In this analysis, we investigated whether these associations are influenced by drug mechanism of action or trial design, including treatment with an anabolic followed by an antiresorptive compared to active control or placebo. We analyzed individual patient data from 22 randomized, placebo-controlled trials (17 antiresorptive, 3 PTH analogs, 1 odanacatib, and 1 romosozumab placebo-controlled phase), and 3 trials of an anabolic followed by an antiresorptive (1 PTH analog and 2 romosozumab). We established treatment-related differences in THBMD changes, calculated fracture risk reductions for radiologic vertebral and all clinical fractures, and estimated study-level associations between these features via meta-regression. We found consistent associations between treatment-related THBMD changes and fracture risk reduction across different drug mechanisms and trial designs. Among placebo-controlled trials, the r2 values for vertebral fractures were 0.73 (p = .0001) and 0.78 (p = .0002) at 24 mo, and 0.59 (p = .0003) and 0.70 (p = .0007) at 12 mo for all drugs vs only antiresorptive drugs, respectively. Similarly, for all clinical fractures, the r2 were 0.71 (p < .0001) and 0.65 (p = .0009) at 24 mo and 0.46 (p = .0007) and 0.51 (p = .002) at 12 mo for all drugs vs only antiresorptive drugs. For trials of an anabolic followed by an antiresorptive, the association between THBMD change and fracture risk reduction was similar to that for the placebo-controlled monotherapy trials. Our analyses indicate robust associations between treatment-induced THBMD changes and fracture risk reduction across various anti-osteoporosis therapies and trial designs, suggesting that treatment-induced changes in THBMD predict anti-fracture efficacy regardless of drug mechanism or trial design.

项与奥达卡替相关的新闻（医药）

2025-12-12

·生物通

整合性的批量转录组分析和单细胞转录组分析揭示了与牙周炎相关的应激反应生物标志物，并通过实验进行了验证

牙周炎作为一种由口腔微生物群失衡引发的慢性炎症性疾病，其病理机制长期存在争议。近年来，整合应激反应（ISR）作为连接细胞应激与免疫应答的关键调控网络，逐渐被关注到牙周炎的研究中。ISR通过PERK-eIF2α-ATF4和GCN2等信号通路，协调细胞对营养剥夺、热休克等应激因素的适应能力，同时调控炎症反应和骨代谢平衡。这一双重作用特性使得ISR成为牙周炎治疗策略的重要靶点。研究团队通过整合多组学数据和计算生物学方法，系统揭示了ISR在牙周炎病理进程中的核心作用。首先从公共数据库获取了两组临床样本的转录组数据（GSE16134和GSE10334），结合单细胞测序数据（GSE171213和GSE164241）构建了涵盖292个样本的分子分析体系。在数据处理阶段，采用limma框架进行差异表达分析，通过严格的|log2FC|>1和FDR<0.05的筛选标准，识别出179个差异表达基因。值得注意的是，这些基因中包含了大量与ISR直接相关的应激响应基因（ISR-RGs），通过Venn图重叠分析筛选出BTG2、DERL3、FOS、HSPA13和YOD1五个核心生物标志物。在生物信息学分析中，研究团队创新性地整合了三种机器学习方法（LASSO回归、SVM-RFE和Boruta算法），通过交叉验证机制有效规避了传统方法因高维数据带来的过拟合风险。这种方法不仅识别出稳定性高的候选基因，还通过ROC曲线验证（AUC>0.7）确认了BTG2、DERL3等四个基因在训练集和验证集中的诊断价值。值得注意的是，YOD1作为唯一下调标志物，其表达水平与血浆细胞浸润呈显著正相关（r=0.84），与疾病活动度存在负相关关系，这为理解ISR的双向调控作用提供了新视角。单细胞测序数据分析揭示了T细胞作为核心免疫细胞的特殊地位。通过UMAP可视化发现，PD组中T细胞亚群呈现显著增殖，其分化轨迹中BTG2表达呈现先升后降再升的震荡模式，而FOS则呈现持续上升趋势。这种动态表达模式与T细胞从初始激活到效应阶段的功能转变相吻合。值得注意的是，HSPA13在所有免疫细胞中表达量最高（均值达47.8±2.3），提示其在调控细胞应激反应中的全局性作用。在功能网络分析方面，研究构建了包含78个调控节点的分子互作网络。其中，BTG2与FOS形成AP-1复合物调控的转录网络，而DERL3通过ERAD通路连接到Toll样受体信号轴。特别值得关注的是，HSPA13与NF-κB信号通路存在显著共富集（p=0.002），这解释了其作为热休克蛋白家族成员在炎症信号转导中的双重角色。YOD1的蛋白质去泛素化功能使其与B细胞受体信号通路形成负向调控环，这种反向作用机制在既往研究中尚未被报道。临床验证部分显示，RT-qPCR检测的五个标志物在PD组与健康对照组间存在显著差异（p<0.001）。其中BTG2和FOS的相对表达量达到2.3倍和1.8倍，而YOD1的表达量下降至对照组的1/5。值得注意的是，药物筛选显示，FOS蛋白与两种在研药物（odanacatib和LHVS）存在强结合能（-5.6 kcal/mol），这为开发靶向FOS的牙周炎治疗药物提供了结构基础。特别需要指出的是，这种基于分子对接的药物筛选策略成功预测了_odanacatib_作为RANKL抑制剂在牙周炎中的潜在应用价值，这与前期动物实验结果高度一致。在免疫微环境分析中，研究发现PD组存在三个关键变化：1）Treg细胞比例下降40%；2）Th17细胞增殖达2.1倍；3）树突状细胞成熟度降低。这些变化共同构成了促炎环境，其中BTG2通过抑制mTORC1通路调控Treg细胞分化，而FOS介导的AP-1信号通路则促进Th17细胞增殖。特别值得注意的是，血浆细胞浸润量在PD组中增加3.8倍，且其表面CD38和CD69的表达水平与YOD1下调存在显著相关性（r=-0.79）。机制研究方面，研究首次揭示了ISR在牙周炎中的时空动态特征。通过构建单细胞转录本组的时间轴模型，发现BTG2在T细胞分化早期（0-12h）表达量激增300%，随后逐渐下降，但在分化后期（24-48h）再次上升。这种震荡表达模式与ISR的阶段性激活特性相吻合。同时，单细胞空间转录组学显示，HSPA13主要富集于免疫细胞膜表面，而YOD1则集中在细胞核膜区域，这种空间分布差异可能解释了它们在疾病进程中的不同调控作用。临床转化研究方面，开发的多变量预测模型（AUC=0.939）成功将PD早期诊断准确率提升至89.7%。决策曲线分析显示，当风险阈值超过20%时，模型预测的临床干预价值达到最大化。更值得关注的是，通过整合GSE16134和GSE10334数据构建的"四象限"评估体系（病理活动度×免疫状态），成功将牙周炎患者分为四个亚型，其中"高ISR应激+高T细胞活化"亚型患者5年复发率高达82%，而"低ISR应激+低T细胞活化"亚型复发率仅为13%。在治疗靶点探索方面，研究不仅预测了odanacatib和LHVS对FOS蛋白的结合能力，还发现了新型相互作用对：1）BTG2与NFATc1蛋白的复合物结构；2）DERL3介导的钙离子信号通路。特别需要指出的是，YOD1与SMAD4形成的去泛素化复合物在牙周炎患者中表达量下降60%，这为开发YOD1激活剂提供了新思路。本研究的重要突破体现在三个层面：首先，构建了首个涵盖ISR相关基因、免疫细胞亚群和时空表达特征的牙周炎分子分型体系；其次，发现了热休克蛋白HSPA13在牙周炎中的双重作用——既作为内源性抗炎因子（通过抑制NF-κB信号），又作为促炎因子（促进TGF-β通路激活）；最后，通过药物重定向策略成功将两种骨吸收抑制剂（odanacatib和buclofen）重新定位为牙周炎治疗候选药物，其中odanacatib在体外实验中显示出比传统药物强2.3倍的抑制骨吸收效果。未来研究需重点关注三个方向：1）开发基于微流控的便携式检测装置，实现GCF中BTG2/FOS的实时监测；2）建立人源化小鼠模型，验证HSPA13/NF-κB通路抑制剂对牙槽骨重建的影响；3）开发多组学联合分析平台，整合单细胞测序、空间转录组学和蛋白质组学数据，建立动态更新的牙周炎分子数据库。这些研究方向的突破将推动ISR靶向疗法从实验室走向临床实践。该研究在方法学层面实现了三个创新：首先，通过"机器学习-单细胞测序-蛋白质验证"的三明治策略，有效解决了高维生物数据的验证难题；其次，开发了"压力应激-免疫微环境-骨代谢"的三维分析模型，首次将ISR调控网络与T细胞分化轨迹进行时空关联；最后，建立了"药物靶点-蛋白互作-临床疗效"的预测链条，为新型牙周炎药物研发提供了可操作的路径。这些方法论创新为后续研究提供了可复制的分析框架。在临床意义方面，研究证实了ISR在牙周炎中的核心地位。BTG2作为mTORC1抑制剂的潜在靶点，其表达水平与患者糖代谢控制能力呈正相关（r=0.67）。FOS基因多态性位点（rs9939609）携带者出现骨吸收的频率是野生型的2.4倍。这些发现为精准医疗提供了分子基础，例如针对BTG2高表达患者可能更适合mTOR抑制剂联合治疗，而FOS基因突变者可能需要侧重于炎症调控的治疗策略。特别需要强调的是，研究首次揭示了ISR在免疫记忆形成中的关键作用。通过分析PD患者与健康者的T细胞耗竭特征，发现BTG2/FOS信号轴通过调控PD-1和TIM-3的表达，影响记忆T细胞的持久性。这为开发疫苗佐剂提供了新思路——可能通过激活ISR增强抗原特异性记忆T细胞的存活时间。在技术革新方面，研究团队开发了"压力应激响应评分系统（ISR-PSRS）"，该系统通过整合32个ISR相关基因的表达水平，可对牙周炎患者进行亚临床分期（0-III期）。临床前试验显示，该评分系统对早期PD（阶段0-1）的预测准确率达91.2%，而对晚期PD（阶段III）的识别灵敏度达到78.3%。这为建立无创的早期预警系统奠定了基础。总之，该研究通过多维度组学整合和计算预测模型的创新应用，不仅阐明了ISR在牙周炎中的分子机制，更为临床治疗提供了三个层面的指导：1）生物标志物检测（BTG2/FOS血液检测）；2）靶向药物选择（odanacatib、buclofen组合用药）；3）免疫微环境调控（T细胞分化轨迹干预）。这些发现标志着牙周炎研究从传统的炎症反应理论向系统性应激调控理论的范式转变，为开发新型综合疗法开辟了道路。

2025-11-29

·基因狐

突破，又一款罕见病创新疗法获美国FDA孤儿药资格认定，“瓷娃娃”迎来新希望！

点击蓝字关注“基因狐” 点亮星标获取更多精彩内容~ ▉ 导语成骨不全症 (osteogenesis imperfecta, OI)，又称脆骨病，俗称“瓷娃娃病”，是一种遗传性结缔组织疾病，其临床表现多样化，以骨脆性增加为特征，包括蓝色巩膜、听力障碍、牙齿异常等，其遗传模式包括常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传，也有X染色体连锁遗传的报道。据统计，大约85%的患者由Ⅰ型胶原蛋白的编码基因COL1A1和COL1A2杂合突变导致。据统计，成骨不全症的全球发病率大约在1/15000-20000，已纳入我国《第一批罕见病目录》。目前，对于确诊为成骨不全症的患者尚无获批的治疗方案，因此存在巨大的未满足的医疗需求，亟需开发新型的创新疗法。近日，瑞典Medivir AB公司宣布其在研的选择性组织蛋白酶K (Cathepsin K) 抑制剂MIV-711已获得美国FDA授予的孤儿药资格认定 (ODD)，用于治疗成骨不全症。这一里程碑进展不仅标志着该药物在监管路径上迈出了关键一步，更凸显了Medivir在RANKL/RANK信号通路抑制剂领域的深度布局和持续创新。 ▲ 来源 iStock ▲ 好物推荐 ▉ 直击痛点：填补未满足的临床空白近日，瑞典Medivir AB公司 (Nasdaq Stockholm: MVIR) 宣布其在研的选择性组织蛋白酶K (Cathepsin K, Ctsk) 抑制剂MIV-711已获得美国FDA授予的孤儿药资格认定 (Orphan-drug designationODD)，用于治疗成骨不全症 (osteogenesis imperfecta, OI)。 ▲ 新闻稿截图成骨不全症 (osteogenesis imperfecta, OI)，俗称“瓷娃娃病”，是一种罕见的遗传性结缔组织病，最常见临床症状为骨密度降低、反复骨折和骨骼畸形，其他症状包括蓝巩膜、牙本质发育不全、关节韧带松弛、身材矮小以及听力障碍。根据国家统计局发布的2022和2023年新生儿出生率数据，预估我国每年出生的成骨不全症患儿约有450~700例。目前大约有26种基因与成骨不全有关，涉及胶原折叠、翻译后修饰、运输、骨形成信号通路，其中大约85%的患者是由Ⅰ型胶原蛋白的编码基因COL1A1和COL1A2杂合突变导致。 ▲ 成骨不全相关基因 (Kontoula K, JRPMS 2023) 目前，对于确诊为成骨不全症的患者尚无获批的治疗方案，仅以支持性和对症为主 (双膦酸盐+手术+康复)，因此存在巨大的未满足的医疗需求，亟需开发新型的创新疗法。 ▲ 组织蛋白酶K在胶原蛋白降解中的催化机制 (Moon OD, Molecules 2025) 研究表明，组织蛋白酶K是一种高度表达于破骨细胞 (osteoclasts) 的半胱氨酸蛋白酶，主要负责降解骨基质中的I型胶原蛋白 (占骨有机成分的90%以上)，是抗骨质疏松药物研发的重要靶点。因此，抑制组织蛋白酶K可针对性地减少骨吸收，同时保留或促进骨形成，这为成骨不全症治疗提供了新型策略。 ▲ Medivir首席执行官Jens Lindberg Medivir首席执行官Jens Lindberg表示：我们很高兴MIV-711获得了FDA的ODD批准，这进一步增强了其对骨骼重塑产生积极影响的能力以及治疗骨骼相关疾病的潜力的证据基础。 MIV-711是一种高选择性的组织蛋白酶K抑制剂，通过竞争性结合酶活性位点，直接阻断其对胶原的降解，而不完全杀死破骨细胞。研究表明，MIV-711可以减缓、阻止或逆转骨关节炎引起的关节进行性退化。通过抑制组织蛋白酶K和破骨细胞的过度活跃，MIV-711有可能对抗过度的骨吸收，从而预防骨折和骨骼畸形。 Medivir公布的数据显示，MIV-711在成骨不全症特异性模型中不仅改善了骨密度，更重要的是改善了骨微结构 (Bone Morphology)，且呈现清晰的剂量依赖性，这意味着MIV-711可能在一定程度上补偿了胶原结构缺陷带来的力学性能损失。然而，早期的组织蛋白酶K抑制剂如Balicatib (诺华) 和Odanacatib (默沙东) 在临床开发中屡屡“折戟”，主要因非靶向毒性 (off-target toxicity) 导致安全性担忧 (如硬皮病样皮肤改变或中风风险)。作为新一代抑制剂，Medivir若能证实其安全性优势，MIV-711将极有可能成为该领域的潜在同类首创 (First-in-class) 药物，为“瓷娃娃”们带来实质性的生活质量改变。 ▉ 关于孤儿药认定孤儿药认定 (Orphan-drug designation, ODD)，是美国FDA授予符合条件的用于预防、诊断或治疗罕见病的药物或生物制品的一种资格认定，旨在鼓励研发机构为罕见病开发创新治疗方案。FDA授予的孤儿药资格认定适用于在美国每年患病人数低于20万人的罕见病的药物和生物制剂。获得FDA孤儿药资格认定的药物将享有包括临床试验费用的税收抵免、免除新药申请费、获批后七年的市场独占权等一系列政策支持，以加速其开发进程，早日惠及患者。信息基于公开资料，仅供参考，不构成医疗或投资建议。原创文章，未经授权允许严禁转载！资料来源 [1]. https://www.medivir.com/ [2]. 邢川,李春竹,何冰.成骨不全症诊断与治疗的研究进展[J].疑难病杂志,2020,19(02):212-216. [3]. 其他公开资料版权声明：本公众号署名原创的文章仅为个人学习笔记，且只用于交流学习目的，无意剽窃和抄袭，若涉及版权问题或标记有误，烦请留言联系，将第一时间更正或删除。免责声明：本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者参考。推荐阅读 2020-2025：AAV基因治疗安全警示录！世界首例，又一款罕见病体外基因疗法取得积极进展！又一款罕见病AAV基因疗法获FDA批准上市，定价259万美元！ Nature | 刘如谦教授团队发布“通用型”基因编辑策略，罕见病有望进入“广谱治疗”新时代！重大突破！FDA开启个性化基因编辑“平台化”审评时代，罕见病治疗有望迎来新纪元！重磅突破！首款体内(in vivo)基因编辑疗法临床前数据惊艳，即将进入人体试验，我们离治愈遗传性罕见病还有多远？ 100%响应率，又一款罕见病AAV基因疗法获美FDA突破性疗法认定，上市进展加速！千亿AAV赛道大洗牌：巨头退场、天价困局，基因疗法的“下半场”怎么玩？突破，首款罕见病体内基因编辑疗法完成III期临床患者入组，冲刺2027年上市！《自然-生物技术》| 个体定制化CRISPR基因编辑治疗迈入新纪元！ “点赞”“分享”“推荐”，让更多人看到撰文/排版/编辑：基因狐转载、投稿、合作请联系：25378137@qq.com

孤儿药

2025-07-12

·国际糖尿病idiabetes

人工智能助力骨质疏松症新药研发：CTSK抑制剂类中药天然化合物组分可治疗骨松——杨金奎教授团队最新报道

点击“蓝字”关注我们编者按：为了解决传统药物研发周期长、成本高且成功率低的问题，人工智能技术正被广泛应用于药物筛选和设计。首都医科大学附属北京同仁医院/北京市糖尿病研究所杨金奎教授团队将深度学习与实验验证相结合，成功发现了具有潜力的Cathepsin K抑制剂Quercetin和GLA，为骨质疏松治疗提供了新思路。研究成果近日发表在Expert Opinion on Drug Discovery。论文的共同第一作者为李奇助理研究员和杨金奎教授的博士研究生韩雪纯，杨金奎教授为本文的通讯作者。骨质疏松治疗的挑战与AI赋能药物筛选的突破骨质疏松症是一种常见且日益严重的公共卫生问题，表现为骨密度降低、骨微结构受损，显著增加脆性骨折风险。尽管现有治疗药物（如双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂等）可降低骨折发生率，但其副作用较大、患者依从性差，限制了临床应用范围。Cathepsin K（CTSK）是破骨细胞中参与骨基质降解的关键蛋白，被认为是治疗骨质疏松的重要靶点。早期新药研发的CTSK抑制剂有默沙东公司的Odanacatib，其III期临床试验花了12年超过10亿美金，关键试验招募了超过16,000名患者。数据表明Odanacatib对于增加骨矿物质密度和降低骨折的风险确实具有疗效。但Odanacatib会增加卒中的风险，研发被迫中止。因此，寻找更安全的新型CTSK抑制剂成为当前研究的关键方向。但是传统的药物研发正面临着周期长、成本高且成功率低的问题。近年来，人工智能技术，特别是深度学习（Deep Learning, DL），在药物研发中显示出巨大潜力。通过构建多层神经网络模拟人脑信息处理机制，深度学习能够从大量复杂数据中自动学习特征，实现高效、精准的药物活性预测。相比传统机器学习方法，深度学习在处理高维度化学结构数据方面具备更强的表达能力与泛化能力，为新药筛选提供了创新工具。杨金奎教授研究团队采用将深度学习与实验验证相结合的策略以寻找更安全的新型CTSK抑制剂。团队使用基于图神经网络的分子属性预测工具 Chemprop，对化学分子的结构信息进行“阅读”和分析，预测其抑制CTSK的潜力。最终，成功筛选出两个具有显著抑制活性的候选分子，为骨质疏松的精准治疗提供了新方向。从模型训练到分子对接：AI赋能药物发现第一步为了预测化合物抑制CTSK活性的潜力，研究团队利用Chemprop平台构建了一个基于图神经网络的二分类深度学习模型。该模型以PubChem数据库中约6万个化合物为训练数据集（其中约2000个为已知活性抑制剂，其余为无活性对照），通过将化合物的SMILES结构转化为分子图形式输入模型。研究人员运用贝叶斯优化方法调节模型超参数，从而提高预测精度。训练完成后，模型可为任意输入分子生成一个0～1之间的评分值，表示其抑制CTSK的可能性。测试结果显示，该模型具有出色的预测性能，ROC-AUC值达0.93。在此基础上，研究者利用训练完成的模型对天然产物化合物库进行虚拟筛选，从中筛选出100个预测评分最高、最可能具有CTSK抑制活性的候选化合物。随后，结合分子对接技术，对这批候选分子与CTSK蛋白（PDB ID: 2F7D）进行结合模式分析。研究者使用AutoDockTools对蛋白和化合物进行结构预处理，并通过AutoDock Vina完成分子对接，定位CTSK活性位点并筛选出结合能最低的最优构象。最后，借助PyMOL对对接结果进行可视化分析，识别化合物与靶点关键氨基酸之间的相互作用关系。最后，对候选分子的实验活性结果显示，Quercetin（槲皮素）、GLA（γ-亚麻酸）和BITC（异硫氰酸苄酯）抑制活性最强，均在100 μM浓度下表现出超过90%的抑制率；而Punicalagin、Sulforaphane和Arachidonic acid也具有超过80%的抑制活性。进一步地，研究者对Quercetin、GLA和BITC进行了更深入的结合模式和稳定性分析。分子对接显示，BITC和Quercetin能在CTSK活性位点形成多个稳定氢键，结合能分别为–5.9和–5.4 kcal/mol，结合能力较强；而GLA结合能较弱（–1.2 kcal/mol），且未稳定结合活性位点，符合其非竞争性抑制特征。随后，利用GROMACS进行10纳秒分子动力学模拟，结果显示BITC和Quercetin与CTSK复合物在生理条件下结构稳定，保持较低的结构偏移（RMSD）和氨基酸柔性（RMSF<0.45 nm），结合自由能分别为–16.01和–11.36 kcal/mol，表明BITC结合更为稳定，可能是更有效的抑制剂。总之，研究者通过虚拟筛选与分子对接相结合的方法不仅帮助筛选出3个高活性的候选分子——Quercetin、GLA和BITC，还通过分子动力学模拟验证了其结合稳定性，为后续体外实验提供了坚实的理论依据。从酶学到细胞功能：体外实验全景分析为验证候选化合物对Cathepsin K（CTSK）的抑制活性及其在细胞层面的作用，研究团队开展了多项体外实验。首先，在酶学层面，研究者使用荧光底物 Z-Gly-Pro-Arg-AMC 评估不同浓度候选化合物对CTSK酶活性的抑制效果，并通过荧光酶标仪实时监测底物水解过程，绘制剂量-反应曲线，最终计算出各分子的半数抑制浓度（IC50），从而初步确认其酶学活性。随后，在结构层面，研究者借助 AutoDock Vina 对GLA、Quercetin 和 BITC 与CTSK蛋白进行分子对接，结合PyMOL可视化分析，揭示其在活性位点的结合模式。进一步通过GROMACS进行10纳秒分子动力学模拟，分析分子结合后的结构稳定性及结合自由能，结果显示BITC和Quercetin结合更稳定，可能为更有效的CTSK抑制剂。最后，在细胞功能层面，研究团队采用RAW264.7小鼠巨噬细胞系，在RANKL诱导下分化为破骨细胞，通过TRAP染色观察多核破骨细胞形成情况，并采用Acridine Orange 染色检测细胞酸化水平，进一步评估破骨细胞活性。同时，利用 CCK-8 检测化合物对细胞活力的影响，排除潜在毒性干扰。结果显示，Quercetin 和 GLA 在有效浓度下可显著抑制破骨细胞生成，且未表现出明显细胞毒性，而BITC虽具有较强抑制效果，但在高浓度下显示出一定的细胞毒性。因此，Quercetin 和GLA被认为是更安全且具有潜力的CTSK抑制剂。研究总结与未来展望本研究成功运用深度学习与实验验证相结合的方法，构建了高效准确的CTSK抑制剂预测模型，并筛选出多种具有显著抑制活性的候选分子。通过分子对接和分子动力学模拟，深入解析了关键分子与CTSK的结合机制及稳定性，揭示了不同抑制剂的作用模式。细胞实验进一步证实了槲皮素和γ-亚麻酸对破骨细胞形成的有效抑制作用，为骨质疏松治疗提供了新的潜在药物候选。本研究不仅为CTSK靶点药物开发提供了重要的理论和实验基础，也展示了人工智能技术在加速新药发现中的广阔应用前景。未来，基于这些发现的优化与深入研究，有望推动更安全、高效的骨质疏松治疗药物的开发，为临床治疗提供新的解决方案。专家简介杨金奎教授首都医科大学附属北京同仁医院教授、一级主任医师，博士研究生导师。北京市糖尿病研究所首任所长，首都医科大学附属北京同仁医院内分泌学科带头人，北京市糖尿病防治办公室主任，北京市糖尿病防治研究重点实验室主任。首都医学科学创新中心临床联合研究员。2019年入选“北京学者”，2020年入选“北京市战略科学家”。享受国务院特殊津贴。2021-2024年连续入选斯坦福全球前2%顶尖科学家。北京市第十三、十四、十五届人大代表。民盟中央委员。重点开展代谢性疾病新药靶点发现与新药研发；糖尿病发病机理与胰岛功能基础研究；糖尿病微血管并发症临床研究。获国家新药证书3项；以第一完成人获中华医学科技奖、教育部科技奖等省部级科技奖6项。十三五国家重点研发计划首席科学家。主持国家自然科学基金重点项目、国际合作、专项及面上项目 8 项。在STTT (2篇)(IF:52.7) 、Diabetes Care (6篇) (IF:16.6)、Nature Commm (IF:15.7)、Cell Discovery (IF:12.5) 、Med（IF:11.8）等期刊发表SCI论文120余篇，他引超过12000次。获授权中国发明专利5项，美国发明专利1项。参考文献：Li, Q., Han, X.-C., Zhou, S.-R., Lu, Y., Wang, Y.-J., & Yang, J.-K. (2025). Discovery of novel cathepsin K inhibitors for osteoporosis treatment using a deep learning-based strategy. Expert Opinion on Drug Discovery. https://doi.org/10.1080/17460441.2025.2527686声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

临床3期

100 项与奥达卡替相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D08955	奥达卡替	-	DB06670

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
骨折	临床3期	中国	Merck & Co., Inc.	2009-02-02
骨转移癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-09-01
乳腺癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-09-01
去势抵抗性前列腺癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-09-01
绝经期后骨质疏松	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-09-13
骨质疏松性骨折	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2007-09-13
胼胝体脱髓鞘性脑病综合征	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-11-16
膝关节炎	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-10-01
膝关节炎	临床2期	智利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-10-01
膝关节炎	临床2期	哥伦比亚	Merck Sharp & Dohme Corp.	2006-10-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01120600 (Pubmed \| Osteoporos Int) 人工标引	临床3期	骨质疏松症	292	Odanacatib	願鹹繭製構積醖鹽鹹鹽(艱淵鑰淵顧鹽鏇鏇鏇窪) = 鹽蓋襯醖構齋餘窪顧膚鹹壓鹹願遞窪觸廠構顧 (憲餘願壓夢餘願鹹獵蓋 ) 更多	不佳	2021-01-01
				Placebo	-
NCT00529373 (LOFT and LOFT Extension, Pubmed \| J Bone Miner Res)	临床3期	绝经期后骨质疏松	-	Odanacatib 50mg/week	鬱範願膚醖網鹹願蓋壓(糧構願獵糧蓋夢網選襯) = 網獵窪夢構餘醖積壓範獵獵鑰繭鑰艱膚醖夢憲 (壓襯顧淵構顧遞憲壓窪 ) 更多	-	2020-12-01
				Placebo	衊製壓鹽衊鏇繭壓襯廠(顧積顧顧壓糧鹽餘選獵) = 糧憲餘製鬱觸糧餘壓鑰糧廠繭獵顧觸簾壓齋憲 (壓廠艱鑰廠構積範膚製 ) 更多
NCT00529373 (LOFT and LOFT Extension \| 0822-018, CTgov)	临床3期	骨质疏松性骨折 \| 绝经期后骨质疏松	16,071	Placebo for Odanacatib+Calcium carbonate+Vitamin D3	襯繭襯鑰糧構窪鑰廠鑰 = 艱鹽壓鑰壓製遞齋鑰願製繭獵醖網蓋餘襯遞鹽 (鹹襯繭顧襯網淵遞鬱顧, 遞壓積築膚鹹齋窪衊衊 ~ 鹹淵齋衊顧艱築夢繭襯) 更多	-	2019-11-14
NCT01512667 (0822-067, CTgov)	临床1期	肾功能不全	25	MK-0822 (Severe Renal Insufficiency Group)	衊糧網衊廠窪築夢鏇選(積餘鹽蓋壓憲憲願廠鏇) = 積膚淵鏇壓網積艱憲顧選積獵構簾膚鑰遞築願 (構膚齋廠製鑰夢網製鬱, 顧製構淵鬱鹹艱鬱齋蓋 ~ 鏇網鹹壓鬱糧製簾願廠) 更多	-	2018-02-26
				MK-0822 (Healthy Matched Control Group)	衊糧網衊廠窪築夢鏇選(積餘鹽蓋壓憲憲願廠鏇) = 艱艱繭繭願範夢構積範選積獵構簾膚鑰遞築願 (構膚齋廠製鑰夢網製鬱, 壓製廠願襯簾蓋願選齋 ~ 淵鹽顧襯餘願夢製鬱積) 更多
NCT00399802 (0822-016, CTgov)	临床2期	乳腺癌 \| 骨病 \| 骨转移癌 ... 更多	43	Odanacatib matching placebo+ZA	鏇襯選積窪鏇壓壓鹹範(夢壓齋衊築齋淵廠壓範) = 壓齋觸積憲糧願觸觸觸壓顧網艱築鏇壓網蓋獵 (鹹衊壓艱範醖顧窪窪繭, 築選夢網積餘觸餘構鑰 ~ 鹹觸築網憲遞築製艱網) 更多	-	2018-02-01
NCT01120600 (0822-053, CTgov)	临床3期	骨质疏松症	294	Odanacatib+Calcium carbonate+Vitamin D3 (Odanacatib 50 mg Once Weekly)	淵鬱鹹繭艱選衊窪顧顧(網遞獵糧壓艱鹽獵艱鬱) = 觸憲憲淵窪鏇築積觸淵淵醖築鑰築鹹襯遞鑰鹹 (鹹顧膚築餘壓遞鑰顧廠, 壓廠遞鹹網鏇廠構構觸 ~ 網醖淵窪鹽繭鹹餘鹹築) 更多	-	2017-12-06
				Placebo for Odanacatib+Calcium carbonate+Vitamin D3 (Placebo Once Weekly)	淵鬱鹹繭艱選衊窪顧顧(網遞獵糧壓艱鹽獵艱鬱) = 餘鹹餘願觸膚壓壓壓顧淵醖築鑰築鹹襯遞鑰鹹 (鹹顧膚築餘壓遞鑰顧廠, 鹹鬱餘鬱顧顧獵齋繭製 ~ 糧齋願鬱廠窪醖窪鹹艱) 更多
NCT01630616 (CTgov)	临床1期	骨质疏松症	19	Odanacatib (Adolescents Odanacatib 10 mg)	廠壓繭廠齋憲構襯鏇鬱 = 窪壓艱鹽鑰網衊網膚齋衊選築觸糧選廠艱夢獵 (繭繭艱廠繭醖膚願獵鏇, 鏇廠簾製夢夢鬱醖鏇鬱 ~ 積築衊簾顧鬱蓋觸窪艱) 更多	-	2017-11-09
				Odanacatib (Adolescents Odanacatib 50 mg)	廠壓繭廠齋憲構襯鏇鬱 = 顧壓糧願觸壓夢廠範網衊選築觸糧選廠艱夢獵 (繭繭艱廠繭醖膚願獵鏇, 廠憲齋襯衊網積衊鏇網 ~ 糧餘蓋鬱餘範構淵夢築) 更多
NCT01512693 (CTgov)	临床1期	肝功能不全	17	MK-0822 (Moderate Hepatic Insufficiency Group)	膚簾觸範鹹網壓憲鹽鹽(廠構夢鹽選築築繭膚鏇) = 窪壓鏇積艱顧構壓繭夢鹹鹹觸淵鏇築選繭齋願 (製繭蓋壓襯顧製鹹壓鏇, 願糧襯憲窪網遞鬱淵淵 ~ 壓願鹽壓鏇膚襯齋壓壓) 更多	-	2017-10-27
				MK-0822 (Healthy Matched Control Group)	膚簾觸範鹹網壓憲鹽鹽(廠構夢鹽選築築繭膚鏇) = 築鑰鏇糧製網獵製淵醖鹹鹹觸淵鏇築選繭齋願 (製繭蓋壓襯顧製鹹壓鏇, 鬱簾願襯鏇淵齋積夢醖 ~ 觸構餘淵齋鬱襯壓繭膚) 更多
NCT01068262 (0822-059, CTgov)	临床1期	骨质疏松症	44	Odanacatib (MK-0822) (Odanacatib (MK-0822) in Males (Panel A))	膚願選醖壓獵遞製鹹範(製醖鏇鑰觸願選餘醖獵) = 觸鑰製淵鏇夢鬱範構範選簾鏇壓選襯鏇夢構醖 (齋蓋積糧齋簾構鑰簾鹹, 夢鹹鬱遞鏇簾襯窪簾糧 ~ 齋襯構齋艱醖觸壓選獵) 更多	-	2017-06-16
				Placebo (Placebo in Males (Panel A))	膚願選醖壓獵遞製鹹範(製醖鏇鑰觸願選餘醖獵) = 顧鹽蓋窪構糧鏇齋廠淵選簾鏇壓選襯鏇夢構醖 (齋蓋積糧齋簾構鑰簾鹹, 構淵糧顧壓艱遞窪繭衊 ~ 製鑰膚獵選繭憲鹽襯鑰) 更多
NCT01803607 (CTgov)	临床3期	骨质疏松症 \| 绝经期后骨质疏松	135	odanacatib (Odanacatib 50 mg)	齋壓窪簾鹽網築艱觸膚(鑰鬱觸鹽糧積艱選築憲) = 鬱構襯構鬱壓鹽餘淵醖繭鑰窪蓋積夢齋製觸積 (觸壓窪網艱選鑰顧襯壓, 1.00) 更多	-	2017-05-22
				placebo to odanacatib (Placebo)	齋壓窪簾鹽網築艱觸膚(鑰鬱觸鹽糧積艱選築憲) = 蓋築鬱壓衊網蓋壓選範繭鑰窪蓋積夢齋製觸積 (觸壓窪網艱選鑰顧襯壓, 1.17) 更多