Elironrasib

临床试验病友交流群（点击） 一、新药快讯 1、前沿药NVL-655在ALK阳性肠癌、胰腺癌等实体瘤产生积极疗效！ 2025年欧洲肿瘤内科学会ESMO年会上，Neladalkib（代号NVL-655）在ALK阳性实体瘤患者中产生了积极疗效。这是一款针对ALK基因异常的靶向药，包括ALK基因融合、ALK活化点突变（如ALKF1174L、R1275Q），以及部分ALK缺失等，且该药还可以抑制或预防ALK基因G1202R等单一或复合耐药突变，该药对脑转移灶也有很好的控制效果。目前的人体研究数据表明，34名患者使用该药的治疗应答率为44%，多种实体肿瘤使用该药均观察到疗效。有使用阿来替尼耐药的患者使用该药脑转移灶全消失。该药还在开展临床研究。 2、KRAS基因G12C二代靶向药RMC-6291，治疗应答率42%，疾病控制率79%！ 近日，一款名为Elironrasib（研发代号RMC-6291）的新药公布了最新临床数据。这款药的特别之处是之前使用过KRAS基因G12C靶向药耐药的患者也能从该药获益。在非小细胞肺癌里该药的客观缓解率为42%，疾病控制率达到了79%，平均缓解持续时间为11.2个月，中位无进展生存时间为6.2个月，中位总生存时间尚未达到，生存期超过1年的比例是62%。2025年7月，美国FDA授予该药物突破性疗法认定。大家可以关注这款药开设的临床试验。 3、美国FDA授予Bizengri突破性疗法认定，治疗NRG1基因融合胆管癌！ 近日，美国食品药品监督管理局FDA授予Zenocutuzumab（商品名Bizengri）突破性疗法认定，用于治疗携带NRG1基因融合的晚期胆管癌。基于一项2期临床试验，22名患者使用Bizengri的治疗应答率为37%，临床获益比例达到了58%，治疗平均持续时间为9.2个月，平均起效时间为1.9个月。中位缓解持续时间是7.4个月，中位无进展生存时间是9.2个月，1年病情无进展的比例为21.8%。生存时间超过1年的比例达到了80.5%，多数患者的肿瘤标志物水平下降。胆管癌患者需要注意NRG1基因突变的检测。 二、抗癌前沿 1、全球首创的呼气检测胰腺癌，或是近50年来最大的突破！ 最近，英国科学家宣布将会启动全球首个大型临床试验，招募6000人通过简单的呼气检测来筛查早期胰腺癌，如果这个技术被证实有效将有望在几年内全面普及。胰腺癌是癌中之王，作为全球最致命的癌症，胰腺癌患者的5年生存率不足10%，主要的原因是胰腺癌症状不明显，大多数患者确诊时处于中晚期。呼气检测主要分析患者呼出的挥发性有机化合物，2018年帝国理工学院就开展了700名患者的研究并取得令人鼓舞的成果，英国胰腺癌协会则为这一研究提供了110万英镑的资金支持。如果这个研究成功则将会是革命性的。 10月份福利 癌度联手吉因加，推出“吉爱3000”惠民检项目，最低2000+可及的基因检测专属福利，详情微信扫码联系下方小助手进行免费咨询。咨询全球新药临床试验、报告解读同样可以扫描下面二维码咨询！ 另外，由于微信公众平台的机制调整，恳请各位粉丝朋友花一两秒钟帮我们点亮文章下方的【小手】和【爱心】，这对我们至关重要。谢谢大家！ 点亮小手爱心，送来温暖鼓励

关键词：RAS、分子胶、降解剂 RAS蛋白是小型 GTP 酶，作为分子开关调控细胞增殖、生存与迁移。 突变（尤其是在 KRAS、NRAS、HRAS的 12、13、61 位密码子）导致 RAS持续处于 GTP 结合的活化状态，驱动肿瘤发生，其中 KRAS 是最常见的突变亚型，在胰腺癌、结直肠癌、NSCLC中高频突变。 长期以来，RAS 蛋白因其表面平滑、缺乏深结合口袋而被认为难以靶向，指导近些年获得了突破。 近期，南方科技大学等在 Molecular Cancer 上回顾了 RAS 靶向治疗从“不可成药”到临床突破的演变，重点聚焦于 KRAS 抑制剂的化学演化、作用机制、临床进展以及未来发展方向。 一、KRAS 抑制剂的化学演化 1.1 共价抑制剂 起点（2013 年）： Shokat 团队利用 Cys 拘束技术筛选得到Compound 12，可共价结合 KRAS G12C 的开关 II 口袋，但无成药性，成为后续优化的基础（核心结构：保留可与 G12C 共价结合的丙烯酰胺基团）。 早期优化（2014 年）： Araxes 基于 Compound 12 调整丙烯酰胺与 Cys12 的距离，开发出ARS-853，细胞水平 IC50 为 2μmol/L，但药代动力学与体内活性差。 关键进展（2015 年）： Araxes 进一步优化得到ARS-1620，首获 KRAS 抑制剂体内活性，其核心结构成为后续 KRAS G12C 抑制剂设计的模板（结构专利：WO2015054572）。 临床突破（2021 年）： 安进基于 ARS-1620 结构，在喹唑啉 N1 位引入新侧链，开发出AMG 510（索托拉西布） ，成为首个获 FDA 批准的 KRASG12C 抑制剂。 后续，索托拉西布的成功快速推动一系列快跟药，如garsorasib、glecirasib、fulzerasib、MK-1084，均通过喹唑啉区域的不同结构取代实现优化。 环化结构创新： 阿斯利康将 ARS-1620 的喹唑啉与哌嗪环化，开发出AZD4625，提升了分子结合构象稳定性、生物利用度并降低肝外清除； 进一步优化得到AZD4747，可穿透血脑屏障（BBB），用于中枢神经系统肿瘤。 此外，Mirati 公司以 ARS-1620 的芳香双环为基础，将丙烯酰胺弹头替换为哌嗪结构（与 Asp12 形成盐桥），开发出MRTX1133，是首个获临床活性的 KRAS G12D 抑制剂（Kd=3.5μmol/L），标志结合机制从 “共价锚定” 向 “非共价相互作用” 转变。 1.2 非共价抑制剂：靶向新口袋 筛选策略： 范德堡大学 Fesik 团队与勃林格殷格翰（BI）合作，采用 NMR 片段筛选，发现 KRAS 的开关 I/II 口袋（与共价抑制剂结合的开关 II 口袋不同），为非共价结合提供新位点。 片段优化策略： 先通过突变 KRAS G12V 的 S39 为 C39 并结合共价工具片段，占据开关 I/II 口袋，再筛选结合开关 II 口袋的片段，提升筛选特异性。 关键分子进展 （1）BI-2865：将前体的哌嗪优化为吡咯烷，增强与 H95 区域结合。 （2）BI-2493：将手性中心优化为螺环结构，增强与 D69 区域结合。 （3）BI-3706674：融合 BI-2865 与 BI-2493 的优化片段，向 G12 区域延伸，成为泛 KRAS 抑制剂临床候选物（结构未完全公开）。 1.3 RAS(on）抑制剂（CypA 依赖性分子胶） 创新策略： Revolution Medicines（RMC）开发了 “三元复合物抑制剂” 平台，利用分子胶结合 Cyclophilin A（CypA，分子伴侣蛋白） ，重塑其表面拓扑结构，再通过 CypA 与活性态 RAS 的电荷互补性，实现对 RAS (ON) 态的靶向结合，阻断下游效应因子结合。 关键分子： （1）RMC-4998：引入构象受限的螺环连接子与弹头，提升成药性。 （2）RMC-6291：将 L 片段的芳香环替换为吗啉，进入临床阶段。 （3）RMC-9805：融合 RMC-4998 的螺环与 RMC-6291 的吗啉，用氮丙啶弹头靶向 KRAS G12D (ON) 态。 （4）泛 RAS 扩展：基于 RMC-9805 优化得到RMC-6236（多靶点 RAS (ON) 抑制剂，靶向 KRAS 突变体及 NRAS、HRAS）、RMC-7977，并开发出针对 G12V（RMC-5127）、Q61H（RMC-0708）、G13C（RMC-8839）的特异性抑制剂。 1.3 RAS蛋白降解剂 关键分子： （1）早期尝试（2019 年）： Gray 团队开发XY-4-88（CRBN 配体 + KRASG12C 抑制剂），仅降解过表达 GFP-KRASG12C，无法降解内源性蛋白。 （2）首个体内降解剂（2020 年）： Crews 团队开发LC-2（VHL 配体 + MRTX849），DC50 达亚微摩尔级，可有效降解多种 G12C 突变细胞系的内源性 KRASG12C。 （3）后续分子： YF135、KP-14（均用 VHL 配体，DC50 为微摩尔级）；YN14（AMG 510 苯酚基团连接 VHL 配体，DC50 达纳摩尔级，验证取代位点对活性的重要性）。 （4）泛 KRAS 降解剂： Ciulli 团队开发ACBI3（BI-2865+VHL 配体），在 GP2d 细胞中 DC50 为3.9nmol/L，可抑制异种移植瘤生长。 二、RAS 抑制剂临床进展 2.3 耐药机制与联合治疗策略 主要耐药机制： 单药治疗耐药多源于MAPK 通路再激活，如上游 RTK（EGFR）激活、下游 MEK 突变、KRAS G12C 二次突变等。 由此开发了多种联合治疗策略： （1）化疗联合 索托拉西布 + 铂类双联化疗：CodeBreak 101 I b 期，局部晚期 NSCLC ORR 65% ，转移性 NSCLC ORR 42% 。 索托拉西布 + 卡铂 / 培美曲塞：SCARLET II 期，化疗初治非鳞 NSCLC ORR 88.9% 、mPFS 6.6 个月 、OS 20.6 个月 。 （2）靶向联合 KRAS+EGFR：索托拉西布 + 帕尼单抗（CRC ORR 26.4% ，2025 年 FDA 批准）；阿达格拉西布 + 西妥昔单抗（CRC ORR 46% ，2024 年 FDA 批准）。 KRAS+SHP2：Glecirasib+JAB-3312（NSCLC ORR 64.7% ）；JDQ443+TNO155（早期临床显优势） （3）免疫联合 阿达格拉西布 + 帕博利珠单抗：高 PD-L1 NSCLC ORR 63% ，12 个月 PFS 率 60.8% 。 MK-1084 + 帕博利珠单抗：KRASG12C 实体瘤 ORR 71% ；olomorasib + 帕博利珠单抗：NSCLC ORR 63% 。 三、未来的方向与挑战 未来针对 RAS 治疗，一方面在探索新的药物模式，另一方面在拓展靶点范围，然而也面临一系列挑战： （1）新兴药物形式，如： 环肽抑制剂：如 LUNA18； RNA干扰、疫苗、细胞治疗等以靶向突变 RAS 抗原，激活免疫应答； 工程化结合蛋白、单抗、TCR，靶向突变 RAS 蛋白或肽段。 （2）靶点拓展 从 G12C 扩展到 G12D、G12V、G13D、Q61H； 从 KRAS 扩展到 NRAS、HRAS； 从突变型到野生型。 （3）关键挑战  MAPK 通路再激活的耐药机制、PROTACs 的药物递送问题、联合治疗的毒性管理问题、以及生物标志物筛选与患者分层等。 未来发展趋势已向多突变、多机制、多药物形式并行发展，联合多种治疗已成为主流，免疫治疗与 RAS 靶向结合潜力巨大。 一些亟待解决的问题，如非 G12C 突变患者的治疗选择、pan-KRAS 与 pan-RAS 策略的临床优势、KRAS 抑制剂能否成为像化疗/免疫治疗一样的基础疗法等。 参考文献： DOI: 10.1186/s12943-025-02364-0 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓