Elironrasib

2026 年 8 月 26 日，daraxonrasib（商品名 RASONQUE）正式获批，用于既往接受过至少一线系统治疗、或不适合多药联合化疗的转移性胰腺腺癌（mPDAC）成人患者。 这是 40 多年来第一款获批的胰腺癌靶向药——也是全球首个上市的 RAS(ON) 多选择性抑制剂，一个曾经被写进教科书、被标记为"不可成药"的靶点，第一次以"药物"的姿态走进临床。 支撑它的数据同样震撼：全球 III 期 RASolute 302 研究（500 例患者）中，中位总生存期从化疗的 6.7 个月延长到 13.2 个月，死亡风险降低 60%（HR 0.40，P<0.0001）——在转移性胰腺癌这个"以月计数生命"的癌种里，几乎翻倍。 更耐人寻味的是获批方式：FDA 比原定审评期限提前约 6.5 个月放行，全程走完突破性疗法认定、孤儿药资格、Real-Time Oncology Review（RTOR）实时审评，还搭上了"国家优先审评券"试点——监管层几乎把所有加速通道都给了它。 胰腺癌，这个被称为"癌症之王"、30 年来治疗几乎原地踏步的癌种，终于迎来了属于自己的"格列卫时刻"吗？ ──────────────────────────────癌症之王的"至暗时刻"：为什么 30 年没有靶向药？ 胰腺导管腺癌（PDAC）是所有实体瘤中预后最差的之一：约 80% 的患者确诊时已是晚期、失去手术机会；5 年生存率长期徘徊在 10% 左右；晚期患者的中位总生存期只有 6–12 个月。 更让人绝望的是治疗的"贫瘠"： • 化疗是唯一支柱：从 1997 年吉西他滨，到 2011 年 FOLFIRINOX、2013 年白蛋白紫杉醇+吉西他滨——过去 30 年，胰腺癌一线治疗的"金标准"始终是细胞毒性化疗，改的是组合、换的是剂量，从未换过"思路"；  • 靶向药几乎空白：肺癌有 EGFR、ALK、ROS1 一串靶向药，乳腺癌有内分泌+HER2 家族，连难治的胆道癌都有了 FGFR、IDH 抑制剂——唯独胰腺癌，30 年没有一个获批的靶向治疗；  • 免疫治疗失灵：PD-1/PD-L1 抑制剂在胰腺癌中几乎全线阴性——这类肿瘤间质致密、免疫抑制细胞富集，"冷肿瘤"名副其实；  • 生物标志物稀少：仅有约 1%–3% 的患者携带可用药的罕见突变（如 BRCA、MSI-H、NTRK 融合），绝大多数患者无靶可打。 而这一切的根源，指向一个"老熟人"——RAS 基因突变。RAS：被标记 40 年的"不可成药"靶点 RAS 是人类癌症中最常见、也最重要的癌基因家族，没有之一： • 约 90% 的胰腺癌携带 KRAS 突变；  • 约 30%–40% 的结直肠癌、20%–30% 的非小细胞肺癌也以 RAS 突变为核心驱动；  • 全球每年新发 RAS 突变驱动的癌症数以百万计。 早在 1982 年，科学家就从膀胱癌细胞中克隆出第一个人类 RAS 癌基因；1983 年，Vogelstein 等人确立了 RAS 在结直肠癌中的核心地位——40 多年来，RAS 一直是肿瘤学"最想打、却打不动"的靶点。 为什么打不动？RAS 蛋白有三个"反药物"特性： 其一，表面太"光滑"。 RAS 是一个直径约 4–5 nm 的小 GTP 酶，表面没有传统小分子药物需要的深"口袋"——药企找了 30 年，几乎找不到一个可以"插钥匙"的锁孔。它更像一个光滑的球，而不是一把锁。 其二，对底物亲和力"高到离谱"。 RAS 与 GTP/GDP 的结合亲和力在皮摩尔级，而细胞内 GTP 浓度高达毫摩尔级——想用一个小分子去和天然底物"抢座位"，等于在游泳池里和鲨鱼抢食，几乎不可能。 其三，信号通路"放大器"。 RAS 是 MAPK 通路（RAS→RAF→MEK→ERK）的"总开关"，也是 PI3K-AKT 通路的支点。下游冗余、反馈激活强烈，让"堵下游"的策略（MEK 抑制剂等）屡战屡败。 于是，"undruggable"这个词，几乎成了 RAS 的同义词。40 年里，全球药企投入了数百亿美元，试遍了核苷酸竞争、法尼基转移酶抑制（FTI）、反义寡核苷酸……全部折戟。G12C 撕开一道口子，但胰腺癌仍被"锁死" 转机出现在 2013 年，加州大学旧金山分校的 Kevan Shokat 团队在 Nature发文：他们在 KRAS G12C 突变蛋白的 switch II 区域附近，发现了一个此前从未被注意到的"隐形口袋"（switch II pocket，S-IIP）——这个口袋只在 G12C 突变体上出现，且只在 RAS 处于"关闭"构象时打开。 这一发现直接催生了 KRAS G12C 抑制剂： • 2021 年 5 月，安进 sotorasib 获 FDA 加速批准，治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC——全球第一款直接攻击 RAS 的药物；  • 2022 年 12 月，Mirati 的 adagrasib 获批，成为第二款。 "RAS 不可成药"的神话，第一次被打破。 但 G12C 抑制剂只认 G12C 这一个突变。而 G12C 在胰腺癌中占比仅约 1%–2%。胰腺癌的 RAS 突变谱：KRAS G12D 占 34%–47%、G12V 占 27%–36%、G12R 占 12%–20%——这三兄弟加起来占了绝大多数，却没有一款药物能打。 突变类型 在胰腺癌中占比 G12C 抑制剂能否覆盖 KRAS G12D 34%–47% ❌ KRAS G12V 27%–36% ❌ KRAS G12R 12%–20% ❌ KRAS G12C ~1%–2% ✅ 其他（G13、Q61 等） 少数 ❌ G12C 抑制剂证明了"RAS 可以被打"，却仍然覆盖不了绝大多数胰腺癌患者。 真正的问题变成了：能不能不再盯住某一个突变，而是直接攻击"活着的 RAS"本身？ daraxonrasib 回答的，正是这个问题。破局者 daraxonrasib：抓住"ON 状态的 RAS" daraxonrasib（RMC-6236）来自美国一家 biotech公司 Revolution Medicines，2014 年成立、专攻 RAS 的公司。 它的设计思路与 G12C 抑制剂截然不同：不碰"关着的 RAS"，专抓"开着的 RAS"。 RAS 是一个分子开关： • 结合 GDP 时处于 OFF（关闭） 状态，安静地待在膜上；  • 收到上游生长信号后，交换 GDP 为 GTP，进入 ON（开启） 状态——此时它才能招募 RAF 等下游效应蛋白，把"增殖"信号一路放大下去；  • 癌变的关键：突变让 RAS 卡在 ON 状态——开关坏了，永远合不上。 G12C 抑制剂抓的是 OFF 构象；而 daraxonrasib 抓的是 ON 构象——直接把"开着的开关"按住。 它是怎么做到的？靠的是"分子胶"（molecular glue）： 关键细节有三： 第一，它不挑突变。 CypA 结合的是 RAS 蛋白上保守的"ON 状态"区域，与具体突变位点无关——G12D、G12V、G12R、G13、Q61，甚至 RAS 野生型，只要处于活化状态，统统能被捕获。一款药覆盖约 90% 的胰腺癌人群，无需伴随诊断、无需等待特定突变检测结果。 第二，它是"非共价三元复合物抑制剂"，不是降解剂。 药物先与 CypA 结合，形成的复合物再去"按住"RAS——三个分子形成稳定的三元复合物，阻断 RAS 与下游效应蛋白的相互作用，从而抑制 MAPK 信号传导。它不降解 RAS 蛋白，而是"屏蔽"它。 第三，GTP 亲和力不再是障碍。 传统策略想直接竞争 GTP 结合位点，但 RAS 对 GTP 的亲和力太高；daraxonrasib 绕开竞争，改从"RAS 与下游的接口"下手——不跟 GTP 抢，只跟 RAF 抢，避开了"在游泳池里和鲨鱼抢食"的死局。 用个通俗的比喻：G12C 抑制剂像是给特定型号的"失控开关"配了把专用锁；daraxonrasib 则是直接给"任何型号的失控开关"焊死一根保险丝——只要是通电（ON）状态的开关，一律按住。RASolute 302：III 期数据，胰腺癌 30 年来最大进步 获批的核心证据，来自全球 III 期 RASolute 302 研究（NCT06625320）。 这是一项随机、开放标签、多中心 III 期试验： • 500 例既往接受过一线系统治疗、出现疾病进展的转移性胰腺腺癌患者，1:1 随机分组；  • 试验组：daraxonrasib 300 mg 每日一次口服；  • 对照组：研究者选择的标准化疗（4 种全球标准细胞毒性方案）；  • 主要终点：RAS G12 突变人群的总生存期（OS）；关键次要终点包括总人群 OS、PFS等；  • 入组人群覆盖 RAS G12D/V/R 等多种突变，也包含 RAS 野生型患者（未检出肿瘤 RAS 突变）。 2026 年 5 月 31 日，ASCO 2026 全体会议公布结果，与会者起立鼓掌；全文于7月发表于 NEJM。数据如下：RAS G12 突变人群（主要终点） 指标 daraxonrasib 化疗 HR（95% CI） 中位 OS 13.2 个月 6.6 个月 0.40（0.30–0.54） 中位 PFS 7.3 个月 3.5 个月 0.45（0.34–0.59）总人群（ITT，含 RAS 野生型） 指标 daraxonrasib 化疗 HR（95% CI） 中位 OS 13.2 个月 6.7 个月 0.40（0.30–0.53） 中位 PFS 7.2 个月 3.6 个月 0.49（0.38–0.64） ORR（确认缓解率） 约 30% 约 11% — 图1: RASolute 302 III期临床试验中位OS数据比较 图2: RASolute 302 III期临床试验中位PFS数据比较 13.2 vs 6.7 个月——几乎翻倍。 在转移性胰腺癌"后线治疗中位 OS 只有 6–7 个月"的临床现实里，这不是统计学意义的"延长"，而是治疗格局意义上的"跳档"。 HR 0.40——死亡风险降低 60%。 这是胰腺癌大型随机 III 期研究中见过的最强效应量之一。P 值 4.6×10⁻¹¹，统计学上"铁证如山"。 ORR 30% vs 11%——从"基本无效"到"三成缓解"。 对胰腺癌这种"化疗缓解率长期在个位数到 20% 出头"的癌种，30% 的确认客观缓解率是历史性的。 更关键的一点：获益不限于突变人群。 试验显示，无论患者肿瘤是否检出 RAS 突变，daraxonrasib 都带来一致的生存获益——医生开处方前甚至不需要等基因检测结果。这与 2021 年 G12C 抑制剂"必须先检测、只有 2% 胰腺癌患者符合"的处境，形成鲜明对照。 安全性方面：daraxonrasib 的 ≥3 级治疗相关不良事件发生率约 43.6%，低于化疗组的 57.5%；因不良反应停药的比例也更低。主要毒性是 RAS 抑制剂类别的"通病"。皮疹、口腔炎、腹泻的管理，将是真实世界中影响患者坚持用药时间的关键因素。更大的图景：RAS 赛道迎来"军备竞赛" daraxonrasib 获批的意义，远超"胰腺癌多了一款药"。 第一，它打开了"RAS(ON)"这条全新赛道。 过去 40 年，人类对 RAS 的进攻只有"OFF 构象 + 单突变"一条路；daraxonrasib 证明了"ON 构象 + 广谱"同样可行，而且疗效更强。Revolution Medicines 管线中还有 RMC-6291（G12C(ON)）、RMC-9805（G12D(ON)）等新一代选择性 RAS(ON) 抑制剂；Mirati/百时美施贵宝、礼来、安进、诺华等巨头也在 RAS 领域重兵布阵——一场针对"癌基因之王"的军备竞赛已经全面打响。 第二，胰腺癌治疗范式正在改变。 同属 RAS(ON) 抑制剂的 RMC-9805（zoldonrasib）正在开展 G12D 胰腺癌 III 期；daraxonrasib 自身也在推进：RASolute 303（一线治疗转移性胰腺癌）、RASolute 304（其他 RAS 突变实体瘤）、RASolute 301（RAS 突变 NSCLC，对照多西他赛）等多个 III 期同步进行。如果一线研究成功，daraxonrasib 的市场空间将从"后线挽救"扩展到"一线主力"。 第三，"不可成药"的名单正在被快速划掉。 从 KRAS G12C，到 pan-RAS(ON)，再到 KRAS G12D 选择性抑制剂——过去十年，"undruggable"这个词在肿瘤学词典里被逐条删除。下一个被攻克的，可能是 NRAS、可能是 MYC、可能是 p53……"不可成药"正在从科学事实，变成历史名词。 第四，商业上它已被寄予厚望。 获批不到一天，Rasonque 的美国定价即公布：300 mg 每日一次方案的 30 天批发采购价（WAC）为 3.98 万美元，年化约 47.76 万美元。正式上市前，扩大用药计划（EAP）已覆盖超 2000 名患者——数据、标签、患者需求、商业供应几乎同时到位。多家机构预测其峰值销售额有望冲击百亿美元级别。翻倍生存 ≠ 治愈，还有四道坎 这款"划时代"药物，距离"治愈胰腺癌"还有很长的路： 第一，"中位翻倍"不等于"人人翻倍"。 中位 OS 13.2 个月意味着：约一半患者活过了 13.2 个月，另一半仍在 13.2 个月以内。HR 0.40 反映的是人群层面的巨大进步，但个体差异依然巨大——依然有相当比例的患者对 daraxonrasib 原发耐药或不耐受。谁会是那 30% 的缓解者？谁又会快速进展？目前缺乏可靠的疗效预测标志物。 第二，耐药问题必然到来。 所有靶向药的宿命都是耐药。RAS(ON) 抑制剂的耐药机制正在被初步揭示：RAS 基因扩增、二次突变、上游受体酪氨酸激酶代偿激活、MAPK 通路反馈释放（如 EGFR 再激活）、以及旁路通路（PI3K、YAP/TAZ）逃逸等。"按住开关"只能维持一段时间，癌细胞迟早会找到新的"线路"。 联合用药（RTK 抑制剂、MEK 抑制剂、免疫治疗、化疗）将是必然方向，但组合的"最优配方"远未确定。 第三，毒性是真实世界的隐形门槛。 86% 的皮肤毒性、63% 的腹泻、57% 的口腔炎——意味着几乎所有患者都会经历至少一种影响生活质量的副作用。皮疹严重时可能导致减量、中断甚至停药；间质性肺病虽发生率 2.4%，却是致命的潜在风险。如何在"疗效最大化"与"毒性可耐受"之间找到平衡，将决定这款药在真实世界中的"实际治疗时间"，而治疗时间直接决定生存获益。 第四，可及性与支付。 年化约 48 万美元的药价，加上中国尚无该药（中国最高研发阶段为申请上市前的临床阶段，尚未提交 NDA），国内患者短期内无法直接获益。即便未来进入中国，医保谈判、慈善援助、仿制药格局都将决定它的真实可及性。类器官：破解"谁能获益、何时耐药"的试验场 从产业视角看，daraxonrasib 的获批带出一个更紧迫的问题：RAS(ON) 抑制剂时代，如何提前知道"谁获益、谁耐药、和什么药联用"？ RASolute 302 的 30% 缓解率，意味着还有 70% 的患者在单药治疗中获益有限。这正是患者来源的类器官技术大显身手的场景： 其一，药敏检测：把"30%"变成"可预知的 30%"。 将患者的胰腺癌类器官在体外扩增后，直接测试 daraxonrasib 及其联合方案的杀伤效果——在患者用药前就预演"这一位患者的肿瘤对 RAS(ON) 抑制剂是否敏感"。结合 RAS 突变状态、拷贝数变异、共突变图谱（如 SMAD4、TP53、CDKN2A 状态），类器官药敏可以为"用 or 不用"提供功能学证据。 其二，耐药机制解析：在"耐药发生前"研究耐药。 类器官可以长期培养、反复传代，天然适合"耐药进化"研究：在类器官上持续暴露 daraxonrasib，诱导耐药克隆出现，再通过测序和蛋白组学锁定耐药机制（RTK 代偿、MAPK 反馈、旁路激活）——把"患者体内的耐药"搬到体外，提前看清癌细胞会走哪条逃生路线，为下一代联合方案提供靶点。 其三，联合用药的"排列组合实验室"。 RAS(ON) 抑制剂几乎不可能单药打天下。类器官平台可以高通量比较 daraxonrasib + RTK 抑制剂、+ MEK 抑制剂、+ 化疗、+ 免疫治疗等数十种组合在同一患者模型上的疗效差异——用"患者自己的肿瘤"直接筛选最优组合，为临床联合方案的剂量、时序、适应人群提供数据支撑。特别值得一提的是，类器官-免疫共培养还能评价 RAS 抑制剂对肿瘤免疫微环境的影响（如 MHC-I 上调、免疫浸润改变），探索"靶向 + 免疫"的新可能。 其四，PDOX/PDX 体内验证。 类器官筛选出的候选方案，可以进一步在患者来源异种移植模型（PDOX/PDX）中做体内确证，形成"体外初筛 → 体内验证 → 临床决策"的完整证据链。 图3. 科途医学胰腺癌类器官模型典型HE染色照片 表1. 科途医学部分针对胰腺癌热门靶点的代表性模型 模型编号 KRAS 突变类型 协同突变特征/基因扩增与缺失 模型验证与应用状态 KO-59976 G12D TP53 Y163C; SMAD4 缺失; KIT A755T 建立一线化疗进展耐药模型 KO-41960 G12V/G12D TP53 R213Q; MYC/RAD52/RECQL4 扩增 已建立成熟的 PDOX 体内模型 KO-69913 G12D CYLD N300S; CCND1/FGF19 扩增 具备快速成瘤数据 KO-39357 G12D TP53 Y234C; CDKN2A/B 缺失; FGFR3 扩增 模拟多线治疗后的进展状态 KO-31154 G12V 典型纯合突变特征 已建立 PDOX 药效评价平台 KO-46617 G12V TP53 V203E; BRCA2 扩增; CDKN2A/B 缺失 适用于复杂遗传背景药物研究 KO-27177 G12V EGFR L675R 已建立体内外验证模型 KO-76927 G12V TP53 G245D; MYC 扩增; CDKN2A/B 缺失 支持一线治疗失败后的药物评价 科途医学长期构建的，正是这套"患者来源"的底层能力：以患者来源的肿瘤类器官疾病模型为核心，覆盖胰腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等主要瘤种，提供药敏检测、耐药机制解析、类器官-免疫共培养评价、PDOX/PDX 体内模型验证等一体化服务——让"RAS(ON) 抑制剂该不该用、和谁联用、哪位患者能用"，在进入人体之前就有更接近真相的答案。平台累计服务新药研发客户 70余家、测试新药实体 600 余个、支持 IND 申报超 36 项。参考文献 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-class-targeted-therapy-metastatic-pancreatic-cancer. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-daraxonrasib-metastatic-pancreatic-adenocarcinoma. E.M. O'Reilly, et al. Daraxonrasib or Chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2026 July 23;395(4):325-337. Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013 Nov 28;503(7477):548-51.