Phase 1/1b, Multicenter, Open-Label, Dose Escalation and Dose Expansion Study of RMC-6291 Monotherapy in Subjects with Advanced KRASG12C Mutant Solid Tumors

开始日期2024-01-22

申办/合作机构

Revolution Medicines, Inc.

NCT06162221

/ Recruiting临床1/2期

A Platform Study of RAS(ON) Inhibitors in Patients With RAS-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

The purpose of this platform study is to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and preliminary antitumor activity of novel RAS(ON) inhibitors as a monotherapy or combined with Standard(s) of Care (SOC) or with each other.
The first four subprotocols include the following:
Subprotocol A: RMC-6291 +/- RMC-6236 + SOC Subprotocol B: RMC-6236 + SOC Subprotocol C: RMC-9805 +/- RMC-6236 + SOC Subprotocol D: RMC-9805

开始日期2024-01-18

申办/合作机构

Revolution Medicines, Inc.

NCT06128551

/ Recruiting临床1期

Phase 1b, Multicenter, Open-Label, Dose Escalation and Dose Expansion Study of RMC-6291 in Combination with RMC-6236 in Participants with Advanced KRAS G12C Mutant Solid Tumors

This study is to evaluate the safety, tolerability, and PK profiles of RMC-6291 and RMC-6236 in adults with KRAS G12C-mutated solid tumors.

开始日期2023-11-14

申办/合作机构

Revolution Medicines, Inc.

100 项与 Elironrasib 相关的临床结果

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100 项与 Elironrasib 相关的转化医学

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100 项与 Elironrasib 相关的专利（医药）

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项与 Elironrasib 相关的文献（医药）

2025-03-27·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of Elironrasib (RMC-6291), a Potent and Orally Bioavailable, RAS(ON) G12C-Selective, Covalent Tricomplex Inhibitor for the Treatment of Patients with RAS G12C-Addicted Cancers

Article

作者: Liu, Yang ; Jiang, Jingjing ; Ling, Yun ; Wang, Zhengping ; Marquez, Abby ; Knox, John E. ; Flagella, Michael ; Zhao, Ruiping ; Pota, Kristof ; Yang, Yu Chi ; Schulze, Christopher J. ; Cregg, James ; Wang, Zhican ; Smith, Jacqueline A. M. ; Singh, Mallika ; Tomlinson, Aidan C. A. ; Nichols, Robert ; Yano, Jason ; Koltun, Elena S. ; Seamon, Kyle J. ; Huang, Yue ; Gill, Adrian L. ; Wildes, David ; Holderfield, Matthew ; Zhuang, Yongxian ; Wei, Xing

The discovery of elironrasib (RMC-6291) represents a significant breakthrough in targeting the previously deemed undruggable GTP-bound, active KRAS^G12C. To target the active state of RAS (RAS(ON)) directly, we have employed an innovative tri-complex inhibitor (TCI) modality involving formation of a complex with an inhibitor, the intracellular chaperone protein CypA, and the target protein KRAS^G12C in its GTP-bound form. The resulting tri-complex inhibits oncogenic signaling, inducing tumor regressions across various preclinical models of KRAS^G12C mutant human cancers. Here we report structure-guided medicinal chemistry efforts that led to the discovery of elironrasib, a potent, orally bioavailable, RAS(ON) G12C-selective, covalent, tri-complex inhibitor. The investigational agent elironrasib is currently undergoing phase 1 clinical trials (NCT05462717, NCT06128551, NCT06162221), with preliminary data indicating clinical activity in patients who had progressed on first-generation inactive state-selective KRAS^G12C inhibitors.

CANCER RESEARCH

RAS-GTP Inhibition Overcomes Acquired Resistance to KRASG12C Inhibitors Mediated by Oncogenic and Wildtype RAS Activation in Non-Small Cell Lung Cancer

Article

作者: Majumder, Anurima ; Rix, Uwe ; Ahler, Ethan ; Aronchik, Ida ; Stewart, Paul A. ; Haura, Eric B. ; Zhang, Yonghong ; Shah, Harshit ; Marusyk, Andriy ; Xieraili, Aobuli ; Darville, Lancia N. ; Yao, Jiqiang ; Imbody, Denis ; Solanki, Hitendra S. ; Evans, James W. ; Miroshnychenko, Daria ; Yang, Yu Chi ; Koomen, John M. ; Stern, Yaakov E. ; Sarcar, Bhaswati ; Singh, Mallika ; Fang, Bin ; Desai, Bina ; Kato, Ryoji

Abstract:

Small molecule KRASG12C(OFF) inhibitors that bind to the inactive GDP-bound state of KRAS have demonstrated efficacy in patients with KRASG12C mutant tumors, yet responses tend to be transient due to emergence of on-treatment resistance. Recently, RAS(ON) G12C-selective inhibitors, which bind to the active GTP-bound state of RAS, were described, and elironrasib is undergoing evaluation in multiple clinical trials. Here, we generated resistant cell lines and patient-derived xenograft models to KRASG12C(OFF) and RAS(ON) G12C-selective inhibitors and interrogated resistance mechanisms using a multi-omics strategy consisting of phosphoproteomics, whole exome sequencing, and RNA-sequencing combined with functional testing using small molecule and CRISPR screens and RAS(ON) inhibitors being evaluated in clinical trials. Two models reactivated RAS signaling, either via KRASG12C gene amplification or NRASG13R mutation, and were vulnerable to dual inhibition by RAS(ON) G12C-selective and RAS(ON) multi-selective inhibitors, RMC-4998 and RMC-7977. Two models, which lacked any discernable genomic alteration, acquired resistance associated with increased receptor tyrosine kinase activity and downstream persistent RAS activity and were sensitive to RAS-GTP inhibition by RMC-7977. Finally, one model displayed epithelial-mesenchymal transition, loss of RAS dependance, and acquired reliance on cell cycle kinases and proteins associated with DNA damage response. This work highlights KRASG12C-selective inhibitor resistant states that parallel and complement clinical findings and demonstrate that a large subset could be overcome with a RAS(ON) multi-selective inhibitor as a standalone agent or in combination with other therapies.

Nature Communications

RAS-ON inhibition overcomes clinical resistance to KRAS G12C-OFF covalent blockade

Article

作者: Villanueva, Alberto ; Rodrigues, Telmo ; Wang, Xinan ; Mira, Alessia ; Alvarez-Villanueva, Daniel ; Awad, Mark M ; Ricciuti, Biagio ; Martínez-Iniesta, María ; Caizzi, Livia ; Santamaría, David ; Peirone, Serena ; Bourdon, Aurelien ; Patrucco, Enrico ; Nadal, Ernest ; Vietti Michelina, Sandra ; García-Macías, Carmen ; Cereda, Matteo ; San José, Sonia ; Awad, Mark M. ; Nokin, Marie-Julie ; Ambrogio, Chiara ; Vidal, August ; Cousin, Sophie ; Soubeyran, Isabelle ; Italiano, Antoine

Selective KRAS^G12C inhibitors have been developed to covalently lock the oncogene in the inactive GDP-bound state. Two of these molecules, sotorasib and adagrasib, are approved for the treatment of adult patients with KRAS^G12C-mutated previously treated advanced non-small cell lung cancer. Drug treatment imposes selective pressures leading to the outgrowth of drug-resistant variants. Mass sequencing from patients' biopsies identified a number of acquired KRAS mutations -both in cis and in trans- in resistant tumors. We demonstrate here that disease progression in vivo can also occur due to adaptive mechanisms and increased KRAS-GTP loading. Using the preclinical tool tri-complex KRAS^G12C-selective covalent inhibitor, RMC-4998 (also known as RM-029), that targets the active GTP-bound (ON) state of the oncogene, we provide a proof-of-concept that the clinical stage KRAS^G12C(ON) inhibitor RMC-6291 alone or in combination with KRAS^G12C(OFF) drugs can be an alternative potential therapeutic strategy to circumvent resistance due to increased KRAS-GTP loading.

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项与 Elironrasib 相关的新闻（医药）

2025-12-04

·医药观澜

2025年分子胶新药研发迎新进展，针对癌症等多个疾病领域丨同行致远

编者按：分子胶作为一种新兴的药物治疗模式，通过促使两种蛋白特异性结合而发挥作用，为攻克众多传统手段难以触及的致病蛋白提供了新的策略。尽管前景广阔，分子胶的发现仍是一项极具挑战性的科研任务。药明康德依托其一体化药物发现平台，融合了DNA编码化合物库（DEL）、亲和筛选质谱（ASMS）以及高通量筛选（HTS）等多项前沿技术，为全球合作伙伴提供高效、系统的解决方案，携手加速将分子胶从科研构想到临床现实的转化进程。本文将盘点2025年以来全球范围内分子胶研发管线迎来的新进展，这些进展涉及癌症、炎症性疾病等多个疾病领域。 “分子胶”，顾名思义，它就像一种粘合剂，通过特异性指引两种或多种大分子结合在一起，进而产生特定的生物学效应。作为作为蛋白降解剂（TPD）的重要类型之一，分子胶降解剂可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白降解。由于减轻了对靶蛋白上的活性相关口袋的需求，这类药物有潜力实现对传统“不可成药”靶点的降解，亦或是信号通路的抑制和激活，从而在诸多疾病领域打开治疗新局面。 2025年分子胶在研管线研究进展盘点 2025年以来，分子胶研发管线取得一系列新进展，适应症涉及非小细胞肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等癌症，以及炎症和代谢等疾病等。 12月，Pin Therapeutics公司基于其创新“p53合成激活”机制开发的口服CK1α选择性降解剂PIN-5018已在1期临床试验中完成首例患者给药。该患者罹患腺样囊性癌（ACC）——一种罕见且治疗选择有限的恶性肿瘤。在两个患者来源异种移植ACC模型中，PIN-5018展现出抗肿瘤活性：其中一模型实现完全缓解（CR），另一模型出现明显肿瘤缩小，为推进临床研究提供了有力支持。CK1α是一种由CSNK1A1基因编码的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，已被证实对许多不同类型的恶性血液肿瘤和实体瘤的生长和存活至关重要。 12月，达歌生物宣布其针对靶点HuR（Human antigen R）的分子胶降解剂DEG6498，已在中国完成首位临床试验受试者给药，由此正式启动首次人体1期研究。HuR是一种RNA结合蛋白，它在癌症、炎症和代谢等疾病的进程中发挥着关键性的作用，此前被业界认为是无法成药的靶点。DEG6498能诱导E3泛素化连接酶Cereblon（CRBN）与RNA结合蛋白HuR的相互作用，从而促进HuR蛋白的靶向降解。 11月，康朴生物公布分子胶降解剂epaldeudomide (KPG-818) 用于治疗血液肿瘤的1期临床试验结果。在既往接受过两个度胺类药物、至少一种蛋白酶抑制剂及一种抗CD38单抗的难治或复发多发性骨髓瘤患者（RRMM）中，KPG-818与地塞米松联用疗效显著，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为94%。KPG-818归属E3泛素连接酶复合物CRL4-CRBN调节剂，对靶点CRBN具有高亲和力，可以高效降解锌指转录因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1），具有广谱免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤作用。 10月，Revolution Medicines宣布，其在研RAS（ON）G12C选择性抑制剂elironrasib（RMC-6291）在既往接受过KRAS（OFF）G12C抑制剂治疗的KRAS G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，获得了积极临床数据。Elironrasib是一款非降解型分子胶，通过将KRAS G12C和cyclophilin A粘合在一起，形成的三元复合体阻断处于激活状态（ON）的KRAS G12C与RAS效应蛋白结合，从而抑制下游信号传导。分析显示，elironrasib展现出显著的抗肿瘤活性，确认的ORR为42%，DCR为79%。中位缓解持续时间为11.2个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.2个月，中位总生存期（OS）尚未达到，12个月总生存率为62%。Elironrasib还于今年7月获美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性KRAS G12C突变型NSCLC成人患者。 9月，Revolution Medicines公司宣布了daraxonrasib（RMC-6236）的1期临床试验最新进展。Daraxonrasib是一款泛KRAS分子胶抑制剂，借助天然产物中的关键结构单元，成功招募了cyclophilin这一呈递蛋白，实现了对激活态RAS蛋白的特异性靶向与有效抑制。在二线及以上转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，携带RAS G12X突变或携带任何RAS突变患者，其确认ORR分别为35%与29%，DCR分别为92%与95%。在一线转移性PDAC患者中，daraxonrasib 300mg QD单药治疗同样取得了积极结果，在具足够随访时长的38例患者中，ORR达47%，DCR达89%，中位随访时间为9.3个月；联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（GnP）的组合方案在一线转移性PDAC中展现出更高的缓解率，在具有足够随访时长的31例患者中，ORR达到55%，DCR为90%。该疗法曾在今年6月获FDA授予突破性疗法认定，用于治疗既往接受治疗、携带KRAS G12突变的转移性PDAC患者。 9月，C4 Therapeutics公司公布了靶向IKZF1/3的在研分子胶cemsidomide治疗MM患者的1期临床试验结果。在接受过多线治疗的RRMM患者中，cemsidomide联合地塞米松展现出强劲且持久的抗肿瘤活性。最高剂量组（100 µg）患者的ORR达50%；75 µg剂量组的ORR为40%。所有剂量组的中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月。该公司计划在2026年初启动注册性临床试验。药效学结果显示，该产品与地塞米松联用可高效降解靶蛋白并激活T细胞，在人外周血单核细胞中，IKZF1的降解率＞50%、IKZF3降解率＞80%，且在所有剂量下均显著增强T细胞活化和IL-2等细胞因子的产生。 8月，Monte Rosa Therapeutics公司开发的靶向NEK7的分子胶蛋白降解剂MRT-8102，在1期临床试验中已完成首例患者给药。这款口服选择性分子胶降解剂有望用于治疗与NLRP3、IL-1β和IL-6失调相关的炎症性疾病。此外今年3月，Monte Rosa Therapeutics公司还在第四季度季报中公布了多款在研分子胶降解剂的最新临床试验结果。其中，靶向降解GSPT1的分子胶降解剂MRT-2359，在治疗对雄激素受体靶向疗法耐药的去势抵抗性前列腺癌患者时表现出抗癌活性，这些患者的肿瘤广泛表达c-MYC。靶向VAV1的分子胶降解剂MRT-6160，在健康志愿者中进行的1期临床试验中表现出良好的安全性和耐受性，并且可将外周血T细胞中的VAV1水平降低超过90%。 6月，百时美施贵宝在欧洲血液学协会（EHA）年会上展示了其蛋白降解剂研发进展。其中，靶向Ikaros/Aiolos的新型E3泛素连接酶Cereblon（CELMoD）分子胶药物golcadomide联合利妥昔单抗治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤疗效显著，ORR达94%，CR率为63%。该产品针对弥漫性大B细胞淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤已经进入3期临床研究阶段。另外两款CELMoD分子胶药物mezigdomide和iberdomide也披露了在多发性骨髓瘤患者中的更新临床研究结果，这两款产品均已经进入3期临床研究阶段，针对适应症为多发性骨髓瘤。 5月，百时美施贵宝于美国癌症研究协会（AACR）年会公布了在研的BMS-986449的其化学结构。这是一款Cereblon E3连接酶调节药物（CELMoD）类分子胶降解剂，能够选择性降解调节性T细胞（Tregs）中的关键转录因子Helios（IKZF2）和Eos（IKZF4）。该分子通过重塑Tregs为效应型细胞，增强机体的抗肿瘤免疫应答。在同源性肿瘤模型中，BMS-986449展现出良好的抗肿瘤活性，并在食蟹猴中实现超过80%的Helios降解率。除了上述产品，还有多款新药获批临床，进入新药研发的新阶段，包括： 11月，万春宏基医药、人福利康药业共同申报的1类新药ST-01156胶囊在中国获批临床，拟开发治疗晚期或转移性恶性实体瘤。这是一种口服、可经血脑屏障的RBM39靶向分子胶降解剂。RBM39是一种重要的RNA剪接和转录调控因子，它在多种癌症中过表达。 9月，劲方医药1类新药GFH276片在中国获批临床，拟开发治疗RAS突变阳性或KRAS扩增的晚期实体瘤患者。这是一款口服Pan RAS（ON）抑制剂分子胶新药，可抑制多数野生/突变型RAS蛋白，在多种携带RAS突变或RTK改变的细胞及肿瘤模型中显示抑瘤活性。 2月，嘉越医药1类新药JYP0015片在中国获批临床，拟开发治疗RAS突变的血液瘤和实体瘤。这是一款泛RAS抑制剂分子胶产品，它可以通过形成RAS-亲环蛋白A蛋白复合物来阻止RAS介导的信号传导。除了上述进展，2025年分子胶新药研发领域还迎来多项其他进展，此处不再一一列举。一体化CRDMO平台助力分子胶新药研发通过公开渠道梳理，目前全球范围内有数十款在研分子胶新药正处于积极的临床研究阶段。这些新药的靶点包括CK1α、HuR、RAS、IKZF1/3、PRMT5、NEK7、GSPT1、VAV1、RBM39等等，适应症涉及癌症、自身免疫性疾病、神经系统疾病等领域。尽管前景广阔，分子胶的发现仍是一项极具挑战性的科研任务。其功能依赖于在复杂的细胞环境中诱导蛋白间精准的相互作用，而这一过程通常难以预测。即便是轻微的化学修饰，也可能显著改变其活性。因此，若要充分释放分子胶的治疗潜力，必须依赖大规模、系统化的筛选方法与前沿研究策略。药明康德依托其一体化药物发现平台，融合了DNA编码化合物库（DEL）、亲和筛选质谱（ASMS）以及高通量筛选（HTS）等多项前沿技术，为全球合作伙伴提供高效、系统的解决方案，携手加速将分子胶从科研构想到临床现实的转化进程。在分子胶药物研发的早期阶段，在无偏倚药物筛选时的低命中率始终是一项亟待突破的挑战。为助力合作伙伴有效应对这一难题，药明康德采取了“双轨并进”的策略，构建起一套兼顾广度与深度的化合物库体系：一方面，通过多样化的DNA编码化合物库（DEL）大范围探索新靶点；另一方面，借助聚焦化合物库精细化研究已知蛋白体系，提升发现效率。在广度探索方面，药明康德构建的多样化DEL库现已汇集超过500亿种结构各异的小分子，每一个化合物都带有独特的DNA条形码，便于快速识别。这些分子骨架多基于已上市药物或临床候选分子，涵盖数千种具有潜在活性的结构母体，构成了一个化学多样性极高、设计精良的化学空间，尤其适用于靶点尚未明确、或缺乏先例的分子胶研究。在对已知分子胶系统的深入探索中，聚焦化合物库则充分利用现有分子胶结构知识进行靶向设计。例如，针对E3连接酶cereblon（CRBN）的免疫调节药物（IMiDs）化合物库便是典型案例。通过对该蛋白互作区域进行系统性化学修饰，药明康德构建了约600万个精炼化合物，专注于基于CRBN的分子胶发现，有效提升了命中高亲和力、高特异性分子胶的概率，显著增强了对已有构效信息靶点的筛选效率。通过这套双重策略，药明康德不仅拓宽了分子胶药物的发现空间，也为合作伙伴在“未知”与“已知”之间搭建起一座通往临床应用的高效桥梁。在协助客户推进分子胶药物筛选方面，药明康德针对不同形式的DEL库建立了两套成熟的筛选流程。针对液相DEL，采用下拉实验（pull-down assay），对比单蛋白与双蛋白条件下的化合物富集的差异，以筛选出能促使两种蛋白结合的潜在分子胶；而针对固相载体DEL，则结合荧光标记与细胞分选技术，通过可视化筛选找出可同时结合两种蛋白的微珠，随后进行DNA标签测序，明确化合物结构。这两种筛选路径相辅相成、各展所长，一方面拓宽了筛选维度，另一方面也显著提高了高亲和力配体的命中率，加快了分子胶早期研发节奏。在分子胶药物的早期发现过程中，药明康德不仅依赖DNA编码化合物库进行筛选，还不断引入并整合多种先进技术，以助力合作伙伴拓展分子胶药物的发现能力。其中，亲和筛选质谱（ASMS）提供无标记筛选手段。药明康德构建了一个涵盖超过37万个小分子的广谱化合物库，通过比较这些分子在单蛋白与双蛋白条件下的质谱信号差异，精准识别出能够促进蛋白–蛋白相互作用的潜在分子胶候选物，从而识别出潜在促互作的小分子。与此同时，药明康德还部署高通量筛选（HTS）技术。在“一孔一化合物”的自动化运行模式下，结合蛋白结合能力或降解能力等功能性实验，HTS能迅速锁定具备生物活性的候选分子，大幅提升筛选效率与准确性。通过将ASMS与HTS等多维筛选工具与DEL平台深度融合，药明康德打破了单一筛选方式的限制，让更多不同类型的靶点进入分子胶研究视野，进一步拓宽了分子胶在多类靶点上的研发空间。依托一体化平台与多维筛选技术，药明康德已构建起覆盖分子胶药物发现全周期的综合解决方案，助力合作伙伴加速从科学突破迈向临床转化。分子胶作为蛋白降解疗法的关键方向，已在多个疾病治疗领域展现出广阔前景。在科学创新持续造福患者的进程中，药明康德将继续依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，携手全球合作伙伴加速创新药物的研发与生产，助力科学突破早日惠及患者。参考资料： [1] Molecular Glues Discovery: Challenges and Opportunities. Retrieved July 4, 2025 from https://wuxibiology.com/resource/discovery-of-molecular-glues-challenges-and-opportunities/ [2]同行致远 | 破解“不可成药”：一体化平台赋能创新分子胶药物发现 | Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650112990&idx=1&sn=0569084dbb1271b18cc25dfd8794d9a4&chksm=83ffcbe6d21aa97a57ed28aca7559be9d36b7bf547bf75e21a0fca259af3c86c6596fdc0b79f#rd 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

临床1期蛋白降解靶向嵌合体

2025-11-30

·医脉通胸部肿瘤

2025 ESMO Asia·E情报 | ALK/MET等靶点有何治疗新策？锁定这些不容错过的研究

前言 2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）将于12月5日至12月7日在新加坡举行。随着大会开幕进入倒计时，亚洲胸部肿瘤领域的最新研究数据即将揭晓！间变性淋巴瘤激酶（ALK）与间质-上皮转化因子（MET）作为非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗的重要靶点，其相关药物研发与临床应用的进展，持续优化着少见驱动基因突变患者的治疗策略。在本次ESMO Asia大会上，多项聚焦罕见靶点的重磅研究新鲜出炉，医脉通特此整理ALK、MET等相关靶点的临床研究，让我们一睹为快！ ALK 01 摘要号：925TiP 研究名称（英文）：Neoadjuvant Lorlatinib with or without chemotherapy followed by surgery in Resectable stage IB-IIIB ALK+ NSCLC: An Open-Label, Randomized, Phase II Study (LORTAN) 研究名称（中文）：可切除性IB-IIIB期ALK阳性NSCLC患者接受新辅助洛拉替尼（含或不含化疗）后行手术治疗：一项开放标签、随机、II期研究（LORTAN）讲者：Bella (. Wang （广州）洛拉替尼是一种第三代、强效、可穿透血脑屏障的ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，其能够有效克服大多数已知的对第一代、第二代ALK抑制剂耐药的ALK突变。在本次ESMO Asia大会上，LORTAN研究将公布在ALK阳性NSCLC患者术前使用洛拉替尼新辅助治疗效果的相关数据。 02 摘要号：926eTiP 研究名称（英文）：The Efficacy and Safety of Ensartinib as Adjuvant Therapy in Stage I ALK-positive NSCLC Patients With High Risk Factors 研究名称（中文）：恩沙替尼作为辅助治疗在I期ALK阳性且具有高危因素的NSCLC患者中的疗效与安全性讲者：Li Wang （上海）恩沙替尼单药适用于ALK阳性的局部晚期或转移性的NSCLC患者的治疗。此前，ELEVATE 研究公布数据显示，无论疾病分期（IB至III期）或既往是否接受过辅助化疗，恩沙替尼均能显著降低疾病复发或死亡风险。在本次ESMO Asia大会上，这项关于恩沙替尼作为辅助治疗在I期ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性数据如何？让我们一起拭目以待！ 03 摘要号：1119TiP 研究名称（英文）：A Real-world Study on the Incidence and Risk Factors of Neurocognitive Adverse Events of Lorlatinib in ALK+ Advanced NSCLC 研究名称（中文）：洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC中神经认知不良事件发生率和危险因素的真实世界研究讲者：苏春霞（同济大学附属上海市肺科医院）洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，具有良好的血脑屏障穿透能力，其在ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗中显示出显著的疗效。在洛拉替尼治疗中，针对可能出现的中枢神经认知不良事件（CNS AEs）的临床处理措施尚不完善。在本次ESMO Asia大会上，研究者将公布相关数据，或能对洛拉替尼CNS AEs的管理和优化治疗策略提供指导意义。 04 摘要号：1004P 研究名称（英文）：Subsequent therapy and outcomes after first-line alectinib in Asian patients with ALK-positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC): a post-hoc analysis of the ALESIA study 研究名称（中文）：亚洲ALK阳性NSCLC患者一线阿来替尼治疗后的后续治疗和结局：ALESIA研究的事后分析讲者：周彩存（上海市东方医院）阿来替尼是一种强效口服ALK-TKI，具有中枢神经系统活性，现已成为IB-IIIA期ALK阳性NSCLC切除术后的标准治疗。ALESIA是一项针对晚期ALK阳性NSCLC亚洲患者开展的III期研究，以评估阿来替尼一线使用的疗效和安全性。 05 摘要号：1008P 研究名称（英文）：Poor efficacy of first-line alectinib or lorlatinib in advanced ALK-rearranged NSCLC with MET overexpression 研究名称（中文）：一线阿来替尼或洛拉替尼在伴有MET过表达的晚期ALK重排NSCLC中的疗效较差讲者：Quan-quan Tan （广州）阿来替尼和洛拉替尼作为ALK-TKI在ALK阳性NSCLC患者的一线治疗中有较好的生存获益。但在伴有MET过表达的晚期ALK重排NSCLC患者中的疗效如何？在本次ESMO Asia大会上，研究者将报告一项相关研究数据。 MET 01 摘要号：976MO 研究名称（英文）：Vebreltinib in MET amplification-driven advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): results from phase 2 KUNPENG study 研究名称（中文）：伯瑞替尼治疗MET扩增驱动的晚期NSCLC：II期KUNPENG研究结果讲者：吴一龙（广东省人民医院）伯瑞替尼是一种c-Met抑制剂。KUNPENG试验是一项在MET异常晚期NSCLC患者中评估伯瑞替尼有效性与安全性的多中心、多队列、开放标签的II期注册临床研究。该研究纳入了不伴有其他驱动基因异常的MET扩增局部晚期或转移性NSCLC患者，研究结果显示出积极的临床获益和安全性。 02 摘要号：984P 研究名称（英文）：Patient-relevant Outcomes (PROs) from SACHI: a Phase 3 Trial of Savolitinib (Savo) plus Osimertinib (Osi) versus Chemotherapy (Chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplified (METamp) Advanced NSCLC after Progression on EGFR-TKIs 研究名称（中文）：SACHI的患者相关结果（PRO）：比较赛沃替尼联合奥希替尼与化疗治疗在EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变和MET扩增晚期NSCLC患者疗效差异的III期试验讲者：虞永峰（上海市胸科医院） SACHI研究是一项在中国开展的随机、开放标签、多中心III期临床研究。高选择性MET-TKI赛沃替尼与奥希替尼联用，或可克服EGFR突变晚期NSCLC患者经EGFR-TKI治疗进展后出现的MET扩增机制。SACHI研究结果显示，赛沃替尼联合奥希替尼治疗有良好的生存获益和安全性，为临床精准治疗提供指导意义。 03 摘要号：989P 研究名称（英文）：Glumetinib plus albumin-bound docetaxel (HB1801) in patients with MET overexpression, actionable genetic alteration- (AGA-) negative Non-Small Cell Lung Cancer (Gleam Study) 研究名称（中文）：谷美替尼联合白蛋白结合型多西他赛（HB1801）用于MET高表达、可操作基因改变（AGA）阴性的NSCLC患者（Gleam研究）讲者：虞永峰（上海市胸科医院）谷美替尼是一款口服强效、高选择性小分子MET抑制剂，也是MET异常NSCLC治疗的重要选择。《MET异常NSCLC诊疗专家共识（2025版）》推荐可尝试使用谷美替尼治疗驱动基因阴性MET蛋白过表达患者。 04 摘要号：992P 研究名称（英文）：Long-term outcomes in Asian patients with MET exon 14 skipping NSCLC receiving tepotinib in the VISION study: ≥3-year follow-up data 研究名称（中文）：VISION研究中接受特泊替尼治疗的亚洲MET外显子14（MET ex14）跳跃突变NSCLC患者的长期结果：≥3年随访数据讲者：James Chih-Hsin Yang （台湾）特泊替尼作为一种高选择性的MET抑制剂，在多项研究中展现出显著的生存获益。VISION研究是一项全球性、多中心多队列的II期临床研究，评估了特泊替尼治疗MET ex14跳跃突变NSCLC患者的疗效和安全性。 05 摘要号：1002P 研究名称（英文）：Progression pattern in patients (pts) with EGFR-mutant (EGFRm), MET-amplified (METamp) advanced NSCLC treated with savolitinib (savo) plus osimertinib (osi) 研究名称（中文）：接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗的EGFR突变、MET扩增晚期NSCLC患者的进展模式讲者：Haiyan Yang （长沙）赛沃替尼联合奥希替尼治疗EGFR突变、MET扩增晚期NSCLC患者进展模式如何？本次ESMO Asia大会上将有研究者公布相关数据。 06 摘要号：1030P 研究名称（英文）：Real-World Efficacy and Safety of Tepotinib in Non-Small Cell Lung Cancer 演技组合Patients Harboring MET Exon 14 Skipping Mutations: A Retrospective, Multicenter Study in Taiwan (MomEnTum) 研究名称（中文）：特泊替尼在携带MET ex14跳跃突变的NSCLC患者中的真实疗效和安全性：台湾的一项回顾性多中心研究（MomEnTum）讲者：Jeng-Sen Tseng （台湾）特泊替尼在携带MET ex14跳跃突变的NSCLC患者中展现出良好的生存获益。研究者将报告一项在中国台湾地区开展的相关研究数据。其它靶点 01 摘要号：LBA10 研究名称（英文）：Crizotinib plus Chemotherapy versus Crizotinib alone in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with ALK rearrangement 研究名称（中文）：克唑替尼加化疗与单用克唑替尼治疗晚期NSCLC伴ALK重排的比较讲者：Nandini S. Menon（Mumbai, IN）克唑替尼是针对多靶点（ALK、MST1R、ROS、c-Met/HGFR）的抑制剂，通过抑制ALK、ROS1基因突变细胞的信号转导通路，阻碍癌细胞的生长、侵袭和转移。其主要用于治疗ALK或ROS1基因阳性表达的晚期NSCLC患者。 02 摘要号：977MO 研究名称（英文）：Safety and Efficacy of Elironrasib, a RAS(ON) G12C-Selective Inhibitor, in Previously Treated Patients with KRAS G12C NSCLC 研究名称（中文）：Elironrasib（一种RAS（ON）G12C选择性抑制剂，在既往治疗过的KRAS G12C NSCLC患者中的安全性和疗效讲者：Daniel Shao Weng Tan（Singapore, SG） Elironrasib是一种创新型突变选择性抑制剂，可选择性地与RAS G12C变异体的致癌RAS（ON）形式共价结合。2025年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Elironrasib用于治疗接受过化疗和免疫治疗、但未使用过KRAS G12C抑制剂的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性NSCLC成年患者。 03 摘要号：1118TiP 研究名称（英文）：A Phase 2, Multi-Center, Open-Label, Single-Arm Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Lorlatinib in TKI naïve, Advanced ROS1-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Patients with Brain Metastases 研究名称（中文）：一项II期、多中心、开放标签、单臂研究，旨在评估洛拉替尼在 TKI 初治、晚期 ROS1 阳性NSCLC脑转移患者中的疗效和安全性讲者：邬麟（湖南省肿瘤医院）洛拉替尼作为第三代ALK TKI，在此前的临床前研究和I期研究中，已经显示出对ROS1融合靶点的有效性。本次ESMO Asia大会上将公布一项洛拉替尼在TKI初治的晚期ROS1阳性NSCLC患者中的治疗数据。 04 摘要号：942P 研究名称（英文）：A Prospective, Multicenter Phase II Clinical Study of Nintedanib in Preventing Radiation Pneumonitis in Unresectable NSCLC 研究名称（中文）：尼达尼布预防不可切除NSCLC放射性肺炎的前瞻性、多中心II期临床研究讲者：Gang Jin （太原）尼达尼布是一种三重抗血管生成激酶抑制剂，能同时靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）通路，抑制新血管生成。尼达尼布单药或联合治疗NSCLC的研究已取得了一系列新进展。 05 摘要号：983P 研究名称（英文）：Resencatinib (HS-10365) in RET-Fusion Locally Advanced or Metastatic NSCLC: Updated Results 研究名称（中文）：Resencatinib （HS-10365）治疗RET-Fusion局部晚期或转移性NSCLC的最新研究结果讲者：Zhen Zhou （上海） HS-10365是一种高效RET抑制剂。此前研究数据显示，HS-10365在无标准治疗方案或无法获得或不能耐受标准治疗的RET融合阳性的晚期NSCLC患者中具有良好的安全性和耐受性，并显示出优越的抗肿瘤活性。来源：ESMO Asia官网编辑：Squid & Kenken 排版：Kenken 执行：Squid 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

临床结果临床2期临床3期ASCO会议

2025-11-26

·雪球

Revolution medicines: 巧用分子胶水攻克不可成药靶点RAS

$RevolutionMedicines(RVMD)$RevolutionMedicines是一家临床阶段的生物科技公司。其使命是通过创新药物的研发、推广和应用，为全球RAS依赖型癌症患者带来治疗方式的变革。01技术平台：三元复合物抑制剂平台（Tri-ComplexInhibitorPlatform）1.RAS是什么？RAS是一个原癌基因编码的蛋白，属于小GTP酶超家族。它是细胞内的一个关键“分子开关”，在调控细胞生长、增殖、分化和存活等信号通路中居于核心地位。大约30%的人类癌症都存在RAS基因的突变，使其成为癌症中最常被激活的癌蛋白之一。因此，理解RAS是理解许多癌症发生和发展的基础。RAS蛋白的结构是其发挥功能的基础，主要包含两个关键部分：G结构域：这是高度保守的核心区域，负责结合和水解GTP。GTP结合位点：与鸟嘌呤核苷酸结合。开关I区和开关II区：这两个区域的构象会根据结合的是GTP还是GDP而发生巨大变化。当结合GTP时，这两个区域呈现“开启”构象，能够与下游效应蛋白结合；当结合GDP时，则呈现“关闭”构象，无法与下游效应蛋白结合。C末端超变区：CAAX模体：这是RAS定位到细胞膜内侧的关键信号。它需要经过一系列翻译后修饰，包括法尼基化、蛋白水解和甲基化。其中，法尼基化是RAS能够锚定在细胞膜上所必需的，也是早期抗癌药物研发的重要靶点。简而言之，RAS的结构决定了它像一个拥有“开关按钮”和“膜锚”的分子机器。在癌症中，RAS基因发生突变，最常见的如G12、G13或Q61位点突变，会导致RAS蛋白对GAP的刺激不敏感，无法有效水解GTP。结果就是，RAS被“锁死”在GTP结合的持续激活状态，不断地向细胞发出“生长、分裂”的信号，导致细胞癌变。当RAS被激活后，它主要通过激活几条关键的下游通路来行使功能。其中最重要的一条是MAPK/ERK通路。这条通路是调控细胞增殖的核心，常被称为“增殖信号通路”。激活：被GTP结合的活性RAS招募RAF蛋白到细胞膜上并将其激活。RAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。传导：激活的RAF然后磷酸化并激活MEK。放大：MEK再磷酸化并激活ERK。效应：激活的ERK进入细胞核，磷酸化一系列转录因子，从而启动与细胞周期进程、增殖和存活相关的基因表达。简单来说：RAS→RAF→MEK→ERK→细胞核内转录→细胞增殖。2.亲环蛋白A（CypA）亲环蛋白A是一种肽酰脯氨酰顺反异构酶，既是协助蛋白质正确折叠的分子伴侣，又是多种细胞进程的关键调控因子。它因其能与免疫抑制剂环孢素A高亲和力结合而得名。MAPK/ERK通路调控细胞生长和增殖。CypA对此通路也有调控作用。CypA可以与Raf-1（该通路中的一个关键激酶）相互作用。这种相互作用可能会干扰Raf-1的磷酸化及其向细胞膜的招募过程，从而抑制Raf-1的完全激活。Raf-1激活不完全，导致其下游的MEK和ERK激酶活性下降，最终减弱了促进细胞增殖的信号输出。3.RAS和CypA三元复合物平台该平台的核心在于一种分子胶水的作用机制。它通过一种小分子药物，一端与细胞内天然大量存在的亲环蛋白A（CypA）结合，另一端则与处于激活状态（"ON"）的目标RAS蛋白结合。这个过程形成了一个稳定的三元复合物（药物-CypA-靶蛋白），从而有效阻断RAS蛋白与其下游效应器的相互作用，抑制导致癌细胞生长和存活的信号传导。这种机制的巧妙之处在于：变构抑制：它并非直接攻击GTP结合位点（传统方法认为不可行），而是通过变构方式，使RAS蛋白失活。高特异性：利用三元复合物形成的高度特异性，提升了药物的选择性，有助于降低对正常细胞的毒性。靶向激活状态：能够直接抑制与癌症最相关的、处于GTP结合的激活状态RAS蛋白。该平台技术不仅限于RAS靶点，也被应用于其他难成药靶点（如CEP250）的抑制剂开发。02研发管线1.Daraxonrasib（大多选择性抑制剂）单药：胰腺导管癌（PDAC）1L/2L，非小细胞肺癌（NSCLC）2L/3L。联合疗法：治疗实体瘤。2.Elironrasib(G12C)单药或联合疗法治疗实体瘤。3.Zoldonrasib(G12D)单药或联合疗法治疗实体瘤。Daraxonrasib（RMC-6236）胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的肿瘤之一，因其发病隐匿、进展迅速、治疗困难、预后极差等特点，被称为"癌中之王"。过去几十年间，胰腺癌的治疗进展缓慢。晚期胰腺癌的一线标准治疗通常采用化疗方案，如改良的FOLFIRINOX方案（奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙）或白蛋白紫杉醇（GnP）方案，但效果有限。FOLFIRINOX方案的ORR仅为31.6%，中位总生存期（mOS）在11.1个月；GnP方案的ORR大约在23%，mOS在8.5个月。对于二线及以上的转移性PDAC患者，联合化疗方案的ORR基本上在个位数，mOS均未超过7个月。1.RASolute302二期临床结果对于RASG12X突变的ORR为35%，RAS泛突变的ORR为29%。对于RASG12X突变的mPFS为8.5个月，RAS泛突变的mPFS为8.1个月。对于RASG12X突变的mOS为13.1个月，RAS泛突变的mOS为15.6个月。2.RASolute303临床正在开展注册性临床3.RASolute304临床4.RASolute301临床结果RASG12X突变的2L/3L非小细胞肺癌，mPFS=9.8个月，mOS为17.7个月。Elironrasib（RMC6291）:RAS(ON)G12C选择性共价抑制剂在既往接受过治疗的RASG12C非小细胞肺癌患者中ORR=56%，mPFS=9.9个月。在先前接受过G12C(OFF)抑制剂治疗的RASG12C非小细胞肺癌患者中ORR=42%，mPFS=6.2个月，12个月OS率62%。Zoldonrasib（RMC9805）:RAS(ON)G12D选择性共价抑制剂在既往接受过治疗的携带KRASG12D突变的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，ORR=30%,DCR=80%在既往接受过治疗的携带KRASG12DNSCLC患者中，ORR=61%,DCR=89%RMC5127:RAS(ON)G12V选择性抑制剂推动进入临床试验。03财务及展望截至2025年11月，公司拥有约19亿美元的现金储备，并与罗氏达成了高达20亿美元的战略合作。这为其雄心勃勃的临床开发计划提供了坚实的财务基础，支持多个三期临床试验的同步推进。总的来说，RevolutionMedicines的三元复合物平台代表了一种创新性的药物开发模式，通过巧妙的“分子胶水”机制，为攻克RAS这一“不可成药”的癌基因靶点提供了新的希望。该平台孵化的核心资产，特别是RMC-6236和RMC-9805，已在早期临床试验中展现出克服多种RAS突变体并改善患者预后的潜力。当然，这些药物的最终上市仍需等待大规模三期临床试验结果的验证。

核酸药物

100 项与 Elironrasib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
RAS突变非小细胞肺癌	临床2期	美国	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18
RAS突变非小细胞肺癌	临床2期	澳大利亚	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18
RAS突变非小细胞肺癌	临床2期	法国	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18
RAS突变非小细胞肺癌	临床2期	德国	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18
RAS突变非小细胞肺癌	临床2期	希腊	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18
RAS突变非小细胞肺癌	临床2期	意大利	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18
RAS突变非小细胞肺癌	临床2期	荷兰	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18
RAS突变非小细胞肺癌	临床2期	西班牙	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18
RAS突变非小细胞肺癌	临床2期	中国台湾	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18
KRAS G12C突变的实体瘤	临床1期	美国	Revolution Medicines, Inc.	2023-11-14

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


Company_Website 人工标引	临床1/2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C	24	Elironrasib	齋願壓壓壓齋築淵構餘(遞餘簾範獵願願範積壓) = 構壓繭觸鑰艱願鑰廠壓繭獵繭窪醖鬱獵遞醖願 (觸淵繭鬱襯願選鹹淵蓋, 22 ~ 63) 更多	积极	2025-10-22
NEWS 人工标引	N/A	非小细胞肺癌	36	Elironrasib 200mg	淵顧鏇襯鹹壓廠願蓋廠(鹹網獵齋觸鏇齋淵鹽壓) = 夢範艱獵膚蓋衊遞夢壓選構獵餘廠網壓遞壓糧 (夢鏇餘艱鏇醖廠壓夢窪 ) 更多	积极	2025-05-10
NEWS 1 \| NEWS 2 人工标引	N/A	非小细胞癌一线	33	Elironrasib+daraxonrasib	襯選齋獵鏇繭蓋選餘顧(獵衊窪壓繭襯艱網襯鹽) = 選蓋襯構積鹽餘繭繭淵製膚顧憲觸鬱願醖廠範 (網鏇齋膚網襯構壓蓋鹽 ) 更多	积极	2025-05-10
NCT06162221 (RMC-LUNG-101, Corporate Publications) 人工标引	临床1/2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌一线 KRAS G12C	5	Elironrasib 200 mg BID + Pembrolizumab (PD-L1 TPS ≥ 50%)	範鹽製壓淵願獵獵範製(製餘窪憲蓋鏇獵鹹範廠) = 簾鬱壓糧齋製積網繭鹹艱襯艱鹽顧淵衊艱鹽膚 (鏇繭構襯鏇餘積顧壓艱 ) 更多	积极	2025-05-07
NCT06128551 (Corporate Publications \| NEWS) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌三线	26	Elironrasib + Daraxonrasib	獵夢願淵觸齋窪築製憲(範鑰鏇襯範觸壓糧範簾) = 製衊鏇築廠糧製願淵鏇網襯衊鏇醖觸鹽鏇構餘 (膚遞鑰構範簾襯餘醖夢 ) 更多	积极	2025-05-07
NCT06128551 (RMC-6291-101, GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	KRAS G12C突变的实体瘤 \| 结直肠癌 RAS G12C mutant	74	RMC-6291 + RMC-6236	築築窪遞製糧構壓鹹繭(襯鏇鹹獵廠餘鬱鬱遞構) = 鏇夢簾鏇顧積衊蓋壓製襯膚淵構鹽鏇範鏇夢積 (簾糧製艱襯襯艱鏇壓製 ) 更多	积极	2024-12-02
NCT06128551 (RMC-6291-101, GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	KRAS G12C突变的实体瘤 \| 结直肠癌 RAS G12C mutant	74	RMC-6291 + RMC-6236 (CRC)	築築窪遞製糧構壓鹹繭(襯鏇鹹獵廠餘鬱鬱遞構) = 願鹹齋淵鏇醖餘選願獵襯膚淵構鹽鏇範鏇夢積 (簾糧製艱襯襯艱鏇壓製 ) 更多	积极	2024-12-02
RMC-LUNG-101A (GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌 RAS G12C mutant	15	RMC-6291 + Pembrolizumab	夢網鬱鏇壓構艱鏇構鹽(製襯繭簾衊積壓鏇鏇廠) = A TRAE of Grade 1 AST elevation was reported in one patient (7%) and a TRAE of Grade 1 ALT elevation was reported in one patient (7%). There were no TRAEs of Grade 2 or higher AST or ALT elevations reported. 顧廠衊鑰憲憲膚夢觸鏇 (蓋選鑰鏇顧繭鹽範艱鹽 )	积极	2024-12-02