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▲点击图片，了解详情  瞪羚社 /Kris. 素有“癌王”之称的胰腺癌，目前全球仍未获批很好的创新治疗手段。 直至Revolution Medicines的泛Kras抑制剂RMC-6236在早期临床对PDAC（胰腺导管癌）展现出优异疗效，泛Kras抑制剂的研发“肉眼可见”火热起来。在近期国内泛Kras开发走在前列的Biotech加科思也在业绩电话中提到：目前公司在谈的合作最受海外关注的仍然是pan-Kras，这一定程度折射出该领域的火热。 从pan-Kras抑制剂进度上可以看到，海外RMC-6236已经在二线治疗PDAC开启了三期临床，国内加科思JAB-23E73去年年底完成I/IIa期临床首例患者给药，而2025年辉瑞PF-07934040、百济神州BGB-53038也在国内进入临床阶段。 除了pan-Kras抑制剂之外，我们从国内外也看到了一些不同路径开发药物的早期积极数据。随着更多创新药物成熟临床数据，可以预见，胰腺癌治疗药物领域将出现重磅的BD交易。仅以Revolution公司RMC-6236在PDAC适应症的潜力，Jefferies预计将有约50亿美元的市场机会。 01 pan-Kras的开发方向 目前，pan-Kras抑制剂设计开发路线主要是以RMC-6236为首的分子胶路线，另外还有以辉瑞、礼来、加科思等同类的小分子抑制剂路线，两者的机制有着较为明确的区分。 RMC-6236是一种非共价RAS（ON）多选择性抑制剂，其能够与CypA（亲环蛋白A）结合形成二元复合物，最终与不同的RAS（ON）蛋白结合成三元复合物，阻断KRAS与其下游信号因子之间的相互作用，达到抑制肿瘤的目的。 RMC-6236特点在于“更广泛的抑制”，在临床前实验中显示出对多种RAS突变体（包括KRAS、HRAS和NRAS）的广谱抑制作用，但尚未有明确的临床数据表明其对KRAS突变外的其他突变肿瘤的疗效。 在RMC-6236未公布临床数据之前并不被看好，由于RMC-6236并对KARS、HRAS、NRAS不加选择性的通通抑制，有文章表明将3种RAS都抑制以后会产生更强的毒副作用。不过从RMC-6236公布的临床一期数据显示，接受治疗的患者≥3级的TRAEs发生率为22%，且没有患者因治疗相关不良事件而停止治疗。 小分子抑制剂的设计思路较为直接，通过提升对KARS突变体的选择性，使得分子不抑制HRAS、NRAS等其他变体来提升药物的安全性。 以辉瑞的PF-07934040为例，其设计思路与同类pan-Kras抑制剂有鲜明的的特征，主要在几个方面： 1）在机制上，PF-07934040能够结合两种状态，分别是OFF状态（GDP结合状态）、ON状态（GTP结合状态），前者是阻止其再次激活，后者则是阻断其与下游信号通路的相互作用； 2）PF-07934040对KRAS的选择性极高，其与KRAS的结合亲和力比HRAS和NRAS高出5000倍，极大降低了其抑制其他RAS家族成瘾带来的潜在安全性风险； 3）该药可抑制KRAS的野生型和多种主要突变亚型，包括常见的G12C、G12D、G12V等，拥有广谱治疗潜力； 目前，这条路径在研分子均未读出早期临床数据，后续临床数据值得期待。 02 其他胰腺癌的亮眼疗法 全球在探索胰腺癌治疗潜力的组合治疗并不在少数，包括和黄医药的索凡替尼、正大天晴的安罗替尼等均通过联用PD-1及化疗在开展临床后期，这里旨在展示新型的治疗手段。 全球范围内，亦有Biotech通过间接抑制RAS基因来实现对胰腺癌治疗药物的开发。Immuneering Corp是一个典型的例子，其核心管线是IMM-1-104，这是一款高选择性双MEK抑制剂，其作用机制基于MAPK（有丝分裂原激活蛋白激酶）信号通路的抑制。 MEK是RAS通路的关键节点，RAS蛋白的激活会导致MEK-ERK通路的持续激活，促进细胞的异常增殖和存活，MEK抑制剂可通过抑制MEK的活性来阻断RAS通路的信号传导，从而抑制肿瘤生长。 从Immuneering公司2025年公布的二期IMM-1-104联合化疗一线治疗胰腺癌临床数据显示，在7名可评估的患者中总体ORR为43%，DCR为86%；在应答者中，1例患者完全缓解（CR），3例患者部分缓解（PR），3例病情稳定（SD）。另外，安全性方面联合治疗在化疗基础上几乎未增加额外毒性，这给该药物赋予了很大的市场潜力（未来可与KRAS药物竞争又或联用）。 在胰腺癌取得突破的还有Novocure/再鼎医药的电场疗法——TTFields，去年12月Novocure公布TTFields一线治疗胰腺腺癌的三期研究PANOVA-3取得阳性结果：TTFields疗法联合化疗的mOS为16.2个月，化疗组mOS为14.16个月（HR=0.819）；另外，生存率获益随着时间的推移而增加，12个月时OS率提高了13%，24个月OS率提高了33%。尽管电场疗法价格昂贵（2.1万美金/月），但其做出了胰腺癌领域罕见的OS获益三期，取得的突破提振了研发界信心。 在ADC领域，也涌现出了几款早期数据亮眼的分子，国产含量极高。 信达生物的CLDN18.2 ADC产品IBI343便是其中之一，在最新ESMO Asia大会上IBI343更新了胰腺癌数据，43例二线及以上胰腺癌患者的ORR为32.6%，cORR为23.6%，cDCR为81.4%，mPFS为5.3个月，mPFS超出现有三线疗法的mPFS（约2个月），也超过现有二线疗法的mPFS（2-3.5个月）。 乐普生物的TF ADC产品MRG004A同样潜力不俗，在ASCO大会公布的I/II期临床数据显示，在12名中位治疗线数为3的胰腺癌患者中，有4例部分缓解（PR）和6例疾病稳定（SD），整体ORR为33.3%，DCR为83.3%。 03 国内大药企的开发路线 对于胰腺癌这类型的“难攻克性”强的瘤种，国内很少Biotech会将其设置为核心开发目标，一方面适应症不够大、难度系数高，另一方面可能即便做出优效但患者依然用药时长较短，出大药的性价比有限。不难看到，在这个领域布局占比较大的一般是一些实力较强的大药企。 信达生物是针对胰腺癌临床布局较多的药企，其围绕CLDN18.2这个靶点，开发出了前面提到的CLDN18.2 ADC管线IBI343和CLDN18.2/CD3双抗IBI389，IBI389一期临床数据显示：在27例接受治疗并至少接受一次基线后肿瘤评估的胰腺癌患者中，ORR为29.6%，确诊客观缓解率（cORR）为25.9%，DCR为70.4%，同样展现了不错的潜力。 百济神州则是跳过过去的热点Kras G12C和G12D，直接开发了一款pan-Kras抑制剂BGB-53038。无独有偶，BGB-53038的设计思路为高选择性地作用于KRAS，对NRAS和HRAS的影响较小，这样的好处是安全性带来的联用选择较多。 BGB-53038在初步的研究中，探索了与替雷利珠单抗联合用于非鳞状非小细胞肺癌、与西妥昔单抗联合用于结直肠癌（CRC）的疗效，展现出积极的结果，预计该药将在2025H2读出初步PoC数据。 恒瑞医药目前在Kras靶点布局了Kras G12D管线HRS-4642，目前HRS-4642亦有初步的临床数据披露，在多线治疗的KRAS G12D突变实体瘤（其中含1例胰腺癌）中观察到初步疗效：1例患者出现PR，所有肿瘤总体DCR为77.8%，其中NSCLC的DCR为90%。另外，亦有药物数据库报道指出，恒瑞医药也在开发pan-KRAS，处于药物发现阶段。 结语：从现有全球各个研发阶段的胰腺癌药物来看，未来迫近的BD或者M&A事件大概率将集中在KRAS和CLDN18.2这两个主要的靶点当中，当然KRAS更下游的MEK也有机会。或许待到RMC-6236释放更多成熟数据，又或是加科思和百济神州读出pan-KRAS抑制剂的早期数据之后，相关的交易可能将井喷。 毕竟我们不只是仅仅在说癌王的机会，而是一个广谱重磅药物的诞生。 往 期 推 荐 1 百济神州也“NewCo” 2 百济神州，正在走安进曾经的路 _ 3 头对头击败奥希替尼，这款大药将起飞？ _ *声明：本稿件为转载，仅用于分享，不代表本公众号立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们将第一时间更正或删除，谢谢！ 投稿请添加小助手：bioclub666

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 黄恺 热度持续攀升的KRAS G12D领域，却不断传出糟糕的消息。 3月5日，据外媒消息，BMS已经放弃开发KRAS G12D抑制剂MRTX1133，原因是前景堪忧。用BMS相关人士的话说，“药代动力学数据高度可变且不理想”。 这并非KRAS G12D赛道的第一个坏消息。过去几年，其它先驱也是亚历山大——恒瑞医药、安斯泰来的主打分子，都出现了响应率极低的现象，成功希望渺茫。 如今，随着又一位重磅选手折戟，无疑给KRAS G12D领域敲响了警钟，尤其是对于处在跟随阶段的国内药企来说。 Insight数据库显示，目前全球在研的KRAS G12D抑制剂共有64款，其中中国有39款在研，涉及劲方医药、艾力斯、益方生物、齐鲁制药等药企。 很显然，这些国内跟随的选手需要进一步审视其KRAS G12D分子的结构。 当然，先驱接连失利也并非全是坏消息。毕竟，对于后来者来说，如果表现给力，就有可能实现超车，从跟随者变成领跑者。 国内企业，要加油了！ / 01 / 地狱难度突围不易 BMS的“翻车”，在情理之中。 一直以来，KRAS都被称作“不可成药靶点”，直到KRAS G12C抑制剂的出现，才打破了这一“魔咒”。受此鼓舞，更多药企开始将目光投向KRAS的其他突变位点，甚至是泛KRAS抑制剂的研发。 然而，研发难度也在进一步升级。KRAS G12D抑制剂的研发难度，相比KRAS G12C要高出不少。 KRAS靶向药的研发难点在于，KRAS蛋白缺乏明显的结合位点。KRAS G12C抑制剂的解决之道是，通过共价结合到蛋白Switch II口袋的氨基酸残基上，从而发挥抑制效应。 但KRAS G12D是KRAS第12号密码子突变为天冬氨酸，而不是半胱氨酸。由于KRAS G12D无法与Switch II口袋附近的氨基酸残基进行共价结合，因此需要新的方法来开发具有高亲和力和类药性效力的选择性抑制剂。 MRTX1133是在KRAS G12C药物Adagrasib的基础上，通过采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架进行筛选和优化得到的分子。 理论上，MRTX1133可以通过非经典氢键和离子对相互作用占据Switch II口袋，与KRAS G12D的失活和激活状态结合，从而抑制KRAS G12D的活性。 但这也仅停留在理论基础层面。尽管在体外模型中，MRTX1133一度显示出高效的抑制活性和强大的抗肿瘤作用，但最终仍然“翻车”了。 这也从侧面凸显了，KRAS靶点的突围绝非易事。 / 02 / 先驱都有点压力 MRTX1133的失败，在情理之中，却在意料之外。 毕竟，MRTX1133的原研药企Mirati，可以说是对KRAS靶点最熟悉的生物技术公司之一。 2022年12月，Mirati的MRTX849获批上市，成为全球第二款KRAS G12C抑制剂，仅次于安进。凭借在KRAS领域的领先地位，Mirati一直以来都不缺乏求购者。早在2021年，英国《金融时报》就报道称，默沙东有意并购Mirati。 在MRTX849成功获批的同时，MRTX1133正是Mirati主攻的第二个分子。因此，在这样的背景下，MRTX1133的失败还是让人颇感意外。 但正如前文所说，这也恰恰凸显了KRAS G12D抑制剂研发的超高难度。不只是Mirati，包括安斯泰来、恒瑞医药等进展较快的分子，也都遇到了麻烦。 安斯泰来一度也被视为KRAS G12D领域的有力角逐者，其核心分子是蛋白降解剂ASP3082。然而，2024年其子啊ESMO大会上公布的数据令人失望。 在1期临床试验中，98名患者的客观缓解率（ORR）仅为8%。即便剔除最低疗效剂量组，ORR也仅有17%，且提升空间似乎有限。因为在1期临床中，高剂量组的毒副作用令人担忧。 目前，安斯泰来仍在推进ASP3082的研发，但同时也留有后手，聚焦于另一种G12D降解剂ASP4396。 而恒瑞医药比安斯泰来更早遇到了疗效不足的问题。其在2023年ESMO大会上公布的一项1期临床试验显示，在13例可评估的KRAS G12D突变晚期实体瘤患者中，HRS-4642仅观察到1例部分缓解。 尽管样本量较小且尚未确定最佳剂量，但1例患者出现严重的肝酶升高，引发了对治疗窗口的担忧——因为G12C抑制剂也存在肝毒性问题。此外，17%的患者出现3级及以上的高胆固醇血症。 可以说，挑战无时无刻不在伴随着KRAS G12D领域的先驱们。 / 03 / 是危也是机 当然，这并不意味着KRAS G12D的前景渺茫，希望的火种仍在延续。 另一位先驱Revolution的RMC-9805仍然被市场寄予更高期待。在去年的Triple会议上，RMC-9805显示出较好的前景。 RMC-9805针对二线及以后的胰腺癌患者，总体缓解率达到了30%，这在胰腺癌治疗中属于较为突出的水平。对于接受化疗后的二线及以上胰腺癌患者，有效的治疗方案非常稀缺，二线标准治疗的化疗药物有效率仅为6%-17%。 在与泛KRAS抑制剂的竞争中，RMC-9805的疗效也与之相当。 Revolution进展更快的泛KRAS抑制剂RMC-6236，在携带KRAS G12X突变的胰腺癌患者中，ORR为36%，在携带任何RAS突变的患者中，ORR为27%。 此外，RMC-9805的安全性表现似乎比RMC-6236更为出色。因此，尽管泛KRAS抑制剂RMC-6236的研发进度领先，但RMC-9805仍是KRAS G12D领域的希望所在。 不同分子表现差异巨大，自然是因为设计理念的不同。在市场看来，Revolution项目表现突出的关键在于，它们均针对KRAS的“ON”状态。 KRAS在正常情况下像一个开关，可以在“ON”和“OFF”状态之间切换。当它处于“ON”状态时，结合了GTP，向细胞内传递生长和分裂的信号；信号消失后，它将GTP水解为GDP，转为“OFF”状态。因此，抑制KRAS的“ON”状态能够取得更好的效果。 当然，这仅是一种猜测，RMC-9805的未来仍需更多数据来证明。但至少，这反映出，不同设计理念的KRAS G12D抑制剂的后来者，仍有脱颖而出的希望。 在国内入局KRAS G12D领域的选手中，包括和誉医药、加科思等，这些企业在小分子领域均具有较强的实力，且执行力出色，因此未来的发展也值得期待。 那么，谁会率先突围呢？ PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。