Daraxonrasib

开篇：一次治疗逻辑的范式跃迁 2026年6月8日，芝加哥ASCO年会。当Tango Therapeutics的研究者投出那张幻灯片时，台下有人倒吸一口凉气。 胰腺癌，癌中之王，五年生存率仅约13%，超90%病例携带KRAS突变。RAS蛋白表面光滑、缺乏药物结合口袋，"不可成药"的论断统治了四十年。而此刻，屏幕上跳出的数字是：在MTAP缺失且携带RAS突变的转移性胰腺导管腺癌中，12例可评估患者，客观缓解率92%，疾病控制率100%，6个月无进展生存率90%。 这不是G12C的3%到4%。这是MTAP缺失的RAS突变胰腺癌——一个全新的战场。 在RAS靶向治疗领域，单药直接打击RAS突变蛋白的四条管线（Revolution的RMC-6236、恒瑞的HRS-4642、劲方的GFH375、领泰的LT-010391）已展现初步信号。但今天要讲的不是单药迭代，而是一个完全不同的逻辑——RAS(ON)抑制剂联合PRMT5抑制剂的双靶协同。 这不是单兵作战，而是双靶协同：RAS(ON)抑制剂阻断RAS活性构象，PRMT5抑制剂破坏表观遗传功能，并通过MTAP缺失这一精准生物标志物实现对胰腺癌细胞的精确打击。 作为参照，Daraxonrasib单药在既往经治RAS突变胰腺癌中的客观缓解率为33.2%，6个月无进展生存率为58.7%。而在MTAP缺失的特定人群中，联合方案将疗效提升至92%——方向明确：双靶协同在精准筛选人群中展现了前所未有的信号。 从"单通路打击"跃迁至"信号通路+表观遗传"双维度协同，这是治疗逻辑的范式跃迁。 一、胰腺癌：被"不可成药"困住的癌王 全球每年新发胰腺癌约50万例，中国占比超四分之一。80%患者确诊即晚期，手术切除率不足20%，晚期中位生存期仅6到11个月。 90%以上胰腺导管腺癌携带KRAS突变，其中G12D占40%，G12V占30%，G12C仅占3%到4%。尽管针对G12C的Sotorasib、Adagrasib已获批，但占绝大多数的G12D和G12V患者四十年无靶向药可用。核心障碍在于RAS蛋白缺乏深层药物结合口袋，传统小分子难以干预。 二、G12C抑制剂：缝隙中的微光 2013年，UCSF的Kevan Shokat团队在KRAS G12C突变蛋白上发现隐秘变构口袋，为靶向RAS带来曙光。G12C突变引入的半胱氨酸残基为共价抑制剂提供结合位点，将RAS锁死在失活状态。 然而，G12C在胰腺癌中占比过低，覆盖人群极为有限。单药中位无进展生存期仅约6个月，耐药问题突出。这条路径始终未能突破"G12C"的狭窄边界。 2026年ASCO数据呈现的，是一套完全不同的作战逻辑。 三、RAS(ON)抑制剂：联合方案的基石 Revolution Medicines另辟蹊径——不靶向RAS的"关闭"状态（GDP结合），而是直接打击"活性"状态（GTP结合）。 这个选择风险极高：RAS与GTP亲和力达皮摩尔级别，小分子几乎不可能在生理条件下竞争过GTP。但Revolution通过三元复合物机制突破瓶颈：药物诱导RAS蛋白形成新构象，暴露变构位点，阻断RAS与下游效应蛋白的相互作用。 Daraxonrasib的核心优势在于广谱性： · 不挑突变类型——G12C、G12D、G12V、G13、Q61全部覆盖 · 不挑RAS亚型——KRAS、NRAS、HRAS一视同仁 · 不挑肿瘤类型——胰腺癌、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤均可适用 胰腺癌中超过90%的RAS突变患者，第一次有了被靶向治疗覆盖的可能。 但单药有天花板。RASolute 302 III期试验中，Daraxonrasib单药对比标准化疗，中位总生存期从6.7个月延长至13.2个月，死亡风险降低60%——这是历史性的突破，但33.2%的客观缓解率意味着仍有近七成患者未能获得肿瘤退缩。 要突破这个天花板，需要联合伙伴。 四、Tango的协同：MTAP缺失与PRMT5抑制剂的合成致死 RAS(ON)抑制剂单药效果有限，亟需联合伙伴。 Tango Therapeutics的切入点极为精妙：MTAP缺失。 MTAP（甲基硫腺苷磷酸化酶）是9p21染色体上的抑癌基因，在胰腺癌中缺失率约40%，非小细胞肺癌约15%。MTAP缺失的癌细胞无法代谢MTA（甲基硫腺苷），导致胞内MTA大量积累。MTA与PRMT5辅因子SAM（S-腺苷甲硫氨酸）结构相似，竞争性抑制PRMT5活性，癌细胞代偿性上调PRMT5表达以维持生存。 PRMT5抑制剂（如Vopimetostat）在MTAP缺失肿瘤中具有合成致死效应。正常细胞MTAP完整，PRMT5功能不受影响；MTAP缺失癌细胞高度依赖PRMT5代偿，一旦被抑制，精氨酸甲基化功能崩溃，最终凋亡。Vopimetostat的独特之处在于MTA协同抑制——胞内MTA浓度越高，抑制效果越强。 如果把癌细胞比作一座城堡，RAS通路是城墙，PRMT5是城内的粮草库。RAS(ON)抑制剂轰塌城墙，PRMT5抑制剂烧毁粮草，MTAP缺失就是那张精确的地图——告诉我们哪座城堡同时缺城墙又缺粮草。 五、联合机制：三重协同 RAS(ON)抑制剂联合PRMT5抑制剂，不是两药叠加，而是基于生物学逻辑的三重协同： by 第一重协同：信号通路与表观遗传双重打击。RAS驱动MAPK/ERK、PI3K/AKT通路促进增殖，PRMT5参与基因转录、RNA剪接、DNA损伤修复。双通路同时摧毁癌细胞生存基础。 第二重协同：生物标志物精准筛选。MTAP缺失是成熟、可临床检测的标志物，在胰腺癌中约40%的患者存在这一缺失，且多数同时携带RAS突变，规避无差别给药。 第三重协同：互补机制延缓耐药。单药易因反馈激活或旁路代偿而耐药，双靶联用从机制层面延迟或阻断耐药发生。 六、ASCO 2026数据：92% ORR，理性看待 2026年6月8日，Tango公布Vopimetostat联合Daraxonrasib的I/II期剂量递增试验数据。 MTAP缺失且携带RAS突变的转移性胰腺导管腺癌队列，12例可评估患者： · 客观缓解率：92%（11/12），其中9例已确认，2例待确认 · 疾病控制率：100% · 6个月无进展生存率：90% 该数据显著优于Daraxonrasib单药在既往经治RAS突变胰腺癌中的历史数据。参考RASolute 302 III期试验，Daraxonrasib单药对比标准化疗，中位总生存期从6.7个月延长至13.2个月，死亡风险降低60%。 需审慎看待的四点局限： 第一，样本量小。本研究为I/II期剂量递增试验，非确证性疗效研究，胰腺癌亚组仅12例，最终疗效需III期验证。 第二，统计学稳定性不足。92%缓解率基于小样本，III期后大概率回落至更现实水平。 第三，安全性需大样本评估。整体可耐受，未出现4到5级严重不良事件，但DL2高剂量组出现3级皮疹、口腔炎等剂量限制性毒性。联合给药时Daraxonrasib剂量为100 mg，远低于单药标准300 mg，药物相互作用及毒性叠加风险需关注。 第四，III期试验即将启动，结果将决定方案能否正式落地。 即便如此，92%的客观缓解率在RAS突变实体瘤领域仍具突破性价值。过往RAS(ON)抑制剂或G12C抑制剂单药客观缓解率普遍仅20%到30%。 七、Tango的双管线策略 Tango在ASCO 2026上展示了两条联合路径： 路径一：Vopimetostat + Daraxonrasib（泛RAS(ON)抑制剂） · 覆盖所有RAS突变 · 胰腺癌12例可评估：ORR 92%，DCR 100% 路径二：Vopimetostat + Zoldonrasib（G12D选择性抑制剂） · 精准靶向G12D突变 · 27例可评估胰腺癌：ORR 52%（14/27），DCR 96%，6个月PFS率 74% 两条路径均针对MTAP缺失胰腺癌，泛RAS路径覆盖更广，G12D选择性路径更精准，为不同基因特征患者提供差异化选择。 八、与单药策略的本质区别：范式跃迁 维度 单药RAS靶向策略 Vopimetostat + Daraxonrasib联合策略 作用机制 单一靶点直接抑制RAS突变蛋白 RAS(ON)抑制 + PRMT5抑制双靶协同 通路维度 单一信号通路 信号通路 + 表观遗传双维度 筛选逻辑 按RAS突变类型分亚型 按MTAP缺失 + RAS突变双重标志物 覆盖人群 特定突变亚型 MTAP缺失的RAS突变患者（胰腺癌中约40%） 核心优势 直接打击驱动基因 合成致死精准打击 + 双通路协同 临床定位 单药标准治疗 联合方案，化疗-free新选择 RMC-6236、HRS-4642、GFH375、LT-010391四款药物均为单药直接靶向RAS突变蛋白。而Tango联合Revolution在直接打击RAS的基础上，叠加表观遗传维度的协同打击，从"单通路"跃迁至"双维度"，从"突变类型筛选"升级为"代谢标志物筛选"。 这不是否定前者的价值，而是治疗维度的升级。 九、为什么是胰腺癌？为什么是2026年？ 胰腺癌靶向治疗史几乎是一部"失败史"： · PARP抑制剂：仅BRCA突变患者可用，占5%到7% · 免疫治疗：仅MSI-H或dMMR患者有效，占1%到2% · G12C抑制剂：仅3%到4%患者 合计不足15%的患者有靶向选择，而90%以上携带RAS突变。 2026年，四大技术体系同步成熟： 1. RAS(ON)抑制剂化学突破 2. MTAP-PRMT5合成致死机制阐明 3. 生物标志物驱动联合策略成熟 4. 早期临床试验设计优化 这是四十年积累后的必然突破。 十、未来：III期验证、耐药、三联疗法 Tango已推进Vopimetostat联合Daraxonrasib至III期临床试验。 后续四大挑战： 耐药机制方面：RAS反馈激活、PRMT5旁路代偿、组织学转化需持续监测。研究发现PRMT5抑制剂耐药细胞对RAS抑制剂仍保持敏感，反之亦然，提示两药无交叉耐药，支持序贯或联合治疗策略。 安全性优化方面：PRMT5血液毒性、剂量调整、支持治疗体系有待完善。 生物标志物拓展方面：从MTAP缺失到更多分层标志物。 多元化联合方面：RAS抑制剂 + PRMT5抑制剂 + MAT2A抑制剂三联疗法，或联合SHP2、EGFR、化疗、免疫治疗等。 十一、患者与医生启示 给患者： · 基因检测升级：除RAS突变分型外，同步检测MTAP缺失状态 · 关注III期临床试验入组 · 理性看待早期数据——方向已明确，但不过度乐观 给医生： · 更新认知：打破"仅G12C可靶向"思维 · 掌握MTAP缺失检测与解读 · 积累PRMT5抑制剂毒性管理经验 结语：一个时代的开始 四十年前，RAS被贴上"不可成药"的标签。 四十年后，2026年6月8日，ASCO的幻灯片上，92%的客观缓解率正在撕掉那张标签。 RAS(ON)抑制剂联合PRMT5抑制剂，不是G12C抑制剂的补丁，而是覆盖90%突变人群的更宽的路。Tango的双管线布局只是起点，未来会有更多RAS(ON)组合、更多合成致死策略、更多生物标志物。 胰腺癌的五年生存率，终将从13%走向更高。 而那个转折点，或许就是今天。 --- 参考文献 1. Tango Therapeutics. Tango Therapeutics Announces Combination of Vopimetostat and Daraxonrasib Demonstrated 92% Objective Response Rate in Pancreatic Cancer. Globe Newswire. June 8, 2026. 2. Wolpin BM, et al. Daraxonrasib, a RAS(ON) multi-selective inhibitor vs chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic adenocarcinoma: primary and final analysis from the phase 3 RASolute 302 study. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 17):LBA5. 3. Tango Therapeutics. Vopimetostat and RAS(ON) Combination Data. ASCO 2026 Presentation. June 8, 2026. 4. 氨基观察. RAS的第三次"红利"出现了. 中国医药创新促进会. 2026年6月13日. --- ⚠️ 免责声明 本文仅为医药研发前沿进展的客观科普与学术信息整理，不构成任何个人诊疗建议、用药指导或投资建议。 本文所引用的临床数据来源于已公开发表的学术摘要、企业新闻稿及第三方行业分析，所有疗效数据均基于早期I/II期临床试验，样本量有限，非确证性结论。文中提及的Vopimetostat、Daraxonrasib、Zoldonrasib等药物均为在研产品，全球范围内均未获批上市，不存在任何正规购药渠道。 所有肿瘤相关诊疗必须在正规医疗机构、执业医师的全程监护下进行。切勿依据本文内容自行用药、更换方案或参与非正规渠道的临床试验。 投资有风险，本文提及的企业研发进展不作为股票买卖依据。具体投资决策请咨询专业金融顾问。 搜索关键词：RAS(ON)抑制剂、PRMT5抑制剂、胰腺癌靶向治疗、MTAP缺失、合成致死、ASCO 2026、Tango Therapeutics、Revolution Medicines、Daraxonrasib、Vopimetostat、Zoldonrasib 话题标签：#胰腺癌 #RAS抑制剂 #PRMT5 #ASCO2026 #靶向治疗 #合成致死 #肿瘤新药 #精准医疗 健幸之目——立足药物化学专业视角，持续追踪全球医药前沿进展，将晦涩科研转化为通俗专业内容。 关注「健幸之目」公众号，每周获取全球新药审批动态、药物机制深度解读、独家行业前沿观点。 健幸之目 | 看见事实，理性选择 （全文完）

瞪羚社/Kris. “癌王”RAS赛道，可能真要出一个MNC。 Revolution Medicines（RVMD）的RAS（ON）抑制剂Daraxonrasib（下称：Dara）在二线胰腺导管腺癌（PDAC）三期阳性数据明确了获批路径和治疗标准，而RVMD想要的远远不止于此，它意在通过RAS通路矩阵管线布局，覆盖PDAC的全线治疗，一旦成功，下限至少能摸到MNC的门槛石。 7月2日RVMD在ESMO GI上向市场扔出了一个数据炸弹，公司旗下KRAS G12D药物Zoldonrasib（下称：Zold）联合Dara在二线及以上PDAC的I/II期数据显示：患者中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月，优于Dara单药治疗的7.3个月以及化疗的2-3.5个月，明确的“1+1＞2”。 另外同步发表的最新数据显示，Zold联合化疗（GnP或mFFX）在一线PDAC的ORR分别为82%和61%，显著高于化疗的23%-43%以及Dara联合化疗的55%。 回望国内，市场也非常Buy in这两组联用数据带来的市场想象力，RVMD这系列管线矩阵最强映射劲方医药日前一度大涨23%+，最终收涨12%+。 或许，因为RVMD的强势，我们需要重新审视一下国内拥有RAS通路管线矩阵Biotech的价值。 1 强机理协同：RAS（ON）之上，还能叠一个G12D Zold+Dara联合疗法背后的机理非常有意思，值得品味。 在这之前先理解“癌王”难治的根本逻辑，KRAS在其中起到了很关键的“作用”，其中超过90%的胰腺癌带着KRAS突变，其中G12D是最主要的亚型，占40%到50%。 KRAS在正常细胞里是个信号开关。外部有生长信号时，它结合GTP进入激活状态，通知细胞增殖；信号消失后，它的GTP被水解成GDP，回到静默状态。整个过程有一套精密的复位机制，由一类叫GAP的蛋白负责加速GTP水解，确保开关不会一直开着。 G12D突变发生改变了KRAS蛋白本身的构象，让它无法插入活性位点去催化GTP水解。结果是KRAS永远卡在激活状态，不停向下游输出两条信号：RAF-MEK-ERK说"增殖"，PI3K-AKT说"别死"。 Zold+Dara联合疗法这次针对的是二线后的PDAC患者，是经过前几轮治疗筛选出来的，拥有最顽固的那批癌细胞患者，RVMD的耐药图谱清晰地显示了它们惯用的几条耐药路径： 1）扩增靶点：癌细胞直接把KRAS G12D基因拷贝数翻倍、翻十倍，生产出更多的靶蛋白，把Zoldonrasib的共价结合容量稀释掉（你封锁了100个，我就造1000个）； 2）激活旁路：癌细胞绕开KRAS G12D，通过NRAS或HRAS突变重建类似的下游信号，G12D选择性的Zoldonrasib对这些旁路完全无效； 3）上游重建：HER2扩增、MET突变或融合等上游受体的激活，可以绕过KRAS、直接激活野生型RAS来重启ERK和AKT信号； 这些逃跑路线指向同一个问题：单靶点的共价封锁，覆盖宽度不够。 Zold+Dara两者联用的逻辑，剑指了上面每条癌细胞耐药的道路。 Zold用共价键不可逆地结合KRAS G12D，把蛋白锁死在失活状态，持续消耗活性KRAS G12D的总量；Dara用宽覆盖把剩余的活性RAS信号全部拦截，包括Zold够不着的NRAS旁路、野生型RAS介导的上游重建信号。 这里有一个关键的协同效应值得说清楚。 Daraxonrasib对G12D的结合亲和力本身不算最强，在靶蛋白大量存在的情况下，单药的覆盖率是打折的。 Zold以共价机制对G12D实施不可逆封锁，提供深度、持久的单突变抑制；Dara则以泛RAS覆盖能力，封死所有Zold够不着的旁路信号——无论是NRAS/HRAS的代偿激活，还是上游RTK驱动的野生型RAS重启。两者的协同不是简单的靶点叠加，而是在RAS通路节点上形成“纵向深度+横向广度”的双重封锁，把总RAS靶点占据率推到单药无法达到的水平。 与此同时，癌细胞最惯用的扩增策略也被这个组合瓦解。KRAS G12D基因拷贝数翻得越多，两个抑制剂加在一起能填满的靶点池反而越大，靠扩增来稀释的策略失效了。NRAS旁路有Dara兜着，野生型RAS信号也被一并压制。几条主要的逃跑路线，一次性都被堵住了。 2 这个数据，真的有点强？ 再来到Zold+Dara联合疗法疗效数据本身，2L PDAC患者ORR为50%、DCR为97%，3L患者ORR为47%、DCR为90%；2L患者的6个月PFS为71%，6个月OS为89%；3L患者的PFS为59%，OS为82%。 先从基线谈起，本次公布的数据样本分别为2线、3线PDAC患者各30名，71%患者为ECOG 1（接近后线治疗场景），86%基线肝转移。值得一提的是，PDAC肝转移预后极差，通常被视为进展快、化疗渗透差、免疫微环境极度抑制的亚群，打出47%-50%实属不易。 再从数据强度来看，有两层很直观的参照物，一是传统的2L PDAC标准疗法，Nal-IRI + 5FU/LV的ORR为16%左右，GEM单药/GEM+紫杉醇的ORR在4%-17%，上述两种疗法PFS和OS分别在3个月和6个月左右；二是Dara单药（但人群是RAS全突变），ORR为41%、DCR为80%，PFS和OS分别在8.5个月和13.2个月。 如果从在研有临床数据的竞品来看，有种舍我其谁的感觉，目前有潜力比肩只有劲方/Verastem的VS-7375，其在2L患者58%的ORR目前是单药G12D抑制剂里数字最高的，但可惜样本量极小，可比性欠佳。 如果说联合疗法的有效性可以给到“夯”，那么安全性简直是大超市场预期。 本次公布Zold+Dara联合疗法安全性数据，任意Grade≥3 TRAE发生率为35%，其中皮疹发生率为12%、口腔炎发生率为7%、贫血发生率为10%，Zold和Dara因TARE停药分别为2%、5%。 这组安全数据非常反直觉，众所周知Dara单药最被市场诟病的副作用便是皮疹和口腔炎，在RASolute 302研究中任意Grade≥3 TRAE发生率为43.6%，≥3级的皮疹和口腔炎发生率分别为13.7%和12.0%，Zold+Dara联合疗法做到了比单药安全性全面提升。 高分的安全性也引来新的问题，联合疗法中出现Zold和Dara的停药，尤其是Dara的停药可能是皮疹、口腔炎副作用发生率比单药低的重要解释，这带来对旁路覆盖是否足够的担忧，从而影响PFS或OS长期数据的表现。同样，本次样本量偏小也是市场对这一数据有所保留的担忧之一。 3 国内为什么映射劲方 RVMD正在一块一块的吃掉PDAC的先发市场，从公司展示的RAS分型疾病谱来看，Dara多靶点广覆盖可以涵盖绝大多数RAS突变，而Zold则是覆盖其中最大人群的G12D突变，还有后发的G12C、G12V继续跟上。 其次，RVMD对Zold的临床推进和布局非常迅速，分别联合化疗和Dara开了两项1L PDAC注册性临床，有了本次最新数据后，预计后续2L后的适应症也将持续推进。 可以看到，所有PDAC的布局想象力的打开都是基于RAS（ON）抑制剂Dara引申出来的，过去KRAS G12D的叙事和现在已经完全不同，而前阵子Tango的PRMT5抑制剂同样也是类似叙事逻辑，都是在Dara大盘子上叠Buff。 所以不难理解，为什么目前劲方医药是国内赛道最强映射，因为同时拥有RAS（ON）抑制剂、KRAS G12D抑制剂的公司，并且临床进度靠前的Biotech数量并不多。 目前劲方医药的KRAS G12D抑制剂GFH375在国内已经进入临床三期，而泛RAS抑制剂GFH276也进入临床阶段，不过GFH375的海外合作伙伴Verastem实力有限，可能在一定程度上“拖劲方后腿”。 此外，恒瑞医药在KRAS G12D抑制剂开发进度上与劲方分庭抗礼，如果同样有泛RAS抑制剂在研，后续打包出海机会二代机会存在；同时，泛RAS抑制剂层面，贝达药业的进度也很快，有初步少量人体数据趋势，后续也有出海机会。 结语：在创新药的世界里，有带头大哥对Biotech自身发展可谓是一把双刃剑，遇上辉瑞口服GLP-1这种带头大哥可能要自求多福，遇上RVMD这种成长型的大哥，那么好日子还在后头。 如果RVMD坚持不被收购自己发展，那么后续RAS赛道的优质国产分子，还会出现数个BD Deal，这几乎是肯定的。 往 期 推 荐 1 贝壳观察：行业观察 2 贝壳时刻 _ _ _ *声明：本稿件为转载，仅用于分享，不代表本公众号立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们将第一时间更正或删除，谢谢！