Daraxonrasib

▎药明康德内容团队编辑编者按：近日，知名产业媒体猎药人（Drug Hunter）发布了2024年度明星分子榜单。从数以万计的研究论文中，猎药人依据技术创新、科学贡献、潜在临床价值以及独创性等多个维度，结合读者和评审专家的综合意见，最终选取十款明星分子入围榜单。经过读者投票，Vertex公司开发的“first-in-class”止痛药suzetrigine名列榜首。在这十大明星分子中，药明康德化学业务平台很高兴能为其中多款提供赋能服务，推动创新落地。未来，我们期待能进一步助力更多合作伙伴，加速创新疗法的研发，为全球病患提供更多治疗选择。Suzetrigine：口服NaV1.8离子通道抑制剂图片来源：猎药人官网Suzetrigine是Vertex Pharmaceuticals公司开发的“first-in-class”口服NaV1.8离子通道选择性抑制剂。电压门控钠离子通道是介导神经元释放动作电位的重要离子通道。人类遗传学研究显示，编码NaV1.8的基因的失活性突变让个体对疼痛不敏感，而功能获得性突变则会导致持续疼痛。Vertex的研究人员通过分析离子通道开关过程中快速发生的构象变化，发现了新的潜在结合位点。Suzetrigine对NaV1.8离子通道的选择性与其它NaV相比最终达到了3万到4万倍。Suzetrigine在今年1月获得美国FDA的批准（商品名Journavx），用于治疗成人中度至重度急性疼痛。Vertex公司的新闻稿指出，Journavx是20多年来首个获得FDA批准用于治疗急性疼痛的新机制药物。它有望在缓解患者疼痛的同时，减少与服用阿片类止痛药相关的潜在副作用和上瘾风险。Zoldonrasib（RMC-9805）：KRAS G12D突变体选择性共价抑制剂图片来源：猎药人官网RMC-9805是Revolution Medicines公司开发的KRAS G12D突变体选择性共价抑制剂。它基于该公司独有的三元复合体（Tri-Complex）抑制剂平台，与伴侣蛋白cyclophilin A结合后，可以与激活状态下的KRAS突变体以高亲和力形成三元复合体。RMC-9805同时能够与KRAS G12D突变体中第12位天冬氨酸形成交联，从而抑制KRAS G12D突变体的活性。去年10月，Revolution Medicines公布了RMC-9805的首个临床试验结果。在携带KRAS G12D突变的经治胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，接受2期临床试验推荐剂量RMC-9805治疗患者的客观缓解率达30%，疾病控制率为80%。Daraxonrasib（RMC-6236）：非共价泛KRAS分子胶抑制剂图片来源：猎药人官网RMC-6236是Revolution Medicines公司开发的另一款泛KRAS抑制剂，同样利用了其三元复合体抑制剂平台，将cyclophilin A与激活状态下的KRAS突变体“粘合”在一起达到抑制KRAS活性的效果。去年12月公布的最新临床试验数据显示，在携带KRAS G12X突变的转移性PDAC患者中，接受每日一次300毫克剂量RMC-6236治疗患者的中位无进展生存期（PFS）为8.8个月，携带任何类型RAS突变的患者中，中位PFS为8.5个月。KRAS G12X突变患者的6个月生存率达100%，携带任何类型RAS突变患者的6个月生存率为97%。目前，RMC-6236正在两项3期临床试验中接受评估，用于治疗PDAC和非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Icotrokinra：口服IL-23受体多肽抑制剂图片来源：PubChemIcotrokinra是Protagonist Therapeutics和强生（Johnson & Johnson）公司联合开发的IL-23受体口服多肽抑制剂。Icotrokinra能够以个位数的皮摩尔级亲和力与IL-23受体结合，并对人类T细胞中的IL-23信号转导产生强效的选择性抑制作用。近日公布的关键性3期临床试验结果显示，每日一次icotrokinra显著改善了中度至重度斑块型银屑病患者的皮肤状况，并具有良好的安全性。第16周时，65%的icotrokinra组患者达到研究者总体评估（IGA）评分为0/1（皮肤症状清除或几乎清除），50%的患者达到银屑病面积与严重程度指数（PASI）改善至少90%（PASI 90），而安慰剂组在这两个指标的数值分别仅为8%和4%。到第24周，患者缓解率进一步提高，74%的患者达到IGA评分为0/1，46%达到IGA 0分；65%的患者达到PASI 90，40%达到PASI 100。Laroprovstat（AZD0780）：口服PCSK9小分子抑制剂图片来源：猎药人官网AZD0780是阿斯利康（AstraZeneca）公司开发的潜在“first-in-class”口服PCSK9小分子抑制剂。PCSK9是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）已经验证的靶点，不过目前的获批疗法均需要患者定期接受注射。口服PCSK9调节剂可能给患者提供更便捷的用药方式。去年5月，阿斯利康公布了AZD0780的首个人体临床试验结果。数据显示，在未经治疗的高胆固醇血症患者中，AZD0780在基于瑞舒伐他汀治疗的基础上，显示出52%（95% CI：57%，45%）的LDL-C水平显著下降，与基线相比患者的LDL-C总体下降幅度达78%。此外，比较进食与空腹服药的初步数据表明AZD0780对进食具有灵活性。未报告严重不良事件，AZD0780显示良好的耐受性。目前AZD0780处于2期临床开发阶段。HRO761：别构WRN抑制剂图片来源：猎药人官网HRO761是诺华（Novartis）公司开发的非共价别构WRN抑制剂。WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成员之一。DNA解旋酶是一类在DNA或RNA复制过程中起到催化双链DNA或RNA解开的生物酶，参与了DNA复制、修复、转录、重组以及端粒的维持等细胞代谢过程，在维持染色体的稳定性中具有重要的作用。此前研究发现，WRN和微卫星不稳定性高（MSI-H）癌症之间具有合成致死的关系。HRO761通过与WRN在D1和D2解旋酶结构域的界面上发生别构结合，使WRN锁定在非活性构象中。HRO761抑制WRN的活性可选择性导致MSI-H癌细胞的DNA损伤以及抑制癌细胞的生长。此外，HRO761还能在MSI-H细胞中导致WRN的降解。目前，HRO761治疗实体瘤的1期临床试验正在进行中。VVD-214：共价别构WRN抑制剂图片来源：猎药人官网VVD-214是由拜耳（Bayer）公司旗下的Vividion Therapeutics和罗氏（Roche）联合开发的共价别构WRN抑制剂。WRN是MSI-H肿瘤的合成致死靶点。研究人员使用化学蛋白质组学（chemoproteomics）赋能的发现方法，筛选出这款WRN抑制剂。它在MSI-H结直肠癌细胞系和异种移植肿瘤模型中表现出强力抗癌活性。目前罗氏正在1期临床试验中评估它用于治疗MSI-H癌症的效果。Inavolisib：口服PI3Kα突变体选择性抑制剂和降解剂图片来源：猎药人官网Inavolisib是由罗氏旗下基因泰克（Genentech）开发的PI3Kα抑制剂，具有高度PI3Kα突变体选择性，并且能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的降解。通过这种独特的双重作用机制，inavolisib可能为激素受体（HR）阳性/人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潜在改善的结局。它在2024年10月获得FDA的批准（商品名Itovebi），与CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）和氟维司群（fulvestrant）联用，治疗肿瘤携带PIK3CA突变、内分泌治疗耐药、HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌成年患者，这些患者在接受辅助内分泌治疗时或完成辅助内分泌治疗后疾病复发。罗氏表示，它具有成为“best-in-class”PI3Kα抑制剂的潜力。KT-474（SAR444656）：口服IRAK4靶向蛋白降解剂图片来源：猎药人官网KT-474（SAR444656）是由Kymera Therapeutics和赛诺菲（Sanofi）联合开发的潜在“first-in-class”的IRAK4降解剂。IRAK4是myddosome蛋白复合体中的关键组分，通过白细胞介素-1（IL-1）和toll样受体（TLR）参与调控免疫反应的信号传导过程。IL-1和toll样受体在启动针对入侵病原体的免疫反应中扮演着关键角色。IRAK4是一种支架激酶，处于先天性免疫反应与适应性免疫反应的交汇点，通过其激酶活性和支架功能执行多重作用。KT-474利用靶向蛋白降解完全消除IRAK4，会影响其激酶和支架功能，因此有可能实现广泛、耐受性良好的抗炎作用，提供多种免疫炎症疾病的新治疗途径。此前公布的1期临床试验结果显示，在治疗特应性皮炎时，KT-474表现出可喜的活性。中重度患者在接受治疗28天后，瘙痒程度减轻63%，湿疹面积和严重度指数（EASI）评分下降36%。赛诺菲公司计划扩大正在进行的化脓性汗腺炎和特应性皮炎的2期临床试验，以更快地将这款创新疗法推进至关键性临床研究阶段。NX-5948：口服布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）降解剂图片来源：猎药人官网NX-5948是Nurix公司开发的BTK靶向蛋白降解剂，它可以穿越血脑屏障，并且可降解野生型和突变型BTK蛋白。去年10月公布的早期临床试验结果显示，接受NX-5948治疗的9名复发/难治性华氏巨球蛋白血症（WM）患者中，7例患者（77.8%）出现客观缓解，两例患者病情稳定（22.2%）。所有7例缓解均在8周的首次评估中观察到，其中5例患者仍在接受治疗，2例患者治疗时间超过一年。不论患者基线MYD88和CXCR4的突变状态如何，均观察到应答。参考资料：[1] Top 12 Most Popular Drug Hunter Case Studies of 2024. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/articles/top-12-most-popular-drug-hunter-case-studies-of-2024[2] AACR San Diego 2024: New Drugs on the Horizon + RMC-6236. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/articles/aacr-san-diego-2024-new-drugs-on-the-horizon-rmc-6236[3] AZD0780, an oral PCSK9 inhibitor demonstrated significant LDL-C reduction on top of statin in Phase I trial. Retrieved March 12, 2025, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/medical-releases/azd0780-an-oral-pcsk9-inhibitor-demonstrated-significant-ldl-c-reduction-on-top-of-statin-in-phase-i-trial.html[4] An Oral Small Molecule PCSK9 Inhibitor Disclosed by AstraZeneca. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/molecule/azd0780[5] A Covalent Allosteric WRN Helicase Inhibitor Stemming from Chemoproteomics Screening. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/molecule/vvd-214-ro7589831[6] Molecule One-Pager: KT-474 (SAR444656). Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/resource/molecule-one-pager-kt-474-sar444656[7] Icotrokinra results show potential to set a new standard of treatment in plaque psoriasis. Retrieved March 12, 2025, from https://www.jnj.com/media-center/press-releases/icotrokinra-results-show-potential-to-set-a-new-standard-of-treatment-in-plaque-psoriasis[8] The Highly Potent and CNS-Active NX-5948 Shows BTK Degradation in Patients. Retrieved March 12, 2025, from https://drughunter.com/molecule/nx-5948[9] Revolution Medicines Presents Initial Data from RMC-9805 Monotherapy Study in Patients with Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Retrieved March 12, 2025, from https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-presents-initial-data-rmc-9805-monotherapy[10] Molecules of the Year Nominees. Retrieved March 18, 2025, from https://drughunter.com/molecules-of-the-month/2024/2024[11] Suzetrigine (VX-548): The 2024 Molecule of the Year. Retrieved April 9, 2025, from https://drughunter.com/articles/suzetrigine-vx-548-the-2024-molecule-of-the-year免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标”ELCC 2025 微专辑扫描二维码可查看更多内容2025年欧洲肺癌大会(ELCC)于2025年3月26日至29日在法国巴黎举行，本次会议公布了众多对临床诊疗决策有重要参考意义的临床试验结果。《肿瘤瞭望》精选与临床医生关系密切的口头汇报进行编译，为临床医生的诊疗决策提供依据。Adagrasib联合帕博利珠单抗一线治疗携带KRAS G12C突变且PD-L1≥50%的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性：II期KRYSTAL-7研究研究背景对于携带KRAS G12C突变且PD-L1≥50%的患者，II期KRYSTAL-7研究展示了KRAS G12C抑制剂联合帕博利珠单抗的抗肿瘤活性，本研究报道了更新后的随访数据。研究方法该研究中，符合入组标准的患者接受一线Adagrasib 400 mg，口服，每日两次联合帕博利珠单抗200 mg，静脉，每三周一次的治疗，主要研究终点为研究者评估的ORR，次要研究终点包括DOR、PFS、OS安全性。研究结果至2024年8月23日，共计149例患者入组，在54例PD-L1≥50%的患者中，ORR为59.3%，中位DOR为26.3个月，中位PFS为27.7个月，18个月PFS率为50.7%，中位OS未达到，18个月OS率为62.4%。在149例患者中，治疗相关不良反应发生率为94.6%，3度以上治疗相关不良反应发生率为68.4%。3例患者出现5度治疗相关不良反应，包括2例为肺炎，1例肺纤维化。最常见的任何级别治疗相关不良反应包括：恶心55.7%，腹泻47.0%，转氨酶升高39.6%，因治疗相关不良反应而导致Adagrasib和帕博利珠单抗治疗终止的比例分别为13.4%和23.5%。研究结论经过更长的随访时间后，一线Adagrasib联合帕博利珠单抗展示了持久的抗肿瘤活性，安全性可管理。在这部分患者中，旨在比较一线Adagrasib联合帕博利珠单抗或帕博利珠单抗单药的III期临床研究正在进行中。RMC-6236在RAS突变非小细胞肺癌患者中的安全性及抗肿瘤活性研究背景经治非小细胞肺癌患者的后线治疗存在较大的未满足的临床需求，文献报道的中位OS时间＜1年，RAS基因突变是较常见的非小细胞肺癌患者的驱动突变，RMC-6236是一款口服RAS抑制剂，研究报道了该药在RAS突变非小细胞肺癌患者中的I期临床研究数据。研究方法携带RAS基因突变的晚期实体瘤患者，纳入剂量爬坡，剂量为120~300 mg。在非小细胞肺癌患者中，200 mg，每日一次是后续推荐的给药剂量。安全性报道了给予120~220 mg的73例患者的数据，临床活性报道了接受120 mg-220 mg剂量治疗的患者的活性。研究结果患者中位治疗线数为2线，81%的患者PS评分1分。任何级别发生率≥20%的治疗相关不良反应包括：皮疹90%，腹泻63%，恶心49%，呕吐40%，胃肠粘膜炎34%，3度以上皮疹发生率为7%，没有出现4度及5度治疗相关不良反应，因治疗相关不良反应而导致剂量修订的患者占比为41%，4%的患者因不良反应而导致治疗永久终止。中位治疗强度为88%，ORR为38%，中位DOR和中位PFS分别为15.5个月和9.8个月，中位OS为17.7个月。研究结论RM-6236 120~220 mg，口服，每日一次治疗携带RAS突变的非小细胞肺癌患者展示了良好的抗肿瘤活性以及持久的响应和可管理的安全性。这项数据支持以多西他赛为对照组的III期临床研究开展。氟泽雷塞联合西妥单抗在 KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性： KROCUS研究的疗效及安全性更新研究背景EGFR上游通路的激活被认为是导致KRAS抑制剂耐药的主要机制。KRAS G12C抑制剂与针对EGFR抗体的联合需要进一步探索。本研究报道了氟泽雷塞联合妥昔单抗的疗效及安全性。研究方法KROCUS研究是一项国际、多中心、单臂、II期临床研究，入组患者接受氟泽雷塞600 mg，口服，每日两次联合西妥昔单抗500 mg/m2，每两周一次的治疗。主要研究终点为研究者评估的ORR，其他研究终点包括安全性、DCR、DOR、PFS和OS等。研究结果共计47例患者纳入分析，中位随访时间12.8个月，中位PFS为12.5个月，中位DOR和OS均为未达到，ORR为80.8%，57.8%的患者瘤体缩小超过50%，有脑转移的患者ORR为71.4%，不同PD-L1表达水平的患者获益都有获益，＜1%、1~49%和≥50%的患者，ORR分别为57.1%、62.5%和75%。免疫组化染色并未观察到EGFR蛋白表达水平与响应之间的关系。 STK-11(62.5% vs. 69.4%)或KEAP-11(66.7% vs. 68.3%)是否共突变的患者均观察到了响应，联合治疗展示了良好的安全性及耐受性，分别有6.4%和29.8%的患者因不良反应而导致治疗永久终止以及治疗中断。最常见的治疗相关不良反应为皮疹53.2%(3度2.1%)。研究结论氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者展示了持久的抗肿瘤活性，提供了一个免化疗的治疗选择。以帕博利珠珠单抗联合化疗作为对照组的III期临床研究正在计划中。小结及思考KRAS突变是较早发现的驱动基因突变，由于其特殊的蛋白结构，该靶点的成药一直存在很大困难，导致这部分患者的治疗选择按照突变阴性的患者进行。Sotorasib和Adagrasib为患者提供了靶向治疗选择。但两款药物的注册性关键研究均是II期、单臂研究，且为附条件获得二线治疗适应症。在与多西他赛的头对头研究中，两款靶向治疗药仅展示了轻微获益，一线单药治疗恐难以击败当前的标准治疗选择——化疗联合免疫，因此，如何将这一治疗选择推广至更加广泛的一线人群非常重要。目前已经有了几种策略：第一：与传统的细胞毒类药物联合。这是最常见也是最容易想到的联合治疗方式。近期，JTO杂志发表了一项单臂、II期临床研究，探索了对于携带KRAS G12C突变的患者，一线接受Sotorasib联合含铂双药治疗的疗效及安全性。研究纳入30例患者，27例纳入疗效分析，ORR为88.9%，展示了良好的抗肿瘤活性，DCR为92.6%，中位PFS为6.6个月，12个月PFS率41.0%，全组患者中位OS为20.6个月，12个月OS率为66.7%。第二，与EGFR单克隆抗体联合。以本届ELCC公布的KROCUS研究为代表。从间接比较的数据看，该治疗策略无论是疗效还是安全性，似乎优于与化疗联合。第三、新型RAS抑制剂的研发。KRAS G12C有两种状态——与与GTP结合的激活状态和与GDP结合的失活状态。Sotorasib和Adagrasib、同类的Divarasib，只能结合失活状态的KRAS G12C突变，且耐药发生迅速。新一代的RAS抑制剂，如BBO-8520，无论KRAS G12C处于激活状态还是失活状态，都可以有效结合。目前，在肺癌中的I期临床研究ONKORAS-101已经开启。当前，除KRAS G12C抑制剂外，G12D抑制剂以及泛KRAS抑制剂均在研发，靶向蛋白水解技术同样有涉及。有望为患者的治疗带来新的选择。《肿瘤瞭望》在ELCC现场报道（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。