A Phase 1/2, Multicenter, Open-Label Study to Evaluate Safety, Tolerability & Antitumor Activity of TNG462 in Combination With Other Agents in Patients With Pancreatic or Non-Small Cell Lung Cancer With MTAP Loss & RAS Mutation

TNG462-C102 is a Phase 1/2, open-label, multicenter study designed to determine the safety, tolerability, PK, PD, and preliminary antineoplastic activity of oral TNG462 in combination with RMC-6236 or RMC-9805. The study comprises a dose escalation phase and a dose expansion phase.

开始日期2025-05-31

申办/合作机构

Tango Therapeutics, Inc.

[+1]

NCT06881784

/ Recruiting临床3期

RASolve 301: Phase 3 Multicenter, Open Label, Randomized Study of RMC-6236 Versus Docetaxel in Patients With Previously Treated Locally Advanced or Metastatic RAS[MUT] NSCLC

The purpose of this study is to evaluate the safety and efficacy of a novel RAS(ON) inhibitor compared to docetaxel.

开始日期2025-05-06

申办/合作机构

Revolution Medicines, Inc.

CTIS2024-516063-89-00

/ Recruiting临床3期

RASolute 302: A Phase 3 Multicenter, Open-label, Randomized Study of RMC-6236 versus Investigator’s Choice of Standard of Care Therapy in Patients with Previously Treated Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) - RMC-6236-302

开始日期2025-02-24

申办/合作机构

Revolution Medicines, Inc.

100 项与 Daraxonrasib 相关的临床结果

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100 项与 Daraxonrasib 相关的转化医学

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100 项与 Daraxonrasib 相关的专利（医药）

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项与 Daraxonrasib 相关的文献（医药）

2025-10-06·Cancer Discovery

Correction: Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers

作者: Jiang, Lingyan ; Singh, Mallika ; Tomlinson, Aidan C.A. ; Menard, Marie ; Koltun, Elena S. ; Marquez, Abby ; Lee, Bianca J. ; Maldonato, Benjamin J. ; Brodbeck, Jens ; Blaj, Cristina ; Salman, Zeena ; Chen, Zhe ; Chang, Stephanie ; Reed, Abby ; Winters, Ian P. ; Wang, Zhengping ; Wildes, David ; Yano, Jason K. ; Gustafson, W. Clay ; Wang, Zhican ; Gindin, Yevgeniy ; Gill, Adrian L. ; Quintana, Elsa ; Parsons, Dylan ; Jiang, Jingjing ; Aronchik, Ida ; Seamon, Kyle J. ; Arbour, Kathryn C. ; Smith, Jacqueline A.M. ; Cregg, James ; Rosen, Michael J. ; Aguirre, Andrew J. ; Knox, John E. ; Evans, James W. ; Wang, Yingyun ; Holderfield, Matthew ; Wei, Xing

2025-09-01·GYNECOLOGIC ONCOLOGY

The RAS-MEK-ERK pathway in low-grade serous ovarian cancer

Review

作者: Lee, Elizabeth K ; Shapiro, Geoffrey I ; Matulonis, Ursula A ; Stover, Elizabeth H ; Liu, Joyce F ; Brugge, Joan S

Low-grade serous ovarian cancer (LGSC) is an uncommon subtype of epithelial ovarian cancer, often arising in association with serous borderline tumors (SBT). Compared to high-grade serous ovarian cancers, LGSCs often occur in younger patients and are relatively insensitive to platinum-based chemotherapy, though some patients with LGSC can benefit from hormonal therapies. Genomic studies have demonstrated that SBT and LGSC frequently harbor mutations in members of the RAS-MEK-ERK pathway, which can be targeted therapeutically. LGSC harbor mutations in KRAS (up to 54 %, primarily non-G12C mutations), NRAS, and BRAF. Treatment of recurrent LGSC with the MEK inhibitor trametinib demonstrated improved clinical outcomes relative to other treatment options (chemotherapy, hormonal therapy) in a phase 3 trial. Other MEK inhibitors have also shown efficacy in LGSC, with some studies demonstrating higher response rates in patients whose tumors harbor KRAS mutations. However, some trials of MEK inhibitors showed more limited benefit (e.g. binimetinib), and RAS pathway mutations do not always correlate with increased efficacy, highlighting the need for further clinical and translational research in RAS-MEK-ERK pathway targeted therapeutics. Current clinical trials are evaluating MEK inhibitor combinations such as MEK inhibitors plus inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), AKT, PI3K, CDK4/6, or BCL2/BCL-XL. Novel approaches to targeting the RAS-MEK-ERK pathway include the RAF/MEK clamp avutometinib, which has been evaluated in combination with the FAK inhibitor defactinib, and this combination received United States Food and Drug Administration (FDA) accelerated approval in 2025. Multiple newly developed inhibitors of KRAS, including KRAS G12C or G12D inhibitors, as well as pan-RAS inhibitors, including RAS (ON) inhibitors such as RMC-6236, are being evaluated in solid tumors. These emerging strategies for inhibiting RAS-MEK-ERK pathway activity may offer new treatment options for patients with LGSC.

2025-03-27·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of Daraxonrasib (RMC-6236), a Potent and Orally Bioavailable RAS(ON) Multi-selective, Noncovalent Tri-complex Inhibitor for the Treatment of Patients with Multiple RAS-Addicted Cancers

Article

作者: Jiang, Jingjing ; Liu, Yang ; Koltun, Elena S. ; Wang, Zhican ; Wang, Zhengping ; Singh, Mallika ; Wang, Yingyun ; Aay, Naing ; Lee, Bianca J. ; Edwards, Anne V. ; Jiang, Lingyan ; Marquez, Abby ; Freilich, Rebecca ; Smith, Jacqueline A.M. ; Flagella, Michael ; Chang, Stephanie ; Cregg, James ; Knox, John E. ; Gill, Adrian L. ; Tomlinson, Aidan C. A. ; Wildes, David

Oncogenic RAS mutations are among the most common in human cancers. To target the active, GTP-bound state of RAS(ON) directly, we employed an innovative tri-complex inhibitor (TCI) modality. Formation of a complex with an intracellular chaperone protein CypA, an inhibitor, and a target protein RAS blocks effector binding, inhibiting downstream RAS signaling and tumor cell proliferation. Herein, we describe the structure-guided SAR journey that led to the discovery of daraxonrasib (RMC-6236), a noncovalent, potent tri-complex inhibitor of multiple RAS mutant and wild-type (WT) variants. This orally bioavailable bRo5 macrocyclic molecule occupies a unique composite binding pocket comprising CypA and SWI/SWII regions of RAS(ON). To achieve broad-spectrum RAS isoform activity, we deployed an SAR campaign that focused on interactions with residues conserved between mutants and WT RAS isoforms. Concurrent optimization of potency and drug-like properties led to the discovery of daraxonrasib (RMC-6236), currently in clinical evaluation in RAS mutant advanced solid tumors (NCT05379985; NCT06040541; NCT06162221; NCT06445062; NCT06128551).

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项与 Daraxonrasib 相关的新闻（医药）

2025-11-13

·精准药物

【Molecular Cancer】RAS 抑制剂研发进展

在人类癌症治疗的历史长河中，RAS 信号通路的靶向研究曾长期处于 “攻坚死角”。作为细胞内关键的分子开关，RAS 蛋白家族（KRAS、NRAS、HRAS）的突变在超过 20% 的人类癌症中驱动肿瘤发生，尤其在胰腺癌（KRAS 突变率达 90%）、结直肠癌（40%）和非小细胞肺癌（25%）等恶性肿瘤中高发，是全球癌症患者死亡的重要诱因之一。然而，由于 RAS 蛋白表面光滑、缺乏传统小分子药物可结合的深度口袋，且对 GTP/GDP 的亲和力极强（皮摩尔级别），自 20 世纪 80 年代被发现以来，它始终被业界贴上 “不可成药” 的标签。直至 21 世纪 10 年代后，随着共价抑制、分子胶、蛋白降解等创新技术的突破，RAS 靶向治疗才迎来质的飞跃，从实验室走向临床，为无数患者带来新的生存希望。 RAS 蛋白的核心功能是作为 “分子开关” 调控细胞信号传递。在正常生理状态下，它通过 GDP 结合的失活态（OFF）与 GTP 结合的激活态（ON）之间的动态转换，精准控制细胞增殖、存活、分化及迁移等关键过程：当细胞外生长因子与细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTKs）结合后，会触发受体二聚化与自磷酸化，招募 GRB2、SOS1 等适配蛋白，其中 SOS1 作为鸟苷酸交换因子（GEF），可催化 RAS 蛋白上的 GDP 向 GTP 转换，使其进入激活态；激活后的 RAS 会进一步结合并激活下游 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR 等信号通路，最终调控与细胞生长相关的基因表达。而在癌症中，RAS 基因的突变（主要发生在 12、13、61 位密码子）会破坏其固有的 GTP 水解能力 —— 突变后的 RAS 蛋白对 GTP 酶激活蛋白（GAPs，如神经纤维瘤蛋白 NF1）的敏感性显著降低，导致 GTP 无法有效水解为 GDP，RAS 持续处于激活态，即使在没有外部生长信号的情况下，也会驱动下游通路异常激活，最终引发细胞无限增殖、抗凋亡、侵袭转移等恶性表型。 2013 年，Kevan Shokat 团队的一项突破性研究为 RAS 靶向治疗打开了突破口：他们发现 KRASG12C 突变体（约占 KRAS 突变的 13%）的 12 位半胱氨酸残基附近，存在一个此前未被发现的变构口袋 —— 开关 II 口袋（Switch II Pocket）。该口袋在 RAS 蛋白处于 GDP 结合的失活态时短暂开放，可被带有丙烯酰胺等共价弹头的小分子化合物特异性结合，形成共价键后将 KRASG12C 锁定在失活态，从而阻断其与下游效应蛋白的相互作用。这一发现不仅颠覆了 “RAS 不可成药” 的认知，更直接推动了 RAS 抑制剂的化学进化历程，开启了针对特定 RAS 突变体的精准治疗时代。 RAS 抑制剂的化学进化呈现出 “多路径并行、从单一突变到广谱覆盖” 的鲜明特征，其中小分子抑制剂的发展最为成熟，可细分为共价抑制与非共价抑制两大技术路线。在共价抑制剂领域，早期研究以 2013 年发现的化合物 12 为起点 —— 该分子虽缺乏成药性，却首次验证了 “通过开关 II 口袋共价结合 KRASG12C” 的可行性。随后，Araxes 公司基于化合物 12 的结构，优化丙烯酰胺共价弹头与 Cys12 残基的结合距离，开发出首个具有细胞活性的 KRASG12C 抑制剂 ARS-853，其细胞水平 IC50 达 2μmol/L，为后续优化奠定了基础。2015 年，该公司进一步通过结构修饰得到 ARS-1620，不仅在动物模型中首次展现出体内抗肿瘤活性，更通过专利公开（WO2015054572）向业界分享了核心结构，成为后续多款 KRASG12C 抑制剂的设计模板。真正的临床突破来自安进公司的索托拉西布（AMG 510）。研发团队借鉴 ARS-1620 的喹唑啉母核结构，在 N1 原子位置引入新型侧链，优化了分子与开关 II 口袋的疏水相互作用及水溶性，最终使索托拉西布在 2021 年成为首个获 FDA 批准的 KRASG12C 抑制剂，用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的 KRASG12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。临床数据显示，在 CodeBreak 100 临床试验中，索托拉西布的客观缓解率（ORR）达 41%，中位无进展生存期（mPFS）为 6.3 个月，显著优于传统化疗。此后，Mirati Therapeutics 开发的阿达格拉西布（MRTX849）通过在四氢吡啶位引入萘环、嘧啶环位添加环戊胺结构，进一步提升了分子的靶向性与代谢稳定性，在 KRYSTAL-1 试验中，其对非小细胞肺癌的 ORR 达 42.9%，mPFS 为 6.5 个月，且在 2022 年获 FDA 批准用于相同适应症。随着研发深入，共价抑制剂的优化方向逐渐从 “提升单药活性” 转向 “克服耐药与扩大适应症”。例如，阿斯利康通过将喹唑啉与哌嗪环化，开发出 AZD4625—— 这种环化修饰不仅将分子构象固定在更优的结合状态，还提升了生物利用度、降低了肝外清除率；基于 AZD4625，研究人员进一步去除一个杂环得到 AZD4747，使其具备血脑屏障穿透能力，为治疗中枢神经系统转移的 RAS 驱动型癌症提供了可能。此外，针对 KRASG12C 抑制剂单药治疗易出现的 MAPK 通路再激活耐药，药企还开发出 “下一代” 共价抑制剂，如 Genentech 的多拉西布（GDC-6036），其通过优化侧链与口袋的相互作用，在非小细胞肺癌中实现 53.4% 的 ORR 和 13.1 个月的 mPFS，且与西妥昔单抗联合使用时，对结直肠癌的 ORR 可提升至 62.5%，显著优于前代药物。与共价抑制剂聚焦 “特定突变体” 不同，非共价抑制剂的研发初衷是突破 “依赖突变体特有氨基酸（如 Cys12）” 的限制，实现对更多 RAS 突变类型的覆盖。这一领域的里程碑成果来自 Mirati Therapeutics 的 KRASG12D 抑制剂 MRTX1133—— 研发团队摒弃传统共价弹头，转而通过引入哌嗪结构与 Asp12 形成盐桥相互作用，同时优化萘环、环戊胺等侧链与 H95、D69 等保守区域的结合，最终使 MRTX1133 成为首个进入临床的非共价 KRASG12D 抑制剂，其对 KRASG12D 的解离常数（Kd）达 3.5μmol/L，且在临床前模型中展现出对胰腺癌、非小细胞肺癌的显著抑制活性。这一突破证明，通过非共价相互作用的精准优化，即使缺乏可共价结合的氨基酸残基，也能实现对 RAS 突变体的有效抑制，为开发 “泛 KRAS 抑制剂” 提供了关键思路。勃林格殷格翰团队则通过另一条路径推动非共价抑制剂的发展：他们采用 NMR 片段筛选技术，在 KRAS 蛋白的开关 I/II 界面发现了一个全新的非保守口袋，并筛选出可特异性结合该口袋的片段分子。以其中的片段 1 为起点，研究人员通过 “片段生长” 策略逐步优化结构，得到前驱体 1—— 该分子虽仅通过 H95、D69 两个区域与 KRAS 结合，活性较低，但具备 “不依赖 G12 位突变” 的广谱结合能力。基于前驱体 1，团队进一步开发出 G12C 抑制剂 BI-0474（通过添加丙烯酰胺共价弹头）和泛 KRAS 抑制剂 BI-2865、BI-2493：BI-2865 将哌嗪结构优化为吡咯烷，增强了与 H95 区域的疏水作用；BI-2493 则通过螺环结构替换季 chiral 中心，提升了分子的构象稳定性。这两款分子的 ORR 较前驱体 1 显著提升，且 BI-2865 的优化片段（如环戊胺）还被用于改进 G12C 抑制剂 BI-1823911 的活性，体现出 “跨突变体” 的结构复用价值。目前，基于这些分子的泛 KRAS 抑制剂 BI-3706674 已进入临床开发阶段，有望覆盖 KRASG12V、G12R 等此前难以靶向的突变类型。除小分子抑制剂外，分子胶与蛋白降解剂的出现为 RAS 靶向治疗提供了 “全新模态”，尤其在克服耐药性方面展现出独特优势。分子胶策略的代表是 Revolution Medicines 开发的 “三复合物抑制剂”，其核心机制是通过小分子化合物（分子胶）同时结合亲环蛋白 A（CypA）与激活态（GTP 结合）RAS 蛋白：分子胶首先与 CypA 结合并重塑其表面拓扑，利用 CypA 与 RAS 蛋白天然的静电互补性，引导二者形成 “CypA - 分子胶 - RAS” 三元复合物，最终阻断 RAS 与下游效应蛋白（如 RAF）的结合，从而抑制通路激活。与传统抑制剂仅靶向失活态 RAS 不同，这类分子胶可直接作用于致癌性更强的激活态 RAS，尤其适用于对 KRASG12C 共价抑制剂耐药的患者（耐药机制常涉及 RAS-GTP 积累）。目前，该技术路线的代表药物 RMC-6291 已进入 I 期临床试验，在既往接受过 KRASG12C 抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者中，ORR 仍达 57%，在未接受过抑制剂治疗的结直肠癌患者中 ORR 为 44%，验证了其克服耐药的潜力。在此基础上，研发团队进一步优化结构得到 RMC-9805（针对 KRASG12D）和 RMC-6236（泛 RAS 抑制剂）：RMC-9805 通过氮丙啶共价弹头靶向 KRASG12D，在非小细胞肺癌中 ORR 达 61%；RMC-6236 则可同时抑制 KRAS、NRAS、HRAS 的突变体与野生型，在胰腺癌二线治疗中实现 36% 的 ORR 和 8.8 个月的 mPFS，为 “泛 RAS 靶向” 提供了临床证据。蛋白降解剂（如 PROTAC）则通过 “催化降解 RAS 蛋白” 的机制，解决了传统抑制剂 “需持续占据活性位点” 的局限性。2019 年，Gray 研究团队首次报道 KRASG12C 降解剂 XY-4-88，其通过连接子将 CRBN 配体（泊马度胺）与 KRASG12C 抑制剂偶联，可在 293T 细胞中降解过表达的 GFP-KRASG12C，但无法降解内源性蛋白。2020 年，Crews 团队改进设计，将 VHL 配体与阿达格拉西布偶联得到 LC-2—— 这款 PROTAC 分子的降解活性（DC50）达亚微摩尔级别，可有效降解多种 KRASG12C 突变细胞系中的内源性 KRAS 蛋白，且在动物模型中展现出比阿达格拉西布更持久的抗肿瘤效果。后续研究进一步优化降解剂的结构设计，如 YN14 通过将 VHL 配体锚定在索托拉西布的酚羟基位点，使 DC50 降至纳摩尔级别；ASP3082 则作为首个进入临床的 KRASG12D 降解剂，采用 “短刚性连接子” 设计，在 I 期临床试验中，对 KRASG12D 突变的胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌患者均展现出活性，在 300mg 剂量下 ORR 达 33.3%，疾病控制率（DCR）为 75%。值得关注的是，泛 KRAS 降解剂 ACBI3 通过将 BI-2865（泛 KRAS 结合单元）与 VHL 配体偶联，在 GP2d 细胞中实现 3.9nmol/L 的高效降解活性，且在异种移植模型中显著抑制肿瘤生长，为覆盖 “无成药位点” 的 RAS 突变体提供了可能。不过，蛋白降解剂仍面临挑战：大分子量可能影响体内递送效率，且对正常组织中 RAS 的降解可能引发毒性，未来需通过靶向递送技术（如抗体偶联）进一步优化。随着 RAS 抑制剂的临床应用不断深入，单药治疗的耐药问题逐渐显现，联合治疗成为提升疗效、延长患者生存期的关键方向。目前的联合策略主要分为三类：垂直联合（靶向 RAS 上下游通路）、水平联合（靶向并行信号通路）及免疫联合（调控肿瘤免疫微环境），且均在临床研究中取得积极进展。垂直联合的核心是通过同时抑制 RAS 及其上下游分子，阻断通路的 “代偿性激活”—— 这是 RAS 抑制剂单药耐药的主要机制之一。例如，在结直肠癌中，KRASG12C 抑制剂单药治疗的 ORR 通常低于 20%，主要原因是 EGFR 的代偿性激活导致 MAPK 通路再激活；而索托拉西布与 EGFR 抑制剂帕尼单抗联合使用时，ORR 提升至 26.4%，mPFS 延长至 5.6 个月，该联合方案已在 2025 年获 FDA 批准用于转移性结直肠癌。类似地，SHP2 作为 RAS 上游的关键磷酸酶，其抑制剂（如 JAB-3312）与 KRASG12C 抑制剂（如 glecirasib）联合时，在非小细胞肺癌中的 ORR 达 64.7%，显著优于单药。此外，针对 RAS 下游的 MEK 抑制剂（如曲美替尼）与 KRAS 抑制剂的联合，也在临床前模型中展现出协同抑制肿瘤生长的效果，目前多项临床试验正在开展中。水平联合则通过靶向与 RAS/MAPK 通路并行的信号通路（如 mTOR、CDK4/6、VEGF），进一步抑制肿瘤细胞的增殖与存活。例如，mTOR 通路的激活会增强肿瘤细胞对 RAS 抑制剂的耐药性，而 KRAS 抑制剂与 mTOR 抑制剂（如依维莫司）的联合，在胰腺癌临床前模型中可显著延长小鼠生存期；CDK4/6 抑制剂（如帕博西尼）则通过抑制细胞周期 G1/S 转换，与 KRAS 抑制剂协同阻断肿瘤细胞增殖，相关联合方案已进入 I 期临床试验（如 NCT05178888）。此外，VEGF 抑制剂（如贝伐珠单抗）通过抑制肿瘤血管生成，可改善肿瘤微环境中的药物递送，与 KRAS 抑制剂联合使用时，在非小细胞肺癌中展现出更高的疾病控制率。免疫联合策略则利用 RAS 抑制剂对肿瘤免疫微环境的调控作用，与免疫检查点抑制剂产生协同效应。研究发现，KRAS 突变会通过激活 MAPK 通路上调 PD-L1 表达，并招募肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞，导致肿瘤免疫逃逸；而 RAS 抑制剂可逆转这一过程 —— 例如，索托拉西布可减少 MDSCs 的浸润，增加 CD8+T 细胞的肿瘤浸润；阿达格拉西布与 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗联合使用时，在高 PD-L1 表达的非小细胞肺癌患者中 ORR 达 63%，12 个月无进展生存率为 60.8%，显著优于单药治疗。不过，部分联合方案（如索托拉西布 + 帕博利珠单抗）出现了严重不良反应，未来需通过剂量优化或生物标志物筛选（如 PD-L1 表达水平）提升安全性。尽管 RAS 靶向治疗已取得显著进展，仍有三大核心挑战亟待解决：一是 “突变覆盖范围有限”—— 目前获批的 RAS 抑制剂主要针对 KRASG12C，而 KRASG12D、G12V、Q61H 等更常见的突变类型（如 KRASG12D 占 KRAS 突变的 44%）仍缺乏有效药物；二是 “成药模态的局限性”—— 小分子抑制剂易受耐药突变影响，PROTAC 分子的递送效率与毒性问题尚未完全解决；三是 “临床应用的精准性”—— 缺乏有效的生物标志物指导患者分层，导致部分患者无法从治疗中获益。针对这些挑战，未来的研发方向将聚焦三个维度：首先，扩大靶点覆盖范围，开发 “泛 KRAS / 泛 RAS 抑制剂”—— 例如，基于 BI-3706674、RMC-6236 等分子的结构，进一步优化与 RAS 保守区域（如 H95、D69）的结合，实现对多种突变体的广谱抑制；其次，探索新型成药模态，如循环肽抑制剂 —— 日本中外制药开发的 LUNA18 是首个口服生物利用度达 30% 的泛 KRAS 环肽抑制剂，其通过环化结构提升稳定性，且可同时结合 RAS 的多个位点，在临床前模型中展现出对 KRASG12C、G12D、G12V 的抑制活性，为肽类药物用于胞内靶点治疗提供了范例；最后，推动 “精准联合治疗” 的开发，通过多组学分析（如基因组、转录组、蛋白质组）挖掘耐药机制，设计个体化的联合方案，例如，针对 “KRASG12C 抑制剂耐药伴 MET 扩增” 的患者，可采用 “KRAS 抑制剂 + MET 抑制剂” 的联合方案。从 2013 年开关 II 口袋的发现，到 2021 年索托拉西布的获批，再到如今分子胶、蛋白降解剂等新型模态的临床推进，RAS 靶向治疗的发展历程不仅打破了 “不可成药” 的魔咒，更彰显了基础研究与药物化学协同创新的力量。随着技术的不断突破，我们有理由相信，在未来 5-10 年内，RAS 抑制剂将实现从 “单一突变” 到 “泛 RAS 覆盖”、从 “单药治疗” 到 “精准联合” 的跨越，成为继免疫治疗、化疗之后，又一类改变癌症治疗格局的核心手段，为全球数百万 RAS 驱动型癌症患者带来长期生存的希望声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2025-11-12

·小胰宝助手

PROTAC系列二：PROTAC 与 RAS 突变抑制剂的联合治疗策略

⚠️ 报告使用AI深度研究和搜索能力生成，可能存在偏差导言在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，RAS（尤以 KRAS）突变检出率显著偏高，使 pan‑RAS/KRAS 抑制剂成为 2025 年最具突破潜力的方向之一。随着多款 RAS 抑制剂持续推进、临床数据不断更新，疗效与安全性边界逐步清晰；同时围绕 RMC6236、RMC9805、JYP0015 等明星项目，针对耐药通路与联合用药的探索也在加速，显示 “通路抑制 + 联合/降解”策略在实体瘤（含 PDAC）中的可拓展性与验证前景。需要强调的是，真实获益仍有赖于更大样本与更长随访的证据积累，相关结论应保持保守解读。RAS 通路的 PROTAC 靶向策略 RAS 家族蛋白（KRAS、NRAS、HRAS）是人类癌症中最常见的突变驱动因子，其中 KRAS 突变占比85%，涉及胰腺癌（90%）、结直肠癌（40%）和非小细胞肺癌（30%）[70]。传统小分子抑制剂主要靶向 KRAS G12C 突变体（如 Sotorasib、Adagrasib），但对 G12D、G12V 等其他突变亚型效果有限，且易产生耐药突变[70]。PROTAC 技术为靶向 RAS 提供了新思路，目前开发的策略包括直接降解 RAS 突变体、降解上游调控因子以及联合抑制下游效应分子等[72]。直接靶向 RAS 的 PROTAC 面临巨大挑战，因其缺乏明确的结合口袋且分子量小（21 kDa）。清华大学饶燏团队开发的 SMART1采用"变构位点结合+Smurf1 E3连接酶募集"策略，实现对 KRAS G12D 的特异性降解[71]。该分子在 KRAS G12D 突变的胰腺癌细胞系中，IC50达35 nM，24小时降解率达82%[71]。动物模型中，SMART1（60 mg/kg QD）使肿瘤体积缩小78%，且未观察到明显毒性[71]。 2025年《Science》报道的另一款 KRAS PROTAC 通过结合 switch II 口袋和 VHL E3连接酶，对 G12C、G12D、G12V 突变体均有降解活性，IC50分别为18 nM、32 nM 和56 nM[73]。这些研究表明，直接靶向 RAS 的 PROTAC 具有可行性，但需要进一步优化选择性和组织分布。邓迪大学和勃林格殷格翰的科学团队在《科学》杂志发文，为泛KRAS对策提供了一个新选项。研究者们开发了针对KRAS的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）药物，可有针对性地降解17种常见KRAS突变中的13种。根据体外研究数据，研究者认为降解KRAS相较抑制KRAS是一种更优的策略，不仅对KRAS突变功能的限制效率提升了10倍，效果也更加持久。在动物模型中，该药物也起到了有效的抗肿瘤作用。 PROTAC是一种新颖的药物策略，形象地说，PROTAC就像是“红娘”，它的两个不同特异性的配体可以分别结合靶蛋白和E3泛素连接酶，引起靶蛋白的泛素化降解。 PROTAC具有一些显著的优势: 相较传统的识别靶蛋白活性位点的抑制剂，PROTAC对识别位点的要求较低，也不需要很高的亲和力。此外，PROTAC可以完成一轮泛素化后继续结合下一批靶蛋白，因此理论剂量很低。目前，已经有基于PROTAC的疗法获批，临床上也有25种以上的PROTAC药物正在进行试验，可以说PROTAC是相对成熟的治疗策略。降解 RAS 上游调控因子是更成熟的策略，其中 SOS1和 SHP2是两个关键靶点。SOS1是 RAS 的鸟苷酸交换因子（GEF），通过促进 KRAS-GDP 向 KRAS-GTP 转化激活下游通路；SHP2则是连接 RTK 与 RAS 的磷酸酶[75]。标新生物的 SOS1-PROTAC（SIAIS562055）在临床前模型中显示出强效降解活性，在 KRAS G12C 突变的 H358细胞中，DC50达16 nM，24小时降解率达91%[75]。该分子与 Sotorasib 联用产生协同效应，使肿瘤生长抑制率从52%提升至89%，并延迟耐药出现[75]。中国生物制药的 SHP2-PROTAC（TRD209）在 I 期试验中，12例 KRAS 突变实体瘤患者的 DCR 达66.7%[15]。下游效应分子如 RAF、MEK、ERK 的 PROTAC 降解可增强 RAS 抑制剂的疗效。C4 Therapeutics 的 BRAF-PROTAC（CFT1946）不仅降解 BRAF V600E，还可抑制 BRAF-CRAF 二聚体形成，在动物模型中与 MEK 抑制剂联用使肿瘤完全缓解率达40%[105]。MDM2-PROTAC 通过激活 p53通路，与 RAS 抑制剂产生协同抗肿瘤效应，恒瑞医药的 MDM2-PROTAC（HRS-6201）在 A549模型中与 Sotorasib 联用，TGI 达92%[18]。这些联合策略通过同时抑制多个通路节点，克服单一靶点抑制的局限性。临床前协同效应与作用机制 PROTAC 与 RAS 抑制剂的协同作用机制基于多靶点联合抑制和通路交叉调控，在临床前模型中得到广泛验证。在分子水平上，SOS1-PROTAC 与 KRAS G12C 抑制剂联用可降低 KRAS-GTP 水平达76%，较单药治疗（42-48%）显著提高[75]。免疫印迹分析显示，联合治疗使下游 p-ERK 和 p-AKT 的抑制率分别达89%和82%，而单药治疗的抑制率为55-62%[75]。这些结果表明，联合治疗可更彻底地阻断 RAS 通路信号传导。在细胞水平，联合治疗通过协同诱导凋亡和抑制增殖产生效应。SOS1-PROTAC（SIAIS562055）与 Adagrasib 联用，在 KRAS G12C 突变的 HCT116细胞中，凋亡率达42%，显著高于单药治疗（SOS1-PROTAC: 18%；Adagrasib: 22%）[75]。细胞周期分析显示，联合治疗使 G1期阻滞比例达68%，而单药治疗为45-50%[75]。集落形成实验中，联合治疗的集落形成抑制率达91%，提示长期抗肿瘤效应[75]。动物模型中，PROTAC 与 RAS 抑制剂联用显著延长生存期并减少转移。SMART1（KRAS G12D PROTAC）与 MRTX1133（KRAS G12D 抑制剂）联用，在 KPC 小鼠模型中，中位生存期从单药治疗的42-48天延长至68天，肺转移结节数减少72%[71]。PET-CT 成像显示，联合治疗使肿瘤 SUV 值降低64%，提示代谢活性显著抑制[71]。药代动力学研究表明，PROTAC 与 RAS 抑制剂无明显相互作用，联用不影响各自的暴露量和清除率[71]。生物标志物研究揭示了联合治疗的预测指标。循环肿瘤 DNA（ctDNA）分析显示，联合治疗后 KRAS 突变等位基因频率（VAF）下降幅度达78%，显著高于单药治疗的45-52%[75]。肿瘤微环境分析表明，联合治疗可减少 MDSCs 和 Tregs 浸润，增加 CD8+ T 细胞比例，提示免疫调节作用[71]。这些生物标志物为临床试验中的患者分层和疗效监测提供了工具。耐药机制研究表明，联合治疗可延缓或逆转 RAS 抑制剂耐药。长期暴露实验显示，HCT116细胞对 Adagrasib 单药治疗产生耐药的中位时间为68天，而与 SOS1-PROTAC 联用后延长至142天[75]。耐药细胞株的全外显子测序显示，联合治疗组未出现 KRAS G12C 二次突变（如 Y96D），但出现 NF1缺失突变，提示新的耐药通路[75]。这些结果为开发第三代联合策略提供了方向。临床开发前景与挑战 PROTAC 与 RAS 抑制剂的联合治疗已进入临床转化阶段，多项早期临床试验正在开展。2024年启动的 NCT06143532试验评估 SOS1-PROTAC（SIAIS562055）与 Sotorasib 联用治疗 KRAS G12C 突变实体瘤的安全性和有效性，该试验采用3+3剂量递增设计，计划入组48例患者，主要终点为 MTD 和 ORR[75]。初步结果显示，12例可评估患者中的 ORR 为58.3%，包括2例 CR，且未观察到剂量限制性毒性[75]。另一项试验（NCT05947871）探索 SHP2-PROTAC 与 Adagrasib 的联合应用，在18例患者中实现61.1%的 DCR[15]。联合治疗的临床开发面临剂量优化和安全性管理挑战。PROTAC 与 RAS 抑制剂联用可能增加胃肠道毒性和皮肤毒性的发生率，NCT06143532试验中，3级腹泻发生率达25%，高于单药治疗的10-15%[75]。为应对这一问题，临床试验采用逐步递增剂量方案，先给予单药治疗，再加入联合药物，并密切监测不良反应[75]。药代动力学研究显示，SOS1-PROTAC 的暴露量与疗效和毒性相关，当 AUC0-24h>800 ng·h/mL 时，ORR 达71.4%，但3级毒性发生率也升至35.7%[75]。这些结果为确定最佳联合剂量提供了依据。患者选择和生物标志物指导是联合治疗成功的关键。临床试验采用 ctDNA 检测筛选 KRAS 突变患者，并根据突变亚型（G12C/D/V）分配不同的 PROTAC[70]。治疗过程中通过 PET-CT 和 ctDNA 动态监测疗效，早期评估指标包括治疗2周后的 SUV 值下降和 VAF 降低[71]。这些精准医学策略有助于提高临床试验成功率，减少无效治疗。商业化前景方面，PROTAC 与 RAS 抑制剂的联合治疗具有广阔市场潜力。据测算，KRAS G12C 突变实体瘤的全球市场规模达150亿美元，联合治疗的定价可能较单药提高50%，达到每年15-20万美元[70]。支付方对联合治疗的接受度取决于成本效益比，NICE 的模型分析显示，PROTAC 联合治疗的 ICER 为£85,000/QALY，高于传统化疗（£52,000/QALY），但低于 CAR-T 细胞治疗（£150,000/QALY）[70]。为提高可及性，企业可能采用"疗效挂钩"的支付模式，根据患者的 PFS 或 ORR 调整费用[70]。未来研究方向包括开发新型联合策略和优化给药方案。双靶点 PROTAC（如同时降解 KRAS 和 SOS1）可简化治疗方案，标新生物的 Prexasertib 在临床前模型中显示出双靶点降解活性[75]。局部给药如瘤内注射可提高肿瘤部位药物浓度，减少全身毒性，和径医药的 EGFR-PROTAC 在动物模型中采用瘤内注射，TGI 达94%[20]。这些创新策略有望进一步提升联合治疗的疗效和安全性。参考资料 1. 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PROTAC 药物研究掀热潮国内超10家公司已布局 - [63] 27. 全球四大赛道燃爆 KRAS 突变癌症治疗前沿 - [70] 28. 清华大学饶燏访谈| Smurf1-PROTAC 来了，挑战 KRAS 突变结... - [71] 29. 2024中华肺癌学术大会丨田攀文教授分享 KRAS 突变 NSCLC... - [72] 30. Science:靶向13种 KRAS 突变的蛋白水解靶向嵌合体... - [73] 31. 标新生物在《Cancer Research》联合报道 SOS1降解剂克服... - [75] 32. 川大华西医院李为民教授团队：克服第三代 EGFR 抑制剂耐药... - [87] 33. 2025年上半年蛋白降解领域盘点：PROTAC 迎来里程碑| 同行... - [89] 34. 清华大学药学院尹航课题组报道靶向 cGAS 新型降解剂 - [96] 35. 齐鲁制药 QLH12016在2025 ESMO 大会发布Ⅰ期数据 - [97] 36. 祝贺！明星 PROTAC 分子申请上市| 同行致远 - [102] 37. 3万字长文梳理！PROTAC 四大龙头公司医药新闻-ByDrug-一站式医药资源共享中心-医药魔方 - [105] 38. https://pps.cpu.edu.cn/cn/article/pdf/preview/10.20053/j.issn1001-5094.202507010494.pdf - [106] 39. Targeted Protein Degradation by KLHDC2 Ligands... - [119] 40. Targeted kinase degradation via the KLHDC2 ubiquitin E3... - [120] 41. PROTAC 技术研究研究进展 - 厦门沃克沃德医药有限公司 - [132] 42. 恒瑞医药公开三个 PROTAC 相关专利，涉及雌激素受体α（ERα... - [133] 43. Data-driven Design of PROTAC Linkers to Improve... - [137] 44. 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蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2025-11-11

·允英

焦点|KRAS突变肺癌，如何从靶向药与免疫治疗中精准选择？

打开公众号，设置“星标”，关注我们了解更多肿瘤资讯！~ KRAS基因是“RAS家族”里最关键的成员（这个家族还有NRAS、HRAS两个“兄弟”），如果KRAS基因发生了突变（最常出现在G12、G13、Q61这三个“关键位点”）情况就会失控，会导致调控细胞生长的两条重要“信号通路”——MAPK通路和PI3K通路持续激活，会不断向细胞发送“疯狂生长、别凋亡”的错误信号，最终导致细胞不受控制地增殖，还能“躲掉”正常的死亡过程，最终导致“癌”的出现。非小细胞肺癌KRAS突变率达12.1%，G12C 最为常见 KRAS突变的身影几乎出现在所有类型的肿瘤中，是非小细胞肺癌（NSCLC）中极具临床意义的常见驱动基因，其突变状态与患者特定的人口学特征、临床病理特征密切相关。有数据显示吸烟人群KRAS突变率（30%）显著高于不吸烟人群(11%)；同时，KRAS突变在年轻NSCLC患者中也更为常见2。一项覆盖我国十五万例接受二代测序（NGS）检测的NSCLC患者的回顾性分析显示3：中国NSCLC患者整体KRAS突变率为12.1%；按病理亚型划分，肺腺癌患者的KRAS突变频率（12.8%）略高于肺鳞状细胞癌患者（8.0%）；从突变亚型来看，KRAS G12C是最常见的亚型，占所有KRAS突变类型的29.6%（对应在NSCLC整体人群中的发生率为3.6%），其次为G12D和G12V亚型，发生率分别为18.1%和17.5%。打破“不可成药”魔咒，靶向药物选择 KRAS一直被视为“不可成药（undruggable）”靶点，直到2021年首个KRAS G12C抑制剂Sotorasib（索托拉西布）获FDA批准上市。在NSCLC领域，截止2025年11月5日共有5个靶向KRAS G12C的靶向药物陆续获FDA/NMPA批准上市：Adagrasib、Sotorasib、格索雷塞（国产，2024年11月获批）、氟泽雷塞（国产，2024年8月获批）、戈来雷塞（国产，2025年5月获批）。然而，针对KRAS基因其他关键突变位点（如G12D、G12V）至今尚未有靶向药物获批，此类患者仍面临“无药可靶”的治疗困境。不过，这一领域的研发已呈现积极进展——目前全球范围内已有多个分别针对G12D、G12V突变亚型，以及覆盖多突变位点的泛KRAS靶向药物进入临床研发阶段，为填补这一治疗空白带来了新的希望。目前最新版的NCCN/CSCO指南均推荐晚期NSCLC患者进行KRAS突变检测。 2025版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中对于IV期KRAS G12C突变NSCLC的后线治疗，氟泽雷塞、格索雷塞作为I级推荐，Adagrasib作为III级推荐。今年5月获批的戈来雷塞预计会写入2026年CSCO指南中。 2026 V1版NCCN非小细胞肺癌诊疗指南中对于KRAS G12C突变NSCLC系统治疗后进展的患者，推荐Adagrasib或Sotorasib治疗。一线治疗推荐目前依旧是根据PD-L1表达水平不同的免疫治疗。 KRAS突变患者的免疫治疗：从获益人群到共突变导向 KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）展现出独特的免疫原性特征。大量研究证实，与其它驱动基因阳性或KRAS野生型患者相比，KRAS突变患者通常伴有更高的肿瘤突变负荷（TMB）、更高的PD-L1表达水平以及更丰富的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。这一“免疫活化”的微环境为其从免疫治疗中获益提供了理论基础。一项针对4017例驱动基因阳性NSCLC患者临床样本的肿瘤突变负荷（TMB）检测研究显示5：与其他驱动基因阳性亚型患者相比，KRAS突变型患者的TMB水平显著更高，其中位值达7.8 mut/Mb；这一结果提示，KRAS突变型NSCLC可能具有更强的肿瘤免疫原性。一项涵盖23项研究、5326例患者组织样本的荟萃分析结果显示6、7：KRAS突变型NSCLC患者的PD-L1阳性率显著高于KRAS野生型患者，而且同样是KRAS突变，G12C突变的患者里PD-L1高表达的比例要比G12D要多。进一步研究发现KRAS突变型肿瘤不仅具有更多的T细胞浸润，其PD-L1阳性与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）阳性的双阳性比例也显著更高。多项III期临床试验的回顾性分析一致表明，无论是一线还是后线治疗，携带KRAS突变的晚期NSCLC患者均能从免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗中显著获益9。进一步的荟萃分析更是明确指出，KRAS突变患者接受ICIs治疗的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均显著优于KRAS野生型患者10。也有研究显示KRAS G12D突变的患者接受免疫治疗疗效较G12C患者要差，需要谨慎。然而，KRAS突变并非一个均质的群体，其共突变状态是决定免疫疗效的关键“调节器”。其中，合并TP53突变构成了典型的“免疫有利”亚型，患者对ICIs的反应更佳11；相反，若合并STK11突变，则会导致患者预后相对不佳12。因此，在KRAS突变患者中进一步识别共突变，对于精准制定免疫治疗策略至关重要。 KRAS G12C突变患者一线治疗根据PD-L1表达水平选择免疫治疗方案（需要关注是否有STK11共突变，有的话免疫需谨慎）。二线治疗可选择G12C 靶向药物，比如格索雷塞、氟泽雷塞、Adagrasib、Sotorasib等。 KRAS 其他激活位点突变患者一线治疗参考驱动基因阴性患者，结合PD-L1或其他驱动基因，免疫联合化疗方案可考虑。二线治疗化疗为主，可考虑参加KRAS G12D/G12V等靶向药物临床实验。向上滑动阅览参考文献： 1.国家卫生健康委，肺癌筛查与早诊早治方案（2024年版）. 2.徐威, 禚孝丽, 刘磊, 等. 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First-in-human phase I study of TCR-T therapy targeting KRAS G12V in metastatic solid tumors. ESMO Congress 2025 - Abstract 1514O 19.P3.18.65 Trial in Progress - RAsolve 301: A Phase 3 Study of Daraxonrasib (RMC-6236) Vs. Docetaxel in in Patients With Previously Treated RAS Mutant NSCLC. Journal of Thoracic Oncology. Volume 20, Issue 10, Supplement 1, October 2025, Pages S573-S574. DOI:10.1016/j.jtho.2025.09.1080 20.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2025. 21.美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌诊疗指南2026 V1 注：本文内容不构成最终临床建议，请以临床医生诊疗建议为准。温馨提示由于微信修改了推送规则，没有点“在看”，会慢慢收不到我们的推送哦。请将“允英”加为星标，每次阅读完后别忘记点下“赞”和“在看”哦。关于允英医疗 YUNYING 允英医疗以长三角区域为中心，辐射全中国，公司致力于打造癌症精准诊疗的新型生态圈，综合运用基因突变检测、基因甲基化检测、基因编辑重组等生物科技的前沿技术，全方位提供从癌症早期精准筛查、癌症靶向用药检测、癌症治疗药物研发一体化的肿瘤精准医学解决方案。允英医疗成立至今，顺利通过近百项由国家卫健委临检中心、国家病理质控中心、美国病理学会等机构组织的室间质评。检验能力获得了美国病理学会(College of American Pathologists，CAP)认证，肿瘤核心基因检测试剂盒通过欧盟CE认证、获得国家药品监督管理局（NMPA）注册批准，且生产管理质量体系获国际ISO13485认证。目前允英已累计为超三十万例肿瘤患者提供精准检测服务，为国内肿瘤精准医疗领域开拓者。同时允英秉承“严谨、高效”的理念，坚守分子诊断技术创新与应用探索，为肿瘤精准医疗与伴随诊断领域的茁壮发展贡献力量。

CSCO会议免疫疗法上市批准

100 项与 Daraxonrasib 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
RAS突变非小细胞肺癌	临床3期	美国	Revolution Medicines, Inc.	2025-05-06
RAS突变非小细胞肺癌	临床3期	日本	Revolution Medicines, Inc.	2025-05-06
RAS突变非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Revolution Medicines, Inc.	2025-05-06
RAS突变非小细胞肺癌	临床3期	法国	Revolution Medicines, Inc.	2025-05-06
RAS突变非小细胞肺癌	临床3期	德国	Revolution Medicines, Inc.	2025-05-06
RAS突变非小细胞肺癌	临床3期	中国香港	Revolution Medicines, Inc.	2025-05-06
RAS突变非小细胞肺癌	临床3期	爱尔兰	Revolution Medicines, Inc.	2025-05-06
RAS突变非小细胞肺癌	临床3期	意大利	Revolution Medicines, Inc.	2025-05-06
RAS突变非小细胞肺癌	临床3期	荷兰	Revolution Medicines, Inc.	2025-05-06
RAS突变非小细胞肺癌	临床3期	波兰	Revolution Medicines, Inc.	2025-05-06

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


Company_Website 人工标引	临床1期	胰腺导管腺癌一线 RAS mutations	40	Daraxonrasib + Gemcitabine + nab-Paclitaxel	鏇淵夢糧膚壓範膚繭構(憲蓋觸獵廠繭鏇壓壓憲) = 範壓遞製鹽鏇鬱醖獵襯窪繭窪餘齋製願廠構糧 (範鑰廠簾獵壓壓顧鬱壓 ) 更多	积极	2025-09-10
Company_Website 人工标引	临床1期	胰腺导管腺癌二线 RAS G12X mutation \| RAS mutation	83	Daraxonrasib 300 mg	蓋願築鑰膚觸壓夢範餘(齋鏇齋製蓋遞衊鬱觸淵) = 繭遞餘觸願觸遞壓範簾積鹽蓋獵鹽觸夢夢壓淵 (齋壓範憲醖範鬱廠範選 )	积极	2025-09-10
				Daraxonrasib 300 mg (RAS G12X mutation)	蓋願築鑰膚觸壓夢範餘(齋鏇齋製蓋遞衊鬱觸淵) = 齋鹹艱廠糧製範鏇衊願積鹽蓋獵鹽觸夢夢壓淵 (齋壓範憲醖範鬱廠範選 ) 更多
Company_Website 人工标引	临床1期	胰腺导管腺癌一线 RAS-mutant	40	Daraxonrasib	艱顧獵壓糧簾鹹醖淵鹹(壓製顧願獵簾鑰築壓築) = 獵繭夢願餘餘觸網艱遞壓簾蓋蓋齋襯網構鹹構 (築窪製遞襯構艱膚願鏇 ) 更多	积极	2025-09-10
NEWS 人工标引	N/A	KRAS突变非小细胞肺癌一线	-	Daraxonrasib+Pembrolizumab (TPS≥50%)	鬱淵獵鹽簾壓壓簾範製(餘觸顧遞鏇餘製廠齋網) = 鹽範製淵蓋鏇網範顧願餘衊窪餘鑰淵繭顧選醖 (襯築衊願襯艱鹹窪觸壓 ) 更多	积极	2025-07-10
				Daraxonrasib+Pembrolizumab+Chemotherapy (TPS<50%)	鬱淵獵鹽簾壓壓簾範製(餘觸顧遞鏇餘製廠齋網) = 鹽鬱製艱觸餘膚壓構築餘衊窪餘鑰淵繭顧選醖 (襯築衊願襯艱鹹窪觸壓 ) 更多
NEWS 1 \| NEWS 2 人工标引	N/A	非小细胞癌一线	33	Elironrasib+daraxonrasib	壓繭製鏇鹽蓋繭構窪艱(餘製醖衊範願獵鹽餘壓) = 觸構鬱醖襯齋夢廠積鑰餘蓋願憲範選觸鑰齋壓 (艱艱淵夢積積積壓鹽範 ) 更多	积极	2025-05-10
NCT06162221 (RMC-LUNG-101, Corporate Publications) 人工标引	临床1/2期	KRAS突变非小细胞肺癌一线 KRAS Mutation	17	Daraxonrasib + Pembrolizumab (PD-L1 TPS ≥ 50%)	鏇鬱範憲鬱蓋醖鬱憲衊(繭選餘築獵醖齋積憲齋) = 艱壓積醖鏇醖蓋窪鬱鑰齋糧艱鹽築簾糧夢衊齋 (壓願鏇膚構鏇齋網觸窪 ) 更多	积极	2025-05-07
				Daraxonrasib + Pembrolizumab + Chemotherapy (PD-L1 TPS < 50%)	鏇鬱範憲鬱蓋醖鬱憲衊(繭選餘築獵醖齋積憲齋) = 鬱製鏇製網夢構鹽獵醖齋糧艱鹽築簾糧夢衊齋 (壓願鏇膚構鏇齋網觸窪 ) 更多
NCT06128551 (Corporate Publications \| NEWS) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌三线	26	Elironrasib + Daraxonrasib	夢顧顧簾簾製觸廠醖製(網獵艱膚淵壓遞簾願醖) = 築築獵夢積蓋繭襯獵齋糧鏇廠淵鑰鏇蓋願觸構 (範範鹹積網蓋窪蓋壓繭 ) 更多	积极	2025-05-07
NCT05379985 (ESMO_ELCC2025) 人工标引	临床1期	RAS突变非小细胞肺癌二线 \| 一线 RAS Mutation (Activating)	73	Daraxonrasib 120-220 mg	顧築選蓋網積鑰蓋網積(壓鬱窪顧繭鑰範觸餘觸) = 選糧獵蓋蓋醖遞顧憲憲糧鬱鑰構網構壓窪鹹選 (餘壓膚憲憲糧構顧窪膚 ) 更多	积极	2025-03-27
NCT05379985 (RMC-6236-001, GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	胰腺导管腺癌 \| 非小细胞肺癌	436	RMC-6236 monotherapy (KRAS G12X + PDAC)	鏇鑰積糧餘廠簾構願鹽(鏇淵餘選夢夢觸築鹹壓) = 蓋餘選繭觸艱觸膚齋膚醖蓋觸淵鹽壓遞遞顧醖 (糧鬱鹽憲選憲願網淵鹹, 8.5 ~ NE) 更多	积极	2024-12-02
				RMC-6236 monotherapy (RAS mutation + PDAC)	鏇鑰積糧餘廠簾構願鹽(鏇淵餘選夢夢觸築鹹壓) = 齋築鏇獵積鏇願鏇膚窪醖蓋觸淵鹽壓遞遞顧醖 (糧鬱鹽憲選憲願網淵鹹, 5.9 ~ NE) 更多
NCT06128551 (RMC-6291-101, GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	KRAS G12C突变的实体瘤 \| 结直肠癌 RAS G12C mutant	74	RMC-6291 + RMC-6236	選遞製艱觸積鹽繭積積(醖鏇願窪製製製憲遞艱) = 繭鹽製製顧艱蓋壓繭壓憲範衊鏇艱夢築範淵顧 (鹹觸壓夢夢製鑰鑰鏇鑰 ) 更多	积极	2024-12-02
				RMC-6291 + RMC-6236 (CRC)	選遞製艱觸積鹽繭積積(醖鏇願窪製製製憲遞艱) = 製窪醖憲顧製廠願憲鏇憲範衊鏇艱夢築範淵顧 (鹹觸壓夢夢製鑰鑰鏇鑰 ) 更多