Daraxonrasib

6.22 知识分子 The Intellectual Brian Wolpin在ASCO年会分享。图源:ASCO 撰文｜袁端端  ●                  ●                   ● 芝加哥，2026年5月31日。美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的主会场里，9000多位癌症研究者和临床医生正盯着大屏幕上的一张生存曲线。 台上，美国丹娜法伯癌症研究所胰腺癌研究中心主任布莱恩·沃尔平（Brian·Wolpin）教授正在公布一项胰腺癌临床试验的结果。 对于晚期胰腺癌患者而言，时间往往是以月来计算的。过去几十年里，即便接受最先进的治疗，多数患者的生存时间也不过半年。每多活一个月，都意味着一次来之不易的科学进步。 这一次，情况有些不同。 接受标准治疗的患者，中位生存时间约为6.7个月；接受新药治疗的患者，中位生存时间达到13.2个月。换句话说，在这项研究中，一名普通患者的生存时间几乎翻了一倍。 更重要的是，在整个治疗过程中，患者的死亡风险下降了约60%。 图说：试验结果中的总生存期数据 会场里先是短暂的安静。 随后，掌声响起。 先是几个人站了起来，然后是一排，又一排。几秒钟内，整个会场9000多位肿瘤学家纷纷起立致意。欢呼声、口哨声和喝彩声持续了整整42秒。长到连布莱恩本人都有些意外。他停顿片刻，打趣道： “这段可没算在我的报告时间里。” 对于向来克制的肿瘤学界来说，这样的场景极为罕见。  全场超9000位肿瘤学家起立鼓掌。图源:ASCO视频 因为台下的许多人都知道，他们等待这一刻已经等了四十年。 胰腺癌被认为是预后最差的实体肿瘤之一，也有人称其为“癌王”。中国国家癌症中心数据显示，其5年生存率长期徘徊在7%至9%左右；即便在美国，根据美国癌症协会（ACS）2026年最新统计，胰腺癌总体5年相对生存率也仅约13%，而对于已经发生远处转移的患者，这一数字仅为3%。 过去几十年里，从化疗到靶向治疗，从免疫治疗到各种联合方案，无数曾被寄予厚望的新药最终折戟沉沙。对于晚期胰腺癌患者来说，能够将中位生存期延长几个月，已经足以成为改变临床实践的重要进展。 而引发这一切的，是一枚小小的靶向药。它瞄准的，则是癌症研究史上最著名、也最顽固的靶点之一：KRAS。 01 不可成药 1982年，一个后来被证明将深刻改变癌症研究进程的基因进入了科学家的视野。 当时，美国国立癌症研究所（NCI）的Mariano Barbacid团队，以及麻省理工学院Robert Weinberg等多个研究团队几乎同时报道，在人类肿瘤细胞中发现了携带特定点突变的RAS基因。这是人类历史上首次确认：单个基因的微小改变，就足以驱动正常细胞发生癌变，并推动癌症研究进入分子生物学时代。 其中最重要的一员，后来被命名为KRAS。 随后的研究不断揭示它的重要性。1990年代以后，随着肿瘤基因测序技术的发展，科学家发现KRAS突变广泛存在于多种实体肿瘤之中。在胰腺导管腺癌中，KRAS突变率超过90%；在结直肠癌中约为40%；在肺腺癌中约为25%至30%。 2000年代初，约翰斯·霍普金斯大学病理学家Ralph Hruban及其同事通过对胰腺癌前病变（PanIN）的系统研究发现，KRAS突变在癌前阶段便已经出现，是推动胰腺癌发生最早、也是最关键的分子事件之一。 如果把细胞比作一辆汽车，KRAS就像是控制动力输出的油门。 正常情况下，它会根据外界信号短暂开启，然后迅速关闭；而发生致癌突变后，它则像被卡死在“加速”状态，持续不断地向细胞发出生长信号。 找到了罪魁祸首，科学家的目标便是想尽办法攻克它。然而，他们很快发现，自己面对的可能是癌症研究史上最难对付的靶点之一。 1990年代末，科学家们把目光从幕后的“基因图纸”转向真正发挥作用的台前的蛋白质机器，之后逐步解析出KRAS蛋白的三维结构。 结果令人沮丧。 这个被无数人寄予厚望的靶点，看起来几乎无懈可击——它的表面异常平滑，缺乏适合小分子药物结合的凹槽或结构空间，药物很难稳定附着。许多研究者因此把它形容成一个“涂满油的球（greasy ball）”，或者一个“没有孔的保龄球（bowling ball without holes）”。 更麻烦的是，KRAS的活性依赖于一种名为鸟苷三磷酸（GTP）的小分子。而GTP就像启动KRAS这个“分子开关”的钥匙：当KRAS与GTP结合时，细胞生长信号被打开。由于KRAS与GTP结合极为牢固，而细胞内又存在大量GTP。即使设计出能够结合KRAS的药物，也几乎不可能在体内与GTP竞争。 许多药物化学家后来回忆，当他们第一次看到KRAS结构时，几乎立刻得出了同一个结论：这里没有地方可以下手。 此后的二十多年里，无数研究团队和大型药企投入数十亿美元试图攻克KRAS。研究者尝试过阻断KRAS定位到细胞膜、抑制其下游RAF-MEK-ERK信号通路、干扰蛋白翻译后修饰过程，甚至直接开发KRAS抑制剂。 然而，这些努力要么疗效有限，要么因毒性问题难以持续推进，始终未能从根本上解决KRAS驱动肿瘤的问题。 到了2000年代末，“KRAS is undruggable（KRAS不可成药）”已经成为肿瘤学界广为流传的一句话，或者说“魔咒”。 许多人开始相信，人类或许永远无法制造出能够精准击中KRAS的药物。 02 挑战不可能 进入21世纪后，KRAS仍然是癌症药物研发中最令人沮丧的靶点之一。 人们已经知道它频繁出现在胰腺癌、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤中，是极为重要的药物靶点。但知道靶点在哪里，一切只是开始。 真正的转折发生在2013年。 那一年，加州大学旧金山分校化学生物学家Kevan Shokat团队在《Nature》发表了一篇后来被认为改变KRAS研究历史的论文。 Shokat团队发现了一类能够结合KRAS G12C突变蛋白的小分子化合物。它们并不是像传统药物那样直接与细胞内大量存在的GTP竞争，而是利用G12C突变中特有的半胱氨酸残基，与KRAS形成共价结合。 更重要的是，这些化合物结合的位置此前并不被认为是一个可利用的药物位点。 研究显示，它们能够结合在KRAS蛋白一个被称为switch-II pocket的区域，改变KRAS与核苷酸的相互作用，并干扰其下游信号传导。 这篇论文的出现改变了整个领域的判断，“不可成药”的困局被打破了。 随后几年里，多家生物技术公司和跨国药企相继进入KRAS赛道。其中进展最快的是美国公司安进（Amgen）和生物技术公司Mirati Therapeutics。 2021年5月，Amgen的sotorasib获得美国FDA加速批准，用于既往接受过治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者。这是全球首个获批的KRAS靶向药。次年，Mirati开发的adagrasib也获FDA批准。随后，这类药物又继续向结直肠癌等适应证扩展。 从1982年首次发现KRAS致癌突变，到第一款KRAS靶向药获批，持续了近40年。四十年来第一次，KRAS不再只是实验室中的“圣杯靶点”，而成为真正可以进入临床的治疗新药。 但对于胰腺癌来说，这只是第一步。 尽管超过90%的胰腺癌患者携带致癌性KRAS突变，但G12C的成功并没有解决胰腺癌的核心问题。在胰腺导管腺癌中，绝大多数患者携带的是G12D、G12V和G12R等其他KRAS突变类型。换句话说，绝大多数胰腺癌患者仍无法从第一代KRAS抑制剂中获益。 这也解释了为什么后来Revolution Medicines等公司选择了另一条路线。 03 突破时刻 与安进和Mirati聚焦KRAS G12C突变不同，2014年成立的Revolution Medicines从创立之初便将目光投向更广泛的RAS驱动肿瘤。 过去十余年间，他们持续围绕RAS信号通路开展研发，逐步建立起一系列被称为RAS(ON)抑制剂的候选药物。与第一代KRAS抑制剂主要针对特定突变不同，此类药物试图直接作用于处于活化状态的RAS蛋白，从而覆盖更广泛的RAS驱动肿瘤。其中最受关注的产品，便是后来被命名为Daraxonrasib（RMC-6236）的候选药物。Daraxonrasib是一种口服、强效的RAS(ON)状态抑制剂，能够同时覆盖多种KRAS突变亚型。对胰腺癌而言，这点尤为重要。 2024年，Daraxonrasib首次公布针对胰腺癌患者的临床数据。 在一项I期研究中，研究者纳入既往接受过治疗、携带KRAS G12X突变的晚期胰腺导管腺癌患者。结果显示，在接受推荐剂量治疗的患者中，客观缓解率（ORR）达到约30%，疾病控制率超过80%。 对于长期缺乏有效靶向治疗的胰腺癌而言，这一结果迅速引起关注。因为试验的大多患者已经接受过多线治疗，治疗选择十分有限。 更重要的是，这种疗效并不仅限于某一种KRAS亚型。在G12D、G12V和G12R等多种突变患者中，研究者都观察到了持续的抗肿瘤活性。这意味着，绝大多数胰腺癌患者都有可能从KRAS靶向药中获益。 随后两年间，随着更多患者入组和随访时间延长，Daraxonrasib的数据持续更新，越来越多业内人士开始认为，KRAS靶向治疗可能即将迎来真正意义上的突破。 2025年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）基于早期临床研究中展现出的积极疗效，授予Daraxonrasib“突破性疗法认定”，用于既往接受过治疗、携带KRAS G12突变的转移性胰腺导管腺癌患者。该认定旨在加速针对严重疾病且具有显著潜在临床优势的新药开发和审评。 然而，早期研究的成功并不意味着药物最终能够改变患者命运。在肿瘤药物研发史上，无数曾在Ⅰ期和Ⅱ期研究中展现出令人鼓舞疗效的候选药物，最终止步于Ⅲ期临床试验。 对于KRAS靶向治疗而言，真正的考验同样来自Ⅲ期研究——这将决定着那些令人鼓舞的疗效数据是否最终能够转化为患者更长的生存时间。 两年后，答案终于揭晓。 2026年ASCO年会全体大会上，丹娜-法伯癌症研究所胰腺癌专家Brian Wolpin公布了RASolute 302研究结果。该研究随后同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。 在本次发布的结果中，除了前文提到的总生存期大幅延长与死亡风险骤降，该研究还为患者带来了另一个生存质量层面的惊喜：中位无进展生存期（PFS）从3.6个月延长至7.2个月。不仅如此，药物总体耐受性良好，患者报告的疼痛、整体健康状况和生活质量评分也优于标准化疗。 在研究结果正式发布前的新闻发布会上，美国临床肿瘤学会（ASCO）首席医疗官兼执行副总裁Julie R. Gralow医学博士表示，这项研究成果对于患者和研究人员而言，不仅仅是一记“本垒打（home run）”，而是一记“满贯全垒打（grand slam）”。 作为ASCO胃肠肿瘤专家，亚利桑那大学癌症中心肿瘤内科主任Rachna Shroff则将这一成果视为“改变治疗格局（landscape-changing）”。她表示：“我们看到了前所未有的生存获益。RAS革命已经到来。” 而在大会讨论环节，加拿大Princess Margaret癌症中心肿瘤学家Jennifer Knox直言，这一结果代表着Daraxonrasib作为转移性胰腺癌二线治疗新标准方案的潜力，并将其称为胰腺癌领域“期待已久且前所未有的进展”。 她进一步指出，无论作为单药治疗，还是与其他疗法联合使用，RAS靶向治疗都有可能成为未来胰腺癌治疗体系的核心组成部分。 对于一个曾被认为“不可成药”的靶点而言，这样的评价在十年前几乎难以想象。 04 新时代的开始 对于长期缺乏突破的胰腺癌领域而言，Daraxonrasib无疑是一座重要的里程碑。但肿瘤学家们比任何人都清楚，战争远未结束。 原因很简单：癌细胞总会进化。 从EGFR抑制剂到ALK抑制剂，从BRAF抑制剂到第一代KRAS G12C抑制剂，几乎所有靶向治疗最终都会面临耐药问题。肿瘤细胞拥有极强的适应能力，当一条生长通路被关闭时，它们往往会寻找新的“绕行路线”。近年来的实验研究已经发现，多种潜在耐药机制可能削弱KRAS抑制剂的疗效，包括新的RAS突变出现、旁路信号通路激活以及肿瘤微环境改变等。 因此，在KRAS抑制剂取得成功的同时，另一条完全不同的研究路线也正在并行推进。 与直接攻击癌细胞不同，这一次，科学家试图训练患者自身的免疫系统完成这项工作。 最具代表性的人物是来自纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的胰腺癌外科医生兼科学家Vinod Balachandran博士。他和研究团队发现，极少数长期生存患者体内存在能够识别肿瘤新抗原（neoantigens）的T细胞免疫反应。他们由此设想：如果能够人为诱导这种免疫反应，是否有可能帮助患者清除手术后残存的癌细胞，从而降低复发风险？ 2023年，他与BioNTech合作开展的一项研究发表在《Nature》。研究团队为16名接受手术切除的胰腺癌患者量身定制个体化mRNA疫苗。这些疫苗根据每位患者肿瘤中的特定突变设计，目的是训练免疫系统识别并攻击残存癌细胞。 结果令人鼓舞。 在接受手术切除的胰腺癌患者中，约一半患者在接种疫苗后产生了针对肿瘤新抗原的强烈T细胞免疫反应。更重要的是，产生免疫应答的患者复发风险明显降低。 随后的长期随访数据显示，这些疫苗诱导的T细胞在部分患者体内可持续存在数年，而多数产生免疫应答的患者至今仍未出现疾病复发。 这是人们第一次在胰腺癌患者中看到个体化mRNA癌症疫苗可能发挥作用的证据。 “这些早期结果表明，新的免疫治疗策略有可能改变这种最致命癌症之一的治疗局面。”研究的首席研究者Balachandran博士在2026年美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research, AACR）年会上公布了最新随访结果。他表示，研究正在MSK及全球多个研究中心招募和治疗更多患者，以继续验证autogene cevumeran的疗效。 不过，距离真正的胜利尚待时日。 目前的mRNA疫苗研究样本量仍然有限，尚属于早期临床探索阶段；并非所有患者都能产生有效免疫应答；与此同时，这类疫苗需要根据每位患者肿瘤中的特定突变进行设计和生产，其制造流程、成本以及未来的商业化模式都面临巨大挑战。 尽管无论是Daraxonrasib还是个体化mRNA疫苗，都还无法被称为“治愈”。需要说明的是，截至本文写作时，Daraxonrasib仍属于试验性药物，尚未获得FDA正式批准上市。 但与过去几十年相比，情况已截然不同。 Daraxonrasib证明，科学家终于找到了关闭KRAS这台“癌症发动机”的方法；而mRNA疫苗则试图让免疫系统记住癌细胞，在它们卷土重来之前将其消灭。 对于许多研究胰腺癌数十年甚至更久的科学家而言，ASCO大会上的掌声不仅仅是在庆祝一项临床试验的成功。 更像是在庆祝一个新时代的开始。 参考文献： [1] Ostrem JM, Peters U, Sos ML, et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions[J]. Nature, 2013, 503(7477): 548-551.  [2] Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, et al. Drugging the undruggable RAS: Mission possible?[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13(11): 828-851.  [3] Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(25): 2371-2381.  [4] Jänne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, et al. Adagrasib in non-small-cell lung cancer harboring a KRASG12C mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 387(2): 120-131.  [5] Wolpin BM, O’Reilly EM, Bekaii-Saab TS, et al. Daraxonrasib versus chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2026.  [6] American Cancer Society. Cancer Statistics 2026[R]. Atlanta: American Cancer Society, 2026.  [7] Rojas LA, Sethna Z, Soares KC, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J]. Nature, 2023, 618(7963): 144-150.  [8] Balachandran VP. Investigational pancreatic cancer vaccine shows lasting results in early trial, supporting continued testing[R]. AACR Annual Meeting, 2026. 亲爱的读者们，不星标《知识分子》公众号，会错过每日科学新知！星标《知识分子》，紧跟前沿科学，一起探索科学的奥秘吧！   请戳上图卡片添加星标 关注《知识分子》视频号 get更多有趣、有料的科普内容 END