Daraxonrasib

关注并星标CPHI制药在线 医学界曾将胰腺导管腺癌称为"不可攻克堡垒"，如今这一魔咒正在被打破。2025年9月10日，生物制药公司Revolution Medicines公布了其研发的daraxonrasib（RMC-6236）一线治疗转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的一期临床结果，数据令人振奋。 单药治疗的客观缓解率（ORR）达到47%，疾病控制率（DCR）为89%；而daraxonrasib联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（GnP）方案展现出更高的缓解率，ORR为55%、DCR为90%。 这些数据意味着，曾经让医生束手无策的"癌中之王"胰腺癌，终于迎来了突破性疗法。 一、胰腺癌：曾经的癌中之王 胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的肿瘤之一，因其发病隐匿、进展迅速、治疗困难、预后极差等特点，被称为"癌中之王"。 预计美国每年约有60,000例新诊断病例，转移性疾病的五年生存率仅约为3%。大多数患者确诊时已属晚期，失去了手术机会。 过去几十年间，胰腺癌的治疗进展缓慢。晚期胰腺癌的一线标准治疗通常采用化疗方案，如改良的FOLFIRINOX方案或GnP方案，但效果有限。 FOLFIRINOX方案的ORR仅为31.6%，中位总生存期（mOS）在11.1个月；GnP方案的ORR大约在23%，mOS在8.5个月。对于二线及以上的转移性PDAC患者，联合化疗方案的ORR基本上在个位数，mOS均未超过7个月。 二、突破曙光：RAS靶向治疗的新时代 胰腺癌治疗困难的背后有多重原因。其中，RAS基因突变是关键因素之一——约90%的胰腺癌存在RAS突变。 RAS蛋白在正常情况下在细胞生长和分化中起重要调节作用，但突变会导致其持续处于激活状态，促进肿瘤生长。 然而，针对RAS突变的靶向药物研发面临巨大挑战。RAS蛋白表面相对平坦，缺乏明显的小分子结合口袋，长期以来被认为"不可成药"。 Revolution Medicines公司开发的daraxonrasib是一款口服选择性抑制剂，能够靶向处于GTP结合（激活、ON）状态的突变型及野生型RAS蛋白。该疗法在2025年6月获美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗既往接受治疗、携带KRAS G12突变的转移性PDAC患者。 Revolution Medicines公布的daraxonrasib临床数据来自其1期临床试验： 二线及以上治疗数据 在二线及以上（2L+）转移性PDAC患者中，接受每日一次300 mg daraxonrasib治疗的患者表现出良好的耐受性。 疗效方面令人印象深刻： 携带RAS G12X突变患者：确认客观缓解率（ORR）为35%，疾病控制率（DCR）为92%，中位无进展生存期（mPFS）约8.5个月，中位总生存期（mOS）达13.1个月。 携带任何RAS突变患者：ORR为29%，DCR为95%，mPFS约8.1个月，mOS达15.6个月。 这些数据显著优于现有治疗方案，呈现出碾压性优势。 一线治疗数据 更令人鼓舞的是一线治疗的数据： Daraxonrasib单药治疗（300mg QD）：在38例可评估患者中，ORR达47%，DCR达89%，中位随访时间为9.3个月。 Daraxonrasib联合化疗（200mg QD+GnP）：在31例可评估患者中，ORR达到55%，DCR为90%，中位随访时间为6.9个月。 多数患者在数据截止时仍在接受治疗，尚未达到中位总生存期。 安全性数据 Daraxonrasib作为单药治疗和与化疗联合使用时均耐受性良好，安全性特征与先前报告的数据一致。 在治疗1L转移性PDAC患者的研究中，Daraxonrasib单药300mg治疗队列的患者≥3级不良反应发生率为35%，而特定的≥3级不良事件仅有1例贫血。 而200mg Daraxonrasib联用GnP方案治疗队列的患者≥3级不良反应发生率为58%，包括3例肝毒性反应（2例ALT升高和1例AST升高）。 三、全球布局：Daraxonrasib的临床开发战略 基于这些积极结果，Revolution Medicines计划在2025年第四季度启动一项名为RASolute 303的三臂Phase 3试验。 该研究将评估daraxonrasib单药治疗和与化疗联合治疗相比标准化疗在一线转移性PDAC中的效果。公司正在进行的daraxonrasib单药治疗二线PDAC的Phase 3试验（RASolute 302）预计今年将完成入组，数据预计在2026年公布。 Revolution Medicines正在推动四个适应症同步进行临床三期验证：除了2L/3L转移性非小细胞肺癌已经进入三期（RASolve301研究）外，在PDAC适应症上，公司的2L转移性PDAC已经进入三期临床（RASolute 302研究），并且治疗可切除PDAC的辅助治疗、1L转移性PDAC适应症的三期临床启动也在路上，基本上做到了适应症全域覆盖。 图片来源：Revolution  Medicines 四、百花齐放：胰腺癌领域的其他创新疗法 除了daraxonrasib外，胰腺癌领域还有其他令人鼓舞的研发进展。 Rezatapopt（PC14586） PMV Pharmaceuticals公司公布的rezatapopt（PC14586）早期临床试验结果亮眼。这是一种p53靶向潜在"first-in-class"小分子，能够在八种肿瘤类型中均观察到确认的治疗应答。 在全部97例可评估患者中，总缓解率达到33%，中位缓解持续时间为6.2个月。在卵巢癌亚组的44例可评估患者中，总缓解率达到43%，中位缓解持续时间为7.6个月。 TTFields联合化疗 2025年ESMO胃肠癌大会上公布的PANOVA-3研究显示，TTFields（肿瘤治疗电场）联合化疗使局部晚期PDAC患者中位OS显著延长2个月（16.4 vs 14.2月），疼痛进展时间推迟4.5个月（14.7 vs 10.2月）。 这种非侵入性治疗还显著延缓生活质量恶化（EORTC-QLQ-C30量表7.5 vs 5.7月）。 免疫治疗组合 Talabostat联合Pembrolizumab的II期单臂试验（EXPEL PANC）显示，这种组合在化疗耐药胰腺癌患者中取得了令人鼓舞的结果。 在18例化疗耐药患者中，3例达到部分缓解（PR），4例疾病稳定（SD），疾病控制率39%。更令人振奋的是1例患者出现组织学证实的肿瘤消退。 细胞分化疗法 美国桑福德—伯纳姆医学研究所和加州大学圣迭戈分校最近在胰腺癌治疗方面取得新进展，可通过引入E47蛋白质，将胰腺癌细胞转变为正常细胞。 研究表明，单基因的过度表达，可以减少胰腺癌肿瘤细胞，并可使细胞重新编码，使其恢复到细胞的最初状态。 药物递送系统创新 东南大学梁高林团队开发了一种新型多肽-药物偶联物1-CPT-Nap，发展了一种通过癌细胞内酶控自组装的纳米纤维诱导细胞核碎裂、实现药物高效递送进核的策略。 动物实验结果显示，1-CPT-Nap对MIA PaCa-2胰腺癌的抑瘤效果是喜树碱的1.5倍，且未观察到主要器官的明显病理损伤。 随着这些创新疗法的出现，胰腺癌治疗格局正在发生重大变化。 未来几年，我们可能会看到： 不同作用机制的药物联合使用可能是提高疗效的关键。例如，靶向治疗与免疫治疗结合，或与化疗药物联合，可能产生协同效应。同时，基于生物标志物的治疗选择将成为趋势。随着对RAS突变和其他分子特征的理解加深，医生能够为每位患者选择最合适的治疗方案。将有效疗法应用于更早期阶段患者是另一个重要方向。Daraxonrasib用于可切除PDAC的辅助治疗的研究正在规划中，这可能提高手术治愈率。 新型治疗不仅关注生存延长，也重视生活质量。如TTFields联合化疗被证实能延迟生活质量恶化。 尽管前景令人鼓舞，但胰腺癌治疗仍然面临诸多挑战： 耐药性问题：肿瘤细胞可能对靶向药物产生耐药性，需要开发组合策略或新一代药物来克服。 毒性管理：联合治疗可能增加毒性风险，如daraxonrasib联合化疗后≥3级不良反应发生率升高。如何平衡疗效和安全性是关键挑战。 可及性与成本：创新疗法往往价格昂贵，如何让更多患者受益于这些突破是需要解决的社会问题。 生物标志物开发：需要更好的生物标志物来识别最可能从特定治疗中受益的患者群体，避免无效治疗。  随着daraxonrasib等创新药物的出现，胰腺癌治疗正在迎来转折点。 美国加州大学圣迭戈分校穆尔斯癌症中心的Andrew M. Lowy教授指出："现在利用化疗治疗胰腺癌，患者仅仅能够生存六个月，即便治疗手段有所改善，患者所增加的寿命也是以天数来计算"。 而新的研究成果正在改变这一严峻现实，为患者提供更有希望的治疗选择。   参考文献： 1.Revolution Medicines, Inc. (2025). Daraxonrasib (RMC-6236) Phase 1 Clinical Trial Results. Retrieved from http://www.rrrry.com/art_82186.htm 2.ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2025. (2025). Breakthrough progress in pancreatic cancer immunotherapy reprogramming and new targeted therapy strategies for liver cancer. InFo Hämatologie + Onkologie. Retrieved from https://ebiotrade.com/NEWSF/2025-9/20250916003323931.htm 3.“癌症之王”疾病控制率超90%！突破性KRAS靶向小分子积极数据公布. (2025). Sina Finance.Retrieved from https://finance.sina.com.cn/stock/med/2025-09-11/doc-infqanhn6969332.shtml 4.东南大学梁高林团队. (2025). 细胞内纳米纤维形成触发细胞核碎裂以增强喜树碱的化疗效果. Cell Biomaterials. Retrieved from http://www.yueqikan.com/frontier/80381.html END 智药研习社近期直播预告 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

近日（20250910），Revolution Medicines公布了其开发的药物daraxonrasib在治疗转移性胰腺导管腺癌（PDAC）方面的最新临床试验结果，并介绍了即将启动的全球3期注册试验RASolute 303的计划。 Revolution Medicines企业新闻稿 该消息公布当天，受其临床数据的催化，RVMD股价大涨。 Revolution Medicines股票走势图 关于Daraxonrasib / RMC-6236 Daraxonrasib: 是一种口服的小分子RAS(ON)[RAS蛋白的活性状态]多选择性抑制剂，用于治疗携带RAS突变的癌症。 靶点：针对常见的RAS突变，包括G12X、G13X和Q61X，这些突变是胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）等主要癌症的驱动因素。 作用方式：通过阻断RAS(ON)与其下游效应因子的相互作用来抑制RAS信号传导。 Daraxonrasib作用机制示意图 在先前的文章中，我们已经介绍过了daraxonrasib。详见“癌王”患者生存率近100%！这款药物获突破性疗法认定。基于daraxonrasib在I期RMC-6236-001临床试验中观察到的令人鼓舞的早期临床证据，2025年7月23日，FDA授予daraxonrasib突破性疗法认定。 最新公布的临床结果 (1L/2L单药以及联合治疗） 01. Daraxonrasib单药治疗：二线转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的长期随访(数据截至20250630) 首先，在安全性方面，在83名RAS突变PDAC患者中，daraxonrasib 300毫克每日一次（QD）耐受性良好，其安全性与先前报告的数据一致，未发现新的安全信号。 其次，在疗效方面：daraxonrasib 300毫克每日一次（QD）的治疗剂量在二线（2L）RAS突变PDAC患者中显示出令人信服的抗肿瘤活性和持久性。 在RAS G12X突变患者（n=26）和任何RAS突变患者（n=38）中观察到的研究结果显示： 确认的客观反应率（ORR）分别为35%和29%。与I期临床结果相似（36%和27%） 疾病控制率（DCR）分别为92%和95%。 中位无进展生存期（PFS）分别为8.5个月和8.1个月。 中位总生存期（OS）分别为13.1个月和15.6个月。 中位随访时间为16.7个月。 该数据来源于正在进行的3期注册试验RASolute 302，旨在评估daraxonrasib单药治疗作为二线治疗转移性PDAC的疗效，预计在2026年获得预期数据。 02. 在一线转移性胰腺导管腺癌（PDAC）中daraxonrasib单药治疗（数据截至0250728) 首先，在安全性方面，在未经治疗的RAS突变胰腺导管腺癌（PDAC）患者（n=40）中，每日300毫克daraxonrasib单药治疗的安全性与在二线（2L）治疗中报告的daraxonrasib安全性发现总体一致。平均剂量强度为85%。 其次，在疗效方面，在符合一线转移性PDAC定义且随访充分的患者（n=38）中： 客观缓解率（ORR）为47% 疾病控制率（DCR）为89% 中位随访时间为9.3个月。 截至数据截止日期，大多数患者仍在接受研究治疗，需要进一步随访以确定临床获益的持久性。 03. Daraxonrasib联合GnP（吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇）在一线转移性胰腺导管腺癌（PDAC）中的应用（数据截至0250728) Daraxonrasib联合化疗的组合旨在通过维持daraxonrasib的足够剂量强度，持续抑制RAS信号传导，利用化疗的抗肿瘤作用，并实现与标准化疗相媲美的安全性。 Daraxonrasib 与 GnP 联合治疗在胰腺导管腺癌（PDAC）中的临床前研究结果显示： Daraxonrasib 单药在胰腺癌细胞系（如 Capan-1，携带 KRAS G12V 突变）能够显著抑制肿瘤生长，但效果有限，而联合了 GnP 显著增强了抗肿瘤效果，肿瘤生长抑制更为明显，且效果更为持久。 在临床研究中，RVMD选择了每日200毫克的daraxonrasib，加上在第1天和第15天给药的标准剂量的GnP。 研究结果显示，在安全性方面，在40名RAS突变患者中，daraxonrasib联合GnP耐受性良好。联合治疗方案的安全性与每种药物已知安全性发现的总和一致，未出现新的安全信号。平均剂量强度为81%。 在疗效方面，在31名随访充分的患者中： 客观缓解率（ORR）为55% 疾病控制率（DCR）为90% 中位随访时间为6.9个月。 截至数据截止日期，大多数患者仍在接受研究治疗，需要进一步随访以确定临床获益的持久性。 以上这些令人鼓舞的临床结果支持公司计划在2025年第四季度启动RASolute 303。 关于RASolute 303 RASolute 303 是 一项全球性、随机、三臂的 3 期注册临床试验，旨在评估 daraxonrasib 单药治疗以及 daraxonrasib 联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇（GnP）在一线转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的疗效和安全性。 研究目标： 主要目标：评估 daraxonrasib 单药治疗和 daraxonrasib 联合 GnP 治疗在一线转移性 PDAC 患者中的疗效和安全性，与标准治疗（GnP）进行比较。 次要目标：评估客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和安全性。 研究设计： 三臂随机对照试验： Daraxonrasib 单药治疗组：每日口服 daraxonrasib 300 mg。 Daraxonrasib 联合 GnP 治疗组：每日口服 daraxonrasib 200 mg，联合标准剂量的 GnP，在 28 天周期的第 1 天和第 15 天给药（RVMD选择200mg而不是300mg，可能考虑到的是平衡联合疗法中药物的疗效与毒性，并且可能是维持daraxonrasib强度的较合适的剂量）。 对照组：标准剂量的 GnP 治疗。 总结 RASolute 302：二线转移性PDAC的全球3期注册试验，预计2025年完成入组，2026年公布数据。 RASolute 303：一线转移性PDAC的全球3期注册试验，计划2025年第四季度启动。 RASolute 304：可切除PDAC的全球3期注册试验，计划2025年第四季度启动。 在胰腺导管腺癌（PDAC）治疗领域，存在重大未满足的医疗需求。Daraxonrasib的作用机制、广泛的RAS突变覆盖范围以及广泛的临床前特征表明，其与PDAC的致癌驱动因素高度匹配。临床数据支持其具有有前景的单药治疗潜力，长期随访数据和一线治疗的初步结果均显示了这一点，联合化疗的初步结果也令人鼓舞。目前，正在进行广泛的、晚期的全球开发计划，旨在将daraxonrasib确立为PDAC治疗的新全球标准。期待该药物早日以优秀的临床结果问世，造福广大患者。 参考资料来源于企业官网。 我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：chirouzhenxiang666），拉您进群！ 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标