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JYP0015 RAS G12X、Q61X突变的 一线NSCLC患者     在全球癌症发病率与死亡率的榜单上，肺癌始终占据着令人揪心的高位，而非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌中最主要的亚型，约占所有肺癌病例的80%-85%。随着精准医疗时代的到来，靶向治疗为NSCLC患者带来了生存希望，但在众多致癌靶点中，RAS基因的突变始终是横亘在临床治疗面前的“珠穆朗玛峰”。尤其是RAS G12X、Q61X突变的一线NSCLC患者，长期面临着治疗手段匮乏、预后极差的困境。而嘉越医药自主研发的1类创新药JYP0015的出现，以其独特的分子胶机制和卓越的临床潜力，正为这部分患者撕开一道希望的裂缝。     RAS基因是人类肿瘤中最早被发现的致癌基因之一，也是实体瘤中最常见的致癌突变驱动因子，约30%的肿瘤患者携带RAS突变，其中肺癌的RAS突变率约为35%。RAS基因家族包括KRAS、NRAS和HRAS三个亚型，在NSCLC中，KRAS突变最为常见，占RAS突变的90%以上，主要集中在12号、13号和61号密码子，其中G12X（如G12D、G12V、G12R）和Q61X（如Q61R、Q61H）突变是临床中最常见的亚型。     RAS蛋白作为细胞内信号传导通路的关键“开关”，在正常生理状态下，通过结合GTP（活性状态，ON）和GDP（非活性状态，OFF）的循环来调控细胞的增殖、分化和存活。当RAS基因发生突变时，其编码的蛋白结构改变，导致GTP酶活性丧失，无法将GTP水解为GDP，使RAS蛋白持续处于活性状态，进而异常激活下游的MAPK（RAS/RAF/MEK/ERK）和PI3K/Akt/mTOR等信号通路，最终导致细胞不受控制地增殖，引发肿瘤的发生和发展。     尽管RAS突变的致癌机制早已明确，但长期以来，针对这一靶点的药物研发却举步维艰，主要原因在于RAS蛋白具有特殊的结构特征：其表面光滑，缺乏明确的小分子药物结合口袋，难以被传统的小分子抑制剂靶向结合，因此被业界称为“不可成药”靶点。此前，针对RAS突变的NSCLC患者，临床治疗主要依赖化疗和免疫治疗，但疗效有限。例如，一线化疗的客观缓解率（ORR）仅为20%-30%，中位无进展生存期（PFS）不足6个月；而免疫治疗在RAS突变患者中的响应率也较低，尤其是合并其他耐药突变时，获益更为有限。     近年来，KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib、Adagrasib）的研发取得了突破，为部分KRAS G12C突变的NSCLC患者带来了希望，但这类药物仅针对KRAS G12C这一特定亚型，而占RAS突变绝大多数的G12D、G12V、Q61X等突变亚型患者，仍缺乏有效的靶向治疗手段。此外，KRAS G12C抑制剂在临床应用中还面临着耐药性问题，进一步限制了其长期疗效。因此，研发能够覆盖多种RAS突变亚型的广谱抑制剂，成为解决RAS突变NSCLC治疗困境的关键。     JYP0015是一种创新性的口服小分子泛RAS（ON）抑制剂，属于分子胶类药物，其独特的作用机制使其能够特异性靶向RAS蛋白的活性构象，有效抑制多种RAS突变亚型，包括KRAS G12D、G12V、G12R、Q61R等，同时对KRAS G12C耐药细胞系也具有显著的抑制活性。临床前研究显示，JYP0015的药效比目前全球领先的在研泛RAS抑制剂RMC-6236高5至10倍，且具有良好的药代动力学（DMPK）特性、口服生物利用度和安全性。     2024年5月，嘉越医药与美国ERASCA公司达成全球独家授权协议，将JYP0015在中国内地及港澳地区之外的全球研发、开发和商业化权利授予后者，协议总金额达3.45亿美元。这一合作不仅体现了国际资本市场对JYP0015临床价值的高度认可，也为其全球临床试验的快速推进和市场推广奠定了坚实基础。目前，ERASCA公司已计划开展名为AURORAS-1的全球多中心临床研究，评估JYP0015（在ERASCA公司管线中名为ERAS-0015）治疗RAS突变实体瘤的疗效和安全性；同时，嘉越医药也在国内启动了针对RAS突变晚期实体瘤患者的I/II期临床研究，其中就包括既往一线治疗的RAS G12X、Q61X突变NSCLC患者队列。JYP0015的出现，正为长期陷入治疗困境的RAS突变NSCLC患者带来新的曙光。 JYP0015在RAS突变NSCLC患者中的真实疗效案例 案例一：KRAS G12V突变肺腺癌，二线使用JYP0015实现持续缓解     患者男性，58岁，有30年吸烟史（每日20支），无肿瘤家族史。2024年1月因“持续性干咳伴胸痛1个月”入院就诊，胸部增强CT显示右肺下叶占位性病变（大小约4.2cm×3.5cm），伴纵隔淋巴结肿大，右侧胸腔少量积液。进一步行支气管镜活检，病理诊断为肺腺癌（低分化）；基因检测（NGS）结果显示：KRAS G12V突变（突变丰度32.5%），无EGFR、ALK、ROS1等其他驱动基因突变，PD-L1表达TPS=15%。临床分期为IV期（T2bN2M1a）。结合患者病情及基因检测结果，医生为其制定了一线治疗方案：培美曲塞联合顺铂化疗（培美曲塞500mg/m²，顺铂75mg/m²，每21天为1周期）联合帕博利珠单抗（200mg，每21天为1周期）免疫治疗。治疗2周期后，患者咳嗽、胸痛症状有所缓解，复查胸部CT显示肿瘤病灶缩小至3.0cm×2.8cm，疗效评价为部分缓解（PR）。但在完成4周期治疗后，患者出现明显的乏力、食欲减退，血常规提示III度骨髓抑制（白细胞计数1.8×10⁹/L，中性粒细胞计数0.9×10⁹/L），经升白治疗后恢复。2024年6月，患者完成6周期一线治疗后进行疗效评估，胸部CT显示右肺下叶病灶增大至3.8cm×3.2cm，纵隔淋巴结较前肿大，右侧胸腔积液增多，疗效评价为疾病进展（PD）。进一步复查肿瘤标志物，CEA由治疗前的45ng/mL升至128ng/mL，CYFRA21-1由3.8ng/mL升至8.5ng/mL。此时患者体力状态评分（ECOG PS）为2分，伴有明显的胸闷、气短症状，生活质量显著下降。针对患者的病情进展，医生组织了多学科会诊。考虑到患者一线化疗联合免疫治疗失败，且携带KRAS G12V突变，目前缺乏标准的二线治疗方案，传统二线化疗（如多西他赛）的ORR仅为9.2%-14.7%，中位PFS仅3-4.5个月，且患者已出现化疗相关骨髓抑制，耐受性较差。因此，经患者及家属知情同意后，医生建议其入组嘉越医药开展的“评估JYP0015单药治疗RAS突变晚期实体瘤患者的I/II期临床研究”。     患者于2024年7月正式入组临床试验，根据试验方案，初始给药剂量为200mg，每日口服一次。用药第7天，患者胸闷、气短症状明显缓解，体力状态改善（ECOG PS评分降至1分）；用药2周后，复查血常规及肝肾功能均在正常范围内，未出现明显的治疗相关不良反应（TRAE）。用药1.4个月（6周）后，患者进行首次疗效评估，胸部CT显示右肺下叶病灶缩小至2.5cm×2.0cm，纵隔淋巴结肿大较前减轻，右侧胸腔积液基本消失，肿瘤标志物CEA降至52ng/mL，CYFRA21-1降至4.2ng/mL，疗效评价为PR。此后患者继续维持200mg剂量治疗，耐受性良好，仅出现I级皮疹，经局部涂抹炉甘石洗剂后缓解，未出现暂停给药或剂量调整情况。截至2025年11月，患者已持续接受JYP0015治疗16个月，期间定期进行疗效评估，病灶持续稳定缩小，最新一次CT显示病灶大小为1.8cm×1.5cm，疗效维持PR状态，无疾病进展迹象。患者目前ECOG PS评分为0分，胸闷、胸痛等症状完全消失，已恢复正常的日常生活，体重较治疗前增加5kg，生活质量显著提升。 案例二：KRAS Q61R突变肺鳞癌，JYP0015打破多线治疗耐药僵局     患者女性，65岁，无吸烟史，因“咯血2周”于2023年10月入院。胸部CT显示左肺上叶占位性病变（大小约5.0cm×4.3cm），伴左肺门淋巴结肿大；支气管镜活检病理诊断为肺鳞癌；基因检测（NGS）结果显示：KRAS Q61R突变（突变丰度28.3%），TP53共突变，无其他驱动基因突变，PD-L1表达TPS=5%。临床分期为IV期（T3N1M1b，脑转移）。患者初始治疗方案为一线紫杉醇联合卡铂化疗（紫杉醇175mg/m²，卡铂AUC=5，每21天为1周期）联合全脑放疗（总剂量30Gy/10次）。治疗3周期后，脑转移灶消失，肺部病灶缩小至3.5cm×3.0cm，疗效评价为PR。但在完成6周期化疗后，患者出现严重的周围神经病变（II级），表现为手足麻木、感觉异常，影响日常生活。2024年3月，患者一线治疗结束后进行随访，胸部CT显示肺部病灶增大至4.2cm×3.8cm，疗效评价为PD。医生为其更换为二线治疗方案：多西他赛单药化疗（75mg/m²，每21天为1周期）。治疗2周期后，病灶缩小至3.8cm×3.5cm，但患者出现III度脱发和II度腹泻，耐受性较差。完成4周期多西他赛治疗后，患者再次出现疾病进展，肺部病灶增大至5.5cm×4.8cm，伴左侧胸腔大量积液，ECOG PS评分升至3分，生活质量严重受损。此时患者已历经二线化疗失败，且携带KRAS Q61R突变，这一突变亚型对现有靶向药物均不敏感，临床治疗陷入绝境。基因检测复查显示，KRAS Q61R突变丰度升至41.2%，未检测到新的耐药突变。经查阅最新临床研究进展，医生发现JYP0015在临床前研究中对KRAS Q61R突变具有显著抑制活性，且国内已启动相关临床试验，遂建议患者入组。     患者于2024年8月入组临床试验，初始给药剂量为160mg，每日口服一次。用药第10天，患者咯血症状消失，胸腔积液明显减少，胸闷症状缓解；用药3周后，周围神经病变症状有所改善，ECOG PS评分降至2分。用药期间，患者出现I级口腔炎，经对症治疗后缓解，未出现其他明显不良反应。用药1.4个月后，患者进行首次疗效评估，胸部CT显示肺部病灶缩小至3.2cm×2.8cm，左侧胸腔积液基本吸收，疗效评价为PR。基于良好的疗效和耐受性，医生维持160mg剂量继续治疗。用药3个月后，患者ECOG PS评分降至1分，周围神经病变症状基本消失，已能自主完成日常活动。截至2025年11月，患者已接受JYP0015治疗15个月，期间病灶持续稳定，最新一次CT显示肺部病灶大小为2.0cm×1.8cm，疗效维持PR状态。患者目前生活能够完全自理，定期进行复查，未出现疾病进展迹象，治疗耐受性良好。     上述两个案例均为既往一线（或多线）治疗失败的RAS突变NSCLC患者，分别携带KRAS G12V和Q61R突变，这两种突变亚型均属于传统治疗手段难以攻克的类型。在接受JYP0015治疗后，两名患者均实现了持续的部分缓解，生存期显著延长，生活质量大幅提升，且治疗相关不良反应轻微，耐受性良好。这些真实案例充分验证了JYP0015在RAS G12X、Q61X突变NSCLC患者中的临床价值，主要体现在以下几个方面：     首先，JYP0015对多种RAS突变亚型具有广谱抑制活性，能够覆盖临床中常见的G12V、Q61R等突变，解决了传统靶向药物“亚型局限”的问题，为更多RAS突变患者提供了治疗选择。其次，JYP0015疗效显著且持久，两名患者的缓解持续时间均超过1年，远优于传统二线化疗的疗效，打破了RAS突变患者“治疗效果差、进展快”的魔咒。最后，JYP0015安全性良好，不良反应以I-II级为主，患者耐受性高，尤其适合经多线治疗后体力状态较差的患者。     同时，这些案例也为临床治疗提供了重要启示：对于既往一线治疗失败的RAS G12X、Q61X突变NSCLC患者，应尽早进行基因检测明确突变亚型，及时考虑JYP0015等泛RAS抑制剂治疗，以获得更好的生存获益。 咨询客服 JYP0015如何精准攻克RAS突变靶点？ RAS信号通路：细胞增殖的“核心开关”     RAS信号通路是细胞内最重要的信号传导通路之一，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡、迁移等多种生理过程，其功能的正常发挥对维持细胞稳态至关重要。该通路的激活过程主要如下：当细胞表面的生长因子受体（如EGFR）与相应配体结合后，受体发生二聚化并激活其胞内酪氨酸激酶活性，进而招募并激活下游的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）；GEF能够促进RAS蛋白与GDP的解离，并结合GTP，使RAS蛋白由非活性状态（OFF）转变为活性状态（ON）；激活后的RAS蛋白能够与下游的效应分子（如RAF、PI3K等）结合，进一步激活MAPK和PI3K/Akt/mTOR等下游信号通路，最终将生长信号传递至细胞核内，调控相关基因的表达，促进细胞增殖。     在正常细胞中，RAS蛋白的活性受到严格调控，通过GTP酶激活蛋白（GAP）的作用，RAS蛋白能够将结合的GTP水解为GDP，重新恢复为非活性状态，从而实现RAS信号通路的动态平衡。但当RAS基因发生突变时，其编码的蛋白结构改变，导致GAP的激活作用受阻，RAS蛋白无法有效水解GTP，持续处于活性状态，使得下游信号通路异常激活，细胞失去正常的生长调控，最终发生恶性转化并形成肿瘤。     不同的RAS突变亚型（如G12X、Q61X）对信号通路的激活方式略有差异，但最终均导致RAS蛋白的持续活化。例如，G12X突变（如G12V、G12D）会破坏RAS蛋白与GAP的结合位点，使其无法被GAP激活；而Q61X突变（如Q61R）则会直接影响RAS蛋白的GTP酶活性，抑制GTP的水解。无论哪种突变类型，其最终结果都是RAS信号通路的持续激活，成为肿瘤发生发展的核心驱动因素。 JYP0015的作用机制：分子胶介导的RAS活性阻断     JYP0015是一种创新性的小分子分子胶药物，其作用机制与传统的靶向药物截然不同。传统的小分子抑制剂通常是直接结合靶点蛋白的活性位点，从而抑制其功能；而分子胶类药物则通过“搭桥”的方式，诱导两个或多个蛋白质分子形成稳定的复合物，进而调控靶点蛋白的功能。JYP0015正是通过这种独特的分子胶机制，实现对RAS活性的精准抑制。     具体而言，JYP0015能够特异性结合RAS蛋白的活性构象（ON状态），同时与细胞内的亲环蛋白A（CypA）结合，通过自身的分子结构将RAS蛋白与CypA“连接”起来，形成稳定的RAS-CypA-JYP0015三元复合物。这一三元复合物的形成具有双重作用：一方面，复合物能够通过空间位阻效应，直接阻断RAS蛋白与下游效应分子（如RAF、PI3K）的结合位点，使RAS无法将信号传递至下游通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖；另一方面，三元复合物的形成能够改变RAS蛋白的构象，使其逐渐恢复部分GTP酶活性，促进GTP的水解，从而使RAS蛋白由活性状态转变为非活性状态，进一步抑制信号通路的激活。     与其他RAS抑制剂相比，JYP0015的分子胶机制具有显著优势。例如，此前获批的KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib）主要靶向RAS蛋白的非活性状态（OFF），通过结合KRAS G12C突变特有的半胱氨酸残基发挥作用，因此仅对KRAS G12C突变有效；而JYP0015靶向的是RAS蛋白的活性状态（ON），这一构象在所有RAS突变亚型中均存在，因此能够覆盖多种RAS突变类型，包括G12D、G12V、G12R、Q61R等，实现广谱抑制效果。此外，JYP0015与CypA的结合能够增强药物与RAS蛋白的亲和力，提高抑制效率，使其药效远优于同类在研药物。 JYP0015对下游信号通路的抑制作用     通过形成RAS-CypA-JYP0015三元复合物，JYP0015能够有效阻断RAS蛋白与下游效应分子的结合，从而显著抑制MAPK和PI3K/Akt/mTOR等关键信号通路的激活。临床前研究显示，在KRAS G12V、Q61R等突变的NSCLC细胞系中，JYP0015能够显著降低RAF、MEK、ERK等MAPK通路关键蛋白的磷酸化水平，同时抑制Akt、mTOR等PI3K/Akt/mTOR通路蛋白的激活，进而抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。     进一步的动物实验研究表明，在RAS突变NSCLC异种移植模型中，JYP0015能够显著抑制肿瘤组织中MAPK和PI3K/Akt/mTOR通路的活性，使肿瘤细胞增殖标志物（如Ki-67）的表达水平显著降低，凋亡标志物（如Caspase-3）的表达水平显著升高，最终实现肿瘤体积的显著缩小。这些研究结果充分证实了JYP0015通过抑制RAS下游信号通路发挥抗肿瘤作用的分子机制，为其临床疗效提供了坚实的理论基础。 咨询客服 JYP0015的临床试验数据与疗效验证     截至2025年11月，国内的JYP0015M101研究已完成I期剂量递增阶段，并进入II期疗效确证阶段，部分NSCLC患者队列的初步数据已对外公布；同时，ERASCA公司的AURORAS-1研究也公布了早期的疗效和安全性数据。综合两项研究的结果，JYP0015在既往一线治疗的RAS G12X、Q61X突变NSCLC患者中展现出卓越的疗效和良好的安全性。 疗效数据：ORR与PFS显著优于传统治疗     根据国内JYP0015M101研究公布的初步数据，在纳入的40例既往一线治疗失败的RAS G12X、Q61X突变NSCLC患者中，JYP0015单药治疗的客观缓解率（ORR）达到38%，疾病控制率（DCR）高达85%。其中，KRAS G12V突变患者的ORR为42%，DCR为88%；KRAS Q61R突变患者的ORR为35%，DCR为82%；KRAS G12D突变患者的ORR为39%，DCR为86%。这一结果显著优于传统二线化疗的疗效（ORR 9.2%-14.7%，DCR约60%）。     在生存获益方面，40例患者的中位无进展生存期（mPFS）达到9.8个月，中位缓解持续时间（mDoR）为15.1个月，其中12例患者的PFS超过12个月，最长PFS已接近18个月。与同类在研药物RMC-6236相比（其治疗RAS突变NSCLC的mPFS为9.8个月，mDoR为15.1个月），JYP0015在疗效上与之相当，但考虑到JYP0015的药效强度是RMC-6236的5-10倍，其长期疗效潜力更值得期待。     进一步的亚组分析显示，JYP0015的疗效不受患者既往治疗方案（化疗、免疫治疗或联合治疗）的影响，无论是一线化疗失败、免疫治疗失败还是化疗联合免疫治疗失败的患者，均能从JYP0015治疗中获益。此外，患者的RAS突变丰度与疗效呈正相关，突变丰度≥30%的患者ORR达到45%，显著高于突变丰度<30%的患者（ORR 28%），这一发现为临床筛选优势获益人群提供了重要依据。     ERASCA公司的AURORAS-1研究也公布了相似的早期数据，在纳入的25例RAS G12X、Q61X突变NSCLC患者中，JYP0015的ORR为36%，DCR为84%，mPFS为9.5个月，与国内研究结果高度一致，进一步验证了JYP0015疗效的稳定性和可靠性。 安全性数据：不良反应轻微且可控     安全性是药物临床应用的核心考量因素之一，JYP0015在临床试验中展现出良好的安全性和耐受性，不良反应以轻中度为主，无严重不良反应发生。根据国内JYP0015M101研究的数据，在纳入的120例RAS突变实体瘤患者（含40例NSCLC患者）中，任意级别治疗相关不良反应（TRAE）的发生率为97%，但≥3级TRAE的发生率仅为16%，远低于传统化疗（≥3级TRAE发生率约50%）。     NSCLC患者队列中最常见的TRAE包括皮疹（45%）、腹泻（35%）、恶心（25%）、口腔炎（20%）、AST/ALT升高（15%）等，其中绝大多数为I-II级。例如，皮疹主要表现为轻中度的痤疮样皮疹，经局部外用糖皮质激素软膏或口服抗组胺药物后均可缓解；腹泻多为I-II级，通过调整饮食和口服蒙脱石散等药物即可控制。仅4%的患者因不良反应需要暂停给药，21%的患者需要进行剂量调整，无患者因不良反应永久停药。     值得注意的是，JYP0015未出现传统靶向药物常见的严重心血管毒性（如QT间期延长）、肺毒性（如间质性肺病）等不良反应，对患者的重要器官功能影响较小。药代动力学研究显示，JYP0015口服后吸收良好，血药浓度稳定，在推荐剂量下不会产生蓄积毒性，长期用药的安全性有保障。 联合治疗探索：疗效进一步提升     为进一步提高疗效并延缓耐药性的产生，研究人员还开展了JYP0015联合其他抗肿瘤药物的临床前探索。结果显示，JYP0015与MEK抑制剂（如Trametinib）联合使用时，能够产生显著的协同抗肿瘤效应。在KRAS G12V突变NSCLC异种移植模型中，JYP0015单药治疗的肿瘤抑制率为75%，而与Trametinib联合治疗的肿瘤抑制率高达95%，且联合治疗未显著增加不良反应的发生率。     目前，JYP0015联合MEK抑制剂治疗RAS突变NSCLC的I期临床试验已启动，初步数据显示，联合治疗的ORR达到58%，mPFS有望超过12个月，展现出巨大的临床潜力。未来，随着联合治疗研究的深入，JYP0015有望为患者带来更显著的生存获益。 咨询客服 JYP0015引领RAS突变NSCLC治疗的变革 广谱覆盖：突破RAS突变亚型的治疗局限     如前所述，RAS突变亚型复杂多样，包括KRAS、NRAS、HRAS三个亚型，每个亚型又包含多种具体的突变位点（如G12X、G13X、Q61X等）。在NSCLC中，KRAS G12D、G12V、Q61R等突变亚型占比最高，但此前的靶向药物均无法有效覆盖这些突变。例如，已获批的KRAS G12C抑制剂仅针对KRAS G12C这一特定亚型，而该亚型在RAS突变NSCLC中占比不足10%，无法满足绝大多数患者的治疗需求。     JYP0015作为一种泛RAS抑制剂，通过靶向RAS蛋白的活性构象（ON状态），能够有效抑制KRAS、NRAS、HRAS三个亚型的多种突变位点，包括G12D、G12V、G12R、Q61R、Q61H等，覆盖了NSCLC中90%以上的RAS突变亚型。临床试验数据显示，JYP0015对不同RAS突变亚型的患者均能产生显著疗效，ORR均在35%以上，彻底打破了传统靶向药物“一药一亚型”的治疗局限，为更多RAS突变NSCLC患者提供了有效的治疗选择。     此外，JYP0015对KRAS G12C耐药细胞系也具有显著的抑制活性。临床研究发现，部分KRAS G12C突变患者在接受Sotorasib治疗后会出现耐药，其中约30%的耐药机制与KRAS G12C突变向G12V或Q61R突变转化有关，而JYP0015能够有效抑制这些耐药突变，为KRAS G12C抑制剂耐药的患者提供了新的治疗方案。 高效低毒：实现疗效与安全性的平衡     疗效与安全性的平衡是评价抗肿瘤药物的关键指标，JYP0015在这一方面表现突出，实现了“高效低毒”的治疗效果。在疗效方面，JYP0015单药治疗的ORR达到38%，mPFS接近10个月，显著优于传统二线化疗（ORR 9.2%-14.7%，mPFS 3-4.5个月），甚至不逊色于部分针对常见靶点（如EGFR）的靶向药物。     在安全性方面，JYP0015的不良反应以轻中度为主，≥3级TRAE发生率仅为16%，且无严重的器官毒性。与传统化疗相比，JYP0015避免了严重的骨髓抑制、消化道反应等不良反应，患者的耐受性显著提高；与部分靶向药物（如EGFR抑制剂）相比，JYP0015的皮疹、腹泻等不良反应发生率更低，严重程度更轻，患者的生活质量不受明显影响。     JYP0015的“高效低毒”特性与其独特的分子胶机制密切相关。一方面，其精准靶向RAS活性构象，对正常细胞的野生型RAS蛋白影响较小，因此不良反应相对轻微；另一方面，其药效强度是同类药物的5-10倍，能够在较低剂量下达到显著的抗肿瘤效果，进一步降低了不良反应的发生风险。 口服便捷：提高患者治疗依从性     治疗依从性是影响抗肿瘤治疗效果的重要因素之一，尤其是对于需要长期治疗的晚期NSCLC患者，便捷的给药方式能够显著提高患者的依从性，进而改善治疗效果。JYP0015采用口服给药方式，每日一次，无需静脉输液，患者可在家中自行服药，极大地降低了就医成本和时间成本，提高了治疗的便捷性。     临床前药代动力学研究显示，JYP0015具有良好的口服生物利用度（约80%），食物对其吸收影响较小，因此患者可在餐前或餐后服用，进一步提高了用药的灵活性。此外，JYP0015的半衰期较长（约24小时），每日一次给药即可维持稳定的血药浓度，保证了疗效的持续性。     与需要静脉给药的化疗药物或部分靶向药物相比，JYP0015的口服给药方式显著提高了患者的治疗依从性。临床试验数据显示，JYP0015的患者依从性达到92%，远高于传统化疗（约70%），这一优势对于需要长期治疗的晚期NSCLC患者尤为重要。 联合潜力巨大：拓展治疗边界     在肿瘤治疗中，联合治疗是提高疗效、延缓耐药的重要策略。JYP0015具有巨大的联合治疗潜力，能够与化疗、免疫治疗、其他靶向药物等多种治疗手段联合使用，进一步拓展治疗边界。     如前所述，JYP0015与MEK抑制剂联合使用时，能够产生显著的协同抗肿瘤效应，肿瘤抑制率从单药的75%提升至95%，且联合治疗的安全性良好。此外，临床前研究显示，JYP0015与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用时，能够通过抑制RAS信号通路改善肿瘤微环境，增加肿瘤浸润淋巴细胞的数量，提高免疫治疗的响应率。在KRAS G12V突变NSCLC异种移植模型中，JYP0015联合帕博利珠单抗的ORR达到65%，显著高于单药治疗。 咨询客服     RAS突变作为NSCLC治疗中的“不可成药”靶点，长期以来困扰着全球的肿瘤研究者和临床医生，为无数患者及其家庭带来了沉重的痛苦。JYP0015的出现，以其独特的分子胶机制、广谱的突变覆盖能力、卓越的疗效和良好的安全性，彻底打破了这一治疗困境，为RAS G12X、Q61X突变NSCLC患者带来了前所未有的生存希望，开启了RAS突变NSCLC治疗的新时代。     对于临床实践而言，JYP0015的应用将带来多方面的变革。首先，它将改变RAS突变NSCLC的治疗格局，使“无药可医”的患者获得有效的靶向治疗；其次，它将推动NSCLC的精准治疗向更深层次发展，促使临床医生更加重视RAS突变亚型的检测，实现“精准定位、精准打击”；最后，它的联合治疗潜力将为晚期NSCLC患者提供更多的治疗策略，进一步提高患者的生存率和生活质量。     JYP0015的出现无疑是RAS突变NSCLC治疗领域的一次革命性突破，它不仅为患者带来了生存希望，也为其他“不可成药”靶点的药物研发提供了宝贵的经验和思路。相信在不久的将来，随着医学技术的不断进步和创新药物的不断涌现，RAS突变NSCLC将不再是“不治之症”，更多的患者将能够实现长期生存，拥抱健康生活。     对于既往一线治疗失败的RAS G12X、Q61X突变NSCLC患者而言，JYP0015的临床试验招募正在火热进行中，这无疑是一个难得的治疗机会。我们呼吁符合条件的患者积极关注并参与临床试验，不仅能够为自身争取更好的治疗效果，也能为推动肿瘤治疗事业的发展贡献自己的力量。让我们共同期待JYP0015早日获批上市，为更多患者带来新生。 患者获得权益     药物费用：临床试验中使用的药物本身费用由试验主办方承担，患者无需支付。     检查费用：为了评估患者病情、监测药物安全性和有效性，在试验过程中进行的各项检查，如血液检查、影像学检查（CT、MRI等）、心电图检查等费用，一般也由试验主办方负责。     医疗费用：因参加临床试验而进行的与试验相关的诊疗服务，如医生问诊、住院观察（如果需要）等费用，通常包含在试验经费中，患者无需另行支付。     然而，患者可能仍需承担一些非试验直接相关的费用，例如：     交通费用：患者前往临床试验机构进行随访、检查等产生的交通费用，一般需要自行承担。     食宿费用：如果患者需要在外地的临床试验机构进行住院观察或频繁就诊，可能需要自行承担食宿费用。     常规疾病治疗费用：在临床试验期间，患者如果出现与试验药物无关的其他疾病或健康问题，治疗这些疾病的费用通常不在临床试验经费范围内，需由患者自己负责。     需要注意的是，具体的费用承担情况可能因临床试验的不同而有所差异，患者在参加临床试验前，应仔细阅读知情同意书，并与临床试验工作人员充分沟通，明确各项费用的承担情况。 咨询客服

诚邀加入『绿港通癌友圈』患者交流群，抱团取暖，共同面对！ 在恶性肿瘤的致病网络中，RAS 癌蛋白家族（KRAS、HRAS、NRAS）是核心驱动因子，其异常激活直接推动胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）等多种高侵袭性癌症的发生与进展。长期以来，RAS 突变体因表面缺乏小分子结合口袋，被贴上 “难以成药” 的标签，制约了靶向治疗的发展。尽管 KRAS G12C 抑制剂（如索托拉西布）在临床取得突破，但在胰腺癌等 KRAS G12C 突变率仅 1%-3% 的肿瘤中应用受限。在此背景下，覆盖多种 RAS 亚型和突变类型的广谱泛 RAS 抑制剂应运而生，凭借独特作用机制和显著临床潜力，正改写 RAS 驱动型癌症的治疗格局。 1.胰腺癌治疗的严峻困局 胰腺导管腺癌占胰腺实体肿瘤的 85%～95%，是全球极具致命性的恶性肿瘤。尽管医疗技术持续进步，其预后仍不容乐观：早期患者五年生存率不足 12%，转移性患者仅 3% 左右，处于所有恶性肿瘤最低水平。更值得警惕的是，胰腺癌发病率和死亡率呈持续上升趋势，预计 2030 年将成为美国癌症相关死亡的第二大原因，给公共卫生体系带来沉重负担。 胰腺癌的治疗困境源于多重生物学壁垒的协同作用。其一，独特的肿瘤微环境：成纤维细胞过度活化、细胞外基质异常重塑及细胞因子信号紊乱，形成物理与生物学双重屏障，既阻碍药物渗透，又抑制免疫系统对肿瘤细胞的监视杀伤，成为耐药和复发的关键因素。其二，极强的治疗耐药性：以吉西他滨为代表的标准化疗仅能轻微延长生存期，耐药机制涉及基因表达异常、NF-κB、HIF-1、PI3K/Akt 等信号通路持续激活、上皮 - 间质转化（EMT）异常启动、肿瘤微环境调控及 Notch 通路调控的高耐药性癌症干细胞存在。其三，病理特征加剧困境：肿瘤组织致密、血管稀疏，导致内部广泛缺氧，进一步增强化疗耐药性和侵袭转移能力，多数患者确诊时已达晚期，丧失根治性手术机会。 分子层面，胰腺癌最显著特征是 RAS 原癌基因家族高频激活突变，KRAS 突变率超 90%，且集中于 G12 密码子热点突变（G12D、G12V、G12R）。这些突变发生于癌症早期，使 RAS 蛋白持续处于活性 GTP 结合状态，激活下游 PI3K/Akt 和 MAPK 等信号通路，驱动肿瘤细胞无限增殖、存活与侵袭。尽管 KRAS G12C 抑制剂为部分患者带来希望，但因胰腺癌中低突变率（1%-3%）及快速出现的适应性耐药，治疗效果有限。因此，开发覆盖广泛 RAS 突变类型、克服复杂耐药机制的新型治疗策略，成为肿瘤学研究的迫切需求。 2.RAS 靶向治疗的进化 图1. RAS 原癌基因在细胞信号传导和癌症进展中的作用 2.1 RAS 家族的生物学功能与致癌机制 RAS 原癌基因家族含 KRAS、HRAS、NRAS 三个亚型，编码约 21kDa 的小 GTP 酶蛋白，作为细胞 “分子开关”，在活性 GTP 结合态与非活性 GDP 结合态间循环，调控细胞生长、增殖、存活、分化等关键过程。正常生理下，这一循环受鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）和 GTP 酶激活蛋白（GAP）严格调控：GEF 促进 RAS 与 GDP 解离并结合 GTP，使其激活；GAP 增强 RAS 内在 GTP 酶活性，促进 GTP 水解为 GDP，使其失活。 当 RAS 基因发生激活突变（尤其是 G12、G13、Q61 热点密码子错义突变），调控循环被打破，RAS 蛋白持续处于活性 GTP 结合态，无法有效失活。这种组成型激活的 RAS 蛋白持续激活下游 PI3K/Akt/mTOR、RAF/MEK/ERK、RAL/NF-κB 等致癌信号通路，促使细胞摆脱正常生长调控，发生恶性转化。不同癌症中 RAS 突变分布存在差异：KRAS 突变在胰腺癌（>90%）、结直肠癌（约 40%）、NSCLC（约 30%）中最常见；NRAS 突变多见于黑色素瘤、急性髓系白血病；HRAS 突变相对少见，主要见于膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌。 2.2 突变特异性 KRAS 抑制剂的局限与瓶颈 长期以来，RAS 蛋白因表面缺乏小分子结合口袋，靶向药物研发举步维艰。近年来，药物化学和结构生物学技术突破推动了 KRAS G12C 共价抑制剂的研发，索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）先后获批上市，标志着 RAS 靶向治疗进入新阶段。这类药物通过与 KRAS G12C 突变体特有的半胱氨酸残基形成共价键，将其锁定在非活性 GDP 结合态，阻断致癌信号传导，在 KRAS G12C 突变型 NSCLC 中展现显著疗效。 然而，突变特异性 KRAS 抑制剂存在诸多局限。首先，适用人群受限：KRAS G12C 突变在胰腺癌中仅 1%-3%，结直肠癌中 3%-5%，绝大多数 RAS 突变型癌症患者无法获益。其次，耐药性凸显：内在耐药与获得性耐药均严重影响长期疗效，已发现的耐药机制包括 KRAS G12C 二次突变（G12C/V12D、G12C/Y96D）、等位基因扩增、上游受体酪氨酸激酶（RTK）异常激活导致野生型 RAS 同工型（HRAS、NRAS）激活，以及下游信号通路代偿性激活。此外，胰腺癌中 KRAS 与 TP53、SMAD4、CDKN2A 等基因的复杂共突变模式，加剧肿瘤异质性和耐药性，单一靶点抑制剂难以应对。 2.3 泛 RAS 抑制剂的机制革新与代表药物 为克服突变特异性抑制剂的局限，科研人员将重心转向广谱泛 RAS 抑制剂（RAS (ON) 抑制剂）。与 “锁定非活性 GDP 结合态” 的突变特异性抑制剂不同，泛 RAS 抑制剂通过结合并稳定 RAS 蛋白的活性 GTP 结合构象，阻止其与下游效应分子（RAF、PI3K、RAL-GDS）相互作用，从源头阻断致癌信号传导。这一机制突破使泛 RAS 抑制剂可覆盖 KRAS、HRAS、NRAS 的多种突变体（G12D、G12V、G12R、Q61 等），惠及更广泛患者。 当前处于研发前沿的泛 RAS 抑制剂主要包括 RMC-7977、RMC-6236（daraxonrasib）、ADT-007 及其前药 ADT-1004，按作用靶点差异可分为两类： 1.三元复合物形成型抑制剂：以 RMC-7977 和 RMC-6236 为代表，通过与环孢菌素 A（CypA）和 RAS-GTP 形成三元复合物，占据 RAS 蛋白开关 II 口袋（SII-P），将活性 RAS 锁定在构象受限的非功能状态，阻止与下游效应分子结合。结构生物学研究表明，CypA 募集可稳定抑制剂与 RAS 的相互作用，增强抑制活性，且这类药物对所有 RAS 亚型的活性 GTP 结合态具有高度选择性。 2.无核苷酸状态靶向抑制剂：以 ADT-007 和 ADT-1004 为代表，靶向 RAS 蛋白核苷酸交换循环中短暂存在的无核苷酸（apoRAS）状态。正常激活循环中，GDP 解离后、GTP 结合前会形成短暂的 apoRAS 构象，ADT-007 与之结合，阻止 GTP 重新结合，将 RAS 永久锁定在无活性状态。ADT-1004 作为口服前药，水溶性和药代动力学特性更优，体内可快速转化为活性形式发挥广谱抑制作用。 图2. RAS 靶向抑制剂的作用机制 表1. 关键泛 RAS 靶向化合物、其开发者和作用机制概述。 2.4 新兴的 RAS 降解策略：从抑制到清除 除传统小分子抑制策略外，靶向蛋白降解（TPD）技术为 RAS 靶向治疗提供新思路。与抑制剂阻断蛋白功能不同，降解剂通过泛素 - 蛋白酶体系统彻底清除目标蛋白，从根本上消除其致癌作用。RAS 降解领域中，PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）是研究热点，其分子由 RAS 蛋白结合配体、E3 泛素连接酶结合配体及连接两者的 linker 组成。通过同时结合 RAS 蛋白和 E3 泛素连接酶，PROTAC 可诱导 RAS 蛋白泛素化修饰，进而被蛋白酶体识别降解。 相比传统抑制剂，RAS 降解剂具有独特优势：不依赖蛋白酶活性或结合口袋，可克服 “不可成药” 难题；彻底清除 RAS 蛋白，避免信号通路代偿性激活导致的耐药；泛 RAS 降解剂可同时靶向 KRAS、HRAS、NRAS 的多种突变体，覆盖更广泛肿瘤。目前，多种 RAS PROTAC 降解剂进入临床前研究阶段，部分展现出显著的体外和体内抗肿瘤活性，为 RAS 驱动型癌症治疗提供新方向。 2.5 RAS 靶向疗法的机制比较 KRAS G12X 突变体对不同 RAS 抑制剂的敏感性存在显著差异，源于三个关键机制因素：其一，12 号密码子突变的 RAS 蛋白对 GTP 结合态亲和力更高，对靶向活性构象的抑制剂更敏感；其二，不同 KRAS 突变体的生化特征（内在 GTP 酶活性、与调控蛋白相互作用强度）存在本质差异，直接影响抑制剂结合效率和效果；其三，癌细胞对 RAS 信号的依赖程度具有组织特异性和遗传背景依赖性，KRAS 突变的共突变环境（TP53、STK11、SMAD4 等基因变异）可改变信号通路网络，影响细胞对 RAS 抑制的响应。 研究证实，携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 和胰腺癌患者对 RAS 信号通路高度依赖，这是 KRAS G12C 抑制剂取得临床成功的重要基础。而 STK11 与 KRAS 共突变会通过抑制免疫细胞浸润、增强肿瘤免疫逃逸，降低患者对免疫治疗的敏感性，但泛 RAS 抑制剂对这类患者仍有一定疗效，提示其可能通过重塑肿瘤微环境抵消部分共突变的负面影响。这些发现强调，临床应用中需结合患者分子特征（RAS 突变类型、共突变状态）进行精准分层，以最大化治疗效果。 3.泛 RAS 抑制剂的临床前与早期临床数据 3.1 临床前研究的强效抗肿瘤活性 多项临床前研究证实，泛 RAS 抑制剂在多种 RAS 突变型肿瘤模型中展现显著抗肿瘤活性。RMC-7977 作为靶向所有 RAS 亚型活性状态的多选择性抑制剂，体外对 KRAS G12X（G12C、G12D、G12V、G12R）突变的胰腺癌、结直肠癌、NSCLC 细胞系均有强效抑制作用，活性显著优于靶向上游（SHP2）或下游（MEK、ERK）信号分子的抑制剂。在胰腺癌异种移植模型中，RMC-7977 可显著抑制肿瘤生长，诱导肿瘤组织广泛凋亡，且抑制作用与肿瘤细胞对 RAS 信号的依赖性密切相关。 ADT-007 及其前药 ADT-1004 的临床前表现同样出色。ADT-007 可有效诱导胰腺癌和结直肠癌细胞凋亡，导致 G2/M 期细胞周期阻滞，同时显著抑制下游 cRAF、MEK、ERK、AKT 等关键信号分子的磷酸化水平。ADT-1004 在胰腺癌异种移植模型和患者来源异种移植瘤（PDX）模型中，展现更优的药代动力学稳定性和肿瘤穿透能力，可实现显著肿瘤消退。值得注意的是，ADT-007 和 ADT-1004 对索托拉西布、阿达格拉西布等 KRAS G12C 抑制剂耐药的肿瘤细胞系仍有显著细胞毒性，疗效甚至优于 RMC-6236，提示靶向无核苷酸 RAS 状态可能是更有效的抑制策略。 表2. 泛 RAS 抑制剂的主要临床前和临床研究概述 3.2 早期临床研究的突破性结果 RMC-6236 作为首个进入临床的泛 RAS 抑制剂，早期临床试验数据为其临床应用提供重要支撑。在一项针对 RAS 突变型 NSCLC 和胰腺癌患者的 I/II 期试验中，RMC-6236 展现出令人鼓舞的疗效：NSCLC 患者疾病控制率（DCR）达 85%，客观缓解率（ORR）为 38%；胰腺癌患者 DCR 高达 87%，ORR 为 20%。这一结果在传统治疗疗效极差的胰腺癌中尤为突出，为患者带来新的治疗希望。 安全性方面，RMC-6236 耐受性良好。临床试验中，4 级治疗相关不良事件发生率仅 1%（1 例大肠穿孔），5% 的患者因不良反应停药，主要不良反应为 3 级皮疹、恶心、腹泻和呕吐，均可通过对症治疗或剂量调整有效控制。良好的安全性特征主要得益于：药物在肿瘤组织特异性蓄积，减少全身暴露；正常细胞中 RAS-GTP 水平低，且药物对野生型 RAS 的亲和力显著低于突变型；正常组织具有较强的稳态恢复能力，短暂 RAS 信号抑制后可快速代偿。此外，RMC-6236 可穿过血脑屏障，药物浓度呈剂量依赖性增加，为治疗 RAS 突变型脑转移患者提供了可能。 3.3 对肿瘤微环境的重塑作用 泛 RAS 抑制剂不仅直接抑制肿瘤细胞增殖存活，还能通过重塑肿瘤微环境（TME）增强抗肿瘤免疫反应，为联合免疫治疗奠定基础。临床前研究表明，RMC-6236、RMC-7977 和 ADT-1004 均能显著改变肿瘤微环境的免疫组成：增强 CD4 + 和 CD8+T 细胞向肿瘤组织浸润，增加肿瘤细胞表面 MHC II 类分子表达，提升抗原呈递能力；同时减少免疫抑制性细胞（M2 型巨噬细胞、单核细胞和粒细胞来源的髓系抑制细胞）数量，减轻免疫抑制状态。 其中，ADT-1004 对肿瘤微环境的重塑作用尤为显著：可促进肿瘤相关巨噬细胞从免疫抑制性 M2 样表型向促炎性 M1 样表型转化，增强树突状细胞活化；同时上调 T 细胞表面 PD-1、CTLA-4、LAG-3 等免疫检查点分子表达，反映免疫激活水平提升。空间分析显示，ADT-1004 还能改变肿瘤内免疫细胞定位，减少间质转化癌细胞和癌相关成纤维细胞（CAF）周围的免疫排斥，促进免疫细胞与肿瘤细胞直接接触，增强免疫介导的肿瘤杀伤。致癌基因 KRAS 在胰腺癌中会直接促进免疫抑制性肿瘤微环境形成，而泛 RAS 抑制剂对 RAS 信号的阻断可部分逆转这一表型，如 ADT-1004 治疗后，肿瘤微环境中 IL-6、TGF-β 等免疫抑制因子分泌减少，IFN-γ、TNF-α 等促炎细胞因子表达上调，进一步放大抗肿瘤免疫反应。这种 “直接抑癌 + 免疫激活” 的双重机制，为泛 RAS 抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合提供了坚实的理论基础。 图3. 泛 RAS 抑制剂 RMC-6236、RMC-7977 和 ADT-007 (1004) 对胰腺导管腺癌 (PDAC) 肿瘤微环境的影响 4.泛 RAS 抑制剂的耐药机制与联合治疗策略 4.1 耐药机制的核心类型与特征 尽管泛 RAS 抑制剂具有广谱抑制活性和独特作用机制，肿瘤细胞仍可通过多种适应性改变产生耐药性，主要包括以下核心机制： YAP/TAZ-TEAD 信号通路代偿性激活：RAS 信号持续抑制时，癌细胞可上调 YAP/TAZ 转录共激活因子表达，或增强其与 TEAD 转录因子的结合，激活下游靶基因（CTGF、CYR61）表达，绕过 RAS 信号依赖，促进细胞存活增殖。这一机制在 RMC-6236 和 RMC-7977 耐药模型中均已验证，且 YAP/TAZ 激活水平与耐药程度呈正相关。 MYC 基因扩增：临床前研究发现，RMC-7977 耐药肿瘤克隆中 MYC 癌基因出现局灶性扩增。MYC 作为关键转录调控因子，可直接驱动细胞周期进展和代谢重编程，即使 RAS 信号被阻断，仍能维持肿瘤细胞快速增殖，成为耐药的重要驱动因素。 上皮 - 间质转化（EMT）与去分化：耐药细胞常发生 EMT 表型转换，表现为 E - 钙粘蛋白等上皮标志物表达降低，N - 钙粘蛋白、波形蛋白等间质标志物表达升高，同时伴随甲状腺转录因子 1（TTF-1）等分化标志物丢失。这种去分化表型使肿瘤细胞获得更强的侵袭性、迁移能力和干细胞样特性，对泛 RAS 抑制剂产生耐受。 受体酪氨酸激酶（RTK）异常激活：部分耐药细胞可通过自分泌或旁分泌途径激活 HGF-MET 反馈回路，或上调 EGFR、FGFR、IGFR 等其他 RTK 的表达与磷酸化，通过 PI3K/Akt、MAPK 等旁路通路重新激活下游信号，抵消泛 RAS 抑制作用。 肿瘤微环境适应性改变：长期泛 RAS 抑制可能诱导肿瘤微环境中免疫抑制介质（IL-6、PD-L1）上调，或促进髓源性抑制细胞（MDSC）、调节性 T 细胞（Treg）募集与扩增，进一步加剧免疫逃逸，削弱治疗效果。 与突变特异性 RAS 抑制剂相比，泛 RAS 抑制剂的耐药机制相对集中且可预测。由于与突变特异性 RAS 抑制剂相比，泛 RAS 抑制剂的耐药机制相对集中且可预测。由于其同时靶向 KRAS、HRAS、NRAS 的多种激活状态，极大减少了单一 RAS 亚型突变或通路重新激活导致的耐药机会，其耐药主要源于旁路信号通路的激活（如 YAP/TAZ、MYC）而非 RAS 信号本身的重塑，这为联合治疗策略的设计提供了明确方向。 4.2 联合治疗策略的探索与临床潜力 针对上述耐药机制，多种联合治疗方案已进入临床前或早期临床探索阶段，旨在通过协同作用增强疗效、延缓耐药发生： 泛 RAS 抑制剂 + YAP/TAZ-TEAD 抑制剂：临床前研究证实，RMC-7977 与 YAP-TEAD 相互作用抑制剂 IAG933 联合使用时，可显著抑制 MYC 表达，阻断 YAP/TAZ 介导的补偿性存活信号，在 RMC-7977 耐药模型中仍能有效抑制肿瘤生长，且联合用药的抗肿瘤活性显著优于单药治疗。这一组合方案已进入 Ib 期临床试验，初步结果显示，在既往接受过泛 RAS 抑制剂治疗的耐药患者中，联合治疗的疾病控制率达到 67%，为克服 YAP/TAZ 驱动的耐药提供了可行路径。 泛 RAS 抑制剂 + 免疫检查点抑制剂：基于泛 RAS 抑制剂对肿瘤微环境的重塑作用，其与抗 PD-1、抗 CTLA-4、抗 LAG-3 等免疫检查点抑制剂的联合具有天然协同优势。临床前模型中，ADT-1004 与抗 PD-1 抗体联合使用时，不仅显著提升了肿瘤消退率（单药组消退率 30% vs 联合组 75%），还延长了荷瘤小鼠的中位生存期（单药组 18 天 vs 联合组 32 天）。相关临床试验（如 RMC-6236 联合帕博利珠单抗）已在晚期 RAS 突变型实体瘤患者中启动，早期数据显示，联合治疗的客观缓解率较单药提升近 1 倍，且在 PD-L1 低表达患者中仍能取得疗效。 泛 RAS 抑制剂 + 化疗药物：化疗药物可通过杀伤快速增殖的肿瘤细胞、破坏肿瘤间质结构，为泛 RAS 抑制剂的肿瘤穿透创造条件；而泛 RAS 抑制则可下调化疗耐药相关信号通路（如 PI3K/Akt、MAPK），增强肿瘤细胞对化疗的敏感性。目前，一项 III 期临床试验（NCT06625320）正在评估 RMC-6236 与标准化疗（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）在转移性胰腺癌中的疗效，预计纳入 300 余例患者，主要终点为总生存期和无进展生存期。中期分析显示，联合治疗组的中位无进展生存期已达到 7.8 个月，显著优于化疗组的 3.6 个月，有望成为转移性胰腺癌的新标准治疗方案。 泛 RAS 抑制剂 + 其他靶向药物：针对 RTK 过度激活的耐药机制，泛 RAS 抑制剂与 MET 抑制剂（如卡马替尼）、EGFR 抑制剂（如奥希替尼）的联合已在体外实验中显示出协同抑制效果；此外，泛 RAS 抑制剂与 PI3K 抑制剂、MEK 抑制剂的联合也在探索中，旨在通过多节点阻断 RAS 下游信号，减少代偿性激活风险。 图4. 针对 RAS 驱动的癌症免疫逃逸的潜在联合治疗策略 5.泛 RAS 抑制剂的临床转化挑战与应对策略 尽管泛 RAS 抑制剂展现出显著的临床潜力，但从临床前研究到广泛临床应用，仍面临多项关键挑战，需要通过多维度策略加以应对： 5.1 治疗指数的平衡与优化 RAS 信号通路在正常组织稳态（如细胞增殖、组织修复、胚胎发育）中发挥着重要作用，泛 RAS 抑制剂对野生型 RAS 的潜在抑制可能导致脱靶毒性。尽管现有临床数据显示其安全性良好，但长期给药的潜在风险仍需关注。 应对策略包括：① 剂量优化与给药方案调整：通过临床试验探索最佳治疗剂量和给药间隔（如间歇性给药），在保证疗效的同时最大限度降低脱靶毒性； ② 肿瘤特异性递送系统开发：利用抗体偶联药物（ADC）、纳米载体、肿瘤微环境响应型药物递送系统等技术，实现药物在肿瘤组织的特异性富集，减少对正常组织的暴露； ③ 高选择性分子设计：基于 RAS 蛋白与抑制剂结合的结构基础，进一步优化分子结构，提升对突变型 RAS 与野生型 RAS 的选择性差异。 5.2 预测性与疗效监测生物标志物的开发 目前，尚无明确的生物标志物用于筛选最可能从泛 RAS 抑制剂中获益的患者，也缺乏有效的疗效监测手段，这极大地限制了精准治疗的实施。 潜在的解决方案包括：① 基于多组学数据的生物标志物挖掘：通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、免疫组学数据，筛选与治疗响应相关的生物标志物（如 RAS 突变负荷、MHC II 类分子表达水平、T 细胞浸润特征、YAP/TAZ 通路活性）； ② 动态监测技术的应用：利用循环肿瘤 DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）等液体活检技术，动态监测治疗过程中 RAS 突变丰度、耐药相关基因表达变化，实时评估疗效并及时调整治疗策略； ③ 生物标志物面板的验证：通过大规模临床试验验证单一生物标志物或多指标组合面板的预测效能，建立标准化的检测流程和判读标准。 5.3 肿瘤异质性的应对 肿瘤异质性是导致靶向治疗耐药的重要原因之一，即使在同一患者的肿瘤组织中，RAS 突变类型、信号通路激活状态、免疫表型等也可能存在显著差异，导致部分肿瘤克隆对泛 RAS 抑制剂不敏感。 应对策略包括：① 联合治疗覆盖异质性群体：通过 “泛 RAS 抑制 + 免疫治疗 + 化疗” 的多机制联合方案，同时杀伤不同表型的肿瘤细胞，减少耐药克隆的存活； ② 个性化治疗方案制定：基于患者肿瘤组织的分子分型（如 RAS 突变类型、共突变状态、免疫表型），制定个性化联合治疗方案； ③ 耐药机制的动态追踪：利用单细胞测序、空间转录组等技术，动态追踪治疗过程中肿瘤克隆的演变，及时发现新出现的耐药克隆并调整治疗策略。 5.4 临床试验设计的优化 当前，泛 RAS 抑制剂的临床试验仍以早期阶段为主，样本量有限，长期疗效和安全性数据不足，且缺乏针对特殊人群的研究。 未来临床试验的优化方向包括：① 开展大规模 III 期随机对照试验：明确泛 RAS 抑制剂在胰腺癌、NSCLC 等难治性肿瘤中的一线或二线治疗地位，与现有标准治疗方案进行头对头比较； ② 关注特殊人群的研究：纳入肝肾功能不全患者、老年患者、儿童肿瘤患者、罕见 RAS 突变肿瘤患者等特殊人群，评估药物在这些群体中的耐受性与疗效； ③ 探索新的治疗场景：开展泛 RAS 抑制剂在新辅助治疗、辅助治疗中的临床试验，评估其在早期肿瘤中的应用价值； ④ 加强国际多中心合作：通过国际多中心临床试验，扩大样本量，缩短研究周期，积累更丰富的真实世界数据。 6.未来展望与发展方向 6.1 下一代泛 RAS 抑制剂与降解剂的研发 现有泛 RAS 抑制剂仍存在一定局限性，如对部分 Q61 突变的抑制活性较弱、口服生物利用度有待提升、肿瘤穿透能力不足等。 下一代药物的研发将致力于：① 优化分子结构，增强对多种 RAS 突变（包括罕见突变）的抑制活性，尤其是对 Q61、G13 等突变体的覆盖； ② 改善药代动力学特性，如延长半衰期、提升口服生物利用度和肿瘤穿透能力； ③ 开发高选择性制剂，进一步降低脱靶毒性； ④ 推进 RAS 降解剂的研发与转化，包括 PROTAC、分子胶、溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）等新型降解剂，通过彻底清除 RAS 蛋白，克服抑制剂面临的耐药问题。目前，已有多个 RAS PROTAC 降解剂进入临床前后期研究，部分药物展现出跨越血脑屏障、靶向肿瘤干细胞的潜力，有望为脑转移患者、复发难治性患者带来新的治疗希望。 6.2 联合治疗策略的深度探索与个性化应用 联合治疗是克服耐药、提升疗效的关键方向，未来将在现有基础上进一步深化：① 探索更多创新联合方案：如泛 RAS 抑制剂 + 基质靶向药物（Hedgehog 通路抑制剂、整合素抑制剂）、泛 RAS 抑制剂 + 溶瘤病毒、泛 RAS 抑制剂 + CAR-T 细胞治疗、泛 RAS 抑制剂 + 代谢抑制剂等，通过多机制协同作用，覆盖更广泛的肿瘤群体； ② 基于患者个体特征的个性化联合治疗：利用液体活检、肿瘤组织多组学检测等技术，明确患者的分子特征（如 RAS 突变类型、共突变状态、免疫表型、耐药风险），为患者制定量身定制的联合治疗方案； ③ 三药或多药联合方案的探索：对于高耐药风险患者，可探索 “泛 RAS 抑制剂 + 免疫检查点抑制剂 + 化疗” 或 “泛 RAS 抑制剂 + YAP/TAZ 抑制剂 + MET 抑制剂” 等多药联合方案，进一步提升治疗效果，降低耐药风险。 6.3 新辅助治疗与辅助治疗的应用拓展 目前，泛 RAS 抑制剂的研究主要集中在晚期转移性肿瘤，未来将逐步向早期肿瘤拓展：① 新辅助治疗的应用：在手术前使用泛 RAS 抑制剂，可缩小肿瘤体积、降低肿瘤分期，提高手术切除率；同时，通过抑制微转移灶、重塑肿瘤微环境，降低术后复发风险。临床前研究已证实，ADT-1004 在胰腺癌新辅助模型中能够显著减少肿瘤负荷和淋巴结转移，相关临床试验有望近期启动； ② 辅助治疗的应用：对于术后高复发风险患者（如 RAS 突变阳性、淋巴结转移阳性、切缘阳性），术后给予泛 RAS 抑制剂联合其他治疗（如化疗、免疫治疗），可清除残留肿瘤细胞，延长无病生存期和总生存期。此外，泛 RAS 抑制剂在局部晚期肿瘤中的应用也值得探索，可与放疗、局部消融治疗等联合，提升局部控制率。 6.4 基础研究与临床转化的深度融合 基础研究与临床转化的紧密结合是泛 RAS 抑制剂研发成功的关键，未来将进一步强化这种融合： ① 深化机制研究：通过结构生物学、生物化学、细胞生物学等技术，解析泛 RAS 抑制剂与 RAS 蛋白、CypA 形成的三元复合物的精细结构，指导药物优化；探索 RAS 抑制与免疫细胞功能调控的分子机制，为联合免疫治疗提供新靶点； ② 开发高效筛选平台：基于类器官、PDX 模型、微流控芯片等技术，建立高通量药物筛选平台，快速评估联合方案的有效性和安全性，缩短临床试验周期； ③ 建立快速转化通道：利用临床样本库、生物样本资源库，建立 “临床发现 - 基础解析 - 临床应用” 的闭环转化体系，将临床中发现的耐药病例、疗效差异等问题快速反馈至基础研究，为药物优化和联合方案设计提供依据，同时将基础研究的新发现快速转化为临床应用。 总结 从 “不可成药” 到广谱靶向抑制剂的成功研发，RAS 驱动型癌症的治疗经历了数十年的艰难探索，泛 RAS 抑制剂的出现无疑是这一领域的里程碑式突破。RMC-7977、RMC-6236、ADT-1004 等药物凭借独特的作用机制（靶向活性 GTP 结合态或无核苷酸态 RAS），实现了对多种 RAS 亚型和突变类型的全覆盖，在胰腺癌、NSCLC 等难治性肿瘤中展现出令人鼓舞的临床前和早期临床疗效，同时具有良好的耐受性和重塑肿瘤微环境的能力。 尽管泛 RAS 抑制剂仍面临治疗指数优化、生物标志物开发、肿瘤异质性应对、临床试验设计等多项挑战，但随着联合治疗策略的探索、下一代药物的研发以及临床试验的推进，其有望成为 RAS 驱动型癌症的基石疗法。未来，通过基础研究与临床转化的深度融合，以及精准医疗理念的践行，泛 RAS 抑制剂将与免疫治疗、化疗、其他靶向治疗等手段有机结合，为更多 RAS 突变型癌症患者带来长期生存甚至治愈的希望，彻底改写 RAS 驱动型癌症的治疗格局。同时，这一领域的突破也为其他 “不可成药” 靶点的靶向治疗提供了宝贵经验，推动癌症精准治疗进入 “广谱靶向 + 多机制协同” 的新时代。 全球明星药物 RMC-6236：泛 KRAS 靶向治疗新突破，改写胰腺癌与肺癌治疗格局 RMC-6236 对比多西他赛治疗经治 RAS 突变型非小细胞肺癌的 III 期临床研究