Daraxonrasib

RAS 通路是人类癌症中最常发生失调的信号通路之一，约 20% 的癌症中存在 KRAS、NRAS 或 HRAS 基因突变，其中 KRAS 突变最为常见。KRAS 突变存在于 73.51% 的胰腺腺癌，41.45% 的结直肠癌，以及 11.24% 的非小细胞肺癌。由于 RAS 蛋白表面缺乏合适的结合位点，靶向 RAS 突变驱动型肿瘤一直以来都十分困难。 2013 年 Switch-II 口袋的发现促进了 KRAS 抑制剂的发展，尤其是 KRAS G12C 抑制剂。然而，目前获批的 KRAS G12C 抑制剂仅针对 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌适应症，而 G12D、G12V、Q61H 等常见的突变类型及其相关的其他瘤种仍缺乏有效药物。 KRAS G12C 抑制剂单药二线治疗非小细胞肺癌的客观缓解率仅 40% 左右，中位无进展生存期约 5-6 个月，耐药后患者治疗选择有限。临床上迫切需要能够广谱覆盖多种突变、有效克服现有耐药性、并对多瘤种具有抗肿瘤活性的泛 RAS 抑制剂。 AN9025（奥赛康项目代号：ASKC189）是阿诺医药（Adlai Nortye Ltd）在研的一款临床阶段的 pan-RAS(ON) 分子胶，对 RAS 驱动基因具有广谱有效抑制，适用于多种癌种，具有很好的临床价值。2025 年 12 月 29 日，奥赛康药业宣布，与阿诺生物医药科技有限公司签署合作协议。奥赛康药业获得 AN9025 在中国（包括中国大陆、香港及澳门）的开发、生产和商业化独占权益。 ASKC189（AN9025） 采用新一代分子胶技术，通过诱导 RAS 蛋白形成三元复合物，从源头降低 RAS 蛋白功能或蛋白水平，实现对 KRAS、NRAS 和 HRAS 全家族信号输出的系统性调控。与传统抑制剂主要依赖活性位点结合不同，该机制不依赖单一突变位点，具备更高的耐药屏障，直击目前第一代单靶点 RAS 抑制剂容易产生耐药的痛点，具有明确的差异化创新属性，有望进一步延长患者获益。 分子胶（Molecular Glue）是一类能诱导或稳定两个蛋白质之间相互作用的小分子化合物，像胶水一样把两个原本不结合或结合很弱的蛋白 “粘” 在一起，从而改变蛋白功能或触发降解。 在 2025 年美国癌症研究协会（AACR）年会上，阿诺医药报告了 AN9025 临床前数据结果，AN9025 可有效抑制多种RAS突变，在肺癌、胰腺癌和结直肠癌等多种模型中均显示出了明显且持久的抑瘤效果（摘要:4377）。 AN9025 可与亲环蛋白 A（CypA）结合形成二元复合物，该复合物进一步与激活态 RAS 蛋白结合形成三元复合物，从而有效抑制 MAPK、PI3K/AKT 等下游信号通路。临床前特征研究显示，AN9025 以高亲和力结合 CypA（解离常数 KD=3.2 nM），且选择性结合 GMPPNP 结合态的激活态 RAS，而非失活态 RAS，最终形成的三元复合物亲和力达个位数纳摩尔级（KD=8.8 nM）。 pan-RAS(ON) 抑制剂作用机制 与其高结合亲和力一致，细胞水平实验表明，在 KRASG12D 及 KRASG12V 突变细胞中，AN9025 可破坏 KRAS-RAF1 相互作用，并下调磷酸化 ERK1/2 水平，半数抑制浓度（IC50）分别为 0.068 nM 和 0.013 nM。AN9025 对携带多种突变的 RAS 依赖性肿瘤细胞系均表现出强效抗增殖作用，涵盖突变型包括 KRASG12C、KRASG12D、KRASG12V、KRASG12R、KRASG12A、KRASG13C、NRASQ61H、NRASQ61L、NRASQ61K，IC50 范围在 0.001~0.1 nM 之间。 此外，在对 KRAS（失活态）G12C 抑制剂索托拉西布（sotorasib）、阿达格拉西布（adagrasib）耐药的细胞模型中，AN9025 仍具有细胞毒活性；而对 BRAF 突变型、非 RAS 依赖性细胞系则无细胞毒性。 在 KRASG12D 荷瘤 HPAC 异种移植模型中，AN9025 以 0.125 mg/kg 每日一次口服给药，可实现肿瘤组织内 DUSP6 约 95% 的药效学（PD）抑制，相较于溶媒对照组，可诱导肿瘤显著消退。值得注意的是，AN9025 可产生持续的药效学抑制作用，停药 14 天后仍维持 60% 的抑制效果，提示其治疗效应可长期延续。 AN9025 是一种高效泛 RAS（激活态）抑制剂，可通过与 CypA、RAS 形成三元复合物有效阻断下游信号传导，展现出强劲的抗肿瘤疗效，且对突变选择性 RAS（失活态）抑制剂耐药模型同样有效。临床前研究还显示，与同类药物RMC-6236相比，ASKC189 形成三元复合物的结合亲和力高 3-8倍、对多种携带RAS突变的肿瘤细胞系的抑制活性高约100倍。临床前研究结果支持 AN9025 推进至临床研发阶段，有望成为 RAS 驱动型肿瘤的重要靶向治疗药物。 2026 年 2 月 12 日，奥赛康药业宣布，其与阿诺医药合作开展的泛RAS（ON）抑制剂 AN9025（ASKC189）全球一期临床试验，首位患者已于2月初在美国完成入组并给药。 招募广告 当前正在开展一项由杭州阿诺生物医药科技有限公司申办的「评价 ASKC189治疗携带 RAS 基因突变的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤试验参与者的安全性、耐受性、药代动力学及初步临床疗效的多中心、开放性、I 期首次人体临床研究  登记号:CTR20260490」该研究已经获得了国家药品监督管理局(NMPA)和医院伦理委员会批准，现面向全国招募：携带 RAS 基因突变的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤受试者。 📣简要入排： 🟢入选：具有组织学或细胞学证据证实的不可手术切除的局部晚期和/或转移性恶性实体肿瘤，且在接受现有标准治疗后疾病进展，或拒绝接受已知具有临床获益的标准治疗。已确认的KRAS/NRAS/HRAS基因突变（肿瘤组织或cfDNA），需为申办方认可的经验证的方法且在CLIA或同等资质认证的实验室完成的检测结果；超声心动图或多门控采集扫描（MUGA）显示左心室射血分数（LVEF）>50% 🔴排除：既往检测显示存在I类BRAF突变（如V600X）；既往接受过pan-RAS(ON) 抑制剂治疗（例如RMC-6236）；存在严重的既往疾病，经研究者判断不宜入组，例如：间质性肺病（ILD）、静息时重度呼吸困难或需要吸氧治疗；有症状的中枢神经系统（CNS）肿瘤或转移瘤。 🏷 用药设计 试验药组：AN9025(ASKC189)胶囊 对照药组：无 📝 报名要求 如果您或者您的亲友符合入组要求，则可以进入该研究。您不需要为研究药物以及该研究要求的相关检查和评估支付额外的费用，并给予相应的交通、采血补贴。 如果您有意参加或者想了解更多信息，请扫描下方二维码报名或在线咨询，以确定您是否符合方案规定的入选标准。 注：以上均为项目的部分入排标准，最终入组由临床医生进一步综合评估 扫描下方二维码 快速报名 我们会尽快与您联系帮您匹配治疗药物 如果您身边的朋友需要请将此信息转发给他/她 参考文献: [1]分子胶重塑 RAS 靶点格局：奥赛康药业与阿诺医药关于泛RAS抑制剂达成战略合作https://www.ask-pharm.com/detail/1354.html [2]阿诺医药宣布评估泛RAS（ON）抑制剂AN9025治疗携带RAS突变实体瘤的全球一期临床试验完成首例患者入组https://cn.adlainortye.com/index.php/newsInfo?id=164 [3]阿诺医药宣布将在2025年美国癌症研究协会年会上展示创新癌症疗法研究进展https://cn.adlainortye.com/index.php/newsInfo?id=156 [4]Shuaishuai Liu, Meng Lv, Xiangyu Fu, Chenchen Zou, Hannah Yan, Tanya Yang, Feifan Li, Zhao Sun, Xiaoli Zhu, Hongyang Zhu, Meng Chen, Junying Li, Zhiyong Yu, Nanhai He; Abstract 4377: AN9025, an orally bioavailable pan-RAS(ON) inhibitor with potent, broad-spectrum anti-tumor activity. Cancer Res 15 April 2025; 85 (8_Supplement_1): 4377. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2025-4377 [5]https://cn.adlainortye.com/upload/2025/04/30/17460013506587fqcqj.pdf [6]药物临床试验登记与信息公示平台 [7]封面图:Photo by Alessandro Guarino on Unsplash [8]本文编辑：楠楠 免责申明：本微信文章中的信息旨在传递前沿信息，无意向您做任何产品的推广，仅供一般参考之用，不可直接作为诊疗建议或诊疗决策内容，若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医疗卫生专业人士的意见与指导，慧医养不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

2025年度分子候选名单共包含10个代表前沿方向的重要药物，体现出口服化、小分子替代生物制剂、难靶点突破及新机制验证等趋势。Orforglipron为口服GLP-1受体部分激动剂，无进食限制；Daraxonrasib为pan-RAS抑制剂，突破“不可成药”靶点并进入III期；Oveporexton通过恢复orexin信号实现病因治疗；Rilzabrutinib为首个用于ITP的BTK抑制剂。 Icotrokinra为口服大环肽IL-23R抑制剂，实现生物制剂通路口服化；Votoplam为HTT剪接调控剂，有望成为亨廷顿病首个口服疾病修饰疗法；Aficamten为心肌肌球蛋白抑制剂，已获批治疗HCM；Nerandomilast为PDE4B抑制剂，是十余年来首个IPF新药。 Vepdegestrant为CRBN介导的PROTAC，推动靶向蛋白降解进入审批阶段；Zolucatetide为stapled peptide，靶向β-catenin/TCF4 PPI。总体来看，这些分子展示了从对症治疗向机制干预转变，并在RAS、Wnt等关键通路取得突破。