Daraxonrasib

临床试验病友交流群（点击） 一、新药快讯 1、RMC-623冲刺三期临床试验，治疗不限定RAS突变位点的胰腺癌初治患者 2026年4月2日，全球3期临床试验RASolute 303启动评估口服RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236（通用名Daraxonrasib）单药或联合化疗（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇），对比标准治疗（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇），用于既往未接受治疗的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者。该试验不要求特定RAS突变，所有患者均可入组，主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。RMC-6236通过直接抑制致癌RAS蛋白活性，针对PDAC、非小细胞肺癌等RAS驱动肿瘤，目前处于3期临床阶段（全球四项3期试验，三项针对PDAC）。 2、靶向FRα的抗体偶联药AZD5335在中国启动首个三期临床试验！ 2026年4月3日，FRα靶向ADC药物AZD5335在国内启动首个III期临床，用于FRα阳性（高/低表达）经1-3线治疗后铂耐药高级别卵巢上皮癌。该随机开放性试验国内入组165人、国际拟入组1100人，分FRα高表达队列（对比索米妥昔单抗）和低表达队列（对比研究者选择化疗），主要终点为无进展生存期（PFS）。AZD5335由FRα靶向抗体与拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）偶联而成，平均药物抗体比（DAR）为8；2025年ESMO公布的I期数据显示，189例患者中1.6/2.0/2.4 mg/kg剂量组总缓解率（ORR）分别达56%、56.1%、49.2%，常见治疗相关不良事件为恶心、疲乏等，安全性可控。 3、创新抗癌小分子plixorafenib获得美国FDA突破性疗法认定 近日，BRAF抑制剂plixorafenib获美国FDA突破性疗法认定（BTD），用于治疗携带BRAF基因V600E突变的成人高级别胶质瘤（HGG），此为HGG领域首个获此认定的靶向疗法。该药通过二聚体破坏作用机制高度选择性抑制BRAF变异，其认定基于1/2a期及2期FORTE篮式试验约25例患者数据——在未接受MAPK抑制剂的难治性原发中枢神经系统（CNS）肿瘤BRAF基因 V600突变亚组中，总缓解率（ORR）达67%，缓解持续时间（DOR）及临床获益率（CBR）支持抗肿瘤活性；独立数据监测委员会建议按计划推进研究。 二、抗癌前沿 1、六分之一的癌症是由炎症引起，如何通过抗炎来实现抗癌、防癌？ 国际癌症研究中心及人民日报2019年数据表明，全球约1/6的癌症与慢性炎症相关。慢性炎症通过反复损伤-修复致DNA突变累积（如幽门螺杆菌→胃癌），并可“重编程”细胞内部状态（即使炎症消退），使其易叠加致癌突变（如KRAS），MD安德森癌症中心研究证实炎症参与癌症初始形成。抗炎核心策略：饮食调节控高糖/精制碳水（稳血糖）、避反式脂肪/过量Omega-6（调脂肪结构）、增纤维/益生菌（护肠道菌群），推荐深海鱼（Omega-3）、蔬果（维C/E）、全谷物；系统管理整合风险评估、个体化方案及医疗资源对接，应对炎症多因性（代谢、压力等）。 “吉爱3000”惠民检项目，最低2000+可及的基因检测专属福利，全球新药临床试验免费用药、基因检测报告解读，详情微信“长按”下图扫码联系癌度王博进行咨询。 另外，由于微信公众平台的机制调整，恳请各位粉丝朋友花一两秒钟帮我们点亮文章下方的【小手】和【爱心】，这对我们至关重要。谢谢大家！ 点亮小手爱心，送来温暖鼓励

点击蓝字 关注我们 编者按：KRAS p.G12D突变是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的驱动基因突变之一，约占40%。然而，与已有多款药物获批的KRAS G12C靶点相比，目前尚无针对KRAS G12D的靶向疗法获批用于临床。KRAS G12D研发的主要挑战源于结构差异：KRAS G12C蛋白拥有一个可与抑制剂形成共价结合的活性半胱氨酸残基，而KRAS G12D则缺乏该位点，且其Ⅱ型开关口袋较浅，这使得靶向治疗变得困难。尽管存在这些结构限制，近期研究仍取得了突破性进展，使KRAS G12D的靶向治疗成为可能。目前有多种KRAS G12D抑制剂正在研发中，并已证实对KRAS p.G12D突变型PDAC患者具有临床疗效。 靶向蛋白降解是一种不同于小分子抑制剂的治疗方法，它能够催化消除致癌蛋白。Setidegrasib（ASP3082）是一种首创的KRAS G12D靶向蛋白降解剂。近期，The New England Journal of Medicine杂志报道了Setidegrasib首次人体Ⅰ期研究结果，该研究评估了其在晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌[NSCLC]和PDAC）患者中的安全性、药代动力学、药效学及初步抗肿瘤活性。本文将重点针对该研究中PDAC患者的数据进行详细解读。 研究设计 这项Ⅰ期、开放标签、国际多中心研究包括剂量递增和剂量扩展队列。患者接受递增剂量的setidegrasib静脉注射（每周一次，剂量范围10~800 mg）。主要目标是评估setidegrasib的安全性，具体指标为剂量限制性毒性和不良事件（主要终点），以确定最大耐受剂量和Ⅱ期推荐剂量。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）、药代动力学。探索性终点包括无进展生存期（PFS），总生存期（OS）及药效学效应。 患者入组标准包括：成年患者；经检测确认携带KRAS p.G12D突变；存在实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估的可测量病灶；美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0~2分（剂量递增阶段）或0~1分（剂量扩展阶段）；既往至少接受过一种系统治疗未接受过KRAS G12D或泛RAS靶向治疗。允许无症状、已接受治疗并稳定的中枢神经系统转移患者入组，但排除有症状或未经治疗的中枢神经系统转移患者。 研究结果 在2022年6月21日至2025年4月24日期间，本研究在五个国家的28个中心共入组了203例患者，包括NSCLC（59例）、PDAC（124例）以及其他实体瘤（20例）。其中，123例患者纳入剂量递增队列，80例患者纳入剂量扩展队列（NSCLC与PDAC各40例）。 PDAC患者的中位年龄为65岁（范围：36~79岁）,中位既往治疗线数为2线（范围：1~5线）。26例（84%）曾接受过吉西他滨联合紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇治疗，16例（52%）曾接受过改良FOLFIRINOX方案（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）治疗。 Ⅱ期临床试验推荐剂量：600 mg 推荐用于Ⅱ期临床试验的剂量为600 mg，每周一次，静脉注射，该剂量的确定综合考虑了安全性、药代动力学特征、药效学表现（图1）以及初步疗效分析结果。在剂量递增和剂量扩展队列中，接受600 mg治疗的患者ORR高于300 mg组，而两组在安全性方面无显著差异。此外，全身药物暴露量和肿瘤组织中KRAS G12D蛋白的降解水平随剂量升高相应增加，进一步支持600 mg作为临床可行的推荐剂量。相比之下，800 mg剂量因溶解度限制，需采用更大的输注体积和更长的输注时间，临床操作不便，故未被视为具有实际意义的推荐剂量。 图1. PDAC患者的KRAS G12D降解水平 安全性 在接受600 mg剂量setidegrasib治疗的76例患者中，所有患者均报告了治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中71例（93%）报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）（表1）。然而，在首次人体试验中，治疗相关性的归因并不精确。2例患者因AE而停止治疗。最常见的TRAE（发生率≥20%）是输液相关反应（61例，80%）和恶心（23例，30%）。在输液相关反应中，最常见表现为瘙痒（23例，30%）、皮疹（23例，30%）和荨麻疹（19例，25%），且均为1~2级，未观察到≥3级的输液相关反应。输液相关反应导致48例患者（63%）暂时中断给药，但未导致永久停药。输液相关反应最常发生于首次给药期间（59例，78%），后续给药中发生率降低。整体安全性数据显示，32例患者（42%）发生≥3级AE，其中7例（9%）为≥3级TRAE。4例患者（5%）发生严重TRAE，4例（5%）因TRAE导致剂量降低（表1），但无TRAE导致永久停药或死亡。 表1. 接受600 mg Setidegrasib单药治疗患者的AE 疗效 疗效分析纳入了21例接受600 mg剂量setidegrasib治疗的PDAC患者，其中7例为二线治疗，14例为三线治疗。截至2025年11月10日数据截止日期，中位随访时间为15.2个月（95%CI，6.3~NE）。肿瘤相对基线的最大变化、起效时间及治疗持续时间分别见图2A与2B。共观察到5例患者获得客观缓解，ORR为24%（95%CI，8%~47%）。在这5例缓解患者中，中位起效时间为4.1个月（范围：1.3~8.2个月），中位DOR为4.2个月（95%CI，2.7~NE）。中位PFS为3.0个月（95%CI，1.4~6.9）（图2C）。中位OS为10.3个月（95%CI，4.2~13.0）（图2D）。 图2. PDAC患者的疗效 研究结论 Setidegrasib的首次人体研究显示，使用选择性靶向KRAS G12D的蛋白降解剂setidegrasib治疗，主要与低级别、短暂的输注相关不良事件相关，停药率较低，且未发生治疗相关死亡。在晚期PDAC患者中，该药物显示出初步的抗肿瘤活性。作为一款针对突变型KRAS蛋白的首创蛋白降解剂，setidegrasib表现出明确的临床活性，表明靶向蛋白降解是治疗KRAS p.G12D驱动实体瘤的一种可行新策略。上述结果支持继续推进setidegrasib的临床开发，尤其是在合理联合治疗策略中用于此类患者。 讨论 Setidegrasib的安全性特征支持其开展联合疗法的进一步探索，相关研究已在本次试验的其他队列中进行。尽管静脉给药会带来一定的临床资源负担，但它可避免因晚期癌症患者胃肠道吸收功能不稳定而产生的影响，并提供更严格的血药浓度控制与更可预测的药代动力学特性。加之输注相关反应具有短暂性，且在推荐Ⅱ期剂量下未发生≥3级的胃肠道相关不良事件，这些优势可能有助于提高治疗的安全性、改善患者依从性，并有利于联合用药方案的开展。 目前可用于转移性PDAC的二线化疗方案疗效有限，其中位PFS通常不足3个月，中位OS约为6个月。目前尚缺乏成熟的三线标准治疗方案。在本研究中，接受600 mg剂量setidegrasib作为二线或三线治疗的21例转移性PDAC患者（其中二线7例、三线14例），ORR为24%，中位PFS为3.0个月，中位OS为10.3个月。既往早期KRAS G12D抑制剂研究显示，20%~40%的经治PDAC患者可观察到客观缓解，但其生存数据尚不成熟。在另一项针对转移性PDAC患者的Ⅰ期研究中，二线daraxonrasib治疗组观察到的ORR为35%，中位PFS为8.5个月，中位OS为13.1个月。我们先前的研究表明，setidegrasib介导的KRAS G12D降解可能比单纯抑制更能持续地阻断下游信号通路，Feng等人通过对泛KRAS靶向蛋白降解剂与抑制剂的直接比较也得出相似结论。这些发现提示，通过降解消除靶点蛋白可能带来不同于靶向抑制的耐药机制，值得进一步研究。 在NSCLC和PDAC患者中，肿瘤KRAS G12D降解中位值分别为70.6%和95.5%，且在疾病稳定或部分缓解的患者中，ctDNA中KRAS p.G12D突变等位基因频率较基线的最大降幅中位数均达到90%以上。尽管肿瘤KRAS G12D降解证实了药物靶点结合，ctDNA的动态变化则为疗效提供了更具临床相关性的生物标志物，且与临床结局更相关。此外，不同肿瘤类型的信号依赖性与肿瘤微环境异质性可能影响疗效差异，未来需进一步探索其生物学决定因素。 参考文献：Park W, et al. N Engl J Med. 2026 Mar 25. （来源：肿瘤瞭望消化时讯） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。