Daraxonrasib

近日，FDA授予daraxonrasib突破性疗法认定，用于治疗先前接受过治疗的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者，这些患者携带KRAS G12突变。新闻来源于企业网站这次认定是基于daraxonrasib在I期RMC-6236-001临床试验中观察到的令人鼓舞的早期临床证据。突破性疗法认定旨在加快针对严重疾病且解决重大未满足医疗需求的潜在新药的开发和审评。该药物需要显示出令人鼓舞的初步临床证据，证明其在临床上重要的终点上较现有药物有显著改善。胰腺癌与PDAC胰腺癌是一种致命性极高的恶性肿瘤，通常在晚期才被诊断，对标准化疗有耐药性，死亡率高。最常见的胰腺癌形式是胰腺导管腺癌（PDAC）及其变体，占所有胰腺癌病例的约92%。由于缺乏早期症状和检测方法，大约80%的患者在晚期或转移性阶段被诊断出患有PDAC。超过90%的PDAC患者携带RAS突变，其中约85%携带KRAS G12X突变，PDAC的五年生存率仅为3%。治疗现状目前主要治疗方式为多药化疗，但效果有限且毒性显著。现有的靶向治疗仅能惠及少数患者。疗效有限  目前报道的二线及以上（2L+）患者中的客观缓解率（ORR）仅3–17%，中位无进展生存期（PFS）为2.0–3.5个月，中位总生存期（OS）为6.1–6.9个月。  毒性显著  例如，NAPOLI-1方案中，62%患者需中断给药，33%需减量，以及11%终止该治疗方案。Daraxonrasib/RMC-6236RMC-6236：是一种口服的小分子RAS(ON)[RAS蛋白的活性状态]多选择性抑制剂，用于治疗携带RAS突变的癌症。靶点：针对常见的RAS突变，包括G12X、G13X和Q61X，这些突变是胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）等主要癌症的驱动因素。作用方式：通过阻断RAS(ON)与其下游效应因子的相互作用来抑制RAS信号传导。临床前结果：在RAS G12X突变的胰腺导管腺癌（PDAC）模型中诱导持久的无进展生存期。突破性认定的初期临床试验结果RMC-6236-001 是一项 1/1b期多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，旨在评估 RMC-6236（即 daraxonrasib）作为单药治疗携带RAS突变或野生型RAS晚期实体瘤患者的安全性、最佳剂量和疗效。该研究主要纳入携带RAS突变（如 KRAS G12X）的晚期实体瘤患者，包括胰腺导管腺癌（PDAC）和非小细胞肺癌（NSCLC）患者。截至2024年9月30日，共有436名患者入组，其中包含132名NSCLC患者，304名PDAC及其他实体瘤患者，治疗剂量范围为每日一次10至400毫克。其中，daraxonrasib（300mg治疗剂量）在PDAC患者中展现出良好的数据：在76名携带RAS突变的PDAC患者中，每日一次300毫克剂量的RMC-6236显示出良好的耐受性，未观察到新的安全信号，安全性可控（常见皮疹、腹泻；停药率低）。其中，在37名携带RAS任意突变的PDAC患者中，RMC-6236作为二线疗法显示出显著的抗肿瘤活性：携带 KRAS G12X 突变的PDAC患者（n=22）的中位无进展生存期（PFS）为 8.8个月（95% CI：8.5个月–不可估计），携带任意RAS突变的PDAC患者（n=37）的中位无进展生存期（PFS）为 8.5个月（95% CI：5.9个月–不可估计）。携带 KRAS G12X 突变的PDAC患者和携带任意 RAS 突变的PDAC患者的中位总生存期（OS）均不可估计。携带 KRAS G12X 突变的PDAC患者的6个月生存率为 100%，携带任意 RAS 突变的PDAC患者为 97%。携带 KRAS G12X 突变的PDAC患者的客观缓解率（ORR）为 36%，携带任意 RAS 突变的PDAC患者为 27%。其他关键结果*（160-300mg治疗剂量）在该临床结果中，还观察到二线（2L）患者的中位无进展生存期（PFS）为8.1个月（KRAS G12X患者），对比化疗基准2.0–3.5个月。在二线（2L）与三线及以上（3L+）携带KRAS G12X 突变的患者中观察到的无进展生存期（PFS）分别为8.1个月和4.2个月，对比化疗基准2.0–3.5个月和1.9个月。二线及以上（2L+）携带KRAS G12X 突变的患者的客观缓解率（ORR）为20–27%（对比基准9%）。二线（2L）患者中观察到的中期总生存期（OS）：携带 KRAS G12X 突变和任意RAS突变的PDAC患者均不可估计（或存在长生存期患者导致），对比化疗基准6.1-6.9个月。III期临床试验RASolute 302:一项针对经治转移性PDAC患者的daraxonrasib的III期注册研究。该研究设计聚焦于携带RAS G12X的PDAC核心患者群体，以及一个扩展人群，包括携带RAS G12X、RAS G13X或RAS Q61X突变的肿瘤患者，或那些未发现任何可靶向突变的患者（NCT06625320），计划作为二线疗法替代化疗。该试验设计的主要终点为核心人群的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要终点为扩展人群的PFS和OS。预计今年将完成大部分患者入组，计划在2026年获得结果。总结RMC-6236（daraxonrasib）作为一种RAS(ON)多选择性抑制剂，在晚期实体瘤（特别是PDAC和NSCLC）患者中显示出良好的耐受性和显著的抗肿瘤活性。RMC-6236-001研究的积极结果为该药物的进一步开发提供了坚实基础，而正在进行的RASolute 302 III期研究将进一步验证其在经治转移性PDAC患者中的疗效和安全性。当前PDAC治疗以化疗为主，但疗效和耐受性不足。Revolution Medicines公司计划在一线治疗和联合治疗方案中继续探索RMC-6236的潜力，以期改变这一格局，为RAS突变癌症患者提供新的治疗选择。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

编者按：本文来自药智网，作者骎丹翼；赛柏蓝授权转载，编辑yuki五年后，谁将是全球最畅销的药？一份最新的2030年预测榜单，正在悄然揭示未来制药世界的新秩序。GLP-1类药物全面主导榜单前列，礼来和诺和诺德一骑绝尘，从榜单十名开外跃升为全球制药行业之翘楚。当销售额、企业营收与管线价值三张榜单被摆在一起，答案已不再属于过去的制药逻辑。一场关于谁将统治2030的竞赛，已经鸣枪起跑。012030年全球最畅销药物排行榜到2030年，受糖尿病与肥胖症药物持续热销的推动，礼来将跃居全球处方药销售榜首，其处方药年销售额预计将达到1126亿美元，遥遥领先于排名第二、销售额预计为839亿美元的诺和诺德。这两家公司之所以能够脱颖而出，正是因为它们在GLP-1及其相关组合疗法市场中的主导地位。Evaluate Pharma预计，2024至2030年间，GLP-1类药物市场将以每年20%的速度增长，2030年其销售额将占全球处方药总额的近9%，成为真正意义上的超级品类。图1 预测2030年全球销售额前十药物资料来源：Evaluate Pharma在单品层面，礼来的糖尿病药物Mounjaro有望以362亿美元的年销售额，成为2030年全球最畅销的药物；其减肥药Zepbound则以255亿美元位列第三。此外，礼来在研的口服GLP-1药物Orforglipron和三靶点药物Retatrutide，也分别被预测将实现127亿和56亿美元的年销售额。诺和诺德方面，三款GLP-1产品Ozempic、Wegovy和尚未获批的Cagrisema，均将跻身全球前十，显示其深厚的产品布局与研发后劲。值得注意的是，GLP-1并非唯一的增长驱动力。Evaluate报告还指出，免疫炎症和肿瘤领域仍是多个药企增长的支柱：艾伯维凭借Skyrizi和Rinvoq在2030年销售额将增至753亿美元；阿斯利康则因与第一三共合作开发的ADC药物Enhertu表现强劲，销售额预计将达644亿美元；赛诺菲的Dupixent也被预测将在2030年突破250亿美元年销售额。相较之下，一些当前的行业领军者如辉瑞和诺华则面临增长乏力甚至销售下滑的风险，而默沙东的现任药王Keytruda也将在2028年面临生物类似药竞争，预计销售将从当前的295亿美元降至2030年的165亿美元。不过，Evaluate也指出，默沙东正在推进皮下注射版本的Keytruda，有望以优异的生命周期管理策略延长其商业价值。2030年的全球药品市场格局将发生深刻变化。GLP-1类药物不再只是糖尿病治疗的一部分，而成为重塑制药产业力量对比的关键引擎。肥胖症治疗也正从边缘适应症转为驱动企业排名跃迁的核心战场，礼来与诺和诺德的上位，正是这一趋势的最典型体现。022030年全球制药公司排行榜在重磅产品加持下，2030年全球十大制药公司销售格局也将发生显著变化，其中礼来预计将以1126亿美元的销售额跃居榜首，成为制药界新王，其2024–2030年间的年均复合增长率高达18.5%。紧随其后的是同样专注于GLP-1类药物的诺和诺德，预计2030年销售额将达839亿美元，年均增长率也达到12.2%。这两家公司凭借在糖尿病与肥胖治疗领域的领先地位，显著拉开与其他传统巨头的差距，或将彻底改写全球制药业的竞争格局。图2 预测2030年全球销售额前十制药公司资料来源：Evaluate Pharma相比之下，其余公司增长相对温和。艾伯维在免疫疾病领域的Skyrizi和Rinvoq驱动下，预计将达到753亿美元，年均增长率为5.5%；强生、罗氏与阿斯利康虽在2030年销售额均有望超过600亿美元，但增长率仅在3%至4%之间，稳中有升。值得一提的是赛诺菲，其与再生元联合开发的抗炎药Dupixent将成为支柱资产，预计2030年销售将突破250亿美元，带动公司整体年均增长率达到6.6%，使其在榜单中上升三位，成为GLP-1之外最显著的上升者。而部分老牌巨头则面临更为严峻的挑战。默沙东受Keytruda专利即将到期影响，排名从2024年的第4位下滑至第9，尽管其皮下注射版本有望实现部分生命周期延长，但整体增速已放缓至1.7%。辉瑞则是跌幅最大的企业之一，在疫情后疫苗和抗病毒药物销售骤降的影响下，预计将成为前十中唯一出现负增长的公司（-0.6%），2030年销售额降至501亿美元。诺华则因缺乏重磅新药，始终徘徊在榜单后半。整体来看，2030年的医药销售格局呈现出“新贵上行、老牌分化”的趋势。GLP-1类药物的商业潜力正以前所未有的速度重塑产业版图，不仅推动礼来和诺和诺德晋升为新双雄，也让产品结构和生命周期管理成为影响企业能否站稳前列的核心变量。未来的制药霸主，不再由传统专利药库数量决定，而取决于是否能把握住代谢、免疫、肿瘤等重点领域的突破性产品浪潮。03最具价值管线资产排行榜随着行业重心从广谱药物转向机制明确、患者依从性更高的精准疗法，全球研发资源正以前所未有的速度向少数高潜力资产集中。从减重与糖代谢控制，到抗肿瘤与炎症调节，哪些在研药物将主导2030年前后的重磅药物新格局？Evaluate评估出的十大最具净现值（NPV）的研发项目，不仅揭示了未来药物价值的判断逻辑，也折射出制药行业下一轮竞争的主战场。表1 最具商业价值的管线产品数据来源：Evaluate Pharma在2030年全球最具商业潜力的在研药物资产榜单中，GLP-1类药物无疑占据主导地位。诺和诺德的Cagrisema高居榜首，净现值高达800亿美元，2030年全球销售额预计将达152亿美元。该药结合了semaglutide与Cagrilintide的双重机制，既激活GLP-1受体，又作用于胰高血糖素受体和胰岛素调节轴，显示出对肥胖和2型糖尿病更强的综合控制能力，是诺和诺德继Wegovy之后的下一代重磅减重药物。礼来旗下的两款创新资产也位列前茅。Orforglipron是一种口服GLP-1受体激动剂，NPV达542亿美元，2030年销售额预计127亿美元，其意义在于打破GLP-1类药物长期依赖注射剂型的局限，有望进一步扩大用户基础，提高依从性。另一款药物Retatrutide为GLP-1/GIP/GCGR三靶点激动剂，预计销售额56亿美元，NPV为311亿美元。在早期临床中，该药在体重减轻和胰岛素敏感性方面均显示出优于传统GLP-1单靶点制剂的效果，有望成为多重代谢疾病治疗的新范式。MariTide是安进开发的一种碳水代谢调控肽类药物，预计将以37亿美元销售额、250亿美元NPV进入市场，其作用机制可能涵盖胰岛素敏感性调节和肝糖输出控制，是安进进军代谢市场的战略产品。肿瘤领域中，默沙东的MK-3475A（皮下注射版Keytruda）以NPV 221亿美元入榜，该版本旨在提升患者便利性与治疗可及性，并延长Keytruda在面对专利到期和生物类似药压力下的生命周期，代表了成功生命周期管理的典范。Ionescimab是Summit Therapeutics开发的一款创新型抗体药物，预计用于肿瘤免疫微环境调节，2030年销售额预测为44亿美元，NPV达175亿美元。该药靶点可能涉及TGF-β或其他免疫调控通路，具备与ICIs联合的潜力，有望填补免疫治疗应答率不足的空白。Relacorilant来自Corcept Therapeutics，是一款选择性糖皮质激素受体拮抗剂，靶向应激轴紊乱相关疾病，预计2030年销售额27亿美元，NPV达123亿美元。它在库欣综合征及实体瘤治疗中的探索具有高度差异化前景，满足临床未满足需求。Milvexian由BMS开发，是一种新一代口服FXIa抑制剂，用于血栓性疾病预防，预计销售额达18亿美元。其选择性与出血风险之间的平衡优势，使其成为抗凝领域潜在的颠覆者。Daraxonrasib由Revolution Medicines研发，是一款靶向KRAS突变（包括G12D/G12V等亚型）的新型抑制剂，针对目前治疗手段有限的肿瘤类型具有高度选择性，NPV为106亿美元。Brensocatib是Insmed公司开发的DPP1抑制剂，用于治疗非囊性纤维化支气管扩张等慢性呼吸道炎症疾病。其作用机制是抑制中性粒细胞弹性蛋白酶的活化，有望成为首个针对中性粒细胞炎症的疾病修饰疗法，NPV为97亿美元。整体来看，这些资产代表着未来十年内新药价值的风向标：一方面，代谢疾病领域正由GLP-1向多靶点、口服化、高依从性方向演进；另一方面，肿瘤、炎症、呼吸和血液等领域中具有差异化机制的创新药物也正在积蓄成为下一波突破力量的潜在核心。END内容沟通：郑瑶（13810174402）