RASolute 302: a Phase 3 Multicenter, Open-label, Randomized Study of RMC-6236 Versus Investigator's Choice of Standard of Care Therapy in Patients with Previously Treated Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC)

The purpose of this study is to evaluate the safety and efficacy of a novel RAS(ON) inhibitor compared to standard(s) of care (SOC) treatment.

开始日期2024-10-16

申办/合作机构

Revolution Medicines, Inc.

NCT06445062

/ Recruiting临床1/2期

A Platform Study of RAS(ON) Inhibitors in Patients with Gastrointestinal Solid Tumors

The purpose of this platform study is to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and preliminary antitumor activity of novel RAS(ON) inhibitors combined with Standard(s) of Care (SOC) or with novel agents.
The current subprotocols include the following:
Subprotocol A: RMC-6236 + 5-fluorouracil-based regimens
Subprotocol B: RMC-6236 + cetuximab with or without mFOLFOX6
Subprotocol C: RMC-6236 + gemcitabine + nab-paclitaxel
Subprotocol D: RMC-9805 with or without RMC-6236 + 5-fluorouracil-based regimens
Subprotocol E: RMC-9805 with or without RMC-6236 + cetuximab with or without mFOLFOX6
Subprotocol F: RMC-9805 with or without RMC-6236 + gemcitabine + nab-paclitaxel

开始日期2024-05-24

申办/合作机构

Revolution Medicines, Inc.

NCT06162221

/ Recruiting临床1/2期

A Platform Study of RAS(ON) Inhibitor Combinations in Patients with RAS-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

开始日期2024-01-18

申办/合作机构

Revolution Medicines, Inc.

100 项与 Daraxonrasib 相关的临床结果

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项与 Daraxonrasib 相关的文献（医药）

2025-01-01·DRUG DISCOVERY TODAY

Breakthrough in RAS targeting with pan-RAS(ON) inhibitors RMC-7977 and RMC-6236

Review

作者: Zerdes, Ioannis ; Salgkamis, Dimitrios ; Matikas, Alexios ; Filis, Panagiotis

The multi-selective tri-complex RAS(ON) inhibitors RMC-7977 and RMC-6236 signal new avenues for RAS targeting. This systematic review aims to comprehensively present the available preclinical and early clinical data on these agents. We screened Medline, Scopus, the ESMO and ASCO conference sites and ClinicalTrials.gov for related studies and found four published preclinical studies and one clinical trial. In these reports, RMC-7977 and RMC-6236 effectively drove tumor suppression, especially in non-small cell lung cancer and pancreatic ductal adenocarcinoma, and minimal effects in healthy tissue were observed. MYC amplification was reported to be a main contributor to the development of resistance. Six trials are currently ongoing, including one randomized trial, and promising results are expected from combination with other agents, such as immune-checkpoint blockers.

2024-07-01·CURRENT OPINION IN ONCOLOGY

State-of-the-art and upcoming trends in RAS-directed therapies in gastrointestinal malignancies

Review

作者: Prenen, Hans ; Vanclooster, Pieterjan ; Seghers, Sofie

Purpose of review:

Overall, the review underscores the evolving landscape of KRAS-targeted therapy and the potential for these approaches to improve outcomes for patients with gastrointestinal malignancies. It highlights the importance of ongoing research and clinical trials in advancing precision medicine strategies for KRAS-driven cancers. This review provides a comprehensive overview of the RAS signaling pathway and its significance in gastrointestinal malignancies.

Recent findings:

The introduction of KRAS inhibitor represents a significant advancement in the treatment landscape for KRAS-mutant cancers. In this review, we discuss upcoming trends in KRAS-targeted therapy, including the development of mutant-specific direct KRAS inhibitors like MRTX1133 and pan-RAS inhibitors such as RMC-6236. It also explores indirect RAS inhibitors targeting upstream and downstream components of the RAS pathway. Additionally, the review examines other upcoming strategies like combination therapies, such as CDK4/6 and ERK MAPK inhibitors, as well as adoptive cell therapy and cancer vaccines targeting KRAS-mutant cancers.

Summary:

Targeting RAS has become an important strategy in treating gastrointestinal cancer. These findings in this review underscore the importance of a multidisciplinary approach, integrating advances in molecular profiling, targeted therapy, immunotherapy, and clinical research to optimize treatment strategies for patients with KRAS-mutant gastrointestinal malignancies.

2024-06-03·Cancer discovery

Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers

Article

作者: Singh, Mallika ; Jiang, Lingyan ; Menard, Marie ; Smith, Jacqueline A M ; Marquez, Abby ; Aguirre, Andrew J ; Gill, Adrian L ; Evans, James W ; Arbour, Kathryn C ; Brodbeck, Jens ; Blaj, Cristina ; Rosen, Michael J ; Salman, Zeena ; Chang, Stephanie ; Chen, Zhe ; Reed, Abby ; Gustafson, W Clay ; Wang, Zhengping ; Wildes, David ; Knox, John E ; Wang, Zhican ; Gindin, Yevgeniy ; Quintana, Elsa ; Parsons, Dylan ; Aronchik, Ida ; Jiang, Jingjing ; Koltun, Elena S ; Winters, Ian P ; Lee, Bianca J ; Cregg, James ; Tomlinson, Aidan C A ; Maldonato, Benjamin J ; Wang, Yingyun ; Seamon, Kyle J ; Yano, Jason K ; Holderfield, Matthew ; Wei, Xing

Abstract:

RAS-driven cancers comprise up to 30% of human cancers. RMC-6236 is a RAS(ON) multi-selective noncovalent inhibitor of the active, GTP-bound state of both mutant and wild-type variants of canonical RAS isoforms with broad therapeutic potential for the aforementioned unmet medical need. RMC-6236 exhibited potent anticancer activity across RAS-addicted cell lines, particularly those harboring mutations at codon 12 of KRAS. Notably, oral administration of RMC-6236 was tolerated in vivo and drove profound tumor regressions across multiple tumor types in a mouse clinical trial with KRASG12X xenograft models. Translational PK/efficacy and PK/PD modeling predicted that daily doses of 100 mg and 300 mg would achieve tumor control and objective responses, respectively, in patients with RAS-driven tumors. Consistent with this, we describe here objective responses in two patients (at 300 mg daily) with advanced KRASG12X lung and pancreatic adenocarcinoma, respectively, demonstrating the initial activity of RMC-6236 in an ongoing phase I/Ib clinical trial (NCT05379985).

Significance::

The discovery of RMC-6236 enables the first-ever therapeutic evaluation of targeted and concurrent inhibition of canonical mutant and wild-type RAS-GTP in RAS-driven cancers. We demonstrate that broad-spectrum RAS-GTP inhibition is tolerable at exposures that induce profound tumor regressions in preclinical models of, and in patients with, such tumors.This article is featured in Selected Articles from This Issue, p. 897

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项与 Daraxonrasib 相关的新闻（医药）

2025-02-17

·药智网

泛KRAS抑制剂-靶点和技术的碰撞

引言 1982年，Weinberg等实验室在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因，随后其他肿瘤基因KRAS和NRAS也陆续被发现。但在之后几十年的时间里，始终未有针对KRAS基因的靶向药物成功开发，KRAS被视为“不可成药”的靶点。2021年首款KRAS G12C抑制剂Sotorasib上市使得KRAS一转成为肿瘤领域的热门靶点，然而其在上市后的临床和商业化进程却不尽如人意。因此，能够靶向KRAS基因多种突变形式的泛KRAS抑制剂成为KRAS靶向药领域新的研究方向。 KRAS基因与癌症的紧密联系性 KRAS基因全称为Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog，中文意为“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”，是一种原癌基因(Proto-Oncogene)，编码一种称为KRAS的小GTPase转导蛋白。 KRAS蛋白是RAS/MAPK通路的一部分，可将信号从细胞外传递到细胞核，这些信号指示细胞生长和分裂或成熟并承担特殊功能，在调控细胞增殖、分化和存活的关键信号通路中起核心作用。 KRAS致癌原理正常情况下，KRAS蛋白通过结合GTP（激活态）和GDP（失活态）的循环切换传递信号；然而，当KRAS发生致癌突变时，其GTP酶活性丧失，导致蛋白持续处于激活状态，驱动细胞不受控生长和肿瘤发生。图 KRAS蛋白生理作用及致癌原理[1] 来源：文献资料 KRAS基因是RAS癌基因家族的核心成员，其功能异常直接驱动肿瘤发生，是癌症中最常见的突变基因之一。研究显示，KRAS基因突变与多达20%~30%的人类癌症相关。在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近70%的胰腺癌中，30-50%的结肠癌中，17%的子宫内膜癌中，20%的肺癌中。它也会在胆管癌、宫颈癌、黑色素瘤等癌症类型中出现[2]。 KRAS突变类型在KRAS的基因突变中，97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变，其中最主要的是G12D、G12V、G13D这三种突变。当KRAS发生G12D、G12V、G13D这几种突变后，会通过破坏GAP活性，KRAS会一直保持与GTP结合，将KRAS锁定在有酪氨酸激酶活跃状态，并不断激活下游信号通路（如PI3K，RAF-MEK-ERK，RAL-GEF等）。下游的信号通路打开之后，刺激细胞增殖、迁移，最终形成恶性肿瘤[2]。 KRAS基因的三种主要突变突变缩写氨基酸改变碱基改变 G12D 第十二号氨基酸，从甘氨酸转变为天冬氨酸从GGT变为GAT G12V 第十二号氨基酸，从甘氨酸转变为缬氨酸从GGT变为GTT G13D 第十三号氨基酸，从甘氨酸转变为天冬氨酸从GGT变为GAC 来源：文献资料 KRAS耐药机制 KRAS突变与化疗、EGFR靶向治疗的耐药可能存在相关性。2021年的一项研究显示，KRAS扩增可能是结直肠癌患者抗EGFR单克隆抗体原发耐药的原因[3]；此后有多项研究报道KRAS G12A、G12C、G12D突变可介导耐药，见于2%～7%的耐药病例。 “不可成药”靶点的历史与挑战由于与癌症的紧密联系性，KRAS长期被视为癌症治疗的“核心靶点”。但由于KRAS无特征、近乎球形的结构，缺乏适合小分子药物的结合位点，难以采用传统抑制活性位点的方式设计特异性抑制剂，使得KRAS在被发现后30余年的时间里被视为“不可靶向”的药物靶点。 KRAS靶点的成药难点目前已知的KRAS的活性功能域，主要是KRAS与GDP或GTP结合的口袋状的功能域。KRAS与底物GTP的结合非常强，亲和系数达到皮摩尔浓度（10-12）级，而正常细胞里面GTP的浓度为微摩尔浓度（10-6）级。同时KRAS蛋白表面光滑，缺乏明显的药物结合口袋，传统小分子药物难以与其结合。因此难以通过竞争性抑制剂阻断KRAS蛋白的活性，使得直接靶向GTP口袋的核苷酸竞争抑制剂难以开发。此外，KRAS突变种类多样，针对不同突变开发药物具有挑战性。同时KRAS的正常活性也是许多正常细胞功能所需要的活性，靶向突变型KRAS活性位点的小分子往往能抑制野生型KRAS活性，如果开发直接抑制KRAS的药物，药物毒性和副作用将会较大。且KRAS与NRAS、HRAS有很高的同源性，能抑制KRAS活性的药物，就很可能会抑制NRAS、HRAS的活性。 KRAS抑制剂商业化推进受阻 2018年，Wellspring Biosciences在Cell上发表了KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，引发了第一波大范围的KRAS研发热潮。KRAS抑制剂的研发取得了显著突破，尤其是针对特定突变位点（如G12C、G12D）抑制剂的开发。 2021年，首款KRAS G12C抑制剂Sotorasib获批，用于治疗既往接受过至少一次系统治疗的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，标志KRAS靶向治疗进入新阶段。截至目前，全球已有4款KRAS抑制剂获批上市，均靶向KRAS G12C。据不完全统计，全球大约有70个以KRAS为靶点的在研项目，有一半以上的试验均围绕KRAS G12C抑制剂开展。然而，KRAS G12C抑制剂产品上市后的商业化成绩不佳。 2021年Sotorasib上市后的三年中，销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.8亿美元。除2023年10月未能说服美国FDA将Sotorasib从加速批准转为完全批准的影响外，自身的限制也是造成KRAS G12C抑制剂产品商业化推进受阻的因素。另外，KRAS G12C抑制剂仅适用于G12C突变患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限，使得批准上市的适应症范围较窄；同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C抑制，导致产生耐药性。泛KRAS抑制剂的研发进展泛KRAS抑制剂是一类新型靶向抗癌药物，通过识别KRAS蛋白的共有结构特征（如Switch-II口袋），以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。研究显示，中国16.6%的肿瘤患者带有KRAS突变，而其中KRAS G12C只占所有 KRAS突变的14.5%[4]。泛KRAS对包括G12D、G12V等更多KRAS突变类型都有覆盖，临床价值将比针对单一突变的KRAS G12C更高。耐药性是KRAS G12C抑制剂当前面临的主要挑战之一，泛KRAS抑制剂有望延长KRAS G12C耐药患者的治疗周期。如在临床方案中，先在KRAS突变体中使用突变体选择性抑制剂，产生耐药性后再选用泛KRAS抑制剂，从而在后期获得额外的临床效益。此外，泛KRAS抑制剂可以防止或延缓RAS突变之间的代偿性激活，减少耐药的发生，提高治疗效果。目前泛KRAS抑制剂的研发目前尚处于早期阶段，当前全球在研的泛KRAS抑制剂共有多款，但是均处于临床前或早期临床阶段。表全球在研泛KRAS抑制剂（部分）药品名称靶点研发公司适应症最新状态 RMC-6236 泛KRAS REVOLUTION Medicines 晚期实体瘤，癌症，胰腺导管腺癌 I期 TEB-17231 泛KRAS 280Bio，璎黎药业实体瘤，晚期实体瘤，肿瘤 I期 BGB-53038 泛KRAS 百济神州实体瘤，晚期实体瘤，转移性实体瘤 I期 PF-07934040 泛KRAS 辉瑞晚期实体瘤 I期 QTX-3034 泛KRAS Quanta Therapeutics 实体瘤 I期 JAB-23400 泛KRAS 加科思药业非小细胞肺癌，胰腺癌，结直肠癌临床前 BI-2865 泛KRAS 勃林格殷格翰癌症临床前 AN-9025 泛KRAS 阿诺生物癌症临床前 BBO11818 KRAS G12X BridgeBio Pharma 晚期实体瘤，癌症，胰腺导管腺癌临床前来源：药智数据，药智咨询整理泛KRAS抑制剂的未来展望 PROTACs与分子胶是近年来发展迅速的两种靶向蛋白降解技术，通过不同的机制实现疾病治疗中的蛋白质降解，具备改变传统的药物研发方式的潜力；目前全球已有多家企业利用PROTAC或分子胶技术研发泛KRAS抑制剂。另一方面，量子计算结合人工智能已被用于泛KRAS抑制剂候选分子的发现。分子胶美国Revolution Medicines建立了“三元复合物抑制剂”研发平台，开发了一系列分子胶式大环拟肽类抑制剂。其中RMC-6236是由Revolution Medicines公司基于分子胶的作用机制研发的一种泛-RAS-on非共价抑制剂，目前已进入临床I期研究。RMC-6236可与伴侣蛋白亲环蛋白A（CYPA）结合，形成的二元复合物可结合不同的RAS（ON）蛋白，包括三个具有最常见突变位点（G12、G13和Q61）的致癌突变蛋白，从而形成三复合物—CYPA:drug:KRAS，从而破坏致癌信号传导和肿瘤生长[5]。 PROTACs 以PROTAC为代表的蛋白降解剂被认为是靶向传统上不可成药的蛋白的新机会。据不完全统计，靶向KRAS的PROTAC药物全球范围内已有20款左右在研，进展最快的已经进入I期临床，大多数药物靶向一种KRAS突变体。2024年的一项研究展现了一种名为ACBI3的小分子PROTAC选择性泛KRAS降解剂，研究证明其能够高效且选择性地降解17种最常见的KRAS突变体中的13种，靶向PROTAC耐受良好，且导致肿瘤消退[6]。研究认为，这些结果揭示了用PROTAC降解剂治疗KRAS驱动的癌症的新途径。量子计算和人工智能量子计算和人工智能等技术展现了变革药物发现流程的潜力。2025年1月的一项研究中，为了生成潜在新型KRAS抑制剂，研究人员将量子计算与经典计算方法相结合，提出了一种由量子变分生成模型（QCBM）和长短期记忆网络（LSTM）相结合的量子-经典混合框架模型。研究团队利用混合模型生成了100万种候选分子后，应用人工智能引擎进行过滤，最终确定了15种候选分子。其中，ISM061-018-2表现出了优于其他分子的与靶蛋白结合的效力，同时该分子即使在高浓度下也未表现出显著的非特异性细胞毒性，同时对另外五种常见突变型KRAS以及野生型HRAS、NRAS展示出了剂量依赖的抑制活性，展示了其作为具有全新结构的泛KRAS抑制剂的潜力[7]。小结 KRAS是癌症中最常见的突变基因之一，被视为癌症治疗的核心靶点，但由于结构等因素的限制长期被视为“不可成药”靶点。KRAS G12C抑制剂的获批标志KRAS靶向治疗进入新阶段，但其临床和商业化进程不尽如人意。因此，泛KRAS抑制剂由于其在患者覆盖范围等方面的优势，被视为KRAS靶向治疗药物的新突破点，全球已有多条管线进入早期临床阶段。未来，分子胶、PROTAC技术和量子计算与人工智能将加速泛KRAS抑制剂的研发进程，为KRAS驱动型癌症患者带来持久临床获益。友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

临床结果临床研究

2025-02-10

·ioncology

ELCC 2025丨一文了解2025年欧洲肺癌大会的重磅研究

点击蓝字关注我们 2025年欧洲肺癌大会（ELCC）将于3月26日～28日在法国巴黎召开。目前，ELCC官网已公布会议日程，其中包括口头报告和壁报的标题（LBA标题尚未公布）。本文汇总2025 ELCC口头报告标题，以飨读者。优选口头报告专场1 报告时间：3月26日16:45-18:15 报告地点：Room South Paris 摘要号：4O 英文标题：Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) Advanced NSCLC: Final Overall Survival (OS) from the Phase 3 MARIPOSA Study 中文标题：埃万妥单抗联合拉泽替尼vs奥希替尼一线治疗EGFR 突变晚期非小细胞肺癌患者：III期MARIPOSA研究最终总生存（OS）结果讲者：杨志新丨台大医院癌症防治中心摘要号：1O 英文标题：Osimertinib (osi) + datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC (aNSCLC) whose disease progressed on first-line (1L) osi: ORCHARD 中文标题：奥希替尼+Dato-DXd用于经奥希替尼一线治疗进展的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者：ORCHARD研究讲者：乐秀宁丨MD安德森癌症中心摘要号：2O 英文标题：SAVANNAH: Savolitinib (savo) + osimertinib (osi) in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC and MET overexpression (OverExp) and/or amplification (Amp) following progressive disease (PD) on osi 中文标题：SAVANNAH：奥希替尼+赛沃替尼用于奥希替尼治疗后进展的携带EGFR突变和MET过表达和/或扩增晚期非小细胞肺癌患者讲者：Myung-Ju Ahn丨三星医疗中心成均馆大学医学院摘要号：3O 英文标题：Phase I/II SOHO-01 study of BAY 2927088 in patients with previously treated HER2-mutant NSCLC: Safety and efficacy results from 2 expansion cohorts 中文标题：BAY 2927088在经治HER2突变非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性：I/II期SOHO-01研究2个扩展队列的研究数据讲者：Nicolas Girard丨法国居里研究所优选口头报告专场2 报告时间：3月28日14:45 - 16:15 报告地点：Room South Paris 摘要号：186O 英文标题：Pembrolizumab (Pembro) Plus Concurrent Chemoradiation Therapy (cCRT) in Unresectable Locally Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer (NSCLC): Final Analysis of KEYNOTE-799 中文标题：帕博利珠单抗+同步放化疗（cCRT）用于不可切除局部晚期非小细胞肺癌患者：KEYNOTE-799研究最终分析讲者：Martin Reck丨德国Grosshansdorf肺病诊所摘要号：187O 英文标题：A Multifactorial Score to Predict Surgical Complexity of Lung Resection Following Neoadjuvant Chemo-Immunotherapy 中文标题：预测新辅助化疗/免疫治疗后肺切除术的手术复杂性的多因素评分讲者：Marco Nardini丨英国利兹教学医院 NHS 基金会摘要号：188O 英文标题：Patient-reported outcomes (PROs) with perioperative durvalumab in resectable NSCLC (AEGEAN) 中文标题：AEGEAN研究中围手术度伐利尤单抗治疗可切除非小细胞肺癌的患者报告结局（PROs）结果讲者：Giulia Pasello丨意大利帕多瓦大学微型口头报告（Mini Oral）微型口头报告专场1 报告时间：3月27日16:00-17:05 报告地点：Room South Paris 摘要号：5MO 英文标题：First-line adagrasib (ADA) with pembrolizumab (PEMBRO) in patients (pts) with advanced/metastatic KRAS G12C-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) and PD-L1 ≥50% from the phase 2 portion of KRYSTAL-7 中文标题：Adagrasib联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变晚期/转移性非小细胞肺癌患者：KRYSTAL-7研究的II期部分讲者：Marina C. Garassino丨芝加哥大学医学院摘要号：6MO 英文标题：Safety and clinical activity of daraxonrasib (RMC-6236) in RAS mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) 中文标题：Daraxonrasib治疗RAS突变非小细胞肺癌的安全性和临床活性讲者：Salman R. Punekar丨纽约大学朗格尼医院摘要号：7MO 英文标题：A phase II trial of tobemstomig (tobe) + platinum-based chemotherapy (chemo) vs pembrolizumab (pembro) + chemo in patients (pts) with untreated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) 中文标题：一项II期试验：tobemstomig+铂化疗vs帕博利珠单抗+化疗一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者讲者：Ernest Nadal丨西班牙加泰罗尼亚肿瘤研究所（ICO）摘要号：8MO 英文标题：Subcutaneous (SC) Versus Intravenous (IV) Pembrolizumab (Pembro) Plus Chemotherapy (CT) in Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer (mNSCLC): Phase 3 MK-3475A-D77 Trial 中文标题：III期MK-3475A-D77试验：皮下注射vs静脉注射帕博利珠单抗联合化疗用于转移性非小细胞肺癌患者讲者：Enriqueta Felip丨西班牙瓦尔德希伯伦大学医院摘要号：9MO 英文标题：Amivantamab, lazertinib and bevacizumab in EGFR-mutant advanced NSCLC with acquired resistance to 3rd generation EGFR-TKI - Final results from the phase II ETOP AMAZE-lung trial 中文标题：埃万妥单抗、拉泽替尼和贝伐珠单抗用于对第三代EGFR-TKI产生获得性耐药的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者：II期ETOP AMAZE-lung试验最终结果讲者：Ross A. Soo丨新加坡国立大学癌症研究所摘要号：10MO 英文标题：Preventing Moderate to Severe Dermatologic Adverse Events in First-line EGFR-mutant Advanced NSCLC Treated with Amivantamab Plus Lazertinib: Early Success of the COCOON Trial 中文标题：预防EGFR突变晚期NSCLC患者接受埃万妥单抗+拉泽替尼一线治疗时发生中重度皮肤不良事件：COCOON试验的早期成功结果讲者：Nicolas Girard丨法国巴黎居里研究所微型口头报告专场2 日期：3月28日08:25 - 09:45 地点：Room South Paris 摘要号：262MO 英文标题：Real-World Validation of Artificial Intelligence-defined Lung Nodule Malignancy Score (qXR-LNMS) in Predicting Risk of Lung Cancer 中文标题：人工智能定义的肺结节恶性评分（qXR-LNMS）在预测肺癌风险中的真实世界验证结果讲者：Deniz Koksal丨土耳其Hacettepe大学摘要号：11MO 英文标题：AI-Based Prediction of Long-Term Survival in NSCLC Patients Treated with Immunotherapy: Insights from the Multicentric APOLLO11 Study 中文标题：在APOLLO11多中心研究中，基于人工智能预测接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者的长期生存讲者：Vanja Miskovic丨意大利米兰理工大学摘要号：297MO 英文标题：Patterns of disease progression with durvalumab (D) after concurrent chemoradiotherapy (cCRT) in limited-stage small-cell lung cancer (LS-SCLC): Results from ADRIATIC 中文标题：ADRIATIC研究：局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者同步放化疗（cCRT）后进行度伐利尤单抗治疗的疾病进展模式讲者：Suresh Senan丨荷兰阿姆斯特丹大学医学中心摘要号：239MO 英文标题：Stratification of pleural mesothelioma patients for combined immunotherapy based on sarcomatoid component and tumour microenvironment markers in the IFCT-MAPS2 study 中文标题：IFCT-MAPS2研究：基于肉瘤样成分和肿瘤微环境标志物对胸膜间皮瘤患者的免疫联合治疗进行分层讲者：Guillaume Tosato丨法国健康与医学研究所Cordeliers研究中心摘要号：135MO 英文标题：Grading system of Spread Through Air Spaces is an Independent Predictor of Recurrence in Stage I Invasive Non-Mucinous Adenocarcinoma 中文标题：气腔播散（STAS）分级系统是I期浸润性非黏液腺癌复发的独立预测因素讲者：Joonseok Lee丨韩国首尔国立大学Bundang医院摘要号：136MO 英文标题：Predictors of multidisciplinary tumor board adherence in stage III non small-cell lung cancer patients from a large multicenter study 中文标题：一项大型多中心研究中，III期非小细胞肺癌患者对多学科肿瘤治疗的依从性的预测因素讲者：Markus Joerger丨瑞士圣加仑州立医院摘要号：137MO 英文标题：Impact of cardiac substructure dose on cardiotoxicity and Overall Survival (OS) in Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer (ES-NSCLC) patients receiving Stereotactic Ablative Body Radiotherapy (SABR): data from the interim analysis of the LUNG HEART Study 中文标题：LUNG HEART研究中期分析：心脏亚结构剂量对接受立体定向放射治疗（SABR）的早期非小细胞肺癌患者心脏毒性和总生存的影响讲者：Marzia Cerrato丨都灵大学医学院肿瘤学系摘要号：189MO 英文标题：Perioperative Durvalumab in Addition to Neoadjuvant Chemotherapy in Patients With Stage IIIA(N2) Non–Small-Cell Lung Cancer – Final analysis of the trial SAKK 16/14 中文标题：新辅助化疗和围手术期度伐利尤单抗用于IIIA（N2）期非小细胞肺癌患者：SAKK 16/14试验最终分析讲者：Sacha I. Rothschild丨巴塞尔大学（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果临床3期临床2期临床终止

2025-01-17

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JPM 2025：下一个「重磅炸弹药物」诞生之地

在药物研发的历史长河中，分子胶技术的发展堪称一部跌宕起伏的传奇。1971年，环孢素A的发现为器官移植开启了新纪元，而1987年FK506的问世进一步夯实了分子胶在免疫抑制领域的基础。然而，这项技术真正的转折点来自一个意外——沙利度胺。这个药物在2010年被发现具有分子胶活性，它通过与Cereblon E3连接酶结合来降解特定蛋白质的机制，为这一领域带来了革命性的启示。从实验室的偶然发现到产业化的战略布局，分子胶技术走过了漫长而艰辛的道路。而今，在2025年的开年，当全球生物医药界的目光再次聚焦旧金山，第43届摩根大通医疗健康大会（JPM）的召开，标志着这项技术已经进入了一个全新的发展阶段。从Revolution Medicines令人瞩目的RMC-6236临床数据，到Monte Rosa与诺华达成22.5亿美元的合作，分子胶技术正以前所未有的速度推动药物研发的新范式，或将成为下一个「重磅炸弹药物」诞生之地。 1 Monte Rosa Therapeutics：突破之路蒙特罗莎是一家专注开发分子胶降解剂的创新药企，以阿尔卑斯山第二高峰命名，寓意攀登医药创新的巅峰。在第43届摩根大通医疗健康大会上，公司最新进展引发市场关注，股价强势反弹12.23%。图1 蒙特罗莎制药公司药物管线图片来源：蒙特罗莎制药公司官网目前，公司市值约3.8亿美元，产品管线包括：抗癌药物MRT-2359：已确定推荐2期剂量（0.5毫克/天，21天服用7天停药），并开展与前列腺癌、乳腺癌药物的联合治疗评估；自身免疫病药物MRT-6160；炎症药物MRT-8102。近期，两大利好提振市场信心： 1.入选纳斯达克生物技术指数； 2.与诺华达成超20亿美元级合作，显著增强研发实力。虽然目前亏损1.19亿美元，但这在生物科技初创企业中属正常现象。分析师给出12.67美元目标价，看好其发展前景。 2 中国力量：分子胶降解剂的创新探索标新生物标新生物是一家专注于开发口服蛋白降解小分子药物的生物科技公司，孵化自上海科技大学免疫化学研究所。公司聚焦肿瘤和自身免疫疾病等领域，致力于满足尚未被满足的临床需求。其独特的GlueTacs®双研发平台融合了分子胶和双功能降解剂技术，已成功推动多条分子胶降解剂管线进入临床阶段。图2 标新生物产品管线图片来源：标新生物官网标新生物拥有自主知识产权的E3泛素连接酶配体文库，结合高通量多维度实验数据和人工智能辅助的机器学习模型，指导药物设计。通过湿实验筛选，积累了大量分子胶构效关系的专有知识。其开发的分子胶管线具有高E3连接酶亲和力和高靶点选择性。目前，已有两条产品管线获得中美临床批准，其中GT919和GT929在对应的复发难治血液瘤适应症中显示出疗效，且安全可控，正在进一步临床推进中。在双功能降解剂领域，标新生物聚焦多种实体瘤和自身免疫疾病，重点关注现有疗法无效或耐药的细分患者群体。通过将专有的E3泛素连接酶配体与连接子和靶蛋白配体结合，开发出降解选择性高、口服生物利用度优异的候选化合物。这些项目正陆续进入临床前研究阶段。标新生物的GlueTacs®双研发平台还拥有大量可用于抗体偶联降解剂的有效载荷候选分子，在多种血液瘤和实体瘤中展现了优秀的体内外活性。达歌生物在全球分子胶降解剂的创新竞赛中，达歌生物正展现出独特实力。这家中国领先的分子胶研发企业已构建了超过1万种化合物的专利分子胶库，并建立了创新的双轨筛选系统，结合表型和蛋白质组学方法发掘新靶点，通过基因敲除细胞株和CRBN人源化小鼠进行严格验证。在研发突破方面，达歌已将两个全新靶点Protein A和WEE1推进至临床前研究，前者有望成为继来那度胺后的又一重磅产品，后者则有望克服传统抑制剂的选择性和毒性难题。图3 达歌生物管线图片来源：达歌生物官网分迪药业分迪药业是一家位于中国成都的制药公司，专注于开发创新的靶向蛋白降解剂，特别是分子胶药物。图4 分迪药业研发管线图片来源：分迪药业官网分迪药业的代表性产品FD-001是一种口服分子胶药物，旨在治疗急性髓系白血病、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤。该药物是通过分迪药业的“ProDeDrug”分子胶合理设计平台开发的。临床前研究显示，FD-001在小鼠异种移植模型中具有显著的抗肿瘤活性。2023年6月，FD-001获得中国国家药监局的临床试验批准，标志着分迪药业在分子胶药物研发领域取得了重要进展。 3 分子胶领域技术创新与临床进展在分子胶技术的发展历程中，近几年可谓是技术创新与临床突破并驾齐驱的关键时期。从设计策略的革新到临床数据的突破，这一领域正在经历前所未有的发展机遇。从分子机制来看，大环内酯类和酮类抗生素确实可以被视为一种早期的“分子胶”范例。图5 三个大环类天然化合物的三元复合物晶体结构图片来源：参考资料7 在设计策略方面，研发人员开创了多元化的技术路径。以大环内酯类药物骨架为基础的结构导向设计策略，不仅提高了分子胶的选择性，也显著改善了其药代动力学特性。 “化学手柄”策略的提出，更是为多靶点开发开辟了新途径，这种模块化的设计理念大大加快了先导化合物的优化速度。最近化学顶刊JACS就刊发了最新成果：“自组装纳米分子胶，可在癌症治疗中实现GSH/H₂O₂触发的靶向蛋白质降解”。就像是在分子世界中设计了一个精密的“钓鱼竿”：化学手柄就是钓钩，而目标蛋白就是我们要捕获的“鱼”。这种设计的精妙之处在于其模块化的思路。首先，科学家们会选择一个能够精确识别目标蛋白的小分子配体，这就像是选择了合适的“鱼饵”。然后，他们在这个配体上巧妙地引入化学手柄（比如富马酸酯基），这个手柄能够与细胞中的E3泛素连接酶形成稳定的共价键。这就像是在鱼饵上安装了一个特殊的机关，可以将捕获的“鱼”（目标蛋白）送到细胞的“加工厂”（蛋白酶体）进行处理。在实践中，这种策略已经取得了令人振奋的成果。研究人员成功地将这种“化学钓竿”应用于多种癌症治疗靶点，比如FGFR、TBK1和Bcr-Abl等。与此同时，从虚拟筛选到高通量筛选，再到DNA编码库技术，多样化的E3 ligase筛选方法为分子胶的靶向性提供了有力支撑。技术平台的创新同样令人瞩目。分子内双价胶的出现堪称一个里程碑式的突破，其皮摩尔级别的降解效率刷新了人们对分子胶潜力的认知。双功能分子胶的开发则开启了多靶点协同治疗的新范式，特别是在复杂疾病的治疗中展现出独特优势。人工智能的引入更是为分子胶的设计注入了新活力，AI辅助药物设计平台不仅加速了先导化合物的发现，也提高了优化的效率。图6 IBG1同时结合BRD4的两个溴域，并将BRD4黏附到DCAF16上图片来源：Naure 在临床进展方面，Pin Therapeutics的CK1α降解剂项目展现出令人振奋的前景。通过TR-FRET技术，研究人员不仅验证了三元复合物的形成，更在动物实验中实现了超过90%的CK1α降解率。特别值得一提的是，其8,333的治疗指数远超传统的MDM2抑制剂，为安全性问题的解决提供了新思路。其他临床项目同样捷报频传。BMS的BMS-986470项目启动了涵盖184例患者的大规模I期试验，这是分子胶领域迄今为止最大规模的临床研究之一。诺华的WIZ分子胶在镰状细胞病治疗中的初步数据也展现出突破性的治疗潜力，为这一困扰医学界多年的疾病带来了新的希望。这些技术创新与临床进展的密集涌现，标志着分子胶技术正在从概念验证阶段迈向实际应用。随着更多临床数据的积累和技术平台的持续优化，这一领域有望在未来几年内诞生突破性的新药。 4 结语从2025年初的摩根大通医疗健康大会到全年的研发进展，分子胶降解剂领域展现出强劲的发展势头，该领域在2024—2025年间实现了从概念验证到临床应用的重要跨越。IBG技术的突破性进展为该领域注入了新的活力，也为未来药物开发提供了新的方向。随着技术的不断成熟和商业化进程的推进，分子胶有望在更广泛的疾病治疗领域发挥重要作用。参考文献 [1]Monte Rosa Therapeutics.Monte Rosa Therapeutics Provides Development Progress Update.https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-provides-development-progress-update,2024. [2]标新生物.上海科技大学孵化企业标新生物完成超亿元Pre-A轮融资.https://36kr.com/p/1480173950694149,2024. [3]Nature.Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues[J].Nature,2024,doi:10.1038/s41586-024-07089-6. [4]Chemical Abstracts Service.Molecular glues and induced proximity:solving the undruggable.https://www.cas.org/resources/cas-insights/molecular-glues-protein-degraders,2024. [5]Molecular glue-mediated targeted protein degradation:A novel strategy in small-molecule drug development https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11409024/ [6]第43届摩根大通医疗健康大会会议资料https://www.jpmorgan.com/about-us/events-conferences/health-care-conference [7]药物中的分子胶https://html.rhhz.net/YXXB/html/20211010.htm [8]Degron Therapeutics与武田制药达成12亿美元分子胶降解剂研发合作https://www.degrontx.com.cn/DegronNews-34.html [9]Cyrustx公司官网：http://www.cyrustx.com/kr/about/cyabout.php [10]SK Life Science Labs降解剂管线https://sklslabs.com/science/#pipeline [11]好事成双Orum接连与BMS，Vertex合作开发降解剂https://www.orumrx.com/pipeline-page 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

蛋白降解靶向嵌合体临床1期临床申请信使RNA

100 项与 Daraxonrasib 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性胰腺导管腺癌	临床3期	美国	Revolution Medicines, Inc.	2024-10-16
转移性胰腺导管腺癌	临床3期	波多黎各	Revolution Medicines, Inc.	2024-10-16
转移性结直肠癌	临床2期	美国	Revolution Medicines, Inc.	2024-05-24
KRAS G12D突变实体瘤	临床2期	美国	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18
KRAS G12D突变实体瘤	临床2期	法国	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18
KRAS G12D突变实体瘤	临床2期	德国	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18
KRAS G12D突变实体瘤	临床2期	意大利	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18
KRAS G12D突变实体瘤	临床2期	荷兰	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18
KRAS G12D突变实体瘤	临床2期	西班牙	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18
RAS突变非小细胞肺癌	临床2期	美国	Revolution Medicines, Inc.	2024-01-18

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05379985 (RMC-6236-001, GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	胰腺导管腺癌 \| 非小细胞肺癌	436	RMC-6236 monotherapy (KRAS G12X + PDAC)	獵窪鏇鹹觸願窪積衊顧(願窪網鬱網餘壓獵壓醖) = 選艱憲鬱製齋襯醖繭範鹽鹽廠積蓋壓壓糧鏇顧 (遞選餘顧鑰膚鏇糧壓淵, 8.5 ~ NE) 更多	积极	2024-12-02
				RMC-6236 monotherapy (RAS mutation + PDAC)	獵窪鏇鹹觸願窪積衊顧(願窪網鬱網餘壓獵壓醖) = 選齋範構鑰觸廠鏇膚繭鹽鹽廠積蓋壓壓糧鏇顧 (遞選餘顧鑰膚鏇糧壓淵, 5.9 ~ NE) 更多
NCT06128551 (RMC-6291-101, GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	KRAS G12C突变的实体瘤 \| 结直肠癌 RAS G12C mutant	74	RMC-6291 + RMC-6236	繭憲壓鬱憲齋築簾鬱觸(製顧襯鹹艱廠襯鹽簾顧) = 構鹽鏇膚壓範襯網蓋鹹築膚艱窪網襯醖繭夢憲 (壓範積願願鏇築憲衊積 ) 更多	积极	2024-12-02
				RMC-6291 + RMC-6236 (CRC)	繭憲壓鬱憲齋築簾鬱觸(製顧襯鹹艱廠襯鹽簾顧) = 遞淵積網顧鹽夢鑰餘淵築膚艱窪網襯醖繭夢憲 (壓範積願願鏇築憲衊積 ) 更多
RMC-LUNG-101B (GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌一线 RAS mutant	20	RMC-6236 + Pembrolizumab	餘鬱襯鹹簾繭鹽簾襯積(艱鹹醖鑰襯艱繭夢獵觸) = 鬱廠醖艱觸積壓襯鏇鏇繭築齋願範鹽鏇網選廠 (鬱顧夢網願醖範鏇襯鹹 )	积极	2024-12-02
NCT05379985 (RMC-6236-001, Company_Website) 人工标引	临床1期	晚期胰腺导管腺癌二线 \| 三线 \| 末线 RAS mutations \| KRAS G12X mutation	127	RMC-6236 (harboring a KRAS G12X mutation in the second-line (2L) setting)	築鹹衊觸製製鹽網糧憲(鹹醖壓衊製鬱廠繭顧壓) = The most common TRAEs were rash and GI-related toxicities that were primarily Grade 1 or 2 in severity. The most common reported Grade ≥3 TRAEs were rash (8%), stomatitis (3%), and diarrhea (2%). 憲醖齋衊醖艱遞襯窪獵 (餘壓襯鹹鏇窪鹹蓋選鏇 )	积极	2024-10-23
				RMC-6236 (harboring any RAS mutation in the 2L setting)
NCT05379985 (WCLC2024)	临床1期	肺癌 RRAS \| RRAS2	-	RMC-6236 (RRAS Q87L mutation)	窪選顧構獵構繭築蓋構(廠築築遞夢蓋艱築遞鏇) = Enhanced ERK phosphorylation was only observed in HBEC-RRASQ87L cells 鬱鹹獵蓋膚醖糧憲夢築 (顧糧廠淵艱餘夢淵鏇鹹 )	积极	2024-09-09
				RMC-6236 (RRAS2 Q72L mutation)
NCT05379985 (NEWS) 人工标引	临床1期	胰腺导管癌 KRAS G12X	127	RMC-6236	簾簾築築壓廠鬱壓構襯(壓觸積襯範觸築醖淵鹹) = 遞襯衊淵鹽築齋鹽遞鑰網糧廠糧獵夢選壓獵窪 (顧廠廠鬱淵顧淵觸夢鏇 ) 更多	积极	2024-07-15
NCT05379985 (ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1期	KRAS突变非小细胞肺癌 \| KRAS突变胰腺导管腺癌 KRAS Mutation	33	RMC-6236 (KRASG12X PDAC)	廠廠齋獵鑰鬱壓顧積蓋(膚鏇網壓鏇鑰衊鹽積網) = occurring in ≥10% of patients were rash (52%), diarrhea (21%), nausea (21%), and vomiting (15%) 選願獵製簾鏇簾範範鹹 (選廠製構壓膚餘簾鑰壓 ) 更多	积极	2023-10-22
				RMC-6236 (KRASG12X NSCLC)