Cetagliptin Phosphate

编者按：糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病。根据国际糖尿病联合会（IDF）最新数据，全球范围内近1/9的成人（5.89亿）患有糖尿病。过去一百多年来，糖尿病的治疗格局发生了巨大的变化，从科学领域的突破，到一系列创新疗法的涌现，为数以亿计的患者带来新生。作为全球药物研发创新的赋能者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款糖尿病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过一体化CRDMO服务平台，助力全球合作伙伴加速多款包括糖尿病在内的各类疾病创新疗法的研发进程、造福病患。 发现胰岛素 19世纪末，科学家发现胰腺中可能存在某种能“平衡血糖”的特殊物质，由此开启了对糖尿病的科学认知。1921年，这一“特殊物质”的真实面目水落石出。外科医生Frederick Banting从实验狗的胰岛组织中成功提取出一种能迅速降低血糖的成分。随后，他与生理学家John Macleod合作，最终制备出可用于人体的胰岛素。这一开创性成果使两人在仅仅两年后便荣获诺贝尔生理学或医学奖。 在早期，胰岛素的生产面临诸多困难，直到重组DNA技术的出现改变了这一局面。借助该技术，科学家能够利用细菌高效生产胰岛素，从而大幅提升了产量。1982年10月，美国FDA批准了首个生物合成人胰岛素产品——优泌林（Humulin）上市。此后，多种胰岛素类似物相继获批，为糖尿病患者的血糖控制提供了有力工具。 胰岛素类似物的出现深刻改变了糖尿病的治疗格局，尤其使原本致命的1型糖尿病转变为可控的慢性疾病。在长期研究中，科学界逐步明确糖尿病存在两种不同的发病机制：1型糖尿病是因免疫系统错误攻击并破坏胰岛β细胞，导致胰岛素分泌严重不足；2型糖尿病则主要由于胰岛素抵抗引起胰岛素敏感性下降，并伴随胰岛β细胞功能减退。 在胰岛素被发现之前，1型糖尿病几乎等同于绝症。根据美国医生Elliott Joslin于1910年记录的临床数据，大多数1型糖尿病患儿在确诊后仅能存活约1.4年。相比之下，2型糖尿病症状虽相对“温和”，但患者后期仍会面临多种并发症风险，并常因之过早离世。针对2型糖尿病的复杂机制，科学界已识别出多个治疗靶点，并据此开发出多种不同作用机制的疗法。 图片来源：123RF 口服降糖药物时代开启 在2型糖尿病的治疗策略中，一种重要思路是通过药物激发人体自主调节血糖的能力。 20世纪40年代末，德国研究人员观察到实验动物在使用某种抗菌磺胺药后出现低血糖反应。起初这一现象被视为偶然，但随后法国科学家Marcel Janbon及其团队证实，该类化合物确实能够刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而降低血糖。基于此发现，第一类口服降糖药——磺脲类药物正式问世。 磺脲类药物的作用机制在于其能与胰岛β细胞表面的ATP敏感性钾通道结合，引发细胞膜去极化，进而促进胰岛素释放。相比于注射胰岛素，这一机制简单有效，使患者摆脱了依赖注射的给药方式，通过口服即可维持血糖稳定。 几乎在同一时期，另一种治疗路径也逐渐兴起。20世纪50年代，双胍类化合物进入科学家的视野。事实上，早在数十年前，研究人员就发现胍类物质具有降糖效果，但因毒性较强而无法应用于临床。作为其衍生物，双胍类药物不仅能够有效降低血糖，还可减少肝脏的升糖作用、增强肌肉对葡萄糖的摄取，从而改善机体对胰岛素的敏感性。 在众多双胍类药物中，二甲双胍展现出独特的临床价值。研究显示，它不仅能有效控制血糖，还可显著降低心肌梗死发生风险及总体死亡率，从而拓展了降糖药物的应用范围。如今，这款经典药物已超越糖尿病治疗领域，其在心血管疾病、肿瘤乃至抗衰老方面的潜力正受到越来越多关注。 全身性代谢调控思路带来全新疗法 随着分析技术的不断进步，科学界逐渐认识到糖尿病或许不仅是“血糖病”，更可能反映了整个代谢系统的失衡。这一观念的转变促使研究者将目光投向胰腺以外的器官，寻找新的治疗靶点。 19世纪30年代，比利时科学家从树皮中提取出一种晶体化合物——根皮苷。他们最初希望验证其是否可用于治疗发热，却意外发现实验动物的尿液变“甜”了。约半个世纪后，这一现象在犬类实验中得到了确认。 根皮苷看似“诱发”了类似糖尿病的症状，但有研究者提出：如果它能促使糖分随尿液排出，或许正是由于阻断了肾脏对葡萄糖的重吸收，从而可能具备降糖潜力。 到了20世纪70年代，随着蛋白质分析技术的发展，科学家发现了钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）家族，其中SGLT2在肾脏近端小管中负责约90%的葡萄糖重吸收。当SGLT2被抑制时，会出现与根皮苷作用几乎一致的效果——即尿液中出现葡萄糖。后续研究证实，根皮苷正是通过抑制SGLT1与SGLT2的功能而产生上述作用。 尽管根皮苷因结构不稳定、作用靶点不专一而无法直接用于临床，但它验证了通过调控SGLT2来影响肾脏葡萄糖重吸收这一策略的可行性。此后，多家药企通过改造根皮苷的糖苷结构，成功研发出稳定、可口服的选择性SGLT2抑制剂。 2013年，Invokana（卡纳格列净，canagliflozin）成为首个获FDA批准的SGLT2抑制剂；此后，Farxiga/Forxiga（达格列净，dapagliflozin）、Jardiance（恩格列净，empagliflozin）、Steglatro（艾托格列净，ertugliflozin）、Brenzavvy（贝格列净，bexagliflozin）等SGLT2抑制剂相继获FDA批准治疗2型糖尿病。在中国，也有瑞沁️（恒格列净）、惠优静（加格列净）等SGLT2抑制剂陆续获批上市。 最初，这类药物被视为单纯的“排糖药”，但临床研究却揭示出更多附加益处：它们不仅能有效控制血糖，还显著降低了糖尿病患者的心力衰竭风险，并延缓了肾功能衰退的进程。SGLT2抑制剂不仅突破了传统降糖药物的认知边界，也让心肾保护确立为评估新型降糖药疗效的重要维度。 图片来源：123RF 近半个世纪的GLP-1探索之旅 治疗2型糖尿病的另一类关键靶点位于人体肠道。 1932年，比利时生理学家Jean La Barre在实验中发现，将动物的肠道提取物注射给另一动物后，能刺激后者胰岛素分泌。La Barre将这种假想中的物质命名为“肠促胰岛素”，意为促进胰岛素分泌的因子。然而，由于当时缺乏直接证据，这一超前观点逐渐被遗忘，直到四十多年后才被重新关注。 20世纪70年代末，麻省总医院的内分泌学家Joel Habener博士带领团队研究编码胰高血糖素的基因。借助刚兴起的重组DNA技术，他们成功克隆出胰高血糖素前体基因序列。令人意外的是，该基因不仅编码胰高血糖素，还包含一段此前未知的肽序列。研究团队推测，该基因在不同组织中可能被加工成不同激素。 1982年，Habener团队在论文中证实了这一推测，确定肠道中分泌的一种激素能够促进胰岛素释放并降低血糖，并将其命名为胰高血糖素样肽（简称GLP）。 随后几年间，Habener实验室陆续取得关键突破：确定了GLP-1的活性片段GLP-1(7-37)，并阐明其能以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌；发现GLP-1不仅能促进胰岛素分泌，还可刺激胰岛β细胞增殖。几乎同时，丹麦医生Jens Holst也独立证实了GLP-1的存在及其降糖作用。 至此，La Barre半个多世纪前的猜想终获验证，GLP-1正式成为治疗2型糖尿病的潜力靶点。 然而，GLP-1疗法的早期研究面临挑战：天然GLP-1在体内半衰期仅几分钟，会迅速被二肽基肽酶-4降解，导致直接注射无法实现有效治疗。 为此，科学家沿两条路径展开探索：一是研发DPP-4抑制剂，延长内源性GLP-1的作用时间；二是设计更稳定的GLP-1类似物，提升其在体内的持久性。 最终，这两条路线均取得了重要成果。 2006年，首个DPP-4抑制剂Januvia（西他列汀，sitagliptin）获FDA批准上市。它可延长体内GLP-1的作用时间，温和地促进胰岛素分泌。此后数年，Onglyza（沙格列汀，saxagliptin）、Tradjenta（利格列汀，linagliptin）、Nesina（阿格列汀，alogliptin）、瑞泽唐（瑞格列汀）、倍长平（考格列汀）、信立汀（福格列汀）、盛捷维（森格列汀）、善泽平（普卢格列汀）等DPP-4抑制剂获批，为2型糖尿病患者提供了多种新治疗选择。 对另一条路线的研究则从毒蜥中获得灵感，实现了关键突破。 美国内分泌学家John Eng博士研究发现，一种生活在沙漠中的蜥蜴唾液中的激素exendin-4与GLP-1极为相似，但稳定性更高。经过人工合成，这一发现最终转化成全球首款GLP-1受体激动剂Byetta（艾塞那肽，exenatide），其于2005年获FDA批准上市，揭开了糖尿病治疗新的一页。 Byetta仍需要每日注射两次，部分患者还会产生不良反应。研究者因此继续改良GLP-1的分子结构。诺和诺德的科学家Lotte Knudsen博士领导团队在分子上添加脂肪酸链，使其能与血液中的白蛋白可逆性结合，进而避免DPP-4的降解、延长药物在体内的寿命。由此开发的Victoza（利拉鲁肽，liraglutide）于2010年获批，成为首个每日注射一次的GLP-1类药物。 突破还在继续。Knudsen团队进一步优化分子，使新药半衰期达到165小时——每周注射一次的GLP-1类似物Ozempic（司美格鲁肽，semaglutide）诞生了。它在2017年获批治疗2型糖尿病。不久后，口服版本司美格鲁肽（商品名Rybelsus）也获批上市，治疗2型糖尿病。 接着，GLP-1药物进入了“双靶点”时代。礼来研发的Mounjaro（替尔泊肽，tirzepatide）在GLP-1基础上增加了另一种激素——葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），其能同时作用于两条肠促胰岛素通路，进一步改善血糖控制。2022年，该药获批用于治疗2型糖尿病。 图片来源：123RF 另外，还有数款GLP-1受体激动剂类药物获批上市，包括Adlyxin（利司那肽，lixisenatide）、Trulicity（杜拉鲁肽，dulaglutide）、Tanzeum（阿必鲁肽，albiglutide）、孚来美（洛塞那肽）等。 回望GLP-1的探索之路，科学家们历时近半个世纪，将一种最初的肠道激素，塑造成了彻底改变全球糖尿病治疗格局的明星分子。如今，GLP-1类药物不仅为数千万2型糖尿病患者提供了有效的血糖管理方案，在体重控制方面也正在展现出显著效果。它的潜力远未被完全挖掘。 一体化CRDMO平台赋能糖尿病新药研发 回望过去一个世纪，从胰岛素的发现到一系列疗法的演变，糖尿病治疗领域的持续突破为数以亿计的患者带来新生。 仅在过去25年间，就有数十款2型糖尿病创新疗法获批。除了前文介绍的疗法外，还包括小分子药物Welchol（考来维仑，colesevelam）、Starlix（那替列酮，nateglinide)、多肽药物Symlin（醋酸普兰林肽，pramlintide acetate）等；在中国，也有华堂宁（多格列艾汀）、双洛平（西格列他钠）等基于不同机制的创新疗法问世，丰富了2型糖尿病患者的治疗选择。此外，还有多款创新药旨在治疗2型糖尿病相关并发症，例如Kerendia（非奈利酮，finerenone）能够降低与2型糖尿病相关的慢性肾脏疾病的肾脏及心脏并发症风险。 另值得一提的是，1型糖尿病患者也在近期迎来创新疗法的获批，包括Tzield（替利珠单抗，teplizumab）、细胞疗法Lantidra（donislecel）等。 作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴在25年发展历程中为其中多款疗法提供赋能，助力全球合作伙伴的创新疗法来到患者身边。 长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力更多药物加速问世。 以GLP-1药物为例，在GLP-1药物开发热潮到来之前，药明康德旗下的WuXi TIDES早已围绕多肽药物建立了一体化CRDMO平台，提供包括线性、环状和高度修饰的多肽，以及非天然氨基酸、连接子、毒素和多肽偶联物的合成服务，支持从药物发现、CMC开发到商业化生产的各个阶段，助力合作伙伴更高效地为患者提供新一代GLP-1疗法。 展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发基地与生产网络，凭借独特的一体化、端到端CRDMO模式，持续推动新一代糖尿病药物的开发进程，造福全球患者。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。尿液变甜的疾病早在3000多年前，古埃及的医生在纸草文献中记载了一种奇特的病症。患者“多尿、消瘦”，他们的尿液还能引来蚂蚁，因此被称作“蜜尿病”。公元二世纪，古希腊医师阿莱泰乌斯（Aretaeus）则以“diabetes”一词来形容患者体内液体似乎不断流失的状态。这些零散的临床观察，构成了人类对糖尿病古老的描述。17世纪，英国医生托马斯·威尔斯（Thomas Willis）提出了“diabetes mellitus”一词从医学上特指这类让尿液变甜的疾病，即“糖尿病”。但在当时，研究者们并不清楚身体为何会失去对糖的控制。直到19世纪末，糖尿病的根源开始有了眉目。科学家发现胰腺中可能存在某种能“平衡血糖”的特殊物质。1921年，这种“神秘因子”水落石出。外科医生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）在实验狗的胰岛组织中，提取到了能迅速降低血糖的成分。随后，与生理学家约翰·麦克劳德（John Macleod）合作，他们制得了可用于人体的胰岛素。凭借这项开创性的发现，两人在仅仅两年后就获得了诺贝尔生理学或医学奖。▲胰岛素分子结构（图片来源：PubChem）胰岛素的发现是糖尿病治疗史上的重要里程碑。不过在早期，胰岛素的生产困难重重，直到重组DNA技术的出现改变了这一局面。利用该技术，研究者能利用细菌来生产胰岛素，大幅提升了胰岛素的产量。1982年10月，美国FDA批准了优泌林（Humulin）上市，这是首个生物合成人胰岛素产品。此后，多种胰岛素类似物陆续获批，帮助糖尿病患者控制血糖。胰岛素类似物的出现彻底改写了糖尿病的治疗格局，尤其是将致命的1型糖尿病转变为可控慢性病。在漫长的研究历程中，科学界已经知道糖尿病包含了两种不同的机制：1型糖尿病由免疫系统错误攻击胰岛β细胞所导致，患者的胰岛β细胞被破坏，难以产生胰岛素；2型糖尿病则多源于胰岛素抵抗导致的胰岛素敏感性降低，以及胰岛β细胞功能减退。在发现胰岛素之前，1型糖尿病几乎是不治之症。根据美国医生埃利奥特·乔斯林（Elliott Joslin）在1910记录的临床数据，大部分1型糖尿病的患儿在确诊后的1.4年内就会死亡。2型糖尿病的症状相对“温和”，但患者后期也会面临多种并发症，常常过早死亡。针对2型糖尿病的致病机制，科学界已经发现了多个治疗靶点，这也催生了不同机制的疗法诞生。图片来源：123RF开创口服药物“降糖”时代其中一条治疗2型糖尿病的策略，是通过口服药物来刺激身体自身调节血糖的能力。20世纪40年代末，德国研究人员在实验中意外发现，一些实验动物在服用抗菌磺胺药后出现了低血糖反应。起初他们认为这只是偶然，但随后法国科学家马塞尔·雅诺（Marcel Janbon）等人证实，这类化合物能够刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而降低血糖。于是，一类全新的降糖药——磺脲类（sulfonylureas）药物诞生了。磺脲类药物通过与胰岛β细胞表面ATP敏感性钾通道结合，使细胞膜去极化，从而促进胰岛素的释放。相比于注射胰岛素，这一机制简单而有效，让患者无需注射即可维持血糖水平。几乎同一时期，另一条治疗思路也在悄然萌芽。20世纪50年代，双胍类（biguanides）化合物引起了科学家们的关注。早在数十年前，就有科学家观察到胍类（guanidine）能降低血糖，只可惜其毒性过强，不得不弃用。作为其衍生物，双胍类化合物不仅能降低血糖，还能减少肝脏的升糖作用、增加肌肉对葡萄糖的摄取，从而改善胰岛素敏感性。二甲双胍分子结构（图片来源：PubChem）在双胍类药物中，二甲双胍表现出独特优势。临床证据显示，二甲双胍不仅能有效控制血糖，还能显著降低心肌梗死和总死亡风险，这也让这类降糖药有了新用途。如今，这款“老药”的潜在适应症早已超出糖尿病本身，其在心血管疾病、癌症乃至抗衰老领域的治疗前景受到广泛关注。从降糖到全身性代谢调控随着分析技术的发展，科学界逐渐认识到，糖尿病或许不只是“血糖病”，更可能反映了整个代谢系统的失衡。这种认识也促使人们在胰腺之外的器官中，找到治疗糖尿病的新靶点。19世纪30年代，比利时科学家从树皮中提取了一种晶体化合物——根皮苷（phlorizin）。他们起初想验证这种分子是否能用于治疗发热，结果却意外发现实验动物的尿液变“甜”了。大约半世纪后，这一结论在犬类实验中得到了确认。根皮苷看似“制造”了糖尿病症状，但有研究者推测：如果这种物质能主动促进糖分随尿液排出，那么它很可能阻断了肾脏对葡萄糖的重吸收，因此或许能降低血糖。进入上世纪70年代，随着蛋白分析技术发展，科学家发现了钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）家族，其中SGLT2在肾近端小管中负责约90%的葡萄糖再吸收。阻断SGLT2时，会出现与根皮苷几乎一致的效果——产生“糖尿”。于是，当科学家们回过头来分析根皮苷，他们发现这种分子正是抑制了SGLT1/2的功能。尽管根皮苷由于结构不稳定、靶点不单一，无法直接使用，但它证明了通过调控SGLT2蛋白来影响肾脏重吸收的可行性。此后，多家药企的研究团队也通过改造根皮苷的糖苷结构，合成了稳定、可口服的选择性SGLT2抑制剂。图片来源：123RF2013年，Invokana（卡纳格列净，canagliflozin）成为首个获FDA批准上市的SGLT2抑制剂；此后，FDA又相继批准Farxiga/Forxiga（达格列净，dapagliflozin）、Jardiance（恩格列净，empagliflozin）、Steglatro（艾托格列净，ertugliflozin）、Brenzavvy（贝格列净，bexagliflozin）等多款SGLT2抑制剂用于治疗2型糖尿病。在中国，也有瑞沁️（恒格列净，henagliflozin）、惠优静（加格列净，janagliflozin）等SGLT2抑制剂获批上市。最初，这些SGLT2抑制剂被视作单纯的“排糖药”，但临床研究却揭示了附加收益：它们不仅能有效控制血糖，还显著降低了糖尿病患者的心力衰竭风险，并且延缓了肾功能衰退。上述药物不仅突破了传统降糖药的认知框架，也让心肾保护成为评估新药疗效的重要指标。近半个世纪的GLP-1探索之旅治疗2型糖尿病的另一类靶点，位于人体的肠道中。1932年，比利时生理学家Jean La Barre在实验中观察到，将动物的肠道提取物注射给另一只动物，可以刺激后者的胰岛素分泌。La Barre将这种假想中的物质称为“incretin”，意为“促进分泌的因子”。不过，由于缺乏直接证据，这个过于超前的观点很快被遗忘，直到40多年后才被重新拾起。20世纪70年代末，麻省总医院的内分泌学家乔尔·哈本纳（Joel Habener）博士正带领团队研究编码胰高血糖素的基因。利用刚刚兴起的重组DNA技术，研究团队克隆出胰高血糖素前体基因的序列。令他们感到意外的是，这个基因编码的不仅有胰高血糖素，还有一类此前未知的肽序列。他们猜测，该基因在不同组织中可能被加工成不同激素。1982年，哈本纳团队在论文中证实了这一猜想。他们确认在肠道中分泌的激素可以促进胰岛素释放、降低血糖，并将其命名为胰高血糖素样肽（Glucagon-Like Peptides，简称GLPs）。接下来的几年，在哈本纳实验室，对这类激素的关键性研究突破陆续涌现。年轻的斯韦特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）博士确定了GLP-1的活性片段——GLP-1（7-37），明确了GLP-1能以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌；丹尼尔·德鲁克（Daniel Drucker）博士则进一步发现，GLP-1不仅是促胰岛素因子，还能促进胰岛β细胞的增殖。几乎同一时期，丹麦医生延斯·霍尔斯特（Jens Holst）也独立证实了GLP-1的存在及降糖作用。由此，La Barre在半个多世纪前的猜想落地，GLP-1成为治疗2型糖尿病的潜力靶点。不过，GLP-1疗法的早期探索也遇到了挑战。GLP-1在体内的半衰期只有几分钟，很快就被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。这意味着直接注射天然GLP-1无法实现有效的治疗。科学家们由此在两条平行路线上展开了探索：一条是寻找DPP-4抑制剂，让体内自身分泌的GLP-1更持久地发挥作用；另一条是设计更加稳定的GLP-1类似物，使其能在体内维持更久。最终，这两条路线都结出了硕果。图片来源：123RF2006年，首个DPP-4抑制剂Januvia（西他列汀，sitagliptin）正式获FDA批准上市。它通过延长体内GLP-1的作用时间，温和地促进胰岛素分泌，副作用少、低血糖风险低。此后数年，Onglyza（沙格列汀，saxagliptin）、Tradjenta（利格列汀，linagliptin）、Nesina（阿格列汀，alogliptin）、瑞泽唐（瑞格列汀，retagliptin）、倍长平（考格列汀，cofrogliptin）、信立汀（福格列汀，fotagliptin）、盛捷维（森格列汀，cetagliptin）、善泽平（普卢格列汀，prusogliptin）等DPP-4抑制剂分别获批，为2型糖尿病患者提供了多种治疗选择。与此同时，另一条路线的研究也从毒蜥中获得灵感，实现了关键突破。美国内分泌学家约翰·恩格（John Eng）博士在研究一种生活在沙漠中的蜥蜴时，发现其唾液中的激素exendin-4与GLP-1极为相似，但稳定性更高。经过人工合成与临床验证，这一发现最终催生了全球首款GLP-1受体激动剂——Byetta（艾塞那肽，exenatide）。Byetta于2005年获FDA批准上市，掀开了糖尿病治疗的新篇章。不过，Byetta需要每日注射两次，部分患者还会产生免疫反应。在此基础上，研究者继续改良GLP-1的分子结构。诺和诺德的科学家罗蒂·克努森（Lotte Knudsen）博士领导团队在分子上添加脂肪酸链，使其能与血液中的白蛋白可逆结合，从而避免DPP-4的降解、延长药物在体内的寿命。由此诞生的Victoza（利拉鲁肽，liraglutide）在2010年获批，成为首个每日一次注射的GLP-1药物，改善了患者的治疗体验。突破还在继续。克努森团队进一步优化分子，使新药半衰期达到165小时——每周只需注射一次的GLP-1类似物Ozempic（司美格鲁肽，semaglutide）就此诞生。它在2017年获批治疗2型糖尿病，随后又以Wegovy的商品名被批准用于肥胖治疗。不久后，司美格鲁肽口服版本（商品名Rybelsus）也获批上市，用于2型糖尿病的治疗。此后，GLP-1药物进入了“双靶点”时代。礼来公司研发的Mounjaro（替尔泊肽，tirzepatide）在GLP-1基础上增加了另一种激素——葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），能同时作用于两条肠促胰岛素通路，进一步改善血糖控制。2022年，Mounjaro获批用于2型糖尿病治疗，并于2023年以Zepbound的商品名被批准用于肥胖治疗。另外，还有数款GLP-1受体激动剂类药物获批上市，包括Adlyxin（利司那肽，lixisenatide）、Trulicity（杜拉鲁肽，dulaglutide）、Tanzeum（阿必鲁肽，albiglutide）、孚来美（洛塞那肽，loxenatide）等。回望GLP-1的探索历程，科学家们用近半个世纪的时间，把一种肠道激素变成了改变全球糖尿病治疗格局的明星分子。如今，GLP-1药物不仅帮助数千万2型糖尿病患者控制血糖，也展现出惊人的减重效果。正如研究先驱德鲁克博士所言，GLP-1的潜力远未被完全挖掘。一体化CRDMO平台赋能糖尿病新药研发根据世界卫生组织的数据，全球糖尿病患者数量达到8.3亿。回望过去一个世纪，从胰岛素的发现到一系列疗法的演变，糖尿病认知与治疗领域的持续突破为数以亿计的患者带来新生。仅在过去25年间，就有数十款以2型糖尿病为适应症的创新疗法获批。除了前文介绍的疗法外，还包括小分子药物Welchol（考来维仑，colesevelam）、Starlix（那替列酮，nateglinide)、多肽药物Symlin（醋酸普兰林肽，pramlintide acetate）等；在中国，也有华堂宁（多格列艾汀，dorzagliatin）、双洛平（西格列他钠，chiglitazar sodium）等基于不同机制的创新疗法问世，为2型糖尿病患者带来重生。此外，还有数款创新药旨在治疗2型糖尿病相关的并发症，例如Kerendia（非奈利酮，finerenone）能够降低与2型糖尿病相关的慢性肾脏疾病的肾脏和心脏并发症风险。值得一提的是，1型糖尿病患者也在近期迎来Tzield（替利珠单抗，teplizumab）、细胞疗法Lantidra（donislecel）等创新疗法的获批。作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴在25年发展历程中为其中多款疗法提供赋能，助力全球合作伙伴的创新疗法来到患者身边。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力更多药物加速问世。以GLP-1药物为例，在GLP-1药物开发热潮到来之前，药明康德旗下的WuXi TIDES早已围绕多肽药物建立了一体化CRDMO平台，提供包括线性、环状和高度修饰的多肽，以及非天然氨基酸、连接子、毒素和多肽偶联物的合成服务，支持从药物发现、CMC开发到商业化生产的各个阶段，助力合作伙伴更高效地为患者提供新一代GLP-1疗法。展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发基地与生产网络，凭借独特的一体化、端到端CRDMO模式，持续推动新一代糖尿病药物的开发进程，造福全球患者。参考资料：[1] Insulin: still a miracle after all these years. J Clin Invest. 2019 Jul 2;129(8):3045-3047. doi: 10.1172/JCI130310[2] 100 Years of Insulin. Retrieved November 11, 2025 from https://www.fda.gov/about-fda/fda-history-exhibits/100-years-insulin?utm_source=chatgpt.com[3] Type 2 diabetes mellitus - conventional therapies and future perspectives in innovative treatment. Biochem Biophys Rep. 2025 May 2;42:102037. doi: 10.1016/j.bbrep.2025.102037. [4] Advances in the management of type 2 diabetes in adults. BMJ Med. 2023 Sep 4;2(1):e000372. doi: 10.1136/bmjmed-2022-000372.[5] Drug Therapies for Diabetes. Int J Mol Sci. 2023 Dec 5;24(24):17147. doi: 10.3390/ijms242417147[6] Exendin-4: From lizard to laboratory...and beyond. Retrieved November 11, 2025, from https://www.nia.nih.gov/news/exendin-4-lizard-laboratory-and-beyond[7] GLP-1-based therapy for obesity. Retrieved November 11, 2025, from https://laskerfoundation.org/winners/glp-1-based-therapy-for-obesity/[8] Ducker, (2024). Discovery of GLP-1–Based Drugs for the Treatment of Obesity. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMcibr2409089免责声明：本文 仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗 方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。