Pure red cell aplasia (PRCA) is a syndrome characterized by normocytic normochromic anemia, reticulocytopenia, and reduced erythroid precursors in an otherwise normocellular bone marrow. It primarily affects erythropoiesis, while granulocytic and megakaryocytic lineages typically remain unaffected. First-line therapies for PRCA include corticosteroids (CS) and cyclosporine A（CsA). Although CS demonstrates high response rates, relapse frequently occurs upon dose reduction or discontinuation. CsA achieves response rates of 65%-87%, yet exhibits a delayed onset of action, often requiring 2-3 months to achieve transfusion independence. Sirolimus constitutes a second-line option, with additional therapeutic agents including methotrexate and cyclophosphamide.
Phosphatidylinositol 3-kinases (PI3Ks) represent a family of lipid kinases. The δ and γ isoforms are predominantly expressed in leukocytes and are frequently activated in various B-cell lymphomas, serving as the primary therapeutic targets for currently approved PI3K inhibitors in hematological malignancies. PI3K also plays a critical role in modulating cells of both the adaptive and innate immune systems. Studies indicate that engagement of multiple immune receptors on leukocytes triggers PI3K activation. Consequently, isoform-selective (δ or γ) or dual δ/γ inhibitors are being investigated for autoimmune conditions such as COPD, asthma, allergies, and Sjögren's syndrome. Leniolisib, the first oral PI3Kδ inhibitor approved by the FDA for immunodeficiency, exemplifies this therapeutic strategy. Several other PI3K-targeting agents are under clinical evaluation, including Parsaclisib (Phase II trial in relapsed/refractory autoimmune hemolytic anemia) and Linperlisib (Phase I trial in relapsed/refractory AIHA).
T-lymphocyte dysfunction is a pivotal factor in PRCA pathogenesis. RNA sequencing analyses have revealed significant upregulation of genes associated with the PI3K/AKT/mTOR pathway in bone marrow CD8+ T lymphocytes of patients with acquired PRCA, suggesting that targeting this pathway may represent a novel therapeutic strategy. Linperlisib, a highly selective PI3Kδ inhibitor approved for relapsed/refractory follicular lymphoma, suppresses PI3Kδ protein expression and reduces AKT phosphorylation, thereby inducing apoptosis and inhibiting lymphocyte proliferation. In 2024, a seminal report documented rapid responses and manageable tolerability with Linperlisib in four patients with acquired PRCA.
Currently, no cohort studies have been conducted on Linperlisib for PRCA treatment. This study seeks to characterize the dosing regimen, efficacy, and safety profile of Linperlisib in relapsed/refractory pure red cell aplasia.

开始日期2025-09-01

申办/合作机构

北京协和医院

NCT06981988

/ Not yet recruiting临床1/2期

A Study to Explore the Dosage and Efficacy of Linperlisib in Combination With Rituximab and to Validate the Efficacy of Linperlisib in Patients With Relapsed/Refractory Indolent NHL

The study is being conducted to evaluate the reasonable dosage, efficacy and safety of Linperlisib in combination with rituximab in subjects with relapsed/refractory (R/R) indolent non-hodgkin lymphoma(NHL) in adults.

开始日期2025-06-01

申办/合作机构

江苏恒瑞医药股份有限公司

NCT06793956

/ Recruiting临床1期IIT

Open-Label, Phase Ib Study of Sintilimab and Linperlisib Combination Treatment in Patients with Relapsed or Refractory Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma (NKTCL)

This is an open-label, phase Ib study evaluating the combination treatment of sintilimab and linperlisib in patients with relapsed or refractory extranodal natural killer/T-cell lymphoma (NKTCL).

开始日期2025-02-21

申办/合作机构

中山大学

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2025-06-13·MEDICINE

Linperlisib causing high blood sugar and hyponatremia, leading to facial nerve paralysis and muscle nerve damage: A rare case report

Article

作者: Jiang, Yu-cai ; Zhao, Cheng-fei ; Zheng, Lin-lin

Rationale::

Linperlisib is a highly selective small-molecule inhibitor of phosphatidylinositol-3-kinase delta for the treatment of relapsed/refractory follicular lymphoma.

Patient concerns::

The patient was a 64-year-old male with peripheral T-cell lymphoma and diabetes mellitus who experienced hyperglycemia, hyponatremia, facial palsy, and myalgia during linperlisib treatment.

Diagnoses::

Drug-induced high blood sugar and hyponatremia.

Interventions::

Active management of hyperglycemia during hospitalization and hyponatremia was corrected with active symptomatic treatment.

Outcomes::

During hospitalization, the patient’s hyperglycemia and hyponatremia were effectively managed through active symptomatic treatment. However, following a reduction in the linperlisib dose, the patient developed recurrent hyperglycemia, hyponatremia, and new-onset myalgia. Consequently, the patient declined further linperlisib therapy and permanently discontinued the medication.

Lessons::

Clinicians should be aware of the risk of complications such as hyperglycemia and hyponatremia in patients with lymphoma and diabetes receiving linperlisib.

2025-04-01·Cell Reports Medicine

KLRG1 re-defines a leukemic clone of CD8 effector T cells sensitive to PI3K inhibitor in T cell large granular lymphocytic leukemia

Article

作者: Chu, Yajing ; Zhang, Lele ; Yuan, Weiping ; Shi, Jun ; Li, Weiwang ; Shen, Yucan ; Xu, Jing ; Tian, Linzhu ; Li, Ruonan ; Liang, Qian ; Qiu, Chen ; Fang, Liwei ; Kuang, Zhexiang ; Gao, Zhen ; Yu, Xiao ; Zhao, Jingyu ; Pan, Hong ; Chang, Hong

T cell large granular lymphocytic leukemia (T-LGLL) is a clonal lymphoproliferative disorder, originated from mature effector memory CD8⁺ T cells. It is a challenge to define the leukemic T cell clones due to the lack of definite markers. Here, we decipher the heterogeneity of CD8⁺ T cells using cellular indexing of transcriptomes and epitopes by sequencing (CITE-seq) and T cell receptor (TCR) profiling in T-LGLL patients. A CD8⁺ terminal effector subset is identified, marked by reduced KLRG1 expression. Remarkably, high fidelity of leukemic clonality was specially limited in KLRG1^- large granular lymphocytes (LGLs), not seen in KLRG1⁺ LGLs in T-LGLL patients or in KLRG1^- LGLs in healthy controls. KLRG1^- leukemic LGLs show upregulated PI3K signaling with enhanced cytotoxicity and exhaustion, persisting after conventional treatment. In a pilot trial of linperlisib (a PI3Kδ inhibitor) for refractory cases, 7 of 8 participants quickly respond with satisfactory safety. This study is registered at ClinicalTrials.gov (NCT05676710).

2025-02-01·International Journal of Clinical Oncology

Phase Ib study of the oral PI3Kδ inhibitor linperlisib in patients with advanced solid tumors

Article

作者: Xu, Zuhong ; Feng, Yi ; Shentu, Jiangzhong ; Xu, Zusheng ; Yin, Yongmei ; Mou, Haibo ; Li, Jin ; Bao, Hanying ; Liu, Tianshu ; Xu, Nong ; Xue, Junli ; Zhang, Jun ; Huang, Jianjin

Abstract:

Background:

Patients with advanced solid tumors have a suboptimal prognosis. This study investigated the safety and feasibility of linperlisib, a selective phosphatidylinositol 3-kinase delta isoform (PI3Kδ) inhibitor, for treating patients with advanced solid tumors.

Methods:

In this phase Ib, single-arm, open-label, multi-center clinical trial, patients with histologically confirmed advanced solid tumors from eight centers in China were enrolled to receive oral linperlisib (80 mg/day). The primary endpoint was safety.

Results:

Between August 2019 and June 2022, 94 patients were enrolled in the trial and received the study treatment. The most common (≥ 20%) treatment emergent adverse events (TEAEs) of all grades irrespective of causality were increased aspartate aminotransferase (AST) (26.6%), proteinuria (26.6%), decreased appetite (25.5%), increased alanine aminotransferase (ALT) (22.3%), weight loss (21.3%), and anemia (21.3%). The most common grade ≥ 3 TEAEs were diarrhea (4.3%), increased AST (3.2%), increased ALT (3.2%), neutropenia (3.2%), anemia (3.2%), increased blood alkaline phosphatase (3.2%). The objective response rate (ORR) was 1.1% (95% confidence interval [CI] 0.0–5.8), and the disease control rate (DCR) was 37.2% (95% CI 27.5–47.8). As of the data cutoff, the median follow-up time was 4.2 months (95% CI 2.8–6.9). The median progression-free survival (PFS) was 1.85 months (95% CI 1.79–1.88). The median overall survival (OS) was not reached.

Conclusion:

Linperlisib showed an acceptable safety profile and preliminary clinical benefit in patients with a range of advanced solid tumors. Further studies of linperlisib safety and efficacy are warranted.

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2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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EHA中国之声丨刘卫平教授：林普利塞联合CHOP序贯ASCT方案为新诊断nTFHL患者一线治疗提供更有效的选择

编者按2025年6月12-15日，第30届欧洲血液学会大会(EHA 2025)在艺术之都意大利米兰盛大召开，作为欧洲血液学领域规模最大、覆盖最全面的国际学术会议，每年吸引全球众多血液学专家学者以及主流媒体等各方目光，共同对血液领域重磅研究进展进行深入探讨与交流。在本届EHA年会上，由北京大学肿瘤医院刘卫平教授等研究者开展的一项探索林普利塞联合CHOP方案序贯自体造血干细胞移植（ASCT）后林普利塞单药维持用于新诊断淋巴结滤泡辅助T细胞淋巴瘤（nTFHL）的有效性和安全性的关键临床研究，成功入选本次EHA大会壁报展示(摘要号：PS1941)[1]，为初治nTFHL患者提供更有效的治疗选择。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀刘卫平教授进行权威点评，深入剖析该研究成果的重要价值与临床意义。研究简介摘要号：PS1941标题：Linperlisib combined with chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation and linperlisib maintenance in patients with newly diagnosed nodal T follicular helper cell lymphoma: Interim analysis of a phase II trial中文标题：林普利塞联合CHOP序贯自体造血干细胞移植后林普利塞单药维持治疗初治淋巴结滤泡辅助T细胞淋巴瘤(nTFHL)：II期临床试验期中分析第一作者：刘卫平（北京大学肿瘤医院）研究背景淋巴结滤泡辅助T细胞淋巴瘤（nTFHL）是外周T细胞淋巴瘤（PTCL）最常见的类型之一，具有高度侵袭性、复发率及死亡率高等特点[2]。目前该疾病尚无统一的标准治疗方案，临床上一线治疗以CHOP或CHOP样方案为首选，但长期生存获益仍较差。研究证据显示在CHOP样方案的基础上，进一步联合自体造血干细胞移植（ASCT）可显著改善患者的总生存（OS）和无进展生存（PFS）[3]。此外，林普利塞作为选择性PI3Kδ抑制剂，可有效抑制PI3K信号通路，作用于肿瘤免疫微环境以发挥抗淋巴瘤作用，且在R/R PTCL中拥有良好的有效性和安全性[4]。基于上述证据，本中心开展了一项多中心、单臂、前瞻性的临床研究，以评估林普利塞联合CHOP序贯ASCT后林普利塞单药维持治疗新诊断nTFHL的安全性和有效性。本次大会公布了该研究的期中分析结果。研究方法本研究为多中心、单臂、前瞻性研究，旨在评估林普利塞联合CHOP方案治疗拟接受ASCT的初治nTFHL受试者的有效性和安全性。所有受试者接受林普利塞（80 mg，QD）联合CHOP方案的诱导治疗（21 d/周期，6周期）。随后依据Lugano 2014标准进行疗效评估，达完全缓解（CR）/部分缓解（PR）受试者若符合移植条件则行ASCT，完成移植后待血细胞计数恢复正常（约6-8周）接受林普利塞单药维持治疗（80 mg，QD）（28 d/周期，12周期）；不符合移植条件则直接接受林普利塞单药维持治疗。主要研究终点为2年PFS率，次要研究终点包括总缓解率（ORR）及CR率（诱导完成时及移植后）、干细胞采集成功率、OS率，至下次治疗开始时间（TTNLT）以及安全性。图1. 研究设计研究结果1患者基线特征截至2025.01.10，共入组27例患者，中位年龄为56（45-66）岁，男女比例为2:1。最常见亚型为nTFHL-血管免疫母细胞型（nTFHL-AI，92%），其次为nTFHL-滤泡型（nTFHL-F，4%）及nTFHL-非特指型（nTFHL-NOS，4%），18例（67%）患者临床诊断为III-IV期。所有患者均完成了至少2个周期的诱导治疗。表1. 患者基线数据2临床疗效在25例可评估疗效的患者中，最佳ORR达96%（24/25），最佳CR率为72%（18/25），最佳PR率为24%（6/25）。此外，达到缓解的中位时间为50.5天，达CR的中位时间为66天。10例患者完成6周期诱导化疗，其中1例患者达到PR，9例患者达到CR。6例患者诱导治疗后成功接受了ASCT。图2. 患者疗效评估泳道图3安全性治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为93%（25/27），以中性粒细胞减少（59%）及白细胞减少（52%）最常见。≥3级TEAEs包括中性粒细胞减少（48%）、白细胞减少（41%）及血小板减少（4%）。3例患者因TEAE减少药物剂量。3例（11%）患者因感染中断治疗。2例患者观察到耶氏肺孢子菌肺炎（PJP），其中1例患者因PJP停止治疗。表2. 治疗期间出现的不良反应研究结论林普利塞联合CHOP序贯ASCT方案用于新诊断nTFHL的一线治疗，显示出良好的疗效及可控的安全性。后续将进一步报道更多长期数据。专家点评nTFHL是一种独特的PTCL亚型，具有侵袭性高、预后较差及死亡率高等特点，以AITL为例，患者5年OS率低于40%，5年PFS率仅约20%。针对nTFHL患者，临床尚无统一的标准治疗方案及明确的影响预后的因素，常采用CHOP样方案作为一线治疗的首选，但长期生存仍然较差。亟待探索更有效的联合治疗方案，以改善患者一线治疗的有效率及生存获益，以及缓解后的维持时间。既往研究显示，林普利塞作为国内首个原研的高选择性PI3Kδ抑制剂，可有效改善R/R PTCL患者的生存获益，并拥有可控的安全性。此外，真实世界研究提示，相对于仅接受化疗的患者，化疗联合ASCT可提高患者OS率及PFS率。因此，本研究探索性地利用林普利塞联合CHOP序贯ASCT后林普利塞单药维持的方案，来进一步提升新诊断nTFHL的生存获益。本次EHA大会公布的结果显示：该方案一线治疗nTFHL的最佳ORR达96%，最佳CR率达72%，可使患者更快实现疾病缓解（中位缓解时间：50.5天），且6例患者诱导治疗后成功接受了ASCT。此外，该方案的安全性良好：最常见的不良反应以中性粒细胞减少等可控的血液学毒性为主。此次联合方案实现了更高的疾病缓解率，且起效较快，为初治nTFHL患者提供了全新的治疗选择。该研究仍在持续进行中，后续会进一步公布更长时间的疗效数据，为nTFHL的一线治疗提供更为全面的医学证据。参考文献1. Weiping Liu, et al. Linperlisib combined with chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation and linperlisib maintenance in patients with newly diagnosed nodal T follicular helper cell lymphoma: Interim analysis of a phase II trial. EHA 2025 PS1941.2. Advani RH, et al. Outcomes and prognostic factors in angioimmunoblastic T-cell lymphoma: final report from the international T-cell Project. Blood. 2021 Jul 22;138(3):213-220.3. Gao H, et al. Effect of autologous hematopoietic stem cell transplantation for patients with peripheral T-cell lymphoma in China: A propensity score-matched analysis. Front Oncol. 2022 Nov 17; 12:1039888.4. Yuqin Song,et,al. A Multicenter Phase2 Trial of Linperlisib in Relapsed or Refractory Peripheral T/NK Cell Lymphomas.2023 ASH. Abstract 306.专家简介刘卫平教授北京大学肿瘤医院医学博士，主任医师北京大学肿瘤医院移植与免疫治疗病区副主任中国临床肿瘤学会淋巴瘤专委会青委会副主任委员中国临床肿瘤学会自体造血干细胞移植工作组秘书长中国人体健康科技促进会淋巴瘤专业委员会副主任委员中国医药教育协会淋巴瘤分会常委兼秘书长北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专委会常委兼秘书长（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床2期临床结果

2025-06-12

·恒瑞医药

2025 EHA开幕丨恒瑞创新药海曲泊帕、SHR2554等10余项血液学领域研究亮相

第30届欧洲血液学协会（EHA）年会于当地时间6月12日在意大利米兰盛大召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都吸引着来自世界各地的专家学者，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学与临床研究成果。本次大会，恒瑞医药共有14项研究入围1，其中1项研究入选口头（Oral）报告，8项研究壁报展示（Poster），5项研究线上发表（Publication Only）。涉及产品包括自主研发的1类创新药血小板生成素（TPO）受体激动剂海曲泊帕（恒曲®）、新型选择性口服EZH2抑制剂SHR2554以及合作引进1类创新药PI3Kδ抑制剂林普利塞（因他瑞®）等。本文特对重点研究做整理，带领各位读者领略恒瑞医药创新之光。1.摘要号：S246（Oral）●EZH2抑制剂SHR2554治疗复发或难治性（R/R）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的关键性研究A pivotal study of SHR2554, an oral inhibitor against enhancer of zeste homolog 2 （EZH2）, in relapsed or refractory （R/R） peripheral t-cell lymphoma （PTCL）关键信息：研究共纳入67例患者接受SHR2554治疗，包括37例（55.2%）血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL），14例（20.9%）外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS），7例（10.4%）间变性淋巴瘤激酶阴性的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL，ALK-），4例（6.0%）结外NK/T淋巴细胞淋巴瘤鼻型（ENKTL-NT），2例（3.0%）ALCL-ALK阳性（ALCL，ALK+），1例（1.5%）单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤（MEITL），2例（3.0%）其他亚型。既往中位治疗线数为2（范围：1-9）。所有患者既往均接受过化疗方案；此外，所有患者均接受过西达本胺或维布妥昔单抗治疗（西达本胺，59[88.1%]；维布妥昔单抗，21[31.3%]；同时接受过两种药物治疗，13[19.4%]）。截至2024年12月20日，22例（32.8%）患者达到完全缓解，21例（31.3%）达到部分缓解，IRC评估的客观缓解率（ORR）为64.2%（95% CI：51.5-75.5）。在所有亚型中均观察到获益（ORR：AITL，70.3%[26/37]；PTCL-NOS，57.1%[8/14]；ENKTL-NT，50.0%[2/4]；ALCL，ALK-，42.9%[3/7]；ALCL，ALK+，50.0%[1/2]；MEITL，100%[1/1]；其他，100%[2/2]）。在出现缓解的患者中，51.2%（22/43）的患者目前仍在缓解中，估计的中位缓解持续时间（DoR）为18.7个月（95% CI：6.3-未达到[NR]）。本研究达到其主要终点，SHR2554在R/R PTCL患者中表现出具有前景的疗效且安全性可控，有望成为这一具有治疗挑战性人群新的治疗选择。目前一项对比SHR2554与R/R PTCL标准治疗的随机对照3期临床研究正在进行当中（NCT06122389），期待研究结果的公布为SHR2254提供更多的数据支持。2.摘要号：PS1651●海曲泊帕联合环孢素A作为非重型再生障碍性贫血患者的一线治疗：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究Hetrombopag Combined with Cyclosporine A as First-line Treatment in Patients with Non-Severe Aplastic Anemia: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Phase II Study关键信息：这项随机、双盲、安慰剂对照II期研究，纳入了83例14-75岁根据Camitta标准新诊断的非重型再生障碍性贫血（NSAA）患者。患者按照2:2:1:1的比例随机接受海曲泊帕10 mg/d+环孢素A（CsA）、海曲泊帕15 mg/d+CsA、安慰剂10 mg/d+CsA或安慰剂15 mg/d+CsA治疗12周。治疗12周后，海曲泊帕10mg组的完全缓解（CR）率为11.5%（95% CI：2.4%-30.2%），海曲泊帕15 mg组为7.1%（95% CI：0.9%-23.5%），安慰剂组为0%（95% CI：0.0%-11.9%）。海曲泊帕10 mg+CsA组达到CR的中位时间为54.5天（范围：28-85天），海曲泊帕15 mg+CsA组为84.5天（范围：83-86天）。海曲泊帕15mg/d和10mg/d组的PR率（46.4%；53.8%）和OR率（53.6%；65.4%）均高于安慰剂组（PR率：34.5%；OR率：34.5%）；达到良好部分缓解（GPR）（17.9%；26.9%）和良好血液学缓解（GHR）（25.0%；38.5%）的患者比例同样优于安慰剂组（GPR：6.9%；GHR：6.9%）。未报告导致治疗剂量降低或停药的不良事件（AE），也未报告治疗相关严重不良事件。研究表明，海曲泊帕联合CsA治疗初治非重型再生障碍性贫血患者表现出令人鼓舞的疗效，改善了血液学缓解率，且安全性可控。3.摘要号：PF669●海曲泊帕联合环孢素一线治疗非重型再生障碍性贫血患者：一项2期多中心临床研究Adding Hetrombopag to Cyclosporine for First-line Treatment of Patients With Non-severe Aplastic Anemia: a Phase-2 Multi-center-clinical Study关键信息：本研究为多中心、单臂、II期临床试验，前瞻性纳入新诊断的NSAA患者54例[包括25例输血依赖型非重型再生障碍性贫血（TD-NSAA），29例非输血依赖型非重型再生障碍性贫血（NTD-NSAA）]，患者基线中位血小板计数为21×10⁹/L，血红蛋白水平为8.1 g/dL，中性粒细胞计数为1.1×10⁹/L。给予海曲泊帕（15 mg/d）和CsA（3-5 mg/kg/d）治疗。24周总体反应率（ORR）为77.8%，高质量反应率为50.0%。其中TD-NSAA患者的ORR为84.0%，NTD-NSAA为72.4%。中位达到血液学反应时间为10周。未观察到克隆演变。无严重海曲泊帕相关不良事件。研究表明，海曲泊帕联合CsA作为一线治疗有望提高NSAA患者的ORR和血液学反应质量，且安全性良好。4.摘要号：PS1656●环磷酰胺联合标准免疫抑制治疗可改善重型再生障碍性贫血的早期缓解率：一项II期临床研究Cyclophosphamide combined with standard immunosuppressive therapy improves early response rates in severe aplastic anemia: a phase ii clinical trial关键信息：本研究是一项采用Simon两阶段设计的单臂、前瞻性、II期临床研究，共入组43例新诊断的重型再生障碍性贫血（SAA）/极重型再生障碍性贫血（VSAA）患者，接受了以下联合治疗：猪抗胸腺球蛋白（ATG）25 mg/kg/d，第1-5天；环孢素，3-5 mg/kg/d，连续给药；海曲泊帕15 mg/d，第1天开始给药，持续6个月；环磷酰胺，20 mg/kg/d，第29-30天和第43-44天。所有入组患者均达到主要终点，3个月和6个月ORR分别为65.1%（28/43）和69.8%（30/43）。CR率从3个月时的9.3%（4/43）增加至6个月时的27.9%（12/43），增加了2倍；3个月和6个月的CR+非常好的部分缓解（VGPR）+GPR分别为25.6%（11/43）和60.5%（26/43）。研究表明，环磷酰胺联合海曲泊帕+标准免疫抑制治疗作为一线治疗SAA显示出良好的安全性和疗效，2/3的患者获得缓解，并在3个月内不依赖输血。5.摘要号：PS1660●海曲泊帕与艾曲泊帕分别联合抗胸腺细胞球蛋白和环孢素A一线治疗重型再生障碍性贫血的疗效和安全性对比Comparison of of hetrombopag versus eltrombopag combined with anti-thymocyte globulin and cyclosporine a as first-line therapy for severe aplastic anemia: similar efficacy and safety关键信息：本研究是一项多中心、前瞻性临床研究，共入组来自中国东部贫血协作组（CECGA） 6家研究中心的170例新诊断的成人SAA患者。患者接受ATG和CsA联合海曲泊帕（ACH组，n=93）或艾曲泊帕（ACE组，n=77）治疗。海曲泊帕或艾曲泊帕空腹口服给药至少6个月，兔ATG（rATG）/猪ATG（pATG）连续5天静脉给药，根据血药浓度给予CsA（3-5 mg/kg/d）口服至少12个月。结果显示，两组3、6、9、12和24个月时的CR率相当（ACH：10.75%，24.7%，38.6%，62.2%，79.2% vs. ACE：10.4%，22.1%，35.1%，54.6%，72.0%；p=0.37），ORR相当（ACH：46.2%，75.2%，85.2%，89.0%，93.8% vs. ACE：48.1%，75.3%，85.7%，89.6%，94.7%；p=0.91）。两组的2年OS相似（ACH：92.2% vs. ACE：97.4%；p=0.27）。单变量和多变量分析显示年龄≤60岁和红细胞分布宽度变异系数（RDW-CV）是OS和无事件生存期（EFS）较好的独立预测因素，而年龄>60岁和VSAA是CR和OR较差的独立预测因素。亚组分析显示，关键亚组（包括年龄>60岁的患者、VSAA患者或携带PNH克隆的患者）中，海曲泊帕与艾曲泊帕的疗效无显著差异。两组不良事件发生率相当，未见非预期安全性事件。海曲泊帕的肝毒性发生率低于艾曲泊帕（31.2% vs. 37.7%；p=0.53）。研究表明，在免疫抑制治疗（IST）基础上联合海曲泊帕作为成人SAA患者的一线治疗，CR和OR与艾曲泊帕相当。海曲泊帕与艾曲泊帕的ORR在ATG治疗后9-12个月达到平台期，而CR率随着时间推移持续获益，持续至ATG治疗后12-24个月。需要进行多中心、长期的前瞻性随机试验来验证该治疗方案的持久疗效，尤其是对于TPO-RA减量或停药方案。6.摘要号：PB2809●改善肝炎相关再生障碍性贫血（HAAA）的预后：血小板生成素受体激动剂作为标准免疫抑制治疗辅助手段的作用Enhancing outcomes in hepatitis-associated aplastic anemia: the role of thrombopoietin receptor agonists as an adjunct to standard immunosuppressive therapy关键信息：研究共入组了17例接受ATG、CsA和TPO-RA作为一线治疗的HAAA患者，包括6例SAA，11例VSAA。8例患者接受阿伐曲泊帕治疗（2例SAA和6例VSAA），5例患者接受艾曲泊帕治疗（1例SAA和4例VSAA），4例患者接受海曲泊帕治疗（3例SAA和1例VSAA）。所有患者均达到3个月的终点，16例患者达到6个月的终点。第3个月时，CR率为11.8%，ORR为52.9%。6个月时，CR率增加至41.2%，ORR达到70.6%。IST后3个月和6个月，阿伐曲泊帕、艾曲泊帕和海曲泊帕治疗患者的ORR分别为37.5% vs. 40% vs. 100%和62.5% vs. 60% vs. 100%。值得注意的是，3个月和6个月时的ORR均高于标准IST的历史数据（ATG+CsA，3个月时为34.1%，6个月时为56.1%）。所有TPO-RA均表现出良好的安全性特征，未发生药物相关肝功能障碍或因不良事件而终止治疗的情况。研究显示，HAAA患者在标准IST基础上加用TPO-RA表现出良好的安全性，且ORR显著更高。7.摘要号：PF1253●TPO-RA联合西罗莫司治疗复发/难治性原发免疫性血小板减少症（ITP）有效：一项前瞻性单臂临床研究TPO-RA Combined With Sirolimus is Effective in the Treatment of Relapsed Immune Thrombocytopenia （ITP）: a Prospective, Single-arm Clinical Study关键信息：本研究评估TPO-RA联合西罗莫司治疗复发/难治性ITP的有效性和安全性。纳入44例复发/难治性ITP患者，其中9例接受艾曲泊帕联合西罗莫司，35例接受海曲泊帕联合西罗莫司治疗。艾曲泊帕、海曲泊帕和西罗莫司的起始剂量分别为：25 mg/d或50 mg/d、2.5 mg/d或5 mg/d、1.0 mg/d或1.5 mg/d。中位年龄43岁（范围：11-71岁），70%为女性。ITP中位病程23个月（范围：2-180个月）。基线平均血小板计数：24×10⁹/L。4、8、12周的反应率（血小板≥50×10⁹/L）分别为77%、86%、81%。中位起效时间（定义为血小板计数≥30×10⁹/L或至少是基线的两倍）为7天。治疗后平均血小板计数显著上升（2周达61×10⁹/L，4周达96×10⁹/L，8周达120×10⁹/L，12周达133×10⁹/L）。无严重不良反应。研究表明，TPO-RA联合西罗莫司对复发/难治性ITP患者具有潜在疗效，且安全性可控。该联合方案从ITP的双重机制入手，减少血小板的免疫破坏和促进巨核细胞产板同时兼顾，有望为ITP患者提供新的治疗选择，但需更多临床数据验证。8.摘要号：PB3678●海曲泊帕联合大剂量地塞米松治疗初诊的ITP患者的有效性及安全性探索:一项多中心、单臂、前瞻性临床研究Efficacy and Safety of Hetrombopag Combined with High-Dose Dexamethasone as First-Line Therapy for Newly Diagnosed Primary Immune Thrombocytopenia: A Multicenter, Single-Arm Prospective Study关键信息：这项多中心、单臂、前瞻性临床研究旨在探索在大剂量地塞米松的基础上联合海曲泊帕治疗初诊ITP，以减少患者复发率，并且缩短糖皮质激素的使用时间，为ITP患者提供新的治疗策略。在2024年4月至2024年12月31日期间，共计纳入19例受试者。基线患者的中位年龄为42岁（12-74岁），其中血小板抗体阳性患者4例，巨核细胞增多伴成熟障碍8例，增生性骨髓象1例，抗核抗体（ANA）阳性3例。经海曲泊帕5 mg/d联合地塞米松（40 mg/d，1-4天）治疗后，所有患者的血小板计数较基线均有增加。有17例患者达到了主要研究终点，治疗8周的有效率为82.4%，CR率为41.2%，PR率为41.2%。治疗5天时，CR率达52.6%，PR率达31.6%，有效率达84.2%。治疗2周时，CR率达70.6%，PR率达29.4%，有效率达100%。治疗4周时，CR率达75%，PR率达20%，有效率达95%。治疗16周时，CR率达60%，PR率达33.3%，有效率达93.3%。值得注意的是，仅2例伴血小板抗体阳性的患者（其中1例同时伴巨核细胞增多及成熟障碍）进行了2轮（8天）激素冲击，其余17例患者均在一个疗程内（4天）完成应答且未观察到类固醇依赖。所有ANA阳性患者在第16周随访时均维持治疗应答。所有患者均在门诊治疗且未进行血小板输注，无2级以上出血事件发生。此外，在整项研究中未观察到严重不良事件。结果表明，海曲泊帕联合大剂量地塞米松在新诊断的ITP患者中表现出令人鼓舞的疗效，能够减少糖皮质激素的使用量和使用时间，降低出血风险。该方案代表了一种潜在的一线治疗策略，但需要进一步的随机对照研究来验证其长期有效性和安全性。9.摘要号：PS2247●海曲泊帕用于治疗PARP抑制剂导致的血小板减少症的疗效和安全性：一项开放标签、前瞻性、II期临床试验Efficacy and Safety of Hetrombopag for PARP Inhibitor-Induced Thrombocytopenia: A Phase II Open-Label, Prospective Trial关键信息：研究纳入了21例PARP抑制剂（PARPi）导致的血小板减少症（PLT≤100×10⁹/L）妇瘤患者，17例可评估。患者接受初始剂量为5 mg/d的海曲泊帕口服，直至PLT≥100×10⁹/L或较基线增加≥50×10⁹/L进入维持期。主要研究终点：PLT≥100×10⁹/L且较基线增加≥25×10⁹/L的患者比例。结果显示，52.9%（95% CI：27.8-77.0%）的患者达到主要研究终点，PLT恢复正常的中位时间为10天（2-28天）。76.4%的患者PLT≥100×10⁹/L，其中84.6%的患者在维持期保持PLT≥100×10⁹/L。接受尼拉帕利的11例患者中，54.5%（95% CI：23.4-83.3%）达到主要研究终点，PLT恢复正常的中位时间为10天（2-19天）。81.8%的患者PLT≥100×10⁹/L，其中77.8%的患者在维持期保持PLT≥100×10⁹/L。17例患者中无因血小板减少导致PARPi延迟给药或剂量调整，无患者需要输注血小板。所有不良事件的严重程度均为1级，与海曲泊帕用药无关。研究表明，海曲泊帕在PARPi导致的血小板减少症妇瘤患者中表现出良好的疗效和安全性，保证了PARPi治疗的不间断，为妇瘤患者抗肿瘤治疗如期进行提供了重要保障。10.摘要号：PB3278●林普利塞联合阿扎胞苷治疗外周T细胞淋巴瘤的有效性与安全性研究Efficacy and safety study of linperlisib combined with azacitidine in the treatment of peripheral T-cell lymphoma关键信息：14例接受林普利塞联合阿扎胞苷方案治疗的R/R PTCL患者（林普利塞80 mg/日，28天为1周期；阿扎胞苷75 mg/m²，皮下注射，第1-5天，28天为1周期），患者中男性10例，女性4例，中位年龄59.5岁（范围：18-83岁）；二线治疗5例（35.7%），三线及以上治疗9例（64.3%）；3例为移植后患者。疾病类型包括：AITL 7例，ALCL 4例，PTCL 2例，单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤（EATL）1例。在可评估的8例（均完成≥2周期治疗）患者中，6例（75%）达完全缓解，2例（25%）达部分缓解，总体缓解率100%。研究表明，林普利塞联合阿扎胞苷治疗复发/难治性淋巴瘤患者具有令人鼓舞的疗效，安全性可控，期待进一步开展大规模研究。11.摘要号：PS1941●林普利塞联合CHOP序贯自体造血干细胞移植后林普利塞单药维持治疗初治淋巴结T滤泡辅助细胞淋巴瘤（nTFHL）的前瞻性研究Linperlisib combined with chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation and linperlisib maintenance in patients with newly diagnosed nodal T follicular helper cell lymphoma: Interim analysis of a phase II trial关键信息：这是一项正在进行的多中心、单臂、前瞻性临床研究，拟纳入54例组织学确诊为nTFHL的初治成人患者，接受林普利塞联合CHOP方案诱导治疗后达到CR或PR的应答患者接受自体造血干细胞移植（ASCT），随后接受林普利塞单药维持治疗，其中不适合移植的患者直接进入林普利塞单药维持治疗。以探究该方案用于初治nTFHL的有效性和安全性。截至2025年1月10日，共入组27例患者，中位年龄为56（45-66）岁，男女比例为2:1。最常见亚型为nTFHL-血管免疫母细胞型（nTFHL-AI，92%），其次是nTFHL-滤泡型（nTFHL-F，4%）及nTFHL-非特指型（nTFHL-NOS，4%），18例（67%）患者临床诊断为III-IV期。所有患者均完成了至少2个周期的诱导治疗。在25例可评估疗效的患者中，最佳总缓解率达96%（24/25），最佳完全缓解率为72%（18/25），最佳部分缓解率为24%（6/25）。此外，达到缓解的中位时间为50.5天，达到完全缓解的中位时间为66天。6例患者成功接受了自体造血干细胞移植。10例患者完成6周期诱导化疗，其中1例患者达到部分缓解，9例患者达到完全缓解。治疗期间的不良反应可控。研究表明：林普利塞联合CHOP方案在新诊断的nTFHL患者中显示出良好的疗效及可控的安全性。本研究仍在进行中，期待获得后续长期数据。12.摘要号：PB3711●合并新型突变的MYH9综合征患者采用海曲泊帕乙醇胺片治疗的病例报道Treatment of MYH9 syndrome with newly developed mutations using herombopag olamine tablets: a case report关键信息：MYH9相关疾病（MYH9-RD）是一种罕见的常染色体显性遗传病，由编码非肌肉肌球蛋白重链IIA（NMMHC-IIA）的MYH9基因突变引起。临床表现包括先天性血小板减少症、巨大血小板综合征和中性粒细胞蓝色包涵体三联征，可能伴随肝、肾、眼、耳等器官受累。本病例患者自幼确诊血小板减少症，常伴皮肤紫癜、鼻出血及先天性斜颈。十余年前诊断为原发性免疫性血小板减少症（ITP），曾接受激素、促血小板生成素（rhTPO）治疗，初期有效但后续疗效不显著，后转为间断中药治疗。2022年9月血常规示血小板计数为11×10⁹/L，诊断为慢性ITP。2023年5月全外显子测序发现MYH9基因c.2977-75C>T杂合突变，确诊为MYH9综合征。该MYH9基因c.2977-75C>T杂合突变为首次报道的新突变。gnomAD数据库中未收录c.2977-75C>T变异（PM2P）。生物信息学预测该突变可能导致异常剪接并影响蛋白功能（PP3）。根据ACMG指南，该变异被归类为临床意义不明突变（PM2P+PP3）。2024年8月8日，患者血小板计数为22×10⁹/L，开始口服海曲泊帕乙醇胺片5mg/d持续治疗。2周后血小板升至34×10⁹/L，2024年9月升至92×10⁹/L，目前仍在持续治疗中。研究表明，海曲泊帕乙醇胺片治疗有望改善MYH9综合征患者的血小板计数，对临床具有借鉴价值。参考来源：1.https://library.ehaweb.org/eha/#!*menu=6*browseby=3*sortby=2*ce_id=2882声明：1.本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。2.恒瑞医药不对任何药品和/或适应症作推荐。3.本新闻中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。撰稿：肿瘤中央医学事务部排版：程梦真责编：李玉莹往期精选| 研发创新 |恒瑞创新药瑞坦宁®获批，用于预防成人高度致吐性化疗引起的急性和迟发性恶心呕吐| 国际化 |恒瑞医药再次与德国默克集团达成合作，推进辅助生殖领域口服GnRH拮抗剂商业化落地恒瑞医药与默沙东就Lp(a)抑制剂HRS-5346签订独家许可协议| 重磅奖项 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临床结果AHA会议申请上市

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研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
复发性滤泡性淋巴瘤	中国	上海璎黎药业有限公司	2022-11-08
难治性滤泡性淋巴瘤	中国	上海璎黎药业有限公司	2022-11-08

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
外周T细胞淋巴瘤	申请上市	中国	上海璎黎药业有限公司	2023-09-07
CD30阳性外周T细胞淋巴瘤	临床3期	-	上海璎黎药业有限公司	2024-09-10
惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	-	江苏恒瑞医药股份有限公司	2025-06-01
结外NK-T细胞淋巴瘤	临床2期	美国	上海璎黎药业有限公司	2022-05-01
难治性B细胞淋巴瘤	临床2期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2021-10-01
胸腺癌	临床2期	中国	上海璎黎药业有限公司	2021-07-28
NK细胞淋巴瘤	临床2期	中国	上海璎黎药业有限公司	2021-03-12
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	-	上海璎黎药业有限公司	2020-08-20
B细胞淋巴瘤	临床2期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	-
复发性惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	-

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06037239 (Pubmed \| JAMA Dermatol)	临床1期	皮肤T细胞淋巴瘤	22	Linperlisib 80 mg + Chidamide 20 mg	艱醖鏇選艱衊鬱鑰觸積(艱獵製積鑰構鏇壓鏇獵) = 8 [36.4%] 獵繭鹽製糧範醖鏇鹹鹽 (糧選願選鑰膚艱憲廠鬱 ) 更多	积极	2025-07-02
EHA2025 人工标引	N/A	外周T细胞淋巴瘤	14	Linperlisib + Azacitidine	夢窪衊觸鹽築鬱鏇衊顧(淵齋積鏇餘衊廠顧糧衊) = 鏇獵製衊顧積壓繭艱夢襯願構積襯範窪糧簾顧 (願獵獵餘餘憲艱鑰淵廠 ) 更多	积极	2025-06-12
NCT04500561 (Pubmed \| Cancer Cell Int) 人工标引	临床1/2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤	39	Linperlisib + Gemcitabine + Oxaliplatin	鑰壓觸夢鏇積獵範獵鏇(範餘憲獵顧選範鏇鏇築) = 製簾蓋製鏇膚壓淵積遞鏇廠窪憲窪構衊糧糧夢 (製製繭壓觸遞範遞醖壓, 37.2 ~ 69.9) 更多	积极	2025-02-08
ASH2023	临床1期	B细胞恶性肿瘤	43	Linperlisib	願淵鹽齋選範製淵簾鹹(襯顧獵獵鏇鹹簾廠鏇襯) = 餘餘選遞廠觸觸壓壓簾鏇選積繭壓窪顧觸窪蓋 (餘窪簾網願衊鬱衊窪餘, 31.2 ~ 62.3) 更多	-	2023-12-09
ASH2023	临床2期	结外NK-T细胞淋巴瘤	98	Linperlisib 80 mg	觸構觸夢願鹽選膚夢製(鏇範觸積蓋衊顧獵顧獵) = 範艱顧壓夢衊襯襯壓積繭醖築積廠襯範鬱廠築 (遞觸憲觸築廠範觸衊廠 ) 更多	积极	2023-12-09
NCT04500561 (ASH2023)	临床1/2期	复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	39	Linperlisib + GEMOX	窪膚衊鹽襯構遞淵壓選(繭鏇鑰鹽壓鬱構襯艱窪) = 壓襯憲壓獵選糧簾艱築蓋製顧鑰憲觸繭餘襯製 (齋蓋築襯繭遞鏇淵鑰選, 37.2 ~ 69.9) 更多	-	2023-12-09
NCT04370405 (ASH2023)	临床2期	难治性滤泡性淋巴瘤	84	Linperlisib	襯網壓壓衊鹽積夢遞觸(築憲廠鬱蓋簾憲膚糧糧) = 衊顧膚醖廠廠製獵願構艱築餘夢糧廠壓範壓遞 (糧淵鏇鏇艱壓糧廠鹹窪 ) 更多	-	2023-12-09
NCT04370405 (phase 2 trial, ICML2023)	临床2期	滤泡性淋巴瘤	84	Linperlisib 80 mg	積襯觸醖選膚製選範鹽(範襯網製鹹糧餘淵壓獵) = 鬱獵蓋繭願鑰鏇廠醖齋壓觸積製築鏇鬱鹽衊糧 (襯鹽壓淵糧壓壓鬱構膚, 64.5 ~ 86.9) 更多	积极	2023-06-09
NCT04370405 (phase 2 trial, ICML2023)	临床2期	滤泡性淋巴瘤	84	Placebo	積襯觸醖選膚製選範鹽(範襯網製鹹糧餘淵壓獵) = 夢遞壓繭襯觸製願衊廠壓觸積製築鏇鬱鹽衊糧 (襯鹽壓淵糧壓壓鬱構膚, 66.4 ~ 97.2) 更多	积极	2023-06-09
NCT04370405 (EHA2023)	临床2期	滤泡性淋巴瘤	84	Linperlisib 80 mg	繭鬱淵衊餘壓齋壓廠簾(壓鹽衊鏇築願襯糧築鬱) = 艱膚廠壓積壓顧繭鬱獵製遞選選積鏇淵鬱膚衊 (選鹹鑰獵鏇積夢鬱顧構, 47.6 ~ 92.7) 更多	-	2023-06-08
NCT04370405 (EHA2023)	临床2期	滤泡性淋巴瘤	84	LINPERLISIB (Relapsed-only disease)	遞鬱齋範網築壓醖獵壓(鹹憲齋襯壓網觸淵願艱) = 鹹構顧製簾膚廠鏇願顧餘簾夢鹽襯餘願餘積艱 (廠遞顧壓網夢簾膚糧餘 )	-	2023-06-08
NCT04370405 (EHA2023)	临床2期	滤泡性淋巴瘤	84	LINPERLISIB (Refractory disease)	遞鬱齋範網築壓醖獵壓(鹹憲齋襯壓網觸淵願艱) = 壓築簾簾製膚構壓選蓋餘簾夢鹽襯餘願餘積艱 (廠遞顧壓網夢簾膚糧餘 )	-	2023-06-08