Insulin human(Eli Lilly & Co.)

EDITOR'S NOTE导读：这不是一条从“天然”到“合成”的直线        多肽药物史常被写成一串年份：发现一种激素、合成一种分子、批准一种药物。但真正推动行业前进的，是四个问题被逐步解决：能否识别并验证生理信号？能否知道分子的精确序列与构象？能否稳定、规模化地制造？能否让它以合适的暴露、给药频率和组织选择性进入患者体内？从1902年分泌素的发现到2026年口服大环肽、周制剂胰岛素和铁调素拟肽获批，多肽已经从“替代缺失激素”扩展为跨代谢、免疫、感染、肿瘤和血液疾病的工程化药物平台。摘要         本文以“科学发现—制造平台—分子工程—临床与监管”四条主线，梳理1902年至2026年多肽药物的关键里程碑。早期里程碑包括分泌素、胰岛素的分离与临床转化、催产素全合成、胰岛素序列解析和固相肽合成；产业化阶段由重组生长抑素、重组人胰岛素与胰岛素类似物奠定；21世纪则由GLP-1类药物、受体靶向放射性肽、口服递送和双受体激动剂推动。2026年美国FDA在同一年批准icotrokinra、insulin icodec、bulevirtide、enlicitide和rusfertide，显示口服大环肽、超长效制剂、抗病毒脂肽与内分泌拟态正同时进入临床兑现期。本文最后总结多肽药物的五道工程题，并给出经核验的原始论文、综述和监管参考依据。一页读懂：124年的六次范式迁移 阶段 核心范式 标志性变化 1902—1923 信号发现与替代治疗 从分泌素到胰岛素：证明体内化学信号可被提取并作为药物使用 1953—1965 结构可知、分子可造 催产素合成、胰岛素测序、SPPS与结晶牛胰岛素全合成 1977—1982 生物制造平台 合成基因表达与重组人胰岛素把供应从器官提取迁移到细胞工厂 1983—2004 药代工程与来源扩张 环化、类似物设计、毒液肽与抗病毒肽拓宽结构和适应证 2005—2023 长效化与多受体时代 GLP-1从每日一次到每周一次、从注射到口服，并走向双受体协同 2024—2026 结局、口服与平台并行 从体重指标走向心血管/OSA/MASH结局，并出现多类口服和超长效肽 本文的里程碑口径 “发现”指原始生理或结构证据；“平台”指可重复迁移的合成、表达或递送能力；“获批”按对应监管机构的首次批准日期记录。不同国家/地区的上市时间可能不同，2026年节点统一按FDA公开清单并注明核验截止日。 图1｜1902—2004：从生理信号到可工程化药物的第一程 药梦想编辑部制图；年份与事件依据[1–16]核验。 DISCOVERY第一章　1902—1923：多肽药物思想的诞生1902｜分泌素：远距离化学信号被看见       Bayliss和Starling发现：把小肠黏膜中的酸性提取物注入血液，即使神经连接被切断，胰腺仍会分泌胰液。他们将其中的活性物质命名为secretin。重要性并不只在于发现了一个分子，而在于证明器官之间可以通过血液中的化学信号通信。分泌素后来被认识为肽类激素；在1902年的语境中，更准确的表述是“第一种被明确识别的激素性化学信号”。[1]1905｜“激素”概念把零散现象组织成学科       Starling在Croonian Lectures中提出hormone一词，意为“唤起、激发”。这个命名把分泌素、肾上腺素等现象统一为“化学信使”的概念框架。对药物研发而言，它开启了最早的靶点发现策略：当疾病来自某种体内信号的缺失或不足，替代该信号可能直接治疗疾病。[2]1921—1922｜胰岛素：从器官提取物到挽救生命       1921年，Banting与Best在MacLeod实验室开展胰腺提取实验，Collip随后显著改进纯化。1922年1月，少年Leonard Thompson成为首位接受胰岛素治疗并获得明确临床改善的患者。胰岛素由A链21个和B链30个氨基酸残基组成，通过二硫键连接；它也由此成为多肽药物史上第一个真正改变疾病自然史的代表。[3–4]         这次转化的速度至今仍令人震撼：从有效提取到患者获益不足一年。原因在于疾病机制和药理终点高度直接——严重胰岛素缺乏可以被外源胰岛素替代，血糖和酮症又提供了清晰、快速的评价指标。它也揭示了天然多肽的第一个产业瓶颈：活性并不等于可供应，纯化、标准化、效价测定和批间一致性同样决定药物能否普及。1923｜工业化、标准化与诺贝尔奖         1923年，胰岛素开始规模化商业供应；同年，诺贝尔生理学或医学奖授予Banting与MacLeod。围绕署名与贡献分配的历史争议并未削弱这项工作的核心价值：大学实验室、化学纯化、临床使用与企业制造第一次在一个多肽产品上快速闭环。此后几十年，牛、猪胰岛素承担了主要供应。[3,5] 里程碑的真正含义 胰岛素的突破不仅是“发现一种激素”，更是同时建立了天然原料提取、活性测定、临床剂量探索、规模制造和质量标准的早期范式。 PLATFORM第二章　1953—1982：结构、合成与重组制造1953｜催产素：天然激素可以被全合成       du Vigneaud团队合成了具有催产素活性的环状九肽（论文标题按当时表述为octapeptide amide）。这是首个被合成并显示天然激素活性的肽激素，说明研究者不仅可以分离生物分子，也可以在实验室逐个搭建氨基酸、形成正确二硫键并重现功能。由此，多肽的构效关系第一次真正进入可控化学实验。[6]1955｜Sanger完成胰岛素序列：蛋白质有确定结构       Sanger及其同事完成胰岛素两条链的氨基酸序列和二硫键关系，胰岛素成为首个被完整测序的蛋白质。这一结果改变了当时对蛋白质的认识：蛋白质不是成分可变的胶体，而是具有确定序列的化学实体。对药物研发而言，精确序列意味着可以进行质量比对、类似物设计、化学合成和基因编码。[7]1963｜固相肽合成：把手工艺术变成循环平台       Merrifield把正在延伸的肽链固定在不溶性树脂上，通过“脱保护—偶联—洗涤”的重复循环完成合成，显著降低了每一步都分离中间体的成本。固相肽合成（SPPS）此后与自动化、Fmoc/Boc保护策略、高效液相色谱和质谱共同演进，成为中短肽发现和制造的基础设施。[8,13]1965｜中国全合成结晶牛胰岛素       1965年9月17日，中国科学院与北京大学等单位协作，获得具有生物活性的全合成结晶牛胰岛素；论文发表于Scientia Sinica。该成果首次把两条全合成肽链正确重组为具有完整生物活性的结晶蛋白质，是中国现代生命科学史的标志性事件，也证明复杂多肽/小蛋白可由化学路线完成从序列到功能的跨越。[9]1977—1982｜重组DNA让细胞成为药厂        1977年，Itakura等将化学合成的生长抑素基因导入大肠杆菌并实现表达，证明“设计DNA—细胞表达—获得肽”的路线可行。1978年，研究团队建立重组人胰岛素生产方法；1982年10月28日，FDA批准Humulin，成为首个获批的重组DNA来源药物。多肽制造由动物器官提取转向可编程的微生物发酵，纯度、规模与供应稳定性由此进入新阶段。[10–12] 图2｜人胰岛素及其速效、长效类似物的结构改造位点 来源：Wang L, et al. Signal Transduct Target Ther. 2022;7:48，CC BY 4.0。[13] ENGINEERING第三章　1983—2004：药代动力学成为可设计参数1983｜环孢素：大环肽可获得口服暴露        环孢素是由11个残基组成的疏水性环肽，1983年在美国获批用于器官移植相关免疫抑制。它并非典型线性肽，却提供了一个影响深远的“超越五规则”范例：通过大环化、分子内氢键和构象适应，较大的肽样分子仍可能跨膜并实现口服给药。这一结构思想后来成为口服大环肽研发的重要灵感。[13,19]1988｜奥曲肽：从天然序列中提炼药效核心        天然生长抑素半衰期极短。奥曲肽通过缩短序列、环化并引入D-氨基酸等改造，保留关键受体作用，同时显著提高稳定性。FDA记录显示Sandostatin于1988年10月21日首次获批。它确立了经典的多肽药物化学路径：识别最小药效团，再用非天然残基、环化和末端修饰抵抗酶解。[14]1996与2000｜胰岛素类似物：同一序列平台的快与慢       1996年获批的赖脯胰岛素通过交换B链末端两个残基，降低自聚集，使皮下注射后更快形成可吸收单体；2000年获批的甘精胰岛素则通过改变等电点，在皮下形成微沉淀并缓慢释放。二者表明，多肽的临床行为可以通过少量序列改造和制剂微环境被精确重塑。[11,13]2003—2004｜适应症与天然来源显著拓宽        2003年，36肽恩夫韦肽获批，成为首个HIV融合抑制剂，直接干预病毒包膜蛋白介导的膜融合；2004年，源自芋螺毒素的25肽齐考诺肽获批用于鞘内治疗严重慢性疼痛。它们共同说明，多肽不再只是“替代激素”，也可以阻断大面积蛋白相互作用、调节离子通道，并从毒液等天然库中获得高效高选择性的先导结构。[15–16] 图3｜多肽、小分子与生物大分子的相对优势与短板 来源：Wang L, et al. Signal Transduct Target Ther. 2022;7:48，CC BY 4.0。[13] METABOLIC ERA第四章　2005—2017：GLP-1重塑长效多肽2005｜艾塞那肽：毒液启发的首个GLP-1受体激动剂       FDA于2005年批准Byetta（exenatide），这是首个GLP-1受体激动剂。其原型exendin-4来自希拉毒蜥唾液，与人GLP-1具有相似受体活性，却对DPP-4降解更稳定。该药验证了肠促胰素机制的临床价值，也把“天然多肽库—受体药理—代谢病”连接起来。[13,17]2010｜利拉鲁肽：脂肪酸化实现每日一次        利拉鲁肽在GLP-1骨架上连接C16脂肪酸侧链，通过可逆白蛋白结合和注射部位延迟吸收延长暴露，2010年获FDA批准。其意义不只是减少给药次数：脂肪酸化成为此后多肽长效化最成功、最可迁移的技术之一。[13,17]2014｜度拉糖肽：融合蛋白把给药推进到每周一次         度拉糖肽将GLP-1类似物与经改造的IgG4 Fc片段融合，借助更大的流体动力学体积和Fc相关回收机制降低清除，2014年获批。融合策略适用于需要长时间受体激活的多肽，但也带来生产、免疫原性、组织分布与成本之间的新权衡。[17]2017｜司美格鲁肽：序列、脂肪酸与制剂的协同优化        司美格鲁肽通过DPP-4位点改造、C18脂肪二酸侧链及其他序列优化，获得约一周的半衰期，Ozempic于2017年获FDA批准。其平台此后扩展到肥胖、心血管风险降低、MASH与口服片剂，显示一个成熟多肽骨架可以通过适应症、剂型和剂量不断放大临床价值。[17,21] 图4｜GLP-1与GnRH天然激素及其药物类似物的序列/结构改造 来源：Wang L, et al. Signal Transduct Target Ther. 2022;7:48，CC BY 4.0。[13] EXPANSION第五章　2018—2023：靶向偶联、口服与双受体协同2018｜Lu-177 DOTATATE：多肽成为核素递送向导       Lutathera（lutetium Lu 177 dotatate）是放射性核素与生长抑素类似物偶联的受体靶向治疗。肽配体识别高表达SSTR的神经内分泌肿瘤细胞，Lu-177释放β射线产生局部杀伤。其2018年美国批准，标志多肽作为“载荷导航器”在临床上形成成熟范式：药效不必来自肽本身，也可以来自被精准递送的放射性、细胞毒或诊断载荷。[20]2019｜口服司美格鲁肽：让线性大分子跨过胃肠屏障       Rybelsus于2019年获批，是首个口服GLP-1受体激动剂。片剂采用吸收促进剂SNAC，在胃内形成有利于分子稳定与局部跨上皮吸收的微环境。它没有消除口服多肽的全部限制——生物利用度仍低且服用条件严格——却证明线性治疗肽的口服系统可以通过“分子+制剂+给药行为”共同实现。[21,34]2021｜Wegovy：肥胖症成为可长期药物干预的慢病       2021年，较高剂量每周一次司美格鲁肽以Wegovy品牌获FDA批准用于慢性体重管理。其重要性在于把多肽药物从降糖指标推向体重、心血管风险和多系统共病的长期管理，也改变了肥胖症研发的疗效基准与商业规模。[17]2022—2023｜替尔泊肽：双受体激动剂进入临床        替尔泊肽同时激动GIP和GLP-1受体，2022年以Mounjaro获批治疗2型糖尿病，2023年以Zepbound获批用于慢性体重管理。它把多肽设计从“增强单一天然激素”推进到“在同一分子上编排多个受体的效力、偏向性与暴露”，为三重及更多受体协同奠定临床验证基础。[17,22] 图5｜2005—2026：从单一激素到多受体与口服平台的第二程 药梦想编辑部制图；批准年份依据FDA与NMPA公开记录[17,20–28]核验。 OUTCOMES第六章　2024—2026：从“降指标”走向临床结局与平台兑现2024｜两项适应症把肥胖治疗推向结局医学       2024年3月，FDA批准Wegovy用于降低既往心血管疾病且伴超重/肥胖成人的心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中风险；关键研究中主要不良心血管事件发生率为6.5%对8.0%。同年12月，FDA批准Zepbound用于伴肥胖成人的中重度阻塞性睡眠呼吸暂停。这两项决策表明，代谢多肽的价值评估已从体重和糖化血红蛋白延伸到硬临床结局与器官共病。[23–24]2025｜中国双靶点创新、MASH与口服体重管理       2025年6月，国家药监局批准玛仕度肽注射液用于符合条件成人的长期体重控制。玛仕度肽是GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂，代表中国创新多肽在代谢适应症中的临床兑现。[25]       2025年8月，FDA加速批准Wegovy注射剂用于伴中度至重度肝纤维化（F2—F3）的非肝硬化MASH成人，批准基于组织学改善，持续批准取决于确证性临床获益。12月22日，FDA批准Wegovy片剂用于成人体重管理和特定人群心血管风险降低，形成同一活性分子的注射与口服双剂型平台。[26–27]2026｜五个批准事件同时越过五条边界        截至2026年8月30日，FDA年度新药清单记录了五个具有代表性的多肽批准事件。它们不是同一赛道的重复，而是分别突破口服大环肽、每周一次基础胰岛素、病毒入侵抑制、口服蛋白相互作用抑制和铁稳态模拟五条技术边界。[28] ● 3月17日｜Icotyde（icotrokinra）　首创口服大环肽IL-23受体拮抗剂；用于符合条件的12岁及以上中重度斑块状银屑病患者。其临床路径证明大环肽可用口服方式调节过去主要由抗体药物覆盖的细胞因子受体轴。[28–29] ● 3月26日｜Awiqli（insulin icodec-abae）　超长效基础胰岛素类似物；FDA首批适应症为改善成人2型糖尿病血糖控制。每周一次把基础胰岛素注射频率从约365次/年降至约52次/年，同时要求更审慎的周剂量滴定与低血糖管理。[28,30] ● 5月22日｜Hepcludex（bulevirtide-gmod）　来源于HBV大包膜蛋白preS1区的合成脂肽，通过结合肝细胞NTCP阻断HBV/HDV进入；获批治疗无肝硬化或代偿期肝硬化成人的慢性丁型肝炎。[28,31] ● 7月15日｜Lipfendra（enlicitide decanoate）　口服大环肽PCSK9抑制剂，用于降低LDL-C。它以肽分子覆盖过去依赖注射抗体/核酸药物的蛋白相互作用靶点，是口服多肽向大体量心血管慢病市场扩展的代表。[28,32] ● 8月28日｜Mimrylo（rusfertide）　铁调素（hepcidin）模拟肽，用于真性红细胞增多症成人的红细胞增多。其机制通过限制铁可用性调节红细胞生成，体现内源稳态激素拟态的另一条临床路线。[28,33] 图6｜2026年五个获批多肽事件及其技术边界 药梦想编辑部制图；批准日期与首批适应症以FDA 2026 Novel Drug Approvals为准。[28] R&D LOGIC第七章　里程碑背后的五道工程题 图7｜多肽药物从天然活性到可用药物的五类工程解法 药梦想编辑部制图；基于多肽药物综述与代表产品机制归纳。[13,18–19,34–35]1. 稳定性：先让分子在体内“活得足够久”        天然肽常被胃肠或血浆蛋白酶快速切割。常用解法包括端基封闭、D-氨基酸或非天然氨基酸替换、骨架N-甲基化、环化、主链约束与局部制剂保护。奥曲肽、icotrokinra和enlicitide分别展示了从短环肽到口服大环肽的不同层级。2. 清除与暴露：把分钟级信号延长到天或周        多肽通常经肾快速清除。脂肪酸化可通过白蛋白结合延长循环；Fc或蛋白融合通过增加分子体积和回收机制降低清除；超长效胰岛素还可以把受体亲和力、白蛋白结合和制剂动力学共同纳入设计。长效化的代价是停药后暴露持续、剂量调整更慢，因此药效提升必须与安全窗口同步设计。3. 口服递送：不是一个技术，而是一组乘法         口服多肽需要同时处理胃肠稳定、溶解、黏液扩散、上皮通透与首过过程。司美格鲁肽片剂以吸收促进剂和严格服用条件实现有限但可用的暴露；大环肽则通过构象和分子内氢键优化被动通透。口服成功通常是分子属性、制剂、剂量和给药行为的乘积，而不是单一辅料或单一修饰的胜利。[29,32,34]4. 选择性与多靶点：从模仿天然到重新编排生理网络        早期类似物追求对单一受体更稳定、更选择性；替尔泊肽等多受体激动剂则反向利用网络协同。研发难点从“有没有活性”升级为“多个受体的相对效力是否合适、组织分布是否匹配、剂量上升时不良反应是否同步放大”。这要求结构生物学、药代/药效模型与临床剂量探索深度耦合。5. 制造与质量：序列越复杂，工艺越像产品本身       SPPS适合引入非天然残基和复杂化学修饰，但长链合成会累积缺失肽、消旋、聚集和保护基副反应；重组表达适合长肽/小蛋白和规模化发酵，却受宿主加工、折叠、二硫键与异质性影响。现代产品常采用化学合成、重组表达、酶法连接和半合成的组合路线。对于多肽，杂质谱、构象、聚集、氧化/脱酰胺和效价分析不是生产末端检查，而是研发方案的一部分。[13,35] CHINA第八章　中国坐标：从全合成胰岛素到双靶点创新       中国在多肽药物史上有两个特别清晰的坐标。第一个是1965年全合成结晶牛胰岛素：它发生在全球竞逐蛋白质全合成的背景下，以多单位协作完成结构正确性、生物活性和结晶形态的统一。第二个是2025年玛仕度肽获批：它代表本土研发已从追随成熟激素类似物，走向基于人源肽骨架和多受体机制的原创分子设计。[9,25]        下一阶段的竞争不会只取决于“是否做出一个活性肽”，而会取决于平台能力的连续性：高通量发现与结构预测、非天然氨基酸与大环库、绿色/连续合成、杂质分析、长效与口服制剂、临床转化和全球注册必须形成闭环。对企业而言，单个产品是结果，稳定输出候选物的工程平台才是资产。 CONCLUSION结语：多肽正在占据小分子与抗体之间的“可设计空间”        从1902年分泌素到1922年胰岛素临床应用，多肽首先证明体内化学信号可以成为药物；从催产素全合成、胰岛素测序到SPPS和重组DNA，多肽成为可以被精确制造的分子；从奥曲肽、胰岛素类似物到GLP-1、双受体激动剂和放射性肽，多肽又成为可以被系统工程化的平台。       2026年的意义尤其鲜明：口服大环肽开始覆盖免疫和心血管靶点，超长效胰岛素改变给药频率，抗病毒脂肽阻断细胞入侵，铁调素拟肽重新编排铁稳态。它们共同提示，多肽的未来不只是“更长效的激素”，而是在小分子的口服便利与抗体的高选择性之间，建立一片可以编程构象、连接载荷并调节复杂生理网络的药物空间。 FACT CHECK附表　1902—2026关键里程碑核验清单 年份 事件 研发意义 依据 1902 分泌素 建立体液化学信号证据；多肽药物思想史起点 [1] 1905 hormone命名 形成激素/化学信使概念框架 [2] 1921 胰岛素有效提取 多肽替代治疗从实验走向临床 [3] 1922 首位患者治疗 Leonard   Thompson获得明确改善 [4] 1923 工业化与诺奖 标准化供应与临床普及 [3,5] 1953 催产素合成 首个被合成并重现活性的肽激素 [6] 1955 胰岛素完整测序 首个完整测序的蛋白质 [7] 1963 固相肽合成 建立可循环、可自动化的合成平台 [8] 1965 结晶牛胰岛素全合成 中国完成有活性的全合成结晶蛋白质 [9] 1977 重组生长抑素 合成基因在大肠杆菌中表达 [10] 1978 重组人胰岛素 建立重组制造路线 [11–12] 1982 Humulin获批 首个获批的重组DNA来源药物 [11] 1983 环孢素 大环肽口服暴露的代表性范例 [13,19] 1988 奥曲肽获批 最小药效团、环化与D-氨基酸工程 [14] 1996 赖脯胰岛素 速效胰岛素类似物 [11] 2000 甘精胰岛素 长效基础胰岛素类似物 [11] 2003 恩夫韦肽 首个HIV融合抑制剂 [15] 2004 齐考诺肽 毒液来源离子通道调节肽用于镇痛 [16] 2005 艾塞那肽 FDA首个GLP-1受体激动剂 [17] 2010 利拉鲁肽 脂肪酸化支持每日一次 [17] 2014 度拉糖肽 Fc融合支持每周一次 [17] 2017 司美格鲁肽注射剂 每周一次GLP-1平台 [17,21] 2018 Lu-177   DOTATATE 受体靶向肽递送放射性核素 [20] 2019 口服司美格鲁肽 首个口服GLP-1受体激动剂 [21] 2021 Wegovy 司美格鲁肽进入慢性体重管理 [17] 2022 替尔泊肽 首个获批GIP/GLP-1双受体激动剂 [17,22] 2023 Zepbound 替尔泊肽进入慢性体重管理 [22] 2024 Wegovy心血管适应证 从减重指标走向主要心血管结局 [23] 2024 Zepbound   OSA适应证 首个获批治疗肥胖成人中重度OSA的药物 [24] 2025 玛仕度肽 中国批准GLP-1/胰高血糖素双激动剂用于体重管理 [25] 2025 Wegovy   MASH/口服片 组织学终点与口服体重管理平台 [26–27] 2026 Icotyde 口服IL-23R拮抗大环肽 [28–29] 2026 Awiqli 每周一次基础胰岛素（成人2型糖尿病） [28,30] 2026 Hepcludex HBV/HDV入侵抑制脂肽 [28,31] 2026 Lipfendra 口服PCSK9抑制大环肽 [28,32] 2026 Mimrylo 铁调素模拟肽调节红细胞生成 [28,33] REFERENCES参考文献与监管依据 核验说明 检索与状态核验截止2026年8月30日。 [1] Bayliss WM, Starling EH. 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在医药领域，有一种药被称为"从0到1的突破"——它不是对已有药品的模仿，也不是剂型的简单改良，而是科学家们在实验室里历经十余年、筛选成千上万个化合物后，诞生的全新分子实体。这就是创新药（Innovative Drug）。 与仿制药（Generic Drug）追求"和原研药一模一样"不同，创新药的核心在于"前所未有"：它可能作用于一个全新的靶点，可能开创一种全新的治疗机制，甚至可能重新定义某种疾病的治疗标准。从青霉素的发现到PD-1抑制剂的问世，从胰岛素的人工合成到CAR-T细胞疗法的诞生，每一次医学革命的背后，都是创新药的突破。 但创新之路从不平坦。一款创新药从实验室走向患者手中，平均需要10-15年、耗资10-20亿美元，成功率却不足10%。所以创新药本质上也属于高科技行业。 或许很多行业会随着时代的前进而衰落或者消失，但只要人类存在，医药行业就永远有需求。当我思考，未来10-20年的投资中，聚焦哪几个行业的时候，医药（包括其他医疗相关）必须在其中。这也是我接下来写创新药的原因。 创新药行业比较复杂，笔者非专业人士，文章内容不可尽信。写文章只为自己梳理逻辑，记录投资过程以及想法。 这是分析创新药行业的第一篇，主要介绍创新药的全球发展历史，化学药和生物药发展历程。 全球创新药历史  一、全球创新药发展历史：从"偶然发现"到"精准设计" 全球创新药的发展史，本质上是一部人类对生命科学的认知不断深化的历史。 抗生素时代（1920s-1950s）：1928年弗莱明发现青霉素，1940年代实现工业化生产，开启了人类用化学武器对抗细菌感染的全新纪元。随后链霉素、四环素等相继问世，曾经致命的感染性疾病第一次有了克星。 抗生素使人类平均寿命延长了约15-20年，这一贡献超过了任何单一医学发明。它让人类从"活不到老年"的时代，迈入了"有机会衰老"的时代。 小分子药物黄金时代（1960s-1990s）：随着有机化学和分子生物学的发展，药物研发从"偶然发现"走向"理性设计"。他汀类降脂药、ACE抑制剂类降压药、质子泵抑制剂等一系列重磅小分子药物相继诞生，深刻改变了心血管疾病、消化道疾病等慢性病的治疗格局。 生物药与靶向治疗革命（1980s-2000s）：1982年，全球首个重组蛋白药物——重组人胰岛素获批上市，标志着生物技术制药时代的开启。1997年，首个肿瘤治疗单克隆抗体利妥昔单抗获批；2001年，首个小分子靶向药物伊马替尼（格列卫）上市，开创了"精准打击"癌细胞的靶向治疗新范式。 免疫治疗与细胞治疗时代（2010s至今）：2011年，首个免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体获批；2014年，PD-1/PD-L1抑制剂相继上市，彻底改写了肿瘤治疗的底层逻辑。2017年，全球首款CAR-T细胞疗法获批，标志着细胞治疗从概念走向临床。与此同时，ADC（抗体偶联药物）、双特异性抗体、RNA疗法、mRNA疫苗等新一代技术平台蓬勃发展，推动创新药进入"多 modality 并行"的新阶段。 总结：抗生素时代解决了“细菌”问题；小分子时代解决了“系统失调”问题；生物药和细胞治疗，都在攻克最难的癌症问题。 ✳小分子药物 （化药）vs 大分子药物（生物药） 这里补充一个知识点，关于化学药是生物药的区别。理解这个区别，才理解为啥未来20年，是中国创新药的黄金时代。 简单说，小分子就是化学药，化学合成，成分清晰，生产工艺相对简单，成本低。叫“小分子”是因为药物中分子量少，口服人体可以吸收。 大分子就是生物药，通过生物发酵等技术生产，工艺要求高。叫“大分子”是因为药物中分子量大，所以分子结构也比较复杂，是蛋白质或者多肽，人体无法口服吸收，注射为主。 化药是化学合成，成分清晰，专利一旦形成，后来者就没有机会。但生物药不同，结构极其复杂，通过生物工程制作，后来者可以通过工程改良，做出结构不同，但药效接近或者更好的生物药（Me Better）。这就决定了生物药时代的格局和化药时代的格局，会完全不同。而工程调优恰恰是中国人最擅长的。 化学药时代历史梳理 要理解今天全球创新药的竞争格局，得先回顾下化学药100多年的历史。今天的很多巨头，都诞生在这个时代。在回顾的过程中，我们可以带着一个问题：创新药作为一个技术（研发）驱动的行业，为什么100年来，当年的头部企业依然是今天的巨头？ 化学药历史梳理1. 萌芽期（1850s—1900年）：从药房与染料厂到制药工业 现代制药工业有两个源头： 药房派：从传统药房/药铺发展而来，逐渐进入规模化药品生产，如德国的默克（Merck，1668年源于药房）、美国的礼来（Eli Lilly，1876年）和辉瑞（Pfizer，1849年）。 化工派：从染料和有机化学工业延伸而来，发现了大量具有生理活性的合成化合物，如瑞士的汽巴（Ciba，1859年）、嘉基（Geigy，1758年）和德国的拜耳、赫斯特等。 这两股力量在19世纪末交汇，催生了制药化学（Pharmaceutical Chemistry）和药理学作为独立学科，为化学合成药物的研发奠定了科学基础。 一百多年前就成立的礼来、辉瑞、默克等，今天依然是医药行业的巨头们。2. 奠基期（1900—1930s）：合成药物化学兴起 这一时期，化学家开始系统性地合成和筛选化合物，寻找能够治疗疾病的分子。 磺胺类药物的突破：1930年代，德国拜耳等公司的科学家发现磺胺类药物具有抗菌作用，这是人类历史上第一类系统性的合成抗菌药，开创了"化学治疗"的新纪元。 维生素的工业化：默沙东在1936年首次合成维生素B₁，实现了大规模生产，为后来维生素产业奠定了基础。3. 黄金时代（1930—1960年）：抗生素革命与"重磅炸弹"的诞生 这是化学药史上最辉煌的30年，被称为"制药黄金时代"。 青霉素的大规模生产：1940年代，二战推动美国政府组织辉瑞、默克、施贵宝等公司攻关青霉素量产。辉瑞凭借其在柠檬酸发酵中积累的深罐发酵技术，率先实现工业化生产，1945年已占全球青霉素产量的一半。二战后，美国药企凭借青霉素的生产优势，占据了全球制药业的领导地位。 抗生素大爆发：链霉素（默克，1943年）、金霉素（Lederle）、氯霉素（Parke-Davis）、红霉素（礼来/雅培，1950年代）、四环素（辉瑞，1950年）相继问世。抗生素不仅创造了巨额利润，更让制药企业第一次意识到：研发少量但高效的药物，远比大量平庸产品更能创造收益。（这就是日后创新药行业的大单品策略。） 其他领域的突破： 合成维生素、激素（甲状腺素、催产素、皮质类固醇） 精神类药物（抗精神病药、抗抑郁药、安定类药物） 抗组胺药、降压药、利尿剂 新疫苗（脊髓灰质炎疫苗等） 这一时期，婴儿死亡率下降了一半，产褥热死亡率下降了90%以上，结核病、白喉、肺炎等疾病第一次可以被治愈。4. 成熟期（1960—2000年）：从随机筛选到理性设计 他汀类药物：1980—1990年代，默克等公司推出他汀类降脂药，成为心血管领域的"重磅炸弹"。 质子泵抑制剂：奥美拉唑等药物改写了消化道疾病的治疗。 万艾可（Viagra）：1998年辉瑞推出，成为制药史上最具现象意义的药物之一，展示了化学药在慢性病和生活方式领域的巨大商业潜力。（俗名伟哥） 化学药时代医药企业竞争格局 2000年，全球前20医药企业排名 2000年格局特征：美国占8-9席，欧洲占10席，日本1席。化学药仍是绝对主流，生物药刚起步（安进是唯一上榜的生物技术公司）。 化学药时代，欧美垄断的重要因素 欧美制药企业，尤其是美国药企，垄断了整个化学药时代，有以下几个因素： 化学工业基础：德国、瑞士在19世纪的染料和有机化学工业全球领先，为药物合成提供了技术储备。 二战红利：美国政府组织药企大规模生产青霉素，使美国药企在发酵技术和抗生素生产上获得先发优势。战后，美国药企占据了全球一半以上的药品产量。 研发投入：抗生素带来的巨额利润，让药企有能力建设现代化的研究园区（如默沙东1933年的实验室、辉瑞1960年的Groton研究中心），形成"利润→研发→新药→更多利润"的正循环。 专利与监管体系：美国完善的专利保护制度和FDA监管体系，为创新药提供了回报保障和市场准入标准。 全球销售网络：跨国药企在战后迅速建立全球分销体系，把药品卖到世界各地，形成规模效应。 简单说，当欧美医药崛起的时候，中国还是一穷二白，没有资金实力，也没有大量大学生，完全不具备上牌桌竞争的机会。（其他国家也一样） 生物药时代历史梳理1. 萌芽期（1920s-1970s）：从天然提取到重组DNA 这个时期，科学家陆续发现生物药的存在以及生产编辑可能性。直至1975年，杂交瘤技术让科学家可以像"克隆"一样，无限生产完全相同的单一抗体。✳什么是抗体？一句话：抗体是你身体里天生的"精准识别兵" 你身体里有一支免疫系统大军。当病毒、细菌等"坏人"入侵时，免疫系统需要知道"谁是坏人"。抗体就是免疫系统派出的警犬——它经过专门训练，只认某一种"坏人"的脸，一闻到气味就扑上去咬住，然后呼叫大部队来消灭。天然抗体 vs 单克隆抗体 天然抗体：你感冒康复后，身体里就留下了针对这种感冒病毒的抗体。下次同样的病毒再来，抗体立刻认出它，你就不用再得一次。 单克隆抗体（Monoclonal Antibody，mAb）：这是科学家在实验室里人工制造的"统一制式警犬"。抗体怎么运作？ 抗体的形状像个字母 "Y"，两个分叉的"手臂"（Fab段）负责识别和抓住目标（抗原/靶点），就是抓住”身体内的坏人“。下面的"尾巴"（Fc段）负责呼叫你身体里本来就存在的免疫系统大军过来打坏人。 比如癌症，我们体内其实不断有细胞在发生癌变，只是数量极少，通常会被免疫系统及时发现并清除。当这些癌变细胞通过基因变异获得了"伪装"能力，能逃避免疫系统的识别，让自己看起来像是正常细胞时，就会不受控制地增殖，最终形成癌症。而抗体药物要做的，就是重新给这些癌细胞贴上"敌人"的标签，把免疫细胞召唤过来消灭它们。 2. 奠基期（1980s）：重组DNA药物的诞生事件1：1982年，FDA批准Humulin（重组人胰岛素） 礼来成为生物医药领域，第一个“吃螃蟹的人”。Humulin（重组人胰岛素）是由Genentech研发，由礼来制造和销售。因为礼来从1923年起就是动物胰岛素的生产巨头，拥有全球最大的胰岛素发酵和纯化设施。Genentech有技术，但礼来有制造能力和销售网络。 Humulin的获批，标志着人类第一次用基因工程细菌生产出与人体完全相同的蛋白质药物。这彻底改变了糖尿病治疗——从"杀猪宰牛提取"到"细菌工厂合成"2026年的今天，礼来也是因为在糖尿病领域的长期研发投入，才在减肥药赛道上成功布局，替尔泊肽成为全球最大单品。另外一款成功的减肥药司美格鲁肽来自丹麦的诺和诺德，也是长期深耕糖尿病领域。一百多年来，"控制血糖、改善代谢、提升生活质量"这个需求一直都在。事件2：默沙东（Merck/MSD）——"疫苗之王" 1986年，默沙东研发的Recombivax HB（重组乙肝疫苗），是全球第一个重组DNA疫苗，开创了疫苗领域的生物技术革命。 默沙东后来研发的HPV疫苗，独自垄断全球市场十几年。事件3：Ortho Biotech（强生子公司）——"单抗先驱" 1986年，Orthoclone OKT3上市，用作逆转器官移植后的急性排斥反应。因为是100%鼠源抗体，人体会有反应，只能短期应急。但它是人类历史上第一个获批的单克隆抗体药物，证明了"用抗体治病"的可行性。这直接催生了后来的人源化抗体和全人源抗体技术。事件4：安进（Amgen）——"从Biotech到Big Pharma的跃迁" 1989年，安进的Epogen（促红细胞生成素）获批，这是肾脏产生的激素，能刺激骨髓生成红细胞。肾衰竭患者EPO不足，会严重贫血。此前贫血患者只能靠输血，成本高且风险大。安进的Epogen让肾性贫血患者不再需要输血，只需每周注射即可。 Epogen是安进的"第一桶金"，年销售额峰值超30亿美元，让安进从一家亏损的小Biotech一跃成为盈利巨头。 3. 爆发期（1990s-2000s）：人源化抗体与"重磅炸弹" 1997年利妥昔单抗的获批是生物药从"概念"走向"商业"的转折点。在此之前，单抗药物因免疫原性（鼠源抗体被人体排斥）和生产成本问题，市场有限。人源化和全人源技术的成熟，让单抗药物可以安全、长期用于人体，这才有了后来的"重磅炸弹"时代。 2002年，艾伯维的阿达木单抗获批，成为史上最赚钱的生物药。在全球药王榜单上，连续占据11年。 2006年，HPV疫苗的问世，成为全球首个癌症预防疫苗，全球女性宫颈癌的感染率和死亡率显著下降。 4. 成熟期（2010s）：免疫检查点与精准医疗 2014年K药的获批是生物药史上最重要的里程碑之一。它证明了"广谱抗癌"的可能性——不针对特定癌种，而是针对特定生物标志物（如PD-L1表达、MSI-H）。这种"精准打击"的逻辑，彻底改变了肿瘤药物的研发范式。 K药2022年登顶全球药王，至今仍是治疗癌症领域的第一大单品（不看减肥药，只看治疗癌症药物）。 2017年，全球首个CAR-T药物获批，开启了CAR-T药物治疗的序幕。 5. 爆发期（2020s-至今）：单抗、双抗、GLP-1、ADC与多 modality 并行2020年之前，单抗是主流。2020年以后，生物药呈现“多点开花，全面爆发”的节奏。而这一次，中国医药公司也参与其中。2020年以后获批的单抗（Monoclonal Antibody） 2020年以后获批的ADC（抗体药物偶联物） 国产ADC代表 维迪西妥单抗（荣昌生物，2021）：HER2 ADC，尿路上皮癌/胃癌 芦康沙妥珠单抗（科伦博泰，2024）：TROP2 ADC，TNBC/NSCLC 瑞康曲妥珠单抗（恒瑞，2025）：HER2 ADC 伦康依隆妥单抗（百利天恒，2026）：全球首个双抗ADC，EGFR×HER3，鼻咽癌 2020年以后获批的双抗（Bispecific Antibody） 2022-2025年是双抗爆发期，FDA批准的双抗数量超过此前二十年总和。 国产双抗代表 卡度尼利单抗（康方生物，2022）：PD-1/CTLA-4，宫颈癌 依沃西单抗（康方生物，2024）：PD-1/VEGF，NSCLC，头对头击败K药 艾帕洛利托沃瑞利单抗（齐鲁制药，2024）：PD-1/CTLA-4 2020年以后获批的CAR-T 细胞疗法 国产CAR-T代表 伊基奥仑赛（信达/驯鹿，2023）：BCMA CAR-T 泽沃基奥仑赛（科济药业，2024）：BCMA CAR-T 舒瑞基奥仑赛（科济药业，2026）：全球首个实体瘤CAR-T，CLDN18.2，胃癌/胃食管结合部腺癌 2020年以后获批的siRNA（小干扰RNA） 2020年以后获批的基因编辑（Gene Editing） 2020年以后获批的GLP-1 多肽 / 肠促胰素 这是2020年代最"出圈"的赛道，减肥药现在已经是人尽皆知，礼来的替尔泊肽已经是2025年全球销量最大的单品，销售额高达365亿美金！ 先来了解两个重要概念。 ✳什么是双抗？前面讲过单抗，双抗就是两个抗体，分别抓住两个“坏人”，因为很多疾病并非单一问题导致，需要同时解决两个靶点。近几年双抗药物爆发式增长，三抗/多抗已经在研发的路上。✳什么是ADC？ADC = 抗体（导航系统）+ 强效毒药（弹头），组装成一颗"智能导弹" 前面说了，抗体像警犬，能精准找到坏人，但它本身杀伤力不够——它只能抱住坏人、标记坏人，主要靠呼叫援军来消灭，有时候力度不够。 而传统的化疗药像炸弹，杀伤力极强。如果抗体找到靶点后，直接释放强效毒药，干掉“坏人”，岂不是更好？ 所以，ADC由三个部件组成： 抗体（mAb）：导航+定位，精准识别癌细胞表面的特定靶点 连接子（Linker）：连接抗体和毒药，在血液里要稳定（不能提前断），进入癌细胞后要及时断 细胞毒药物（Payload）：杀死癌细胞，毒性要极强，少量就能杀死癌细胞 目前，双抗ADC已经被认为是下一代癌症的基石疗法。不管是双抗，还是ADC，这一次，中国医药企业深度参与其中！ 总结 近十余年来，生物药领域持续升温并进入全面爆发期，各类创新治疗技术加速涌现，覆盖肿瘤、自身免疫、代谢等重大疾病领域。从单抗到双抗、多抗、ADC，从CAR-T、siRNA（小干扰RNA）到基因治疗，乃至GLP-1类药物，都迎来了井喷式的发展。对生物医药企业而言，未来二十年无疑是黄金发展期；AI技术的深度融合，将让这一爆发来得更加猛烈。而凭借工程师红利、效率优势与完善的产业配套，中国医药企业有望在这一轮生物药浪潮中异军突起。