Insulin human(Eli Lilly & Co.)

在电影《花月杀手》（Killers of the Flower Moon）中，一支注射器成为信任与背叛的令人不安的象征。患有糖尿病的奥塞奇族女性莫莉·伯克哈特接受原本用于治疗疾病的注射。然而，随着情节展开，治疗却成了投毒的途径。这些场景中的药物是胰岛素——它本身曾是一项非凡的科学突破 [1]。 影片的背景设定于20世纪20年代，恰好接近胰岛素临床应用的起点。胰岛素于1922年进入临床治疗，确立了补充体内缺失的生物物质这一治疗策略的价值。它的早期开发同样依赖纯化技术，以及活性物质的可靠供应[2]。 一个世纪后，多肽药物已涵盖工程化激素、大环分子、口服药物及靶向肽。这些进展源于相互关联的能力提升：合成特定序列、控制分子构型、发现新的结合分子，以及在患者体内实现有效的药物暴露。 本文沿着六个相互重叠的时代梳理多肽药物的发展，随后解析代表性分子的结构，以及帮助药物发现突破天然模板限制的两种展示技术。 图1.《花月杀手》电影海报与AI生成的胰岛素药瓶、注射器场景结合而成的编辑合成图。以技术瓶颈的突破为主线的发展路线图 六个时代的划分是本文的叙述框架，并非正式的历史分类。各时期存在重叠，因为新能力不断累积：现代药物发现仍然依赖化学合成、天然模板和精细纯化。 更有意义的区分是“发现突破”与“开发突破”：前者揭示或创造有潜力的分子，后者则将其转化为能够稳定生产并有效给药的治疗手段。两者并不必然相互保证。 图2. 六个相互重叠的时代及代表性里程碑。星号标记的年份为美国批准年份；AI设计仍属于研究阶段的能力。时代改变领域的关键问题1. 天然提取生物信号能否转化为治疗手段？2. 序列控制能否制备并系统改造这一分子？3. 工程化类似物能否改善稳定性、选择性和供应？4. 靶标导向发现能否不依赖天然模板而找到结合分子？5. 暴露与递送能否控制作用时间、吸收及到达部位？6. 整合设计能否协同优化化学、药理和递送？时代一 从自然界获得药物 胰岛素让肽类激素的治疗价值变得无可置疑。多伦多团队的关键成员包括弗雷德里克·班廷、查尔斯·贝斯特、J. J. R. 麦克劳德和詹姆斯·科利普。1921年的实验研究之后，1922年实现临床治疗，纯化与规模放大是其中的核心环节 [2]。 这一开端说明，多肽药物开发从来不只是发现生物活性。还必须明确活性物质的身份，将其与不需要的组分分离，并实现持续、稳定的供应。这些要求至今仍体现在化学、生产和质量控制（CMC）工作中。 第一个时代留下的长期启示是：生物学发现与药品质量必须同步推进。 图3. 1921年8月，班廷和贝斯特在多伦多的历史照片及胰岛素发展时间线。摄影：Henry Mahon／多伦多大学Thomas Fisher善本图书馆；CC BY 2.0许可。照片仅在排版中调整尺寸，未作其他修改。读懂多肽结构 从胰岛素开始 胰岛素含51个氨基酸，分布于两条成熟肽链：A链含21个残基，B链含30个残基。两条链间二硫键分别连接A7与B7、A20与B19；第三条二硫键位于A链内部，连接A6与A11 [3]。 序列只是结构描述的一个层次。连接关系规定哪些半胱氨酸彼此配对，而由此形成的三维折叠决定分子如何呈现其结合表面。因此，多肽即使具有预期的分子质量，仍可能存在错误的二硫键配对。 随着结构日益复杂，这一区分愈发重要。“环肽”可以指侧链二硫键形成的环、首尾相连的酰胺环，也可以指通过化学反应引入桥连结构的分子。这些结构在柔性、化学稳定性及生产要求上均有差异。 图4. 成熟人胰岛素的准确序列及天然二硫键连接关系。本图为序列与连接关系图，并非三维构象图 [3]。时代二至三 从序列控制到工程化类似物 1953年催产素的化学合成证明，具有生物活性的激素可以通过化学方法组装。1963年，Merrifield提出的固相多肽合成（SPPS）使在不溶性载体上反复延伸肽链成为实用技术，开启了对序列的系统探索[4,5]。 催产素是九肽，序列为Cys–Tyr–Ile–Gln–Asn–Cys–Pro–Leu–Gly–NH₂，含Cys1–Cys6二硫键。奥曲肽是经工程化设计的八肽生长抑素类似物，含D-Phe1、D-Trp4、Cys2–Cys7二硫键，以及C端苏氨醇。1982年的发现报告表明，序列与构象工程能够改善稳定性、作用持续时间和选择性 [6–8]。 环孢素A展示了另一种分子结构：它是首尾相连的环状十一肽，含七个N-甲基化酰胺氮。环孢素A将多肽药物的应用拓展到了激素替代治疗之外。这种天然存在、具有口服活性的免疫抑制剂由11个氨基酸残基首尾相连成环，含七个N-甲基化主链酰胺。其成功的口服应用展现了环肽的潜力，显示口服吸收很大程度取决于分子的整体结构与制剂[9,10]。 1982年，重组人胰岛素（Humulin）获得FDA批准，标志着制药生物技术时代的到来。作为首个采用重组DNA技术生产并获批的药物，它实现了无需依赖动物胰腺的人胰岛素规模化生产，并为工程化胰岛素类似物奠定了基础。 重组技术拓展了多肽药物的生产可能性。化学合成能够精确引入非天然氨基酸及主链修饰，而重组表达则使难以通过化学方法组装的较长多肽和蛋白质得以规模化生产。混合工艺将生物生产与化学或酶促修饰结合，为单一方法难以获得的分子开辟了生产路径。这些互补技术共同拓宽了能够被制造并开发为药物的多肽结构范围[2]。 图5. 来自PubChem的完整母体化合物二维结构，保留立体化学信息。分子结构图展示了二硫键成环与主链大环化之间的差异[7–9]。时代四 噬菌体展示技术 找到结合分子并读取其编码 George Smith于1985年的研究，在丝状噬菌体颗粒中建立了被展示蛋白片段与其编码遗传物质之间的物理联系。多肽文库平台进一步将这一原理扩展至包含大量序列变体的群体[11]。 在常见的M13噬菌体系统中，每个肽变体与次要衣壳蛋白pIII融合表达，相应DNA则包装在同一颗粒内部。当展示肽与靶标结合时，研究者可回收相连的噬菌体，并通过读取DNA确定肽序列 [12,13]。 筛选循环（生物淘选，biopanning）包括四个环节：让文库接触靶标，洗去未结合者，回收保留的噬菌体，再在细菌中扩增回收群体。重复这一循环，可富集符合筛选条件的结合分子。随后通过测序确定候选序列，进行合成及独立验证[12]。 噬菌体展示技术也可用于组合化合物库。在2009年的一项里程碑研究中，研究者将展示肽中的三个半胱氨酸连接到一个有机核心上，形成双环结构，并筛选出血浆激肽释放酶抑制剂[14]。 图6. 噬菌体展示技术将颗粒表面的多肽与同一颗粒内的DNA关联。富集后需对游离肽进行验证。噬菌体形态为示意，展示拷贝数因具体系统而异[11–14]。mRNA展示技术 将多肽直接连接到其编码信息 mRNA展示通过另一条路径建立基因型与表型的联系。携带嘌呤霉素的连接臂被接到每条mRNA的3′端。在无细胞翻译过程中，嘌呤霉素接受新生肽链，与其C端形成稳定的共价连接，从而将多肽与编码它的RNA关联起来 [15,16]。 在一种常见流程中，亲和筛选前先进行逆转录，生成与mRNA配对的cDNA。保留与靶标结合的融合分子后，通过PCR扩增其cDNA，所得DNA再用于下一轮转录与翻译。不同平台的逆转录步骤安排可能不同 [15,16,18]。 核糖体负责生成这种融合分子，但并不是筛选时维系连接的永久桥梁。这正是mRNA展示与核糖体展示的区别：后者依赖包含核糖体的非共价复合物。 无细胞翻译还允许有目的地调整可使用的构建单元。随机非天然多肽集成发现技术(RaPID)将mRNA展示与遗传密码重编程结合，使兼容的非天然氨基酸和大环化反应能够用于文库构建。但翻译体系的限制仍然存在，并非所有化学构建单元都能被自由引入[17–19]。 图7. 嘌呤霉素介导的肽链捕获及代表性的mRNA展示筛选循环。PCR扩增的是cDNA，而非直接扩增多肽或RNA。最终重新合成的候选肽不含RNA及展示连接臂 [15–19]。时代五至六 对药物暴露与多重活性进行工程化设计 司美格鲁肽的设计显示，少量序列变化与较长亲脂链的偶联能够显著改变药物暴露。它是含31个残基的GLP-1类似物：按GLP-1编号，第8位为Aib，第34位为Arg，Lys26通过连接臂偶联C18脂肪二酸。这些改造在保留有效受体活性的同时，增强了对蛋白酶降解的抵抗力及与白蛋白的结合[20,21]。 替尔泊肽采用另一种独立设计：以GIP为基础，含39个残基，同时激活GIP与GLP-1受体。其第2位和第13位为Aib，C端酰胺化，Lys20通过连接臂偶联C20脂肪二酸；同样利用白蛋白结合延长体内暴露[22]。 编号体系：司美格鲁肽的Lys26沿用天然GLP-1编号，实际上是其31残基肽链中的第20个残基；替尔泊肽的Lys20则从自身肽链起始位置编号。尽管两者均在各自肽链的第20个残基处进行脂化修饰，但它们的序列、连接臂化学结构、脂肪酸结构及受体活性均不同。 这些例子说明，结构修饰应服务于明确目的，例如保护酶切位点、改变受体识别、控制偶联位置或调整循环时间。 图8. 准确的多肽序列及主要修饰位点。Aib为α-氨基异丁酸。连接臂和脂肪二酸以示意方式标注，未逐原子绘制 [20–22]。从结合能力走向递送与治疗应用 近期突破拓展了多肽药物的递送方式及治疗范围。口服司美格鲁肽将工程化多肽与吸收促进剂SNAC结合，实现了胃部吸收，并促成Rybelsus于2019年在美国获批。其成功说明，分子工程与制剂技术能够协同克服递送障碍 [23,30]。 2018年获批的Lutathera展示了多肽作为放射性药物靶向组分的价值 [24]。 替尔泊肽于2022年获批，标志着多受体多肽设计的一项里程碑：单一工程化多肽能够同时激活GIP和GLP-1受体，说明协同调节两条代谢通路可以拓展多肽药物的治疗潜力。 Pegcetacoplan于2021年获批，展现了PEG偶联环肽通过抑制C3治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的潜力。Zilucoplan于2023年获批，将多肽类补体治疗拓展至通过抑制C5治疗全身型重症肌无力。这两个实例说明，多肽工程可以针对同一疾病相关通路中的不同靶点开展药物开发。 Icotrokinra和enlicitide体现了一项重大进展：针对已由注射用生物药在临床上验证的靶点与通路，专门设计口服多肽。Icotrokinra阻断IL-23受体，建立在靶向IL-23通路的抗体药物取得成功的基础之上；enlicitide则直接抑制PCSK9，而降胆固醇抗体药物已确立了这一靶点的治疗价值。它们的重要意义在于，通过分子设计与递送创新，将经过验证的生物学机制转化为口服多肽药物[26,27,31]。 计算设计正在为多肽发现增添新的路径，使研究者能够针对选定靶标设计环状结构和候选结合分子。AfCycDesign等方法展示了这一新兴能力，但要将设计出的结合分子转化为药物，实验优化与临床开发仍不可或缺[28]。 当前的机会在于把这些能力连接起来：通过筛选获得识别能力，通过化学构建所需结构，通过制剂实现递送，再通过开发研究建立有充分证据支持的治疗特征。 图9. 互补的工程化策略。司美格鲁肽与替尔泊肽是两种并行的设计实例，均将受体活性与延长体内暴露结合起来 [20–22]。从筛选命中的多肽走向开发候选物 展示平台解决的是身份识别问题：找回筛选实验中被保留分子的序列。后续开发仍须证明，独立获得的分子能够在预期生物环境中发挥作用，并能在质量受控的条件下生产。 已发表的默沙东PCSK9大环肽MK-0616发现项目说明了这一点。mRNA展示提供初始候选结构，随后通过结构指导设计和合成化学优化分子。筛选与药物化学是相互补充的阶段[25]。 实用的开发评价需要回答五个相互关联的问题： 1. 身份与活性：独立合成的物质是否符合预期序列、立体化学和连接关系，并能重现结合能力与功能效应？ 2. 选择性与暴露：分子能否选择性识别预期靶标、抵抗相关降解途径，并以足够的游离浓度到达所需组织或细胞区室？ 3. 安全性：观察到的效应能否归因于预期机制？是否充分表征了脱靶活性、耐受性及免疫反应？ 4. 可制造性：合成或表达、环化、折叠、偶联及纯化能否以可接受的收率，稳定地产出目标产物？ 5. 控制策略：分析方法能否将目标分子与具有质量意义的杂质区分开来，包括序列变体、差向异构体、二硫键错配及偶联变体？ 这些问题是对本文实例所涉及开发议题的实践性归纳。应针对具体候选物制定评价要求，而不应将其视为通用的通过或不通过阈值。 多肽药物的百年发展史，也是一部能力整合史。胰岛素确立了生物信号的治疗价值；化学合成让特定序列变得可及；类似物设计改善了成药性质；展示技术扩大了可探索的分子空间。未来的突破，将取决于能否把这些能力整合到最终能够用于患者的分子中。参考文献 [1] TIME. 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Drug Trials Snapshot: Mounjaro (May 13, 2022).https://www.fda.gov/drugs/drug-trials-snapshots/drug-trials-snapshots-mounjaro 历史照片：Henry Mahon／多伦多大学Thomas Fisher善本图书馆，1921年8月。采用CC BY 2.0许可（https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/）。照片仅在图内调整尺寸，未作修饰。来源：https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Photograph_of_F.G._Banting_and_C.H._Best_with_a_dog_on_the_roof_of_the_Medical_Building_(12309019434).jpg 化学结构图：NIH PubChem，CID 439302、448601及5284373。其他科学示意图：BioFrontier。开篇图片：所提供的电影海报与AI生成的胰岛素场景合成。时代边界为近似划分；批准年份均指美国。资料核对日期：2026年10月12日。

2026年9月24日，礼来周制剂基础胰岛素Onswik拿到FDA批文。它是美国第二款、全球第二个分子的周制剂基础胰岛素，不是“第一”。晚到半年的后来者，能在一个正在缩水的胰岛素市场里拿到什么？ 01｜晚到半年的那张批文 胰岛素这门生意，比的从来不只是谁先拿到批文，而是谁先改掉医生的处方习惯。 9月24日美东时间上午，礼来发了一条不算长的新闻稿： FDA批准Onswik（insulin efsitora alfa-gobe，依西托胰岛素）用于成人2型糖尿病的血糖控制，每周皮下注射一次[1][2]。 FDA批准函落款日期是9月23日，BLA编号761408[1]。 消息出来，国内一家跨国药企做糖尿病线的BD朋友老周（化名）在群里只回了一句：“半年。” 他说的是时间差。 2026年3月26日，诺和诺德的Awiqli（insulin icodec，依柯胰岛素）先一步拿到FDA批准，8月11日已在美国约7万家药房铺货，标价每盒99美元，商保和Medicare患者自付35美元/月[6][7]。 礼来这边，新闻稿里只有一句“未来数月内上市”，价格一个字没提[2][8]。 所以先把一个说法摆正：不少中文报道把Onswik称作“首个周制剂基础胰岛素”，这个说法不准确。 Awiqli 2024年起就陆续在加拿大、欧盟、中国、日本、澳大利亚获批，2024年6月在中国拿到的是2型糖尿病适应症[9][24]；在美国，它也比Onswik早半年。 Onswik能站得住的“首个”，是礼来自己的首个周制剂基础胰岛素，以及首个以Fc融合蛋白路线获批的周制剂基础胰岛素。美国媒体给它的定位很直白：“第二款”[8]。 第二名在医药行业不算丢人，Lantus之后的Toujeo、Tresiba都活得不错。问题在于，这一次的赛道本身在变窄。 诺和诺德2025年胰岛素全线收入同比下滑4%，2026年上半年按固定汇率又跌了7%，美国区跌了17%[12][13]；礼来自己则在2026年3月宣布，2027年二季度前在多个欧洲市场停售Humalog、Humulin等九款胰岛素产品，理由是“商业原因”[33]。 一边是自家老胰岛素在收缩，一边又砸钱上一支新胰岛素。礼来图什么？ 算笔最简单的账：每日基础胰岛素一年365针，周制剂52针，一年少打313针[2][4]。这313针，能不能换成真金白银的处方份额？ 这篇文章想回答三个问题：这支针到底比每日胰岛素强在哪里、弱在哪里；礼来在美国追诺和，靠的是什么；以及，它进中国之前，国内对手已经走到了哪一步。 图1｜Awiqli与Onswik的美国赛跑：同一品类，两条技术路线 术语卡｜基础胰岛素：模拟人体全天少量持续分泌的“背景”胰岛素，主要压空腹和夜间血糖；与之相对的是饭前打的餐时胰岛素。周制剂改的是基础胰岛素的给药频次。 02｜5.89亿患者，和一个正在缩水的胰岛素账本 患者越来越多，胰岛素收入却越来越少，周制剂要抢的是存量，不是增量。  先看病。 国际糖尿病联盟（IDF）2025年4月发布的第11版糖尿病地图显示，2024年全球20–79岁成人糖尿病患者5.89亿，预计2050年达到8.53亿；约2.52亿人不知道自己患病；全年糖尿病相关医疗支出首次突破1万亿美元[10]。 中国是全球患者最多的国家：2024年成人患者1.48亿，年龄标化患病率11.9%，未诊断比例49.7%，约7350万人；当年糖尿病相关医疗支出1689亿美元，人均约1141美元[11]。 说白了，中国有一半患者还没进入诊疗体系，进了体系的那一半里，到底多少人在用基础胰岛素、多少人该用而没用，IDF不统计，本文查到的海外公开资料也未披露。 再看钱。 全球基础胰岛素市场的规模和复合增长率，IQVIA、Evaluate等机构有数据，但没有公开披露，本文不做估算。 能拿到的是三巨头财报： 诺和诺德2025年长效胰岛素（Tresiba、Xultophy、Levemir、Awiqli合计）收入187.55亿丹麦克朗，按其披露的2025年平均汇率（100美元兑662丹麦克朗）折算约28.3亿美元；胰岛素合计531.37亿丹麦克朗，约80.3亿美元，同比-4%[12]。 赛诺菲2025年Lantus收入17.33亿欧元、Toujeo 13.45亿欧元，按固定汇率分别增长10.3%和12.0%[14]。 赛诺菲这两个正增长要打个折。 它自己在财报里写得很清楚，Lantus“受益于竞品断供带来的意外销量”，并预计2026年这部分红利会部分消退[14]。我更愿意把它理解为一次性补位，而不是基础胰岛素回暖。 真正的趋势在诺和身上。 2026年上半年，诺和胰岛素收入245.86亿丹麦克朗，固定汇率-7%；长效胰岛素-6%；美国胰岛素下滑17%，公司给的理由是份额流失、胰岛素市场萎缩、实际成交价下降[13]。 市场萎缩的推手不难猜：GLP-1类药物把很多2型糖尿病患者启用胰岛素的时间往后推了。 礼来的商业模式里，胰岛素早已不是主角。 2025年礼来总收入651.79亿美元，替尔泊肽一个分子就贡献了Mounjaro 229.65亿美元和Zepbound 135.42亿美元[16]。 Humalog 2024年收入23.25亿美元，占当年总收入450.43亿美元的约5.2%[15][16]；2025年全年Humalog、Humulin、Basaglar的单品收入，礼来在年度业绩公告中未单独披露，本文按未披露处理。 2026年二季度礼来单季收入230亿美元，全年指引上调到850–870亿美元[34]。在这样的盘子里，一支周胰岛素哪怕卖到十亿美元，也很难撼动报表。 那为什么还要做？问题来了，答案藏在定价逻辑里。 美国胰岛素早就不是高毛利生意：2023年3月，礼来宣布Humalog、Humulin标价下调70%，并把商保和无保险患者的自付封顶在35美元/月[31]。 老产品的价格已经被政策和舆论锁死，新分子是少数能重新谈价格的机会。同一次调价里，礼来把甘精胰岛素生物类似药Rezvoglar定在5支笔92美元，比Lantus标价低78%[31]，自己先把每日基础胰岛素的价格打到了地板。 Awiqli把标价定在每盒99美元，自付35美元/月[7]，等于给周制剂划了一条参考线。Onswik的标价，截至发稿公开资料未披露。 中国市场的结构又是另一番景象。 2021年集采之前，诺和在中国胰岛素的用量份额约50%，诺和、礼来、赛诺菲三家合计超过70%；集采之后，诺和丢了约30%的份额，甘李、通化东宝等本土企业补位[22]。 这意味着在中国，“外资原研=高端”的定价逻辑已经被打破，周制剂进来时面对的是一个本土企业主导价格、外资靠创新品种找增量的市场。 渠道和准入上，美国基础胰岛素主要走PBM处方集和零售药房，谁先进处方集、谁的返利给得多，往往比临床数据差0.1个百分点更重要。这也是半年时间差真正的杀伤力：Awiqli大概率已经在跟PBM谈2027年的处方集位置，而Onswik连价格都还没公布。 图2｜患者规模与三巨头胰岛素收入 把同适应症的主要产品放在一张表里，差距会更清楚（Tresiba等获批时间见[36]）： 药品名 公司 作用机制 获批时间（FDA｜NMPA） 关键疗效指标 最近年度销售额 美国年治疗费用 中国医保状态 核心专利到期 Onswik（efsitora，周制剂） 礼来 单链胰岛素-IgG2 Fc融合，半衰期约两周 2026.09｜未披露 QWINT-1：HbA1c -1.31% vs 甘精 -1.27% 未上市 未披露 未进入 未披露（BPCIA独占期推算约2038） Awiqli（icodec，周制剂） 诺和诺德 脂肪酸侧链修饰，与白蛋白可逆结合 2026.03｜2024.06 ONWARDS荟萃：HbA1c较每日胰岛素多降0.17% 未单列（计入诺和长效胰岛素187.55亿丹麦克朗，2025） 未披露（标价99美元/盒） 2024年纳入国家医保目录 未披露 Tresiba（德谷，每日） 诺和诺德 皮下形成多六聚体储库，缓慢释放 2015.09｜已上市 QWINT-2/3的对照药 未单列（同上） 未披露 本文来源未核实 未披露 Lantus（甘精，每日） 赛诺菲 皮下等电点沉淀，缓慢释放 2000｜已上市 QWINT-1/4的对照药 17.33亿欧元（2025） 未披露 参与胰岛素国家集采 美国已有生物类似药上市 GZR4（鲁德芬，周制剂） 甘李药业 超长效周制剂基础胰岛素（结构细节以公司披露为准） 未申报｜III期已完成多项 SUPER-1：HbA1c -1.45% vs 甘精 -1.22% 未上市 — — 未披露 来源：FDA；礼来、诺和诺德、赛诺菲、甘李公告与财报；HCPLive；Managed Healthcare Executive；Greenberg Traurig；Drugs.com，2015–2026。表中“未披露”指本文检索到的公开资料未披露。 图3｜基础胰岛素主要产品关键维度对比 这张表里最扎眼的是“美国年治疗费用”一列几乎全是“未披露”。 胰岛素的美国价格体系里，标价、净价、患者自付是三回事，单盒标价换算不出年费用，因为剂量因人而异。谁要是给你一个周胰岛素“年费用XX美元”的精确数，先问一句口径。 术语卡｜生物类似药：与已上市生物药在质量、安全性和有效性上高度相似的仿制品。美国2020年3月起胰岛素按生物制品监管，生物类似药路径由此打开，Lantus的生物类似药已在美国上市。 03｜一个Fc，撑起一周的血糖 Onswik没有在降糖幅度上赢过每日胰岛素，它赢的是“少调剂量”这件事。  先说分子。efsitora是一个融合蛋白：一条新设计的单链胰岛素变体，接在人IgG2抗体的Fc片段上[18][37]。 Fc片段能借助体内的FcRn回收机制躲开降解，同时让分子变大、减慢清除，于是半衰期被拉到两周量级，Pharmacy Times援引的数据约17天，PharmTech的说法是15–16天[21][37]，两处口径略有出入，以说明书为准。 打个比方：每日基础胰岛素像每天往水缸里舀一瓢水，周制剂则是在屋顶装了一个缓慢滴水的大水塔，一周加一次水，靠低峰谷比维持水位平稳。诺和的Awiqli也是水塔，只是建法不同，靠脂肪酸侧链与白蛋白可逆结合来存水[6]。 获批路径不复杂。 礼来2025年下半年向美国、欧盟、日本递交了2型糖尿病申请[17]。 欧盟CHMP于2026年6月25日给出积极意见，持证人为礼来荷兰公司[5]；墨西哥COFEPRIS和日本PMDA先于FDA获批，具体日期公开资料未披露[2][8]。 FDA批准函里有一项儿科要求：0–10岁豁免，10–18岁2型糖尿病患者的研究延期至上市后完成[1]。是否获得突破性疗法、优先审评等资格，公开资料未披露。 关键数据来自QWINT 1–4四项III期，共入组3400余名2型糖尿病成人，主要终点都是HbA1c降幅对每日甘精U-100或德谷U-100非劣效[2]。按礼来公布的疗效估计目标口径： QWINT-1（n=795，胰岛素初治，对照甘精，52周）：HbA1c -1.31% vs -1.27%；2级/3级低血糖0.50 vs 0.88次/患者年，率比0.57（95%CI 0.39–0.84）。 这是唯一一项低血糖显著更少的试验，也是唯一一项用固定剂量递增方案的试验：起始100单位，每4周按需升到150、250、400单位，中位剂量调整次数2次，甘精组8次；若第16周后空腹血糖仍高于130 mg/dL，再转为灵活调整[4][20]。 QWINT-2（n=928，胰岛素初治，对照德谷，52周，NEJM）：HbA1c -1.34% vs -1.26%；目标范围内时间68.86% vs 65.75%；低血糖0.58 vs 0.45，率比1.30（0.94–1.78）[18][4]。 QWINT-3（n=986，既往用基础胰岛素，对照德谷，26周，Lancet）：-0.86% vs -0.75%；低血糖0.84 vs 0.74[20]。QWINT-4（n=730，基础+餐时方案，对照甘精，26周，Lancet）：-1.07% vs -1.07%；低血糖6.6 vs 5.9[20]。 FDA说明书采用的统计口径数字略低，例如QWINT-1为-1.19% vs -1.16%，QWINT-3为-0.81% vs -0.72%[4]，结论不变。 EMA的总结更冷静：与每日基础胰岛素相比，HbA1c差值在-0.01%到-0.09%之间，低血糖是最常见的不良反应[5]。说白了，降糖打平。 图4｜QWINT 1–4的HbA1c降幅与低血糖事件率 我的判断是，Onswik真正的卖点不在HbA1c，而在QWINT-1那个“固定剂量递增”设计：四档剂量、每月一调，医生不用每周看空腹血糖再算单位数。 对基层和全科医生，这比0.04个百分点的HbA1c差值有用得多。反过来看，一旦进入需要精细滴定的人群（QWINT-3、QWINT-4），它的低血糖优势就消失了。 和Awiqli放在一起看，两者在剂量设计上也走了不同的路。 Awiqli是单一的700单位/mL浓度，10单位一档；Onswik拆成U-500和U-1000两支笔，小剂量患者用5单位步长[6][40]。 礼来心脏代谢健康总裁Kenneth Custer在获批时说，治疗启动的延迟和每日注射的负担，会实实在在影响患者的日常体验[3]。这句话听上去像公关稿，其实点出了礼来的目标人群：不是已经把胰岛素打得很熟练的老患者，而是那些拖着不肯启动的新患者。 Fierce Pharma同篇报道引用的口径是，到2030年全球约3700万糖尿病患者预计需要使用胰岛素[3]。 1型糖尿病是另一回事。 QWINT-5（n=692，Lancet）HbA1c -0.53% vs -0.59%，但严重低血糖0.14 vs 0.04次/患者年[19]。 FDA这次只批了2型，美国媒体明确写了“不推荐用于1型糖尿病”[8]。诺和的Awiqli当年在FDA栽跟头，原因之一也是1型的低血糖风险[9]。 销售额：Onswik在美国尚未上市，欧盟、日本、墨西哥的销售数据公开资料未披露。价格：美国、欧盟、日本、中国定价均未披露。 核心专利到期：礼来10-K未单列efsitora的专利到期年份；按美国BPCIA，新生物制品享有12年数据独占期[17]，从2026年获批起算约到2038年前后，这是本文按规则推算，不是公司披露。 图5｜Onswik产品档案（代码绘制示意图，非真实包装） 术语卡｜HbA1c与非劣效：HbA1c反映近2–3个月平均血糖；非劣效是指新药疗效“不比对照差到超过预设界值”，并不等于更好。 术语卡｜率比（RR）：两组事件发生率之比。RR=0.57表示新药组事件率约为对照组的57%；置信区间跨过1，说明差异没有统计学意义。 04｜别人抄不走的，是Fc和那支笔 礼来最深的护城河不是一个专利号，而是把Fc融合蛋白做成药、再做成笔的那套工业能力。  先看技术平台。 Fc融合并不新鲜，礼来自家的度拉糖肽（Trulicity）就是GLP-1类似物接Fc片段的周制剂，上市已超过十年。efsitora是把这套平台用到胰岛素上。 PharmTech的评价是“新的生物制品CMC标杆”：和传统重组胰岛素相比，Fc融合改变了表达、纯化和分析控制的整套策略[37]。仿制药企想做一个“efsitora类似药”，门槛不是合成一段序列，而是复刻一条生物药工艺。 再看制剂和器械。 Onswik有U-500和U-1000两种浓度，用KwikPen单次最多分别给400和800单位，步长5单位和10单位[2]。这是普通胰岛素5倍和10倍的浓度。 高浓度意味着用药错误风险，说明书反复强调核对笔标签、不要用注射器抽取[21]；它同时也是壁垒，笔、药液、标签和人因工程要一起过监管。 PharmTech提到，礼来在印第安纳波利斯、波多黎各、法国和中国都有胰岛素原料、器械或笔芯产能[37]。 制造能力不是空话。 诺和的Awiqli 2024年7月在FDA吃到完整回复函，FDA要求补充的两项信息之一就是生产工艺，另一项才是1型糖尿病适应症[9]，补材料加重新提交花了一年多，2025年9月29日才重新递交[43]。 礼来这次一次过审，美国只给了2型适应症，但至少没有在CMC上卡壳。对一个靠Fc融合蛋白、超高浓度制剂和专用笔一起过审的产品，一次过审本身就说明了工艺成熟度。 管线和生命周期管理这块，公开信息不多，我的看法是礼来在这上面有点保守。已知的有三条： 1型糖尿病已有QWINT-5数据，但美国未获批； 10–18岁2型糖尿病儿科研究是FDA上市后要求[1]； 固定剂量方案可能成为后续标签扩展的依据。 周胰岛素与GLP-1的固定复方，诺和已经在中国拿到Kyinsu（icodec+司美格鲁肽）的批文[32]，礼来是否会做efsitora+替尔泊肽的组合，公开资料未披露。 还有一层容易被忽略的护城河：数据。 QWINT项目一共五项III期，覆盖胰岛素初治、基础胰岛素转换、基础+餐时和1型糖尿病，其中QWINT-2专门看了合用和不合用GLP-1类药物的人群，结果都达到非劣效[3][18]。 在GLP-1类药物大面积使用的今天，“合用GLP-1时周胰岛素是否同样有效”恰恰是医生最常问的问题，礼来手里有现成的答案。后来者要补齐同等规模的头对头数据，至少要再花三四年和数千例受试者。 并购和授权方面，efsitora是礼来内部研发的分子（研发代号LY3209590），没有外部授权、首付款或里程碑款，这意味着收入不用分账，也意味着没有BD故事可讲。 专利策略要放在礼来整个糖尿病业务里看。 度拉糖肽美国化合物专利2027年到期，欧洲、日本2029年；替尔泊肽美国2036年、欧洲2037年、日本2040年[17]。 Onswik自己的专利到期年份未披露，但生物制品12年独占期给了一个兜底。 礼来的打法很清楚：老胰岛素主动降价甚至退出部分市场[31][33]，资源向替尔泊肽集中，Onswik负责守住“需要用胰岛素的那部分患者”不流向诺和。 图6｜基础胰岛素与礼来糖尿病业务关键时间轴 这个打法有一个隐患。 如果GLP-1类药物持续推迟胰岛素启动，基础胰岛素池子每年都在变小，周制剂抢到的是一块缩水的蛋糕。诺和美国胰岛素上半年-17%的数字[13]，礼来不会看不到。 术语卡｜Fc融合蛋白：把功能蛋白接在抗体Fc片段上，借助FcRn回收机制延长体内存在时间。度拉糖肽、依那西普都属此类。 术语卡｜数据独占期与专利悬崖：美国新生物制品获批后12年内，FDA不批准依赖其数据的生物类似药；独占期和核心专利到期后收入快速下滑，业内称“专利悬崖”。 05｜中国：门票还没公开，对手已经上场 在中国，周胰岛素拼的不是谁先获批，而是谁能在医保谈判和集采价格带之间找到活路。  先说礼来在中国的进度。 ClinicalTrials.gov上登记过一项“LY3209590在中国2型糖尿病受试者中的研究”（NCT05596747）[38]，说明中国人群数据在积累。 至于NMPA是否已受理上市申请、何时获批，礼来和国家药监局都没有公开信息，有第三方数据库标注2025年9月在华进入申报阶段，但无法与官方来源核对，本文按“公开资料未披露”处理。 诺和已经跑在前面。 Awiqli 2024年6月在中国获批2型糖尿病，早于FDA近两年[24]；当年就进了国家医保目录，那一轮新增91个药品，平均降价63%，是近年最高[25]。 2026年3月，icodec与司美格鲁肽的周制剂复方Kyinsu也在中国获批，计划下半年上市[32]。 诺和中国胰岛素2025年收入99.02亿丹麦克朗，固定汇率+5%；2026年上半年52.32亿丹麦克朗，+2%[12][13]，是它全球胰岛素业务里少数还在增长的区域。 再说价格天花板。 2021年11月第一轮胰岛素国家集采，42个产品平均降价48%，2022年采购量约2.1亿剂；礼来Humalog Mix25降价75%至18.89元/支，诺和在中国的胰岛素份额丢了约30%，甘李、通化东宝承接了大部分[22]。 2024年4月续约，35000多家医疗机构报量超过2.4亿支，平均降幅在第一轮基础上再加3.8个百分点；甘李的甘精胰岛素中选价反而上涨33%至65.30元/支，礼来6个申报品种中有2个因超出限价被淘汰[23]。 医保部门的表述是在找“最合适的价格”，不再只追最低价[23]。 这对Onswik意味着什么？ 每日基础胰岛素在中国的价格带已经被集采钉住，一支甘精不到70元。 周制剂若想进医保，谈判时的参照物就是这个价格乘以用量。 2025年国家医保谈判平均降幅超过60%，成功率88%，同时首次推出商保创新药目录，收录19个药品[26]。礼来要么接受大幅降价换量，要么走商保目录的高价小众路线。替尔泊肽在中国选了前者[26]。 国内对手的进度，比很多人想的快： 甘李药业的GZR4（insulin ludefen，“鲁德芬”）是跑得最快的国产周胰岛素。 2026年3月公布的SUPER-1（n=588，胰岛素初治，对照甘精）HbA1c -1.45% vs -1.22%，差值-0.23%；SUPER-2（n=631，既往基础胰岛素，对照德谷）-1.00% vs -0.58%，差值-0.42%，两项均达统计学优效，均无严重低血糖[27]。 6月公布的SUPER-3同样优于甘精（-1.58% vs -1.41%），与icodec头对头的SUPER-8正在进行[28]。 需要提醒的是，这些都是公司公告的头条数据，全文尚待期刊发表，跨试验比较也不能直接对标QWINT。 甘李的基本盘也在变厚：2025年上半年营收20.67亿元，同比+57.2%，净利润6.04亿元，同比+101.9%[28]；三款胰岛素2026年上半年在欧盟陆续获批[41]，与山德士的海外商业化合作可追溯到2018年[39]。 联邦制药的UBT38006是一款通过与人白蛋白可逆结合延长半衰期的周制剂胰岛素，2026年5月拿到NMPA的1类新药临床试验批件[29]。 恒瑞医药在ClinicalTrials.gov登记了HR17031对照甘精胰岛素的2型糖尿病研究（NCT06881264）[38]，但该产品是否为周制剂，公开资料未明确。 通化东宝方面，本文未检索到公开的周制剂基础胰岛素项目，其近期胰岛素创新主要是与Adocia合作的超速效赖脯胰岛素THDB0206[42]。 图7｜中国周胰岛素赛道进度（按公开信息整理） 医生和专家怎么看？海外的评价比较一致。 HCPLive《Diabetes Dialogue》节目（由临床药师Diana Isaacs等主持）在解读QWINT数据时认为，efsitora在胰岛素初治患者中的低血糖表现，可能让它成为启动基础胰岛素时的一个选项，减少注射负担有助于缓解迟迟不启动胰岛素的问题[40]。 槽点也很具体： 半衰期两周量级，剂量调整后要更长时间才到稳态[21]； U-500和U-1000的高浓度对药师和患者都是新的用药错误风险点[21]； 在基础+餐时方案里，低血糖事件率并不低（6.6次/患者年）[20]。 国内内分泌科KOL对efsitora的公开评价，本文检索到的海外来源中未见，不做转述。 我的判断：Onswik在中国面对的是诺和已进医保的Awiqli、国产优效数据在手的GZR4，以及集采锚定的每日胰岛素价格带。它在中国的时间窗口，比在美国还窄。 术语卡｜NRDL与集采：NRDL即国家医保药品目录，创新药通过一对一谈判以降价换准入；集采（VBP）针对多家企业可供应的成熟品种，以量换价。胰岛素是首个纳入国家专项集采的生物药品类。 06｜未来十年，这313针值多少钱 周胰岛素不会再造一个替尔泊肽，但它决定了礼来能不能守住糖尿病治疗的最后一道防线。  先说机会。 全球患者从5.89亿走向8.53亿[10]，即便GLP-1类药物推迟了胰岛素启动，β细胞功能衰退是2型糖尿病的自然病程，总有一部分患者要用上基础胰岛素。 周制剂最有价值的场景，是那些“医生建议了、患者拖着不打”的启动阶段，以及依从性差、需要家属或社区护士协助注射的老年患者。固定剂量递增方案恰好对准这两类人。 市场怎么估？ S&P Global Market Intelligence在2026年的一篇分析中提到，尽管诺和拿到了美国先发优势，共识预测仍然认为efsitora长期销售额会超过Awiqli[30]。具体数字是付费数据，公开资料未披露。 GlobalData早年给过一个模型：efsitora到2036年美国年收入2.94亿美元[35]。这个数字出自2023–2024年，当时礼来还被认为会在美国抢先上市，我不太买账，它既没有反映Awiqli先发，也没有反映礼来在PBM谈判上的议价能力，不确定性很大。 再说危机。 第一，美国先发劣势已经是事实，Awiqli的99美元标价划好了参考线[7]。 第二，GLP-1类药物持续侵蚀胰岛素池子，诺和2026年上半年美国胰岛素-17%[13]就是证据。 第三，1型糖尿病这块更大的“刚需”市场，两支周胰岛素在美国都还没打开。 第四，中国市场礼来缺席，而且进门就得面对60%以上的医保谈判降幅[26]和国产优效数据。 专利悬崖方面，Onswik本身短期没有压力，按BPCIA规则约到2038年前后才可能面对生物类似药。 真正的压力在礼来的糖尿病组合上：度拉糖肽2027年美国化合物专利到期，替尔泊肽2036年[17]。也就是说，到Onswik独占期结束时，礼来的整个糖尿病业务都会经历一次换代。 图8｜Onswik未来十年的机会、危机与关键观察点 在华布局与中国药企的竞合，目前没有公开的License-in/out或合作信息。我的猜测是两条路：礼来自己申报，走医保谈判，以价换量；或者在某些区域与有基层渠道的本土企业合作推广。 后者在糖尿病领域并不罕见，但本文没有找到任何官方信号，只能算推测。 给投资人的一个判断： 别把Onswik当成礼来的下一个增长引擎来建模，它在礼来800多亿美元的收入盘子里占比会很小。 真正要盯的指标，是2027年美国基础胰岛素新起始处方中周制剂的占比，以及Onswik在其中跟Awiqli的份额对比，这个数字能反映医生处方习惯到底有没有被改动。 给从业者的一个判断： 如果你在国内做胰岛素或糖尿病线，GZR4和UBT38006比Onswik更值得跟踪。礼来要进中国，绕不过医保谈判；而国产周胰岛素一旦获批，大概率会以集采价格带为参照报价，这会直接决定Onswik在中国的价格天花板。 回到开头那313针。 对患者来说，少打313针是实打实的生活改善； 对礼来来说，这313针是它在胰岛素这条老赛道上的最后一次重新定价机会； 对诺和来说，这是它好不容易抢到的半年窗口。 等到2027年，美国医生在处方系统里点开“基础胰岛素”那一栏时，默认会勾选哪一个？ The End 数据来源 1. 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