Insulin human(Eli Lilly & Co.)

南旧金山的一栋旧仓库 1978年9月6日，凌晨3点。 罗伯特·斯旺森（Robert Swanson）坐在南旧金山一栋改造的仓库里，盯着培养皿。他已经48小时没合眼了。咖啡杯堆满了桌子，烟灰缸里塞满了烟蒂。 他在等待一个答案：大肠杆菌——这种在人类肠道里普遍存在的细菌——能否生产人类胰岛素？ 如果答案是肯定的，这将改写医学史。如果答案是否定的，他创办的公司——基因泰克（Genentech）——可能在两年后破产。 斯旺森不是科学家。他是一个29岁的风险投资人，麻省理工学院MBA毕业，在风投公司Kleiner Perkins工作[2]。但在1976年的一个下午，他读到了一篇《科学》杂志的论文，作者是加州大学旧金山分校的赫伯特·博耶（Herbert Boyer）[3]。 论文的内容让斯旺森几乎从椅子上跳起来：博耶和他的同事成功地将一个外来基因插入大肠杆菌，让细菌表达了这个基因[4]。 斯旺森立即意识到：这不仅仅是一个科学突破，这是一个商业机会——一个可能价值数十亿美元的商业机会。 1976年：一杯啤酒开始的革命 1976年1月的一个周五晚上，旧金山。 斯旺森打电话给博耶，请求见面。博耶同意了，但只给他10分钟——"我很忙"。 两人在一家小酒吧见面。斯旺森点了两杯啤酒，开始陈述他的想法："如果我们能用你的技术，让细菌生产人类蛋白质，比如胰岛素，我们就能创办一家公司。糖尿病患者需要胰岛素，但现在的胰岛素都是从猪或牛的胰腺中提取的——昂贵、供应有限、而且有副作用。如果我们能让细菌生产人类胰岛素..." 博耶打断了他："理论上可行。但没有人做过。" "那我们来做第一个。"斯旺森说。 10分钟的会面变成了3个小时。两人喝完了好几轮啤酒。临别时，他们达成了协议：各出500美元，创办一家公司。 公司的名字叫Genentech——"Genetic Engineering Technology"（基因工程技术）的缩写。 但在1976年，"基因工程"还只是一个科幻概念。没有人知道它能否真正变成商业现实。 胰岛素：一个价值百亿美元的市场 让我们先理解为什么胰岛素如此重要。 胰岛素是由胰腺β细胞分泌的一种激素，它的功能是调节血糖。当你吃饭后，血糖升高，胰岛素被释放到血液中，它告诉肌肉细胞和脂肪细胞："吸收葡萄糖"，告诉肝细胞："把葡萄糖转化为糖原储存起来"。 但在1型糖尿病患者（约占糖尿病患者的5-10%）中，免疫系统错误地攻击并破坏了胰腺β细胞。患者无法产生胰岛素。血糖持续升高，导致酮症酸中毒、昏迷、死亡。 在胰岛素发现之前（1921年之前），1型糖尿病是绝症。诊断后的平均生存期只有数月到数年。 1921年，加拿大医生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）和查尔斯·贝斯特（Charles Best）从狗的胰腺中提取出了胰岛素。1922年1月11日，他们给一个14岁的糖尿病男孩注射了第一针胰岛素。男孩的血糖从440 mg/dL降到了120 mg/dL，症状立即改善。 这是医学史上的奇迹之一。班廷因此获得了1923年的诺贝尔生理学或医学奖。 但胰岛素的生产是一个巨大的挑战。 传统方法是从屠宰场收集猪或牛的胰腺，提取、纯化胰岛素。生产1公斤胰岛素需要8000公斤猪胰腺——相当于23600头猪。 而且，动物胰岛素与人类胰岛素略有不同。猪胰岛素与人类胰岛素只有1个氨基酸的差异，牛胰岛素有3个氨基酸的差异。这些差异导致约5-10%的患者产生免疫反应——过敏、注射部位脂肪萎缩、胰岛素抗体。 到1970年代，全球有数百万糖尿病患者依赖胰岛素治疗。市场规模约10亿美元。但供应紧张——如果糖尿病患者数量继续增长，动物胰腺的供应可能跟不上需求。 这就是斯旺森看到的机会：如果能用生物技术生产人类胰岛素，不仅能解决供应问题，还能提供更安全、更有效的药物。 1973年：科学基础已经就绪 基因泰克的故事要从更早说起。 1953年，沃森和克里克发现了DNA的双螺旋结构。这个发现揭示了遗传信息的物理基础：DNA由四种核苷酸（A、T、G、C）组成，它们的排列顺序编码了所有的生命信息[24]。 1960年代，科学家们破解了"遗传密码"：三个核苷酸组成一个"密码子"，对应一个氨基酸。蛋白质就是按照DNA上的密码子顺序，由氨基酸串联起来的。 但知道遗传密码是一回事，能够操纵它是另一回事。 1973年，斯坦福大学的斯坦利·科恩（Stanley Cohen）和加州大学旧金山分校的赫伯特·博耶发表了一篇开创性的论文。他们成功地将一个外来基因片段插入大肠杆菌的质粒（一个环状的DNA分子），然后让细菌复制这个外来基因。 这被称为"重组DNA技术"——把来自不同物种的DNA"重组"在一起。 理论上，如果你能把编码人类胰岛素的基因插入大肠杆菌，细菌就会像工厂一样生产人类胰岛素。 但理论和实践之间有巨大的鸿沟。 第一个挑战：找到胰岛素基因 1976年，基因泰克成立时，团队只有两个人：斯旺森和博耶。他们没有实验室，没有设备，只有500美元的启动资金。 斯旺森首先去找钱。他说服了Kleiner Perkins投资10万美元——这是硅谷第一笔投资生物技术的风险资本。 有了钱，他们租下了南旧金山的一个旧仓库，买了基本的实验设备，雇佣了几个科学家。 第一个任务：克隆人类胰岛素基因。 但1976年，没有人知道人类胰岛素基因的确切序列。人类基因组计划要到1990年才启动。在那个年代，找到一个基因就像在一个巨大的图书馆里寻找一页特定的内容——你知道它在那里，但不知道在哪一本书里。 基因泰克采用了一个聪明的策略：反向工程。 人类胰岛素是一个小蛋白质，由51个氨基酸组成。它的氨基酸序列早在1955年就被弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）测定了——桑格因此获得了1958年的诺贝尔化学奖。 既然知道氨基酸序列，就能反推出DNA序列（根据遗传密码）。然后，基因泰克的科学家们用化学方法合成了这段DNA——一个核苷酸一个核苷酸地连接起来。 这是一个极其繁琐的过程。胰岛素基因有153个核苷酸（编码51个氨基酸）。每合成一个核苷酸，都需要数小时的化学反应、纯化、验证。整个过程花了几个月。 但到1977年底，他们终于有了一个完整的人造胰岛素基因。 第二个挑战：让细菌表达基因 有了基因，下一步是把它插入大肠杆菌，让细菌表达这个基因——也就是让细菌读取这段DNA，翻译成蛋白质。 这听起来简单，但实际操作极其复杂。 首先，人类胰岛素不是一个单独的蛋白质。它最初由胰腺细胞合成为"前胰岛素原"（preproinsulin），然后被切割成"胰岛素原"（proinsulin），最后被切割成成熟的胰岛素——由A链（21个氨基酸）和B链（30个氨基酸）组成，通过二硫键连接。 大肠杆菌不会进行这些复杂的切割和修饰。 基因泰克的解决方案是：分别克隆A链和B链的基因，让细菌分别生产A链和B链，然后在体外用化学方法将它们连接起来。 第二个问题：大肠杆菌会降解外来蛋白质。细菌有一套防御机制，识别并破坏异常的蛋白质[43]。 基因泰克的策略是：将人类胰岛素基因融合到一个细菌基因（β-半乳糖苷酶基因）后面。这样，细菌生产的是一个"融合蛋白"——前半部分是细菌蛋白（细菌认为这是"自己人"），后半部分是人类胰岛素（偷偷藏在后面）。 生产出融合蛋白后，再用化学方法切割，分离出人类胰岛素。 1978年9月6日：历史性的时刻 回到1978年9月6日的那个凌晨。 经过数月的尝试、失败、优化，基因泰克的科学家们终于成功地让大肠杆菌表达了人类胰岛素A链和B链。 但现在面临最后一个挑战：将A链和B链连接起来，形成有活性的胰岛素。 这个反应需要非常精确的条件：pH值、温度、氧化还原环境——稍有偏差，二硫键就会形成错误，胰岛素就没有活性。 凌晨3点，生物化学家戴维·戈德尔（David Goeddel）从培养箱中取出最后一批样品。他用一种叫做"放射免疫测定"的技术检测样品中是否有胰岛素活性。 原理是：用放射性标记的抗胰岛素抗体，如果样品中有胰岛素，抗体会结合它，产生放射信号。 戈德尔把样品放入闪烁计数器——一个能检测放射信号的仪器。机器开始计数：100... 500... 1000... 2000... 信号在上升。这意味着：样品中有胰岛素。 戈德尔冲出实验室，大喊："成功了！我们做到了！" 斯旺森跳了起来，给每个人一个拥抱。然后他们打开了香槟——虽然是凌晨3点。 人类历史上第一次，细菌生产出了人类蛋白质。 为什么这是一个革命？ 让我们退一步，理解这个突破的意义。 在1978年之前，药物来自两个途径： 第一，从自然界提取。青霉素来自霉菌，阿司匹林来自柳树皮，胰岛素来自猪或牛的胰腺。我们依赖自然界的恩赐。 第二，化学合成。在实验室里，化学家用原料（通常是石油化工产品）一步步合成药物分子。 但这两种方法都有局限： 从自然界提取，受限于原料供应。如果猪胰腺不够，胰岛素就会短缺。 化学合成，只能生产小分子药物（分子量通常<500道尔顿）。对于大分子蛋白质（如胰岛素，分子量5808道尔顿），化学合成几乎不可能。 基因泰克的突破开创了第三条路径：生物制造。 把编码药物的基因插入微生物（如大肠杆菌、酵母），让它们像工厂一样生产蛋白质药物。 这个方法的优势是革命性的： 优势一：可扩展性。只要有足够的发酵罐，你可以生产任意数量的药物。一个1万升的生物反应器可以生产数公斤的蛋白质。 优势二：产品一致性。细菌生产的每一批胰岛素都是完全相同的——每个分子都有相同的氨基酸序列。不像从猪胰腺提取的胰岛素，批次之间可能有差异。 优势三：安全性。重组人胰岛素与人类天然胰岛素完全相同，不会引起免疫反应。 优势四：可以生产任何人类蛋白质。只要知道基因序列，就能让细菌生产——生长激素、凝血因子、疫苗抗原、单克隆抗体。 这不仅仅是胰岛素的问题，而是整个制药工业的范式转变。 1982年：优泌林上市 但从实验室的成功到商业化产品，还有漫长的路要走。 首先，基因泰克需要一个制药合作伙伴。他们没有生产设施，没有临床试验经验，没有监管申报能力。 1978年8月，基因泰克与礼来公司（Eli Lilly）——当时世界上最大的胰岛素生产商——签订了合作协议。礼来提供资金和制药能力，基因泰克提供技术。 接下来是临床试验。重组人胰岛素需要证明：它与从胰腺提取的胰岛素同样安全有效。 临床试验分为三期： 1 I期（1980年）：在健康志愿者中测试安全性 2 II期（1980-1981年）：在糖尿病患者中测试剂量和疗效 3 III期（1981-1982年）：大规模临床试验，比较重组胰岛素和动物胰岛素 结果令人满意：重组人胰岛素的疗效与动物胰岛素相当，但免疫反应更少。1982年10月29日，FDA批准了重组人胰岛素，商品名为Humulin（优泌林）[72]。这是FDA批准的第一个重组DNA药物。 优泌林的上市改变了糖尿病治疗。到1990年代，动物胰岛素基本被淘汰，重组人胰岛素成为标准治疗。到2023年，全球胰岛素市场规模约340亿美元，几乎全部是重组蛋白或其类似物。 从车库到帝国 基因泰克的成功引发了一场生物技术革命。 1980年10月14日，基因泰克上市（IPO）。开盘价35美元，20分钟内飙升到89美元，创下当时最快的IPO涨幅纪录。斯旺森和博耶一夜之间成为百万富翁。 更重要的是，基因泰克证明了一个商业模式：生物技术可以盈利。 在基因泰克之后，一大批生物技术公司涌现： 1 1980年，Biogen成立（波士顿） 2 1980年，Cetus成立（加州） 3 1980年，Amgen成立（加州） 4 1981年，Chiron成立（加州） 到2025年，全球有超过107,000家生物技术相关公司,其中包括5,800多家初创企业。基因泰克本身也继续创新。在胰岛素之后，他们开发了： 1 1985年：重组人生长激素（Protropin），用于治疗儿童生长激素缺乏症 2 1987年：组织型纤溶酶原激活剂（tPA，Activase），用于溶解血栓 3 1997年：利妥昔单抗（Rituxan），第一个用于癌症治疗的单克隆抗体 4 1998年：曲妥珠单抗（Herceptin），用于HER2阳性乳腺癌 5 2004年：贝伐珠单抗（Avastin），用于多种实体瘤 2009年，罗氏以468亿美元收购了基因泰克。这是制药史上最大的并购交易之一。 重组DNA的争议 但基因泰克的故事并非没有争议。 1970年代中期，当重组DNA技术刚刚出现时，科学界爆发了激烈的争论。 反对者担心：如果我们把人类基因插入细菌，创造出自然界不存在的生物，会不会有危险？如果这些转基因细菌逃出实验室，会不会引发生物灾难？1975年，一群科学家在加州阿西洛马（Asilomar）召开会议，讨论重组DNA技术的风险和伦理。会议的结论是：重组DNA研究应该继续，但需要严格的安全措施。美国国立卫生研究院（NIH）制定了《重组DNA研究指南》，规定了不同风险等级的实验需要的防护措施[。但争议并未平息。1976年，马萨诸塞州剑桥市（哈佛大学和MIT所在地）的市议会投票暂停所有重组DNA研究。支持者认为这是对科学的无知干预，反对者认为这是对公共安全的负责任态度。 最终，科学界和公众之间达成了妥协：重组DNA研究可以继续，但需要透明、需要监管、需要公众参与。 40多年过去了，我们现在知道：这些担心大多是过虑。转基因大肠杆菌并没有引发生物灾难。相反，它们生产的药物拯救了数百万人的生命。 从"说服"细菌到重写生命代码 基因泰克的突破不仅仅是一个技术成就，它改变了我们看待生命的方式。 在1978年之前，生命是神秘的、不可操纵的。基因是"上帝的密码"，我们只能观察、理解，但不能改变。 1978年之后，生命变成了"可编程"的。DNA是信息，基因是程序，细胞是执行程序的机器。 这个观念的转变是深刻的。它意味着：我们不再是生命的旁观者，而是生命的编辑者。 在接下来的几十年里，这个逻辑被推向极致： 1990年代：人类基因组计划，测序所有人类基因2000年代：基因治疗，用正常基因替换缺陷基因2010年代：CRISPR，精确编辑任何基因2020年代：合成生物学，从零开始设计生命，每一步都建立在基因泰克1978年的那个突破之上：我们可以"说服"细胞做它们原本不会做的事情。 但这也带来了新的问题。 三个悖论 基因泰克的成功创造了三个至今未解的悖论。 悖论一：技术进步与可及性。重组胰岛素比动物胰岛素更好，但也更贵。1990年代，一瓶重组胰岛素的价格约20美元。到2023年，价格飙升到300美元——不是因为生产成本增加（实际上生产成本在下降），而是因为市场垄断和定价策略。 在美国，数百万糖尿病患者因为负担不起胰岛素而减少剂量或停药，导致并发症甚至死亡。技术的进步没有让药物更便宜、更可及，反而创造了新的不平等。 悖论二：创新与监管。基因泰克的成功部分归功于1970-1980年代相对宽松的监管环境。如果当时的监管像今天这样严格，基因泰克可能无法存活——初创公司承担不起数亿美元的临床试验费用。 但宽松的监管也有风险。我们如何在鼓励创新和保护公众安全之间找到平衡？ 悖论三：科学与商业。基因泰克建立在公共资助的基础科学之上——DNA双螺旋的发现、遗传密码的破解、限制性内切酶的分离。这些发现都是在大学和政府实验室完成的，由纳税人的钱资助。 但基因泰克将这些公共知识转化为私有产品，获得了巨额利润。这公平吗？公共资助的科学成果应该被私有化吗？ 这些问题至今没有答案。 历史的注脚 2025年，距离基因泰克的那个历史性时刻已经过去了47年。 罗伯特·斯旺森的故事在1999年戛然而止。他在1990年辞去了基因泰克CEO的职位，转任董事会主席，1996年退休。三年后，1999年12月6日，他在加州希尔斯伯勒的家中因脑瘤去世，年仅52岁——距离他与博耶在酒吧里萌生那个改变世界的想法，只过去了23年。 斯旺森没有看到基因泰克最辉煌的时刻。2009年，罗氏以468亿美元完成了对基因泰克的全面收购，这是制药史上最大的并购交易之一。但在那之前10年，这位生物技术产业的"教父"就已经离开了人世。 赫伯特·博耶活得更长。这位科学家在基因泰克工作到1991年，随后投身生物技术风险投资，成为亿万富翁。但当被问及最自豪的成就时，他总是说："不是财富，而是我们证明了科学可以改变世界。" 基因泰克依然存在，作为罗氏的子公司，继续开发创新药物。从那个南旧金山的旧仓库，到如今占地数十公顷的研发园区，它依然是生物技术的创新引擎。 更重要的遗产 但基因泰克真正的遗产，不是一家公司，而是一个证明：生命是可以被工程化的。 今天，全球有超过300种重组蛋白药物获批使用。它们治疗的疾病包括：糖尿病、癌症、自身免疫疾病、血友病、生长激素缺乏症、多发性硬化、类风湿关节炎。 全球生物药市场在2024年达到约4800-5000亿美元，预计2030年将超过8000亿美元。 新世界的轮廓 但故事远未结束。我们正在进入一个更激进的时代： 不仅能让细菌生产人类蛋白质，还能改造人类细胞本身（CAR-T疗法） 不仅能读取基因，还能精确编辑任何基因（CRISPR） 不仅能复制自然，还能从头设计新的生命形式（合成生物学） 2024年，首个CRISPR疗法Casgevy获批上市，标志着基因编辑从实验室走向临床。AI正在彻底改变药物发现——原本需要5年的候选药物筛选，现在只需12-18个月。 未竟的问题 1978年，在南旧金山的那个仓库里，斯旺森和博耶第一次证明：我们可以"说服"细菌为我们工作。 47年后的今天，我们面临的问题要复杂得多： 当我们能够重写生命代码时，我们应该重写到什么程度？ 治疗疾病？大多数人会说"是"。 增强能力？争议就来了。 设计后代？伦理的红线在哪里？ 这不仅仅是技术问题，更是哲学问题、伦理问题、政治问题。 那个凌晨3点 但在1978年的那个凌晨3点，当戈德尔看到闪烁计数器上跳动的数字时，这些问题还很遥远。 那一刻，他们只是为一个简单的事实感到惊叹：细菌，这种地球上最古老的生命形式之一，正在生产人类蛋白质。 斯旺森在那个时刻大概想不到：他开启的这扇门，会把人类带向何方。 他在1999年去世时，基因治疗还在蹒跚学步，CRISPR还未被发现，合成生物学还是科幻。他没有看到这些。 但他看到了最重要的东西：证明是可能的。 其余的，由后来者继续书写。 旧世界结束了。新世界开始了。