Belimumab

风湿免疫病是一类慢性系统性自身免疫性疾病，治疗难度大且易复发。传统治疗多依赖糖皮质激素联合传统改善病情药物，但长期使用带来的并发症和副作用严重影响了患者的生活质量。近年来，以B细胞为靶向的药物已逐渐应用于治疗多种自身免疫性疾病，但是如何合理选择和应用B细胞靶向药物是一个亟待解决的临床问题。 近日，由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心发起，中国医师协会风湿免疫专科医师分会、中国康复医学会风湿免疫病康复专业委员会、中国研究型医院学会风湿免疫专业委员会、北京整合医学学会风湿免疫分会、兰州大学健康数据科学研究院以及中国医学科学院循证评价与指南研究创新单元协助共同撰写的《B细胞靶向药物治疗风湿免疫病中国专家共识（2024版）》（以下简称为“共识”）权威发布[1]。基于此，医学界特邀请到北京协和医院曾小峰教授，就B细胞靶向药物治疗在风湿免疫病中的应用进行分享，以期为风湿免疫病的诊疗带来新的思考。 01  B细胞靶向药物的临床应用将更加规范化、合理化、安全化 风湿免疫病的发病机制复杂，具有治疗困难、复发率高的特点，可导致重要脏器损伤，危及生命。传统治疗手段虽有一定疗效，但其显著的副作用限制了长期使用的可能性。研究显示，B细胞靶向药物已在多种风湿免疫病的治疗中展现出巨大潜力，不仅有效降低了糖皮质激素的用量，还显著改善了患者的预后[2]。 然而，曾小峰教授也指出了当前临床实践中普遍存在的超适应证使用现象，“目前，我国B细胞靶向治疗药物的适应证还不够广泛，临床上经常采用‘off-label’（超适应证）应用。国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心希望通过制订这部共识，规范临床应用，为患者提供更安全有效的治疗。” 谈及共识的亮点时，曾小峰教授强调了其循证医学的严谨性和创新性。共识严格遵循循证医学原则，全面评估了B细胞靶向药物的疗效、安全性及适用疾病谱，并深入探讨了超适应证使用，为临床医生提供了科学依据。此外，共识充分考虑了患者的偏好和价值观，以患者为中心，旨在提升患者的生活质量和治疗满意度。 曾小峰教授进一步表示：“这部共识不仅有助于规范B细胞靶向药物的临床应用，还能在一定程度上缓解当前紧张的医患关系。患者将获得更坚实的安全保障，医生在用药时也有更科学的循证支持。这将促进风湿免疫病的治疗更加规范化、合理化与安全化。” 02  同时阻断BLyS和APRIL，泰它西普成为SLE治疗新选择 系统性红斑狼疮（SLE）是一种常见的风湿免疫病，其临床表现多样、病程不可预测、治疗反应高度异质[3]，增加了疾病长期管理的复杂性，因此其治疗一直是医学界关注的重点。 B细胞作为适应性免疫应答的主要组成部分，被认为是SLE发病机制的核心之一。过度激活的B细胞分化为浆细胞，分泌自身反应性抗体，这些抗体与自身抗原结合形成的免疫复合物沉积于全身各组织和器官，引起多器官、多系统的病变[4]。 基于对这一机制的深刻认识，科学家们创新性地研发了B细胞靶向药物。曾小峰教授对此类药物的作用机制做出了深入浅出的解释：“B细胞靶向药物通过抑制B细胞的分化增殖，抑制异常的免疫应答，从而控制SLE的炎症反应和疾病进展，改善患者预后。B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）作为B细胞通路中的关键因子，在SLE等多种风湿免疫病中水平升高（图1）[5,6]。” 图1：BLyS和APRIL共同参与SLE等多种风湿免疫病的发生发展 泰它西普是我国自主研发的一种融合蛋白类生物制剂，能够同时阻断BLyS和APRIL的作用，抑制B细胞活化和抗体分泌[7,8]。国内Ⅲ期研究数据显示，泰它西普治疗SLE，4周快速起效，52周SRI4应答率达82.6%，显著改善了皮肤黏膜、肌肉骨骼、免疫系统和血液系统的受累情况，并表现出良好的安全性和耐受性[9]。 对于泰它西普在未来SLE治疗中的应用前景，曾小峰教授持乐观态度：“泰它西普已在国内获批用于治疗SLE，是否能成为一线治疗，还需要更多的临床研究证据。” 03  从SLE到多种疾病的探索，泰它西普开启风湿免疫治疗新时代 SS：泰它西普可有效降低疾病活动度，改善疲劳症状与免疫球蛋白水平 干燥综合征（SS）是常见的风湿免疫病之一，其临床表现错综复杂，长久以来缺乏经过严格循证医学验证的有效治疗手段，多依赖于经验性疗法或借鉴他病策略。在这部共识中，泰它西普首次被推荐用于SS（共识表2），标志着该病的治疗模式有了重要转变。 曾小峰教授指出，泰它西普凭借其独特的双靶点作用机制，在SS的治疗中也展现出了良好的有效性和安全性。国内Ⅱ期研究数据表明，在使用泰它西普治疗24周后，患者的疾病活动指数（ESSDAI）及多维疲劳量表（MFI-20）评分均显著降低，免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）及CD19+B细胞水平也呈现持续下降趋势（图2、图3）[10]，适用于系统受累和出现高球蛋白血症的SS患者。其良好的安全性也为患者提供了安心的治疗选择。 图2：泰它西普组的ESSDAI得分和MFI-20评分 图3：IgG、IgA、IgM和CD19+B细胞迅速而持续地减少 值得注意的是，泰它西普治疗原发性SS的国内Ⅲ期临床试验已完成全部患者入组。目前全球并无用于治疗SS的生物药物获批，泰它西普有望填补这一领域的空白，为患者带来新的治疗希望。 RA：泰它西普4周快速起效，有效缓解关节损伤，提高达标率 当谈论到类风湿性关节炎（RA）时，曾小峰教授认为，RA和SLE、SS是类似的，B细胞靶向药物能有效抑制B细胞活性和抗体产生，对RA也同样可以达到治疗的效果。 机制研究揭示了BLyS与APRIL在RA进程中的关键作用。BLyS通过NF-κB通路激活B细胞，与RA的疾病活动度和骨质破坏相关[11]；APRIL则在血清阳性RA患者中高表达，可能参与其发病过程[12]。 曾小峰教授介绍了泰它西普在RA治疗中的显著疗效：“在Ⅲ期临床研究中，泰它西普4周快速起效，48周时，ACR20应答率达到72.2%（图4），将近90%的患者无影像学进展，显著缓解了关节结构的损伤进展，达标患者的比例也显著增加，安全性也是很好的[13]。” 图4：使用泰它西普48周时，ACR20应答率达72.2% 此外，在中国，高达20%的RA患者合并了SLE、SS、自身免疫性肝炎等其他自身免疫性疾病[14]。针对这一现象，曾小峰教授指出：“对于这些合并其他自身免疫性疾病的RA患者，泰它西普的双靶点作用机制可通过抑制共同的免疫病理途径，对多种疾病产生协同治疗效果，为他们提供了更多治疗选择，期待未来也能带来更多临床获益。” 结 语 随着《B细胞靶向药物治疗风湿免疫病中国专家共识（2024版）》的权威发布，风湿免疫病的治疗领域迎来了新的突破。该共识为临床医生提供了严谨、科学的用药指导，推动了B细胞靶向药物在临床应用中的规范化、合理化和安全化进程。曾小峰教授的深入解读，揭示了B细胞靶向药物在风湿免疫病治疗中的巨大潜力和广阔前景。 未来，随着临床数据的不断积累和研究的深入，泰它西普有望在风湿免疫病的治疗领域发挥更多作用。科学的诊疗共识和创新的药物治疗，将为风湿免疫病患者带来更高的生活质量，同时也为医患关系的和谐发展贡献力量。 专家简介 曾小峰 教授 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心主任 中国医学科学院北京协和医学院长聘教授（Tenured Professor） 中国医师协会常务理事兼风湿免疫科医师分会会长 中华医学会风湿病学分会前任主任委员（第九、十届） 中国康复医学会常务理事及风湿免疫康复专业委员会主任委员 中国研究型医院学会理事及风湿免疫专业委员会主任委员 海峡两岸医药交流协会常务理事及风湿免疫专委会名誉主任委员 首都中西医结合风湿免疫病研究所所长（西医部） 北京整合医学会副会长兼风湿免疫专业委员会主任委员 中国系统性红斑狼疮研究协组织（CSTAR）& 国家风湿病数据中心（CRDC）创始人和负责人 英文《Rheumatology and Immunology Research》杂志主编 《中华风湿病学杂志》主编 国家重点研发项目首席科学家 北京协和医院风湿免疫科教授、主任医师、前任科主任 亚太风湿病学会联盟（APLAR）前副主席 参考文献： [1]国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心, 等. 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Telitacicept, a Human Recombinant Fusion Protein Targeting and Neutralizing B Lymphocyte Stimulator (BlyS)and a Proliferation-Inducing Ligand (APRIL), in Rheumatoid Arthritis (RA) Patients with an Inadequate Response to Methotrexate (MTX): A Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study, 2023 ACR. Abstract number: L20. [14]蔡文心, 李仕成, 刘一鸣, 等. 类风湿关节炎临床分层及其特征的横断面研究[J]. 北京大学学报（医学版）, 2022, 54(6): 1068-1073. 来源 | 医学界风湿免疫频道 荣昌生物 科创板上市  |  港交所上市 挺进医保  |  License out 维迪西妥单抗  |  泰它西普 RC28  |  RC108  |  RC118

创新药行业由繁荣泡沫急速入冬带来的温差，彻底改写了中国Biotech的成长逻辑，顺势完成了一场认知大改造。 在此之前，许多Biotech都怀揣着从一级市场拿钱快速推进管线产品到达里程碑，然后完成IPO冲刺上市的美好憧憬，新药成功上市和大卖似乎是理所当然，进阶Biopharma似乎也是水到渠成。 然而资本寒冬彻底打破幻想，中国Biotech集体进入逆风局，新的共识是在当前找到宝贵现金让公司先活下来，才有资格讲未来的机会。对于Biotech来说，公认的出路是基于产品的BD及其衍生合作形态。于是，以Roivant为起点的Newco模式，以Royalty Pharma为代表的医药特许权融资（PRF）模式等，掀起了关于产业资源整合的思考热潮。 近日，一项国内Biotech和CRO公司的创新药项目合作模式脱颖而出。阳光诺和10月29日公告，其与艺妙神州及其子公司再妙生物合作研发的CD19 CAR-T药物ZM001获得临床试验批准，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）。特别之处在于，双方约定在药品成功获批上市后，双方将依事先约定好的比例分配收益。 药企之间针对创新药项目达成开发合作和共享收益的模式较为常见，发生在产业不同生态位上的甲乙方之间则别具新意。 尽管licenest out为一部分国产创新药开发暂时提供了资金，但是还有众多Biotech手头上的庞大管线资产正面临研发搁置或者成为“产能出清”对象的危机。另一头，CRO传统模式的新药研发服务，在当前也面临着资金紧张的Biotech无法回款的风险。 正是在这样的行业语境之下，当Biotech和临床CRO搭伙起灶，一方提供早期资产，另一方提供临床服务，双方把管线项目向前推进释放更多商业价值出来作为合作基础和共识，为创新药产业资源整合开辟了一种全新的可能性。 阳光诺和CEO刘宇晶在接受医药魔方采访时表示：相比NewCo，这一合作更像是适合中国Biotech和CRO体质的简化版方案，也是阳光诺和在创新业务转型战略框架下，进军细胞治疗领域的冲锋号。 CD19 CAR-T疗法，有望根治系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮（SLE）是一种常见的慢性自身免疫性疾病，被称为“不死的癌症”。其发病机制为自身反应性B细胞的异常激活，不断产生自身抗体，导致免疫复合物的形成，并引起全身炎症，损伤各种组织和器官。 中国SLE患者约有100万人，总数位居全球第一，发病率位居第二。流行病学研究表明，我国系统性红斑狼疮的患病率约为47.53/10万人，发病率约为8.57/10万人。根据0.8%的年复合增长率，预计到2025年中国SLE患病者人数将达107.83万人。 当前SLE的临床常用药物治疗手段是皮质类固醇、抗疟药物、非甾体抗炎药物（NSAIDs）、细胞毒性药物以及免疫抑制/调节剂。但传统药物治疗效果并不理想，有时会加重器官损害，进一步危害SLE患者，尤其是中度至重度活动性SLE患者的预后和长期生存。 生物制剂是近年较为热门的新兴疗法。目前仅有3款药物在全球获批上市，分别是贝利尤单抗，泰它西普和阿尼鲁单抗，但依然很难达到DORIS（SLE缓解的最高标准）缓解或LLDAS（SLE缓解的较高标准）。因此，通过创新疗法实现SLE的长期缓解乃至根治，仍是亟需解决的未满足临床需求。 CAR-T细胞疗法的应用，有望扭转SLE难以根治的临床困局。 2023年12月9日，在圣地亚哥举行的美国血液学学会年会上，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Fabian Müller博士报告了一项最新研究数据，15名自身免疫疾病患者（其中8名SLE患者）在接受CAR-T细胞疗法后不再出现症状，且第一批接受治疗的患者已经保持了两年多无病状态。 相较已上市治疗方案，美天旎、iCell Gene、诺华等企业的CAR-T药物在IIT或临床I期均已展现出惊人疗效。例如，美天旎CD19 CAR-T产品无药物DORIS缓解率达到100%，iCell Gene的BCMA/CD19 CAR-T产品无药物DORIS缓解77%。 然而，截至目前，全球范围尚无CAR-T药物获批用于治疗SLE，大多产品仍处于临床早期阶段。 艺妙神州与阳光诺和合作的靶向CD19自体CAR-T产品ZM001，基于艺妙神州一站式自主基因细胞药物研发和产业化平台开发，应用其领先的规模化质粒制备、慢病毒载体制备、原代免疫细胞制备等核心技术。在临床前研究中，ZM001已展现出了快速清除B细胞且持续性的疗效，以及极低的严重不良反应发生率。 从商业前景来看，SLE临床需求推动药物销售持续增长。2021年在国内上市的泰它西普，去年销售额达5亿元。在海外获批上市的阿尼鲁单抗去年创造了13.5亿英镑的销售额。而CAR-T产品的进入，很可能进一步重塑系统性红斑狼疮药物市场格局，在满足庞大患者群体需求的同时，也将为企业带来巨大的商业价值。 从“卖水人”到“淘金客”，仿制药CRO的创新转型 ZM001是阳光诺和布局CGT领域的前锋项目。 刘宇晶表示，公司团队去年就开始思考如何切入CGT领域。经过半年的调研和讨论，今年6月，阳光诺和与艺妙神州正式敲定了就ZM001项目的合作。 艺妙神州此前已有多款CAR-T产品在肿瘤领域取得了良好进展。与ZM001机制类似的IM19项目在弥漫大B细胞淋巴瘤的临床II期试验已完成，即将提交NDA申请。在套细胞淋巴瘤、急性B淋巴细胞白血病的临床I期试验中，也呈现出一系列积极的数据。 “ZM001目前仅申报了SLE一项适应症，但具备拓展到其他适应症的潜力。虽然目前和艺妙神州就ZM001的合作协议仅针对在SLE上的权益，但未来有进一步深化合作的可能。”刘宇晶表示。 进军CGT是阳光诺和近两年创新转型中的重要一环。阳光诺和成立于2009年，最初依托仿制药CRO服务起家，后乘上国内创新药时代浪潮，协助医药制造企业加速实现进口替代和自主创新。 2018年，阳光诺和在政策影响下主动开启创新转型。 这一年，首批带量采购正式落地。随后“4+7” 带量采购在全国范围内扩面。随着原研企业以及印度仿制药的纷纷涌入，价格战趋于白热化状态。这意味着，仿制药高毛利率黄金时代即将落幕。 身处漩涡中央的阳光诺和迅速展开业务结构优化。在保持仿制药CRO业务优势的同时，积极向创新药CRO业务拓展。不断加大研发投入，布局创新药服务链条，提升自身在创新药研发服务领域的市场竞争力。 当前，该公司订单结构已从纯仿制药转型为仿创结合，仿制药和创新药新增订单比例已接近1：1，创新药CRO收入占比不断提升，转型成果显著。 阳光诺和并不局限在“卖水人”的角色中，同步着力创新药物开发。自确定创新转型战略以来，该公司在成都和无锡建立了创新药和改良型新药研发实验室，自主研发团队也已取得不小的进展。 目前，阳光诺和在多肽药物、核药、CGT、小核酸药物等方向进行了多元布局，多项新药和改良型新药已进入临床阶段，研发进度较快的STC007已进入II期临床试验阶段，主要针对术后疼痛治疗以及接受血液透析的成人慢性肾脏疾病引起的中至重度瘙痒（CKD-aP）。 高研发投入为阳光诺和的创新转型提供了坚实的资金支持，有助于加快创新项目的推进和技术的突破。根据阳光诺和近期财报，今年前三季度研发投入合计1.2亿元，同比增长43.76%。除自主研发外，阳光诺和还在积极寻找创新资产合作伙伴。 阳光诺和的多元布局不仅体现了公司对前沿创新疗法的高度关注和积极投入，也为公司的未来发展奠定了基础，契合着临床CRO从“卖水人”到“淘金者”业务转型的产业趋势。 中国创新药资源整合新范式 在资本寒冬的大背景下，艺妙神州和阳光诺和合作孵化早期项目，展示出一定的借鉴意义。 这一合作模式为Biotech公司直接提供临床开发服务。经调研，自体细胞治疗产品如进行中美双报，仅临床I期投入就在几千万到一亿之间。临床II期需要进行更深入的疗效评估和安全性研究，投入可达数亿元。若只考虑本土临床试验，临床I期需要投入1000-2000万元，做完临床II期至少共需要4000-5000万元。当然，上述资金还未计入公司生产运营费用。 在资金紧张的情况下，Biotech公司无力推进优质早期资产的临床开发，在缺少临床数据的情况下妄谈BD更似是镜花水月。通过让渡一部分产品未来收益，获得阳光诺和这样具备完善临床服务能力的CRO公司的临床开发服务资源，让早期项目释放更多临床价值和商业价值，也就保留了未来通过产品BD或者上市实现收益最大化的可能性。 对于临床CRO公司来说，早期药物发现并非其专长，通过提供临床服务获得Biotech公司的早期项目权益，获得潜在收益更高的新药研发竞赛的入场机会，从传统的单纯提供服务转变为参与产品商业价值分成，使公司的收益不再局限于服务费用，而转向“服务投资”的项目升值。 在此之前，各类CRO公司也都在基于自身的服务能力和行业资源拓展业务模式。药明康德、泰格医药等CRO龙头企业可以通过设立产业投资基金与更多Biotech深度捆绑，维亚生物通过孵化获得公司股权。营收规模不及龙头的CRO公司很难复刻这类模式，在单个项目上的权益合作看起来就更简便易行。 当然，转型做投资或直面创新的CRO企业，必然会暴露在创新药研发失败的风险之中，且需要面临一定的资金压力加大的挑战。仍然需要较为坚实的资金基础和稳定的增长作为支撑。 以阳光诺和为例，即使是在CXO行业整体营收下行阶段，这家公司依然在2023年营收增长40.98%，达9.53亿元。这使得公司能够在创新药物研发领域增加投入，购买先进的研发设备、引进高端人才、推进后续临床试验等。 此外，临床试验服务能力、团队和产能资源，以及与客户群体的长期信任关系，也是CRO转型做“服务投资”需要具备的素质。 结语 艺妙神州投入早期资产，阳光诺和投入临床服务，实现了双方资源的有效整合与互补。使各方能够集中精力发挥自身优势，共同攻克项目难题。为Biotech企业和CRO企业提供资本寒冬中“抱团取暖”新方案。从产业运作视角来看，阳光诺和的创新转型及其与艺妙神州的合作实践，也预示资源整合并非只有并购一种形式，中国医药产业或将探索出一条独特的资源优化之路。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。