Belimumab

正文共2653字 共0图预计阅读时间：9分钟“10岁确诊时，医生说这个病很难治，只能吃药控制”患者苦笑着说。系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，简称SLE），又称“美女病”，是一种多系统自身免疫性疾病，临床病程复杂多样。有病友曾在社交媒体平台分享了自己与SLE长达17年的斗争过程。第一次发病时，我只有10岁，当时脸上、胳膊上出现了对称型红斑，还有雷诺现象（表现手指颜色变白）。经检查，我被确诊为SLE。初步的激素治疗后，红斑很快就消退了。由于病情一开始就得到了很好的控制，刚开始缺乏相关知识的我和家人并没有严肃对待。长期使用激素让我的外表开始发生变化，开始出现满月脸，并且伴随着焦虑、失眠、亢奋且睡不着觉。对于一个马上进入青春期的女孩儿而言，外表上的变化让我不自觉的自卑。除了时常冒出来的红斑外，那时的我并没有其他症状，于是抱着侥幸心理的我偷偷减少了用药频率。这带来了后面一系列的不幸。第二次复发的时间正好赶上了春节，当时我的双手开始出现溃烂，疼痛难忍，医生说最坏的结果可能是截肢。病情的恶化让我害怕，我开始老老实实吃药，并且定时复查，病情基本得到了控制。如今，上文提到的这位患者已经身为人母，有了一个可爱的女儿。去医院复查是她正常生活中必不可少的一部分。系统性红斑狼疮SLE是常见的自身免疫性疾病之一。所谓自身免疫性疾病，是指免疫系统会把自身的抗原当成外来有害物质，从而产生抗体攻击自己，造成健康组织器官的伤害。目前SLE并没有明确病因，但有研究表明其发病可能与遗传因素、环境因素及女性激素等有关。网络上还有很多其他病友的分享，大部分分享者都是较为年轻的女性，这也是这种病又被称为“美女病”的原因。目前来看，SLE的在临床中主要表现为面部碟形红斑、脱发、口腔溃疡和雷诺现象等皮肤表现，疾病进一步发展后有可能累积肾脏、神经、血液等全身器官和系统，具有较高的致残率和致死率。除此之外，还有可能影响生殖系统，引起不孕、流产、早产、死胎等。且与成年发病的SLE患者相比，这种疾病在儿童/青少年中发病率和死亡率更高，且SLE儿童患者在系统性红斑狼疮疾病活动评分（SLEDAI）上的得分也更高。有数据提到，有五分之一的SLE患者在青春期首次发病，幼年SLE患者的平均发病年龄为12.6岁。且无论病人发病时是成人还是儿童，最终都有可能导致终末期肾病和永久性血液透析等严重不良后果。临床上对于症状还不太严重的SLE患者，常常采用糖皮质激素（泼尼松等）进行治疗，根据疾病进展情况采用不同剂量。对于一些病情较为严重的患者，也会采用免疫抑制剂+激素的联合治疗方案，以提高疗效，帮助激素减量。除此之外，生物制剂也被用于治疗SLE。对于一些病情较为急迫的患者，临床上可能会进行血浆置换作为短期应急过渡措施，通过清除血循环中的自身抗体和免疫复合物，减轻病情并争取治疗时间。近年来采用造血干细胞移植治疗重症SLE取得了一定的疗效，但费用昂贵，远期疗效及如何选择于细胞供体方案有待进一步实验研究和大量临床实践来验证。治愈的希望技术发展为SLE患者带来新的希望。近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表一篇名为“CAR T-cell therapyrescues adolescent withrapidly progressive lupus nephritis from haemodialysis”的文章，文章报告了一例处于快速发展中的SLE女性患者病例，患者年仅15岁，正值青春。根据文章描述，此患者发病急且迅速，发病后的前6个月接受了多种标准治疗（羟氯喹、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、贝利木单抗）。但前期治疗并未延缓疾病发展，患者肾功能持续恶化。肾脏活检结果显示，患者有明显的弥漫性毛细管增生和局灶性毛细血管增生继坏死性肾小球肾炎，符合IV级狼疮性肾炎，从相关指数值来看疾病活动性强（活动指数15/24），但慢性病变较轻（慢性指数1/12）。同时患者发展出严重的肾炎，伴有蛋白尿和显微镜下血尿。且肌酐水平远远超出正常范围，伴有高磷血症和肾小管酸中毒。在观察到肾功能恶化现象后，临床上对患者进行了血浆置换，这短暂缓解了患者病情发展，患者自身抗体水平也相应降低。但患者的肾衰竭情况并未出现好转迹象。发病8.5个月时，患者血液肌酐升至4.96mg/dl，远超正常水平。多种治疗无效后，针对患者的治疗方案发展为接受血液透析的同时服用四种高血压药物。后期，研究人员也对该患者的病情进行了评估，最终SLEDAI评分得分23分（正常为0~15分，超过20分的情况非常罕见），这表明患者系统性红斑狼疮活动性非常高，病情已经发展到很严重的程度。在传统治疗对病情束手无策时，研究人员决定对患者使用CD19 CAR-T治疗方案。在经过患者知情同意后，研究人员开始调整患者治疗方案，为CAR-T细胞输注做准备。研究人员将患者治疗方案调整为泼尼松10mg/天，且不再使用其他任何免疫抑制药物。并且阶段性减少泼尼松剂量，计划在CAR-T细胞输注前3天，完全停止用药。但是考虑到患者的肾功能已经严重受损，研究人员对淋巴清除方案剂量进行了调整，并同步进行血液透析。相比于成年患者，此例青少年患者在进行CAR-T细胞输注后，CAR-T细胞的最大扩增峰值相对较低，但CAR-T细胞在体内的可检测时间明显有所延长。（CAR-T细胞在输注后6个月时仍能检测到，这显著长于之前在成年患者中的报告。一般来说，在成年患者中，CAR-T细胞通常在输注后3个月就不再可检测）。治疗后，患者体内系统性红斑狼疮活动迅速降低，具体表现为：补体因子C3和C4在6周内恢复正常，抗核抗体和抗dsDNA及其他自身抗体消失，肾功能有所改善；血液透析的间隔时间有所延长。肌酐值持续下降，数值逐渐回落到正常水平附近。CAR-T输注后3个月内，肌酐值降至1.2mg/L；肾小球滤过率增加（相比于淋巴清除前检测数据）；经CAR-T治疗后，患者的蛋白尿情况有所改善，但随访数据显示蛋白尿会持续升高。研究人员认为，这可能由一些不可逆转测肾小球损伤所引起。患者血浆白蛋白浓度正常，没有出现水肿现象。文中对经CAR-T治疗后的患者各项生理指标数据进行了客观评价，认为患者已经不需要进行透析、且肾功能有一定程度的恢复。但文章中也注明，不能排除淋巴清除和血浆置换对患者病情的改善贡献。在接受CAR-T疗法治疗的4个月后，患者就重新回归校园。当大家看到这篇文章时，患者已经可以正常生活。小结Markus Metzler教授团队在文章中提到，这是首例靶向CD19的CAR-T疗法在SLE青少年患者中的应用案例。从最终治疗效果来看，在患者病情十分严重的情况下，CAR-T疗法仍表现出极好的治疗效果。结合早前靶向CD19的CAR-T疗法在成人中的应用，此研究再次将CD19 CAR-T疗法的应用范围拉高。CAR-T疗法能否上市为更多SLE患者带来治愈希望？目前来看，关于CAR-T疗法在自身免疫性疾病中的应用多为个别病例报道，真正上市前还需要更大规模的研究来进行验证。参考资料1.CAR T-cell therapyrescues adolescent withrapidly progressive lupus nephritis from haemodialysis2.其他公开资料封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为编译汇总文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn揭秘2024Q1全球药品销售额TOP10！替尔泊肽如榜，修美乐跌出前五Q1财报之后，减肥药格局再变！2024年至今：24笔并购（M&A）交易，总金额520.2亿美元，单笔金额都远低于2023年点击阅读原文，了解更多！

▎药明康德内容团队编辑系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，治疗不及时，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。根据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》数据，中国大陆地区SLE患病率约为30~70万/10万，男女患病比为1：10~12。约50%~78%的SLE患者会发生肾脏受累，称为“狼疮肾炎”。通常SLE被确诊后前5年就会出现狼疮肾炎，其中1/5的患者发病时处于青春期。青少年狼疮肾炎无论是发病率还是死亡率均高于成人。常规疗法（如免疫抑制剂）仅可使60%的青少年狼疮肾炎患者达到完全缓解的目标，且2/3的患者在未达到药物缓解时已出现器官受损。过度活化的B细胞几乎参与了狼疮发病的全过程，因此CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）-T细胞是治疗SLE的潜在有力策略。近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表了德国埃尔兰根大学Markus Metzler教授团队的通信文章，一位出现狼疮肾炎的青少年患者在使用抗CD19 CAR-T后，病情得到了持续缓解。论文提交出版社时，该患者已恢复正常生活。截图来源：The Lancet该团队报告了一例15岁严重且病情进展迅速的系统性红斑狼疮女性患者，尽管使用了硫酸羟氯喹、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和贝利尤单抗后，患者肾功能还是在6个月后恶化，出现重度肾炎伴蛋白尿（24小时肌酐值高达10717 mg/g）、镜下血尿。接下来4周，患者肌酐值升高至1.7 mg/dl（正常范围0.41~0.81 mg/dl），伴有高磷血症和肾小管酸中毒，肾脏活检提示为4级狼疮肾炎。改良美国国立卫生研究院（NIH）活动指数为15（最大值为24），改良NIH慢性指数为1（最大值为12）。患者补体水平降低，体内发现多种自身抗体，如抗核抗体、抗双链DNA、抗核小体和抗组蛋白抗体。治疗未能阻止患者肾衰的发生，8.5个月后，患者肌酐水平升高至4.96 mg/dl，患者需要接受血液透析和降压治疗。实验室检查结果显示，系统性红斑狼疮病情活动程度（SLEDAI）评分23分（超过20分已属于非常罕见），病情很是严重。此前，德国风湿免疫学家Georg Schett团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的一项具有里程碑意义的临床研究成果显示，8例系统性红斑狼疮患者在治疗6个月后均达到狼疮低疾病活动状态（LLDAS）标准，并达到系统性红斑狼疮缓解定义（DORIS）缓解，长达29个月的随访显示，狼疮肾炎未再发生。那么，这位患者是否也能从CAR-T细胞疗法中获益呢？我们来看结果：输注CAR-T细胞1周后，血液透析的间隔时间有所延长。输注CAR-T细胞3个月，肌酐水平降低至1.2 mg/L，预估的肾小球滤过率从最低的8 ml/min/173m2增加到24/min/173m2，即属于3b期慢性肾病。降压用药也开始减量。4个月时，患者已顺利返校。6个月时，患者关节炎症状消退，补体因子C3和C4在6周内恢复正常，抗核抗体抗dsDNA和其他自身抗体均消失，患者肾功能显著改善。24 h蛋白尿降低至3400 mg，但末次随访时水平仍有所升高，这提示患者还是出现了一些不可逆的肾小球损伤。血浆白蛋白浓度正常，无水肿；尿液成分分析未发现肾炎体征，无血尿和红细胞管型尿。论文提交出版社时，该患者日常生活已恢复正常。文章表示，这是“首个”靶向CD19的CAR-T疗法在系统性红斑狼疮青少年患者中的应用，从结果来看，CAR-T疗法让疾病快速进展的难治性狼疮肾炎患者实现了持续缓解。相比于此前靶向CD19的CAR-T疗法在成人中的应用，该患者已处于终末期肾病阶段，需要每2~3天接受一次血液透析，尽管如此，CAR-T细胞疗法也仍被证明是安全且有效的。这意味着CAR-T细胞疗法有望让狼疮肾炎患者摆脱药物依赖和血液透析，提高患者预后。据公开资料，目前CAR-T疗法在免疫系统疾病2期正在进行中的临床试验（不包含启动中或已暂停试验）共有13项。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问The Lancet官网阅读完整论文。参考资料：[1] Krickau T, Naumann-Bartsch N, Aigner M, et al. CAR T-cell therapy rescues adolescent with rapidly progressive lupus nephritis from haemodialysis. Lancet. 2024 Apr 27;403(10437):1627-1630. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00424-0. Epub 2024 Apr 17. PMID: 38642568.本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。