Belimumab

关注并星标CPHI制药在线 10月20日，罗氏宣布美国FDA已批准其CD20靶向药物奥妥珠单抗（商品名：Gazyva/Gazyvaro），用于治疗正在接受标准治疗的活动性狼疮性肾炎（LN）成人患者。这是首个获得FDA批准用于治疗狼疮性肾炎的CD20靶向疗法。 CD20靶点的胜利，不是偶然 从第一代抗CD20单抗问世，到第三代抗CD20单抗多个适应症获批上市，历经数十年时间。 CD20是人类B淋巴细胞表面特有的标识，由297个氨基酸残基组成，能调节B淋巴细胞的增殖和分化。它表达在90%以上的B淋巴瘤细胞和正常B淋巴细胞上，在造血干细胞、原始B淋巴细胞、正常血细胞及其他组织上则不表达。超过95%的B淋巴细胞瘤都会表达CD20，而且它容易与抗体结合，结合后还不易脱落，因此成为治疗B细胞淋巴瘤的理想靶点。 1997年，第一个抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗获批上市。它是首个用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的人鼠嵌合抗体，能诱导补体依赖细胞毒作用（CDC）和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），从而杀伤淋巴瘤细胞。自上市以来，利妥昔单抗广泛用于治疗表达CD20的恶性B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。临床应用15年的回顾显示，它改变了B细胞淋巴瘤的治疗模式——美罗华联合化疗，不仅显著提高了B细胞NHL患者的近期缓解率，还大幅延长了患者的长期生存。 第一代抗CD20单抗还有Ibritumomab tiuxetan和tositumomab。这两款都是核素标记的抗CD20单抗，通过携带的核素释放放射线杀死肿瘤细胞。不过，利妥昔单抗作为嵌合抗体，人源化程度只有67%～70%，部分患者会出现治疗无效、耐药或不良反应。此外，一些淋巴细胞对CDC有抵抗作用，利妥昔单抗还会导致表达CD20的B细胞凋亡，直接抑制B细胞生长。 随着抗体人源化技术发展，人源化程度更高、不良反应更小的第二代抗CD20单抗问世。奥法木单抗由Genmab制药公司与葛兰素史克公司联合开发，是首个全人源抗CD20单抗。和利妥昔单抗相比，它在细胞膜表面更易结合CD20抗原，脱离速率更慢，补体活性也更高，2009年获得美国FDA批准，用于治疗对氟达拉滨和利妥昔单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病。 第二代抗CD20单抗还有维得利珠单抗和奥瑞珠单抗，二者体外作用机制相似。奥瑞珠单抗是2017年批准上市的全人源抗CD20单抗，用于治疗T细胞介导的多发性硬化。经过人源化或全人源改造，第二代抗CD20单克隆抗体在人体内的免疫原性大幅降低，对正常组织的不良影响和产生的不良反应也明显减少。但随着人源化程度提高，抗体的特异性和与抗原结合的亲和力，也出现了一定程度的降低。 第三代利抗CD20单抗，也就是奥比妥珠单抗，是全球首个人源化、糖基化修饰的II型抗CD20单抗。2013年，奥比妥珠单抗获得美国FDA批准上市。奥妥珠单抗通过Fc片段糖基化修饰，增强了ADCC作用。主要适用于未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者以及联合苯达莫司汀二线治疗复发性滤泡性淋巴瘤。 如今，奥妥珠单抗获得FDA批准用于治疗成人活动性狼疮性肾炎，这是首个抗CD20单克隆抗体获批用于此适应症。根据获批信息，患者在第一年接受四次初始剂量治疗后，治疗频率可改为一年两次，这一给药方案显著提高了治疗便利性。批准主要基于II期NOBILITY研究和III期REGENCY研究的积极结果，这些研究证实了奥妥珠单抗联合标准治疗的优越疗效。 给药方案革新 奥妥珠单抗此次获批的给药方案，第一年四次初始剂量，之后一年两次维持治疗，从多个层面改变了狼疮性肾炎的治疗范式。这种“诱导+长效维持”的模式，在保证疗效的同时，大幅提高了治疗的患者友好度。 现在狼疮性肾炎的标准治疗，大多是糖皮质激素联合免疫抑制剂，比如霉酚酸酯、环磷酰胺或者硫唑嘌呤。这些方案需要患者每天吃药，而且一吃就是长期。问题也很明显。一方面，副作用多，感染、骨髓抑制、肝肾功能损害都可能出现；另一方面，每天吃药的复杂方案容易让患者漏服、断服，依从性差，病情也就容易反复。奥妥珠单抗的方案正好解决了这些痛点。 对患者而言，减少就医和输液次数，意味着治疗对日常生活的影响大幅降低，这不仅有助于提升生活质量，更能改善治疗依从性。狼疮性肾炎患者通常需要长期甚至终身治疗，治疗便利性成为影响生活质量的关键因素。传统免疫抑制剂要求每日服药，而奥妥珠单抗的维持期一年仅需两次输液，极大减轻了治疗负担。 对医疗系统而言，这种治疗方案可能降低总体医疗成本。尽管生物制剂单次治疗成本较高，但减少给药频率能降低长期管理成本，具体包括减少门诊随访次数、降低因病情反复导致的住院率，以及减少处理传统免疫抑制剂不良反应的费用。 REGENCY关键III期REGENCY研究结果显示，奥妥珠单抗联合标准治疗（霉酚酸酯和糖皮质激素）组，有46.4%的患者在第76周时实现完全肾脏缓解（CRR），显著高于标准治疗组的33.1%。 它不仅提高了肾脏完全缓解率，在多个关键次要终点上也表现出优势。研究还显示，奥妥珠单抗组的补体水平相较于标准治疗组，实现了具有临床意义的改善。同时，抗dsDNA抗体、疾病活动度和炎症标志物水平也有所降低。这些指标的改善，表明奥妥珠单抗能够从多重病理机制上，干预狼疮性肾炎的进展。 CD20靶向药稳步前行  随着CD20靶点药物的迭代更新，中国自主研发的抗CD20药物也取得了显著进展。2019年，复宏汉霖研制的国产利妥昔单抗在国内成功上市，成为首 款国内批准上市的利妥昔单抗生物类似药。此后，信达生物的达伯华、正大天晴的得利妥和中国生物上海生物制品研究所的生利健相继获批。2023年，博锐生物的泽贝妥单抗获批上市，这是首 款国产CD20抗体1类新药。 近年来，CD20靶向治疗的形式 也从单一的单克隆抗体扩展到多特异性抗体、CAR-T疗法等多种形式。CD20/CD3双特异性抗体已成为热门的靶点组合，多款CD20双抗药物已获批进入市场，包括罗氏的莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）、Genmab与艾伯维联合研发的Epcoritamab以及罗氏的Glofitamab。2024年12月23日，罗氏制药中国宣布，莫妥珠单抗获得NMPA批准，为已接受过至少两种系统性治疗且病情复发或难治的滤泡性淋巴瘤成人患者提供新的治疗选择。 在狼疮性肾炎市场，奥妥珠单抗也会面临竞争。现在已经有GSK的贝利木单抗（Benlysta）、Aurinia的伏环孢素（Lupkynis）等药物在售，但奥妥珠单抗凭着更好的疗效数据和更方便的给药方案，很可能快速抢占市场。不过也要看到，奥妥珠单抗在临床应用中还面临挑战，最关键的是安全性。虽然临床研究数据显示它的安全性可控，但长期治疗中的表现还需要真实世界数据来验证。 奥妥珠单抗获批狼疮性肾炎，不是CD20靶向治疗的终点，而是新的起点。随着研究深入，它很可能扩展到更多自身免疫病领域，系统性红斑狼疮、天疱疮、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎，都可能成为它的下一个目标。 在生物类似药日益激烈的竞争环境中，原研药企通过深度探索药物新适应症、优化给药方案、提升患者生活质量，依然能在激烈市场中保持竞争优势。 END 智药研习社近期活动 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

▲ 关节症状和评估 肌肉骨骼受累是系统性红斑狼疮（SLE）患者中极为普遍的现象，90%的患者都会受到影响，这些患者常常会出现关节病症状，如关节痛或关节炎，这些症状往往与类风湿关节炎（RA）相似，表现为持续的疼痛、肿胀、僵硬和残疾。掌指关节、指间关节、腕关节和膝关节是最常受累的部位，同时腱鞘炎或肌腱炎也可能出现。 狼疮性关节炎可在SLE的任何阶段出现。根据最新的EULAR/ACR分类标准，关节炎被定义为影响两个或多个关节的滑膜炎（其特征是关节肿胀或积液），或两个或更多关节疼痛并伴有至少30分钟的晨僵。 肌肉骨骼表现是评估SLE疾病活动度的重要指标。系统性红斑狼疮疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）是一种用于对SLE严重程度进行分级的疾病活动评分。当至少两个关节存在关节炎时，患者的SLEDAI-2K评分为4分。此外，使用DAS28评估时，超过一半得分为0分（即2个关节受累）的患者可能表现出中度或高度疾病活动。值得注意的是，SLE患者的DAS28与通过肌肉骨骼超声评估的炎性关节受累之间存在良好的相关性。 ▲ 狼疮性关节炎的类型 临床上，SLE关节受累可能表现为多种形式，包括关节疼痛、非变形非侵蚀性多关节炎（NDNE）、放射学上非侵蚀但畸形的Jaccoud关节病（JA），以及类风湿性侵蚀性关节炎（rhupus）。其中，狼疮性关节炎通常表现为非变形非侵蚀性关节炎，但在某些情况下，患者可能会出现类似RA的手和脚畸形，这通常作为JA的标志。此外，少数患者可能表现出放射性侵蚀，这些患者通常表现为持续的关节炎、有时伴有畸形，同时类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）水平升高，这种情况被称为rhupus综合征，表明RA和SLE之间存在重叠。 ▲ 超声在关节炎评估中的应用 最近，超声研究对系统性红斑狼疮（SLE）患者的肌肉骨骼表现提出了新的见解。研究显示，高达90%的SLE患者存在滑膜炎，而腱鞘炎的患病率也高达65%。这些发现表明，SLE患者的关节炎表现可能比以往认为的更为普遍和严重。此外，随着更敏感的影像学技术，如超声（US）和磁共振（MR）的应用，医生能更准确地检测和评估关节炎的程度。这些技术不仅揭示了SLE中非侵蚀性和侵蚀性关节炎的复杂性和多样性，还为制定个性化的治疗方案提供了有力支持。 ▲ 生物标志物与关节炎间的相关性 此外，研究还发现，ACPA和抗甲酰化蛋白（抗CarP）等生物标志物在SLE患者中呈现阳性，这进一步支持了SLE与类风湿关节炎（RA）之间的某种联系。然而，与RF的相关性在SLE患者中并不明显，这提示我们可能需要探索新的生物标志物来更好地理解SLE的发病机制。 除此之外，手部计算机断层扫描（CT）研究显示，NDNE和JA患者的关节侵蚀程度比rhupus患者更轻。这一发现强调了不同亚型狼疮性关节炎在临床表现和疾病进程上的差异。NDNE和JA患者的滑膜组织病理学研究显示，其滑膜组织中很少有炎性浸润，滑膜细胞增生轻微或无，同时伴有血管内膜纤维增生。滑膜层中存在纤维蛋白和纤维样沉积，导致关节囊和腱鞘的纤维增厚和软骨损失，但骨损失相对较小。与骨关节炎和RA相比，SLE患者的滑膜活检结果显示，骨髓细胞驱动的狼疮性关节炎发病机制更为明显。 ▲ 糖皮质激素与抗疟药的使用 尽管关节炎是SLE的常见症状，但目前的治疗选择仍相对有限。糖皮质激素和抗疟药是常用的治疗方案，对于使用低/中剂量糖皮质激素和抗疟药后症状控制不佳的患者，或仅使用羟氯喹无法控制疾病活动的患者，首选甲氨蝶呤进行治疗。 ▲ 贝利尤单抗和其他生物制剂 贝利尤单抗作为一种靶向BAFF的全人源单克隆抗体，是迄今为止唯一被批准用于治疗SLE的生物制剂。在一项III期安慰剂对照试验中，该药物在控制关节病方面显示出显著的有效性。此外，一项大型多中心观察性研究也证实了贝利尤单抗在治疗SLE相关关节病方面的疗效。除了贝利尤单抗外，其他治疗方案如IL-17和IFN-I抑制剂也正在研究中，它们可能为SLE患者提供新的治疗选择。 ▲ 新药开发与临床试验 除了贝利尤单抗，其他治疗方案如IL-17和IFN-I抑制剂也正在研究中，它们可能为SLE患者提供新的治疗选择。然而，需要注意的是，肿瘤坏死因子抑制剂目前并不推荐用于SLE的治疗。尽管如此，阿巴西普、托珠单抗和利妥昔单抗等药物在小病例系列或病例报告中的数据表明，它们对rhupus综合征的治疗可能具有良好疗效。Janus激酶抑制剂已进入临床试验，为SLE提供了新的选择。