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李加冉，袁双虎（中国科学技术大学附属第一医院 放疗科，安徽 合肥 230001）
基金项目：国家自然科学基金面上项目（NSFC82473235，NSFC82073345）；山东省自然科学创新发展联合基金（ZR202209010002）；济南市科技创新计划（202019060）
通信作者：袁双虎，E-mail：yuanshuanghu@sina.com
通讯作者
袁双虎 教授
教授、主任医师、博士生导师
中国科学技术大学附属第一医院 副院长
安徽省肿瘤医院 院长
合肥离子医学中心 院长
国家“万人计划” 科技创新领军人才
国务院特殊津贴专家
泰山学者特聘专家
中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG）执行主委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常委
中国抗癌协会肺癌/放射防护/期刊出版专委会常委
主要研究胸部肿瘤精准放疗，成果多次入选欧美临床实践指南和国际放射肿瘤学教材，获国家及省部科技进步奖十余次
【摘要】2024年度非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）放射治疗（简称放疗）领域取得了一系列进展，为NSCLC患者提供了更精准和个体化的治疗选择。早期NSCLC中，立体定向体部放疗对不可手术患者疗效显著，可切除患者放疗与手术各有优劣。局部晚期NSCLC的术后放疗、新辅助放疗及不可切除患者放疗各方面均有深入探索。术后放疗对特定N2期患者群体有益，新辅助放化疗联合免疫治疗的三联疗法显示出良好的疗效和安全性。对于不可切除局晚期NSCLC患者，在PACIFIC模式（同步放化疗后免疫巩固治疗）基础上的研究持续深入，涵盖放疗剂量与分割方式的优化以及免疫治疗的联合应用等方面。此外，在驱动基因阳性患者中，根治性放化疗后的靶向巩固治疗逐步形成新的治疗模式。晚期NSCLC中，放疗联合免疫治疗及靶向治疗显示出了强大的协同效应，为更多的患者带来持续的临床获益。本文旨在总结2024年度NSCLC放疗研究进展。
【关键词】 非小细胞肺癌；放射治疗；免疫治疗；靶向治疗
最新癌症统计数据显示，2022年全球肺癌新发病例约248.1万例，死亡病例约181.7万例，分别占全球癌症发病和死亡总数的12.4%和18.6%，发病率和死亡率均居首位，肺癌仍是全球范围内的重大公共卫生问题[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌主要的病理类型，约占肺癌患者的85%。随着放射治疗（简称放疗）技术的不断进步，以及放疗与免疫治疗、靶向治疗等新型全身治疗策略的联合应用，NSCLC的治疗逐渐向精准化方向发展，为疾病的长期控制甚至潜在治愈提供了新的视角。本文旨在总结2024年度放疗在NSCLC治疗中取得的系列进展，以期为不同阶段NSCLC患者治疗策略的制订和治疗方式的选择提供参考。
01
早期非小细胞肺癌
1.1
早期NSCLC放疗的疗效与安全性
当前国内外权威指南一致推荐立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）作为不可手术或拒绝手术的早期NSCLC患者的首选治疗方案。Ⅱ期单臂LungTech试验进一步验证了SBRT在中央型无法手术早期NSCLC患者中的安全性和有效性。该试验对31例患者进行了中位3.6年的随访，结果显示，3年无局部进展率和总生存（overall survival，OS）率分别为81.5% （90%CI为62.7%～91.4%）和61.1%（90%CI为44.1%～74.4%）。安全性方面，6.5%的患者报告了SBRT相关的≥3级急性不良事件，19.4%的患者出现了≥3级晚期不良事件[2]。LUSTRE研究则对比了不可手术Ⅰ期NSCLC患者采取不同放疗模式的疗效，包括SBRT（外周型48 Gy/4f与中央型60 Gy/8f）和大分割常规放疗（conventional radiotherapy，CRT）（60 Gy/15f）。研究结果显示，SBRT组与CRT组在3年局部控制（local control，LC）率（87.6%∶81.2%，P＝0.15）、无事件生存（event-free survival，EFS）率（49.1%∶47.5%，P＝0.87）、OS率（63.5%∶68.4%，P＝0.40）无显著差异。安全性方面，SBRT组中，分别有11%（5/45）中央型患者与1.8%（2/109）外周型患者出现3级或4级晚期毒性反应；CRT组中，有5%（1/19）中央型患者与2%（1/60）外周型患者出现了毒性反应。尽管未观察到SBRT组与CRT组间疗效的差异，但该研究进一步证实了SBRT对中央型、周围型Ⅰ期NSCLC的疗效和安全性[3]。
随着放疗技术的发展以及人们对放疗认知的深入，放疗也逐渐应用于可切除早期NSCLC患者的治疗中。Henschke等[4]前瞻性收集了T1a～1b期NSCLC长期生存队列数据并展开分析，对倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）的110对患者进行整体分析发现，手术和SBRT在肺癌特异性死亡率及全因死亡率方面无显著差异。但部分回顾性研究结果表明，SBRT降低了无病生存（disease-free survival，DFS）时间和OS时间，增加了局部复发率[5-6]。正在进行中的Ⅲ期随机对照试验VALOR研究（NCT02984761）将可能揭晓放疗与手术在可切除NSCLC中孰优孰劣的答案。该研究对招募的首批100例接受肺部SBRT患者的治疗计划进行了集中质量保证评估，结果显示，该100例SBRT参与者的剂量处方适当且安全可行[7]。
此外，免疫治疗时代下，SBRT与免疫治疗的联合在早期肺癌中也进行了广泛的探索。尽管SBRT联合纳武利尤单抗治疗在早期NSCLC中显示了良好的疗效[8]。但Ⅲ期KEYNOTE-867试验中期分析显示，帕博利珠单抗联合SBRT组与安慰剂联合SBRT组相比，在EFS与OS方面均未显著改善[9]。其他一些SBRT联合免疫治疗的临床试验，如PACIFIC-4研究与SWOG/NRG S1914研究，目前正在进行中。
1.2
早期NSCLC放疗获益人群的筛选
尽管放疗与手术在可切除早期NSCLC治疗中孰优孰劣尚存在争议，但部分研究认为，对于某些早期患者，SBRT的疗效并不逊于手术。因此，如何筛选出放疗获益人群成为该领域亟需解决的关键问题。韩国某医疗中心对在该中心接受预期手术或SBRT的可切除Ⅰ期NSCLC患者进行了析因分析、决策模型构建和生存分析。基于多因素分析结果，将年龄、体能状态、既往肺切除术、MSK-Frailty评分、第1秒用力呼气容积和肺一氧化碳弥散量等因素纳入预测模型，用于评估患者接受SBRT的可能性。结果表明，该模型曲线下面积可达0.908（95%CI为0.876～0.938），表明其在预测患者接受SBRT可能性方面具有较高的准确性[10]。Yan等[11]利用空间蛋白组学技术在一整体队列（队列1，n＝44）中发现淋巴细胞CD44高表达与较差的无复发生存（recurrence free survival，RFS）时间、较高的复发率均显著相关（均P＜0.05），并在队列2（n＝52）与队列3（n＝62）中验证了这一结果。值得注意的是，在CD44低表达人群中，SBRT的RFS时间显著长于手术（P＜0.001），而在CD44高表达患者中，手术的疗效则显著优于SBRT（P＝0.016）。上述研究表明，通过构建稳健的预测模型，并开发高敏感度、高特异度的分子标志物，有望进一步指导早期NSCLC患者的个体化治疗选择，为精准医疗提供更科学的决策依据。
02
局部晚期非小细胞肺癌
2.1
可切除局晚期NSCLC的术后放疗
对于不完全切除的局晚期患者以及不确定性切除的N2期患者，术后放疗（postoperative radiotherapy，PORT）仍是常规推荐[12]。然而，对于完全切除的N2期患者是否应该接受PORT，目前尚存在争议。Ⅲ期PORT-C研究长期随访结果仍然显示PORT并未显著改善DFS时间和OS时间[13]。尽管如此，部分学者认为，伴有高危因素的N2期患者可以从PORT中获益。例如，Zhang等[14]在2024年ASTRO会议上报道，PORT可为高局部区域复发风险的N2期患者带来显著临床获益。研究对高风险接受PORT的前瞻性队列（n＝132），与高风险未接受PORT的回顾性队列（n＝307）进行PSM分析，每组有130例患者成功匹配。研究结果显示，PORT组患者的3年局部区域RFS率显著高于非PORT组（77.6%∶57.3%，P＝0.000 14），同时3年DFS率（35.2%∶28.6%，P＝0.038）和OS率（83.0%∶60.7%，P＝0.000 17）均显著优于非PORT组。此外，也有研究通过探索生物标志物来筛选适合PORT的N2期患者人群。一项回顾性研究表明，与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变型相比，EGFR野生型N2期患者接受PORT后具有更长的中位DFS时间（23.3个月∶17.2个月，P＝0.044）以及更高的2年局部区域RFS率（86.8%∶61.9%；P＝0.012）[15]。Ma等[16]结合所开发的影像组学预后指数与阳性淋巴结数量将N2期患者分为高风险组、中风险组和低风险组，结果发现，中风险组患者可以从PORT中获益（P＝0.02）。
2.2
可切除与潜在可切除局晚期NSCLC的新辅助放疗
新辅助免疫化疗显著改善了可切除NSCLC患者的预后，鉴于放疗的免疫激活作用，新辅助治疗中加入放疗能否增强免疫化疗的疗效引起了学者们广泛的研究兴趣。近期，多项研究报道了新辅助放疗、化疗及免疫治疗三联方案在可切除及潜在可切除局部晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。Zhao等[17]报道了Ⅱ期单臂SACTION01试验的研究结果，结果显示，术前SBRT和替雷利珠单抗联合化疗安全有效，76%（35/46）的患者达到了主要病理缓解（major pathologic response，MPR），与新辅助治疗相关的≥3级不良事件发生率为26%。SQUAT试验（WJOG 12119L）是一项多中心、前瞻性、单臂的Ⅱ期试验，旨在评估新辅助放疗（50 Gy/25f）联合度伐利尤单抗及紫杉醇/卡铂化疗后手术切除及术后辅助免疫治疗对可切除Ⅲ-N2期NSCLC患者的疗效。2024年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）年会报道了该研究的最终分析结果，共31例患者入组，经中位28个月的随访，2年无进展生存（progression free survival，PFS）率和OS率分别为43%（95%CI为26%～60%）和76%（95%CI为56%～88%）[18]。INCREASE研究探索了双免（伊匹木单抗＋纳武利尤单抗）联合放化疗在可切除及边界可切除NSCLC患者新辅助治疗中的疗效与安全性。结果显示，30例入组患者中有26例进行了手术，全部实现了R0切除，术后病理完全缓解率为58%（15/26），MPR率为73%（19/26）[19]。这些单臂Ⅱ期试验表明，放疗联合免疫治疗和化疗在新辅助治疗中展现了显著疗效，但仍需通过Ⅲ期临床试验验证其效果与安全性，以提供更具说服力的证据支持这一治疗模式的广泛应用。
2.3
不可切除局晚期NSCLC的放疗
2.3.1 PACIFIC模式基础上的新兴探索
根治性放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗依然是驱动基因阴性、不可切除局晚期NSCLC的标准治疗模式[20]。近年来，不同组合的放疗与免疫治疗优化策略持续受到关注。免疫诱导疗法[21]、免疫序贯疗法[22]的研究已取得一定进展，但放化疗同步免疫治疗的探索却遭遇挑战。例如，CheckMate73L研究继PACIFIC-2研究之后，成为第2项未达到PFS主要终点的Ⅲ期试验[23]，为同步免疫治疗的前景增添了不确定性。PACIFIC模式（同步放化疗后免疫巩固治疗）治疗失败分析表明，高达52%（119/229）的患者会出现疾病进展，而胸内进展是最主要的进展部位，占比达32%（38/119）；在对局部区域复发模式的深入分析中还发现，多达58%（28/48）的患者为照射野内复发[24]。鉴于胸内进展及照射野内复发在疾病进展中占据较高比例，对放疗剂量与分割方式展开探索，对提高LC率以及改善不可切除局晚期患者预后有着重要的意义。一项Ⅰ期试验评估了分次剂量递增（3 Gy/f、4 Gy/f、5 Gy/f）的大分割放疗同步化疗后免疫巩固的疗效与安全性，在入组的18例患者中，达到了100%的客观缓解率（objective response rate，ORR），1年OS率和PFS率分别为94.4%和83.3%，且患者在不同剂量水平下均表现出良好的安全性和耐受性[25]。与PACIFIC模式中的常规放化疗相比，Ⅲ期NRG LU-008（NCT05624996）试验正在探索“原发肿瘤SBRT＋纵隔淋巴结常规放化疗后免疫巩固”的模式。研究于2023年启动，截止2024年4月已入组40例患者[26]。这一新型治疗策略能否成为不可切除局部晚期NSCLC的标准治疗模式，尚需LU-008试验的后续研究结果提供更多证据支持。
2.3.2 驱动基因阳性局晚期NSCLC患者的放疗
既往对驱动基因阳性、不可切除局晚期患者的最佳治疗模式尚未形成定论。多中心回顾性研究表明，EGFR敏感突变的Ⅲ期不可切除NSCLC患者同步放化疗后，与巩固度伐利尤单抗治疗或观察（只观察随访，不接受任何治疗）相比，巩固奥希替尼治疗显著提高了2年PFS率（奥希替尼组为86%，度伐利尤单抗组为30%，观察组为27%，P＜0.001）[27]，初步显示了奥西替尼巩固治疗的疗效。LAURA研究是首个探索奥希替尼在EGFR敏感突变不可切除局晚期NSCLC根治性放化疗后维持治疗疗效的Ⅲ期随机对照临床试验。研究共纳入216例患者，按照2∶1比例随机分为奥希替尼组或安慰剂组，奥希替尼组和安慰剂组中位随访分别为22.0、5.6个月。结果显示，奥希替尼组的中位PFS时间显著长于安慰剂组（39.1个月∶5.6个月，HR=0.16，95%CI为0.10～0.24，P＜0.001）[28]。由于奥希替尼的压倒性PFS获益，LAURA研究推动了美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南的更新，最新建议指出，具有EGFR外显子19缺失或EGFR外显子21 L858R突变的不可切除Ⅲ期NSCLC患者可在根治性同步/序贯放化疗后接受巩固性奥希替尼治疗[29]。随后，2024年ESMO大会公布的LAURA研究中枢神经系统（central nervous system，CNS）及远处进展[30]与中国队列分析[31]数据，进一步验证了放化疗后奥西替尼巩固治疗的疗效。类似的研究如POLESTAR研究也显示了我国自主研发的三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）阿美替尼在EGFR敏感突变不可切除局晚期NSCLC患者中的显著PFS获益[32]。尽管以上研究的OS数据尚不成熟，但根治性放化疗后EGFR-TKI巩固治疗已被视为EGFR突变Ⅲ期不可切除NSCLC患者的新标准治疗方案。未来，探索放化疗联合靶向治疗的最佳时机将是进一步研究的重点。例如，NEOLA研究是一项全球Ⅱ期、开放标签、单臂研究，旨在评估不可切除的Ⅲ期EGFR突变NSCLC患者放化疗前使用奥希替尼诱导治疗和放化疗后奥希替尼维持治疗的疗效和安全性，该研究已于2024年4月完成首例患者入组[33]。此外，对于EGFR以外驱动靶点突变的局晚期NSCLC患者能否重现LAURA治疗模式也值得进一步探索[34]。
2.3.3 不可切除的局晚期NSCLC放疗技术的改进
近年来，除了放疗与免疫治疗、靶向治疗的联合取得显著进展外，放疗技术的改进也为局晚期NSCLC患者带来了更精准的治疗效果，同时降低了正常组织的损伤。RTOG 0617研究的二次分析结果显示，与三维适形放疗相比，调强放疗显著降低了≥3级肺炎的发生率（3.5%∶8.2%），证明了调强放疗在减少放疗毒副作用方面的优势[35]。既往研究表明，74 Gy的放射剂量因心脏毒性未能给局晚期患者带来生存获益，故60 Gy长期以来被作为胸部根治性放疗的标准剂量。然而，功能影像在指导局晚期患者个体化放疗中的作用正逐渐受到关注。RTEP7-IFCT-1402研究阐述了正电子发射断层显像/计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）引导下的适应性放疗在局晚期NSCLC患者中的潜在价值。该研究对中期PET/CT结果进行分析，根据病灶摄取情况调整放疗剂量（对于病灶高摄取的患者，给予总剂量74 Gy放疗；无高摄取的患者则接受66 Gy放疗）。研究结果显示，适应性放疗组的15个月LC率高于传统66 Gy标准治疗组（77.6%∶71.2%）[36]。然而，NRG-RTOG 1106/ECOG-ACRIN 6697主要研究结果未能证明PET/CT适应性放疗对Ⅲ期NSCLC患者的显著获益[37]。2项研究不一致的原因还有待更深入的分析，但研究者仍建议进行更加个性化的功能影像引导的适应性放疗的相关研究。此外，系统性纵隔淋巴结内镜分期因在发现PET隐匿性淋巴结转移中的重要作用而对局晚期NSCLC放疗计划产生关键影响，为局晚期NSCLC患者的临床决策与放疗计划的优化提供了新的方向[38]。
03
晚期非小细胞肺癌
3.1
寡转移NSCLC的放疗
寡转移被定义为介于局限期和广泛转移之间的一种中间状态，通过放疗、手术等局部治疗手段，有望使寡转移患者肿瘤得到长期控制。研究表明，与单纯标准治疗相比，SBRT联合标准治疗可使寡转移性NSCLC患者的中位PFS延长4倍以上（10.0个月∶2.2个月，P＝0.003 9）[39]。随着免疫与靶向治疗在晚期NSCLC中的广泛应用，越来越多的研究开始探索放疗联合这些新型全身疗法在寡转移患者中的疗效与安全性。Lee等[40]回顾性分析了258例接受帕博利珠单抗一线治疗的寡转移患者，放疗等局部治疗手段的加入可以显著提高寡转移患者的PFS时间（P＝0.009）和OS时间（P＝0.028），尤其在较少的转移灶数目以及较高的程序性细胞死亡配体1表达人群中获益更明显。针对EGFR敏感突变的寡转移NSCLC患者，NROG-002研究进一步验证了局部治疗的潜在价值。该多中心、Ⅲ期随机对照研究评估了一线埃克替尼治疗基础上早期胸部放疗的疗效。研究结果表明，与单纯TKI治疗相比，胸部放疗联合一线TKI能显著提高EGFR突变寡转移患者的中位PFS时间（17.1个月∶10.6个月，P＝0.004）和OS时间（34.4个月∶26.2个月，P＝0.029），且患者对治疗方案安全耐受[41]。
3.2
放疗联合免疫治疗
免疫治疗的兴起改变了驱动基因阴性晚期NSCLC患者的治疗模式，但治疗后耐药的问题说明仍需开发新的治疗方案进一步改善患者的生存预后。研究表明，放疗可以给免疫获得性耐药患者带来一定的临床获益[42]。2024年WCLC年会上报道的脉冲式大分割放疗联合替雷利珠单抗与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）的三联治疗为晚期NSCLC患者的放免联合治疗提供了新的证据和视角。研究共纳入15例患者，ORR达40.0%，放疗区域内观察到的ORR为80.0%；经中位22.9个月的随访，中位PFS时间和OS时间分别为5.7个月和22.9个月[43]。另一项三联治疗的SWORD研究是一项旨在评估SBRT联合信迪利单抗和GM-CSF治疗晚期NSCLC疗效和安全性的Ⅱ期临床试验。在49例疗效可评估的患者中，有18例患者（36.7%）部分缓解，中位PFS时间和OS时间分别为5.9个月和18.4个月。安全性方面，仅有6例（11.8%）患者出现了3级治疗相关不良反应事件，未见4～5级严重不良反应[44]。颅脑放疗联合免疫治疗在晚期脑转移患者中也表现出增强抗肿瘤免疫的能力。一项Pooled分析通过汇总IMpower130、IMpower131和IMpower150这3个临床试验的数据来评估先前接受照射的稳定脑转移（irradiated stable brain metastases，iBM）患者在接受阿替利珠单抗治疗后的结局。结果显示，在接受阿替利珠单抗治疗的原始队列以及PSM队列中，与无基线脑转移患者相比，iBM患者的OS时间显著延长；而在单纯化疗组中，却未观察到iBM患者与无基线脑转移患者之间显著的生存差异[45]。
3.3
放疗联合靶向治疗
LUNG-SORT研究评估了EGFR突变晚期NSCLC患者接受一线三代TKI治疗后，对寡残留病灶进行巩固性SBRT的效果，并与同期仅接受TKI治疗的患者进行了PSM分析对比。结果显示，与单纯TKI相比，TKI联合SBRT显著延长了患者的PFS时间（HR＝0.46，80%CI为0.20～0.61，P＝0.002），且治疗相关毒性反应总体可接受[46]。近日，TURBO-NSCLC研究表明，对于EGFR或间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）驱动型脑转移患者，SBRT联合新一代CNS渗透性TKI能改善CNS进展时间和LC，尤其是对于脑转移灶≥1 cm的患者，但OS并未延长[47]。一项Meta分析进一步支持了局部治疗（以放疗为主）联合EGFR-TKI的策略，结果显示，联合治疗可以为EGFR突变的晚期NSCLC患者带来显著的PFS时间和OS时间获益[48]。值得注意的是，该分析还探讨了放疗介入时机的问题。结果显示，放疗中位介入时间在接受TKI治疗后的0～6.6个月内，适度延迟放疗比早期放疗更能降低死亡风险。此外，一项回顾性研究指出，EGFR-TKI治疗后1个月至疾病进展前是放疗介入的最佳时间窗口[49]。对EGFR/ALK驱动型脑转移患者，放疗在TKI治疗过程中的介入时机仍存在争议。尽管美国镭学会尚未就此达成一致意见，但其投票结果显示，大多数情况下可推迟放疗干预[50]。
04
总结与展望
放疗在NSCLC的多学科综合治疗中发挥着越来越重要的作用。技术的进步、分割方案的优化，以及放疗与化疗、免疫治疗和靶向治疗等全身治疗方式的联合应用，显著改善了NSCLC患者的生存与预后。放疗联合免疫治疗以及靶向治疗是当前研究的重点与热点，未来，需要进一步优化联合治疗方案，提高治疗的精准性，深入探索放疗与免疫、靶向治疗的最佳组合方式及治疗时机。随着研究的不断深入，NSCLC治疗模式将会更加精准化和个体化，逐步推动NSCLC向长期可控的慢性病方向转变。
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