Denenicokin

2026年4月30日，德国雷根斯堡大学 Luca Gattinoni 团队在Cell 杂志在线发表题为 “Distinct in vivo dynamics of donor-derived stem cell memory CAR T cells post-allogeneic HSCT relapse ”[1]的研究论文，报道了一项I期临床试验结果。该研究系统对比了标准CAR-T细胞与Tscm CAR-T细胞在患者体内的维持机制及动态行为。结果显示，相较于传统CAR-T细胞，CAR修饰的干细胞记忆T细胞（CAR-Tscm）表现出更强的体内扩增能力与长期持久性[2]。即便在低剂量输注、无需淋巴细胞清除预处理的条件下，CAR-Tscm仍可诱导患者达到完全缓解，与常规CAR-T “高剂量疗效有限” 的临床特征形成鲜明对比。安全性方面，CAR-Tscm仅引发轻度细胞因子释放综合征（CRS），且以干扰素-γ（IFN-γ）为主，安全性明显优于标准CAR-T细胞。 图1.CAR CD8⁺ Tscm vs  Standard CAR-T[1] 上述研究为异基因造血干细胞移植后复发的B细胞恶性肿瘤患者提供了全新且有效的治疗策略，同时证实了CAR-Tscm细胞作为下一代CAR-T疗法的核心潜力平台的可行性，为后续细胞治疗技术的优化迭代与临床转化奠定了关键理论与实践基础。 Tscm身份解密 Tscm（Stem Cell Memory T cells，干细胞记忆T细胞）是较原始、干性较强、寿命较长、兼具记忆和自我更新能力的CD8⁺记忆T细胞亚群，由Luca Gattinoni[3]团队2011年正式命名，是分化层级高、干性强的记忆T细胞亚群，具有独特的生物学与功能特性。其经典表型为CD8⁺CD45RA⁺CCR7⁺CD27⁺ CD28⁺CD95⁺，兼具初始T细胞的归巢能力与记忆细胞的干性特征，具备强大的自我更新能力与多向分化潜能，可长期存活并持续分化为中央记忆、效应记忆及终末效应T细胞，因而成为CAR‑T细胞疗法颇具潜力的重要发展方向之一。 那么Tscm与传统T细胞有何差异呢？为便于读者快速了解Tscm的特征及厘清两者的核心差异，小编梳理了两类细胞的关键生物学特性与功能区别，整理如下表以供速览。 Tscm在CAR-T细胞疗法中的核心优势 CAR-T细胞治疗作为肿瘤免疫的里程碑技术，为无数复发难治血液肿瘤患者带来治愈希望。但传统CAR-T仍面临毒性高、持久性差、依赖清淋、复发率高四大瓶颈。如今，Tscm细胞凭借其干性特征在CAR-T细胞疗法中展现出多重价值，正弥补现有短板，并逐步展现出以下潜在优势： 细胞毒性更低，可有效规避重度CRS 该细胞制品不含CD4⁺细胞，主要分泌IFN-γ，炎症反应平缓，对老年及体能衰弱患者兼容性良好。 药效持久，肿瘤控制周期长 相较于传统CAR-T，Tscm CAR-T扩增峰值更高、作用时程更长，可重建体内Tscm记忆细胞库，通过克隆持续活化降低肿瘤复发率。 具备低剂量高活性特征 相较于传统CAR-T，Tscm CAR-T给药细胞数大幅减少，有效缓解率明显增加，肿瘤杀伤效果更强。 无需淋巴细胞清除预处理，有效降低治疗风险、放宽准入条件 凭借其自身生物学优势稳定发挥作用，规避化疗不良反应，改善疗法可及性。可覆盖老年、体弱及多次复发患者，有效拓宽适用人群范围。 干性优，抗细胞耗竭特性表现良好 能够克服实体瘤免疫抑制微环境与T细胞生存期短的痛点，为实体瘤CAR-T治疗提供新路径。 Tscm细胞制备环节常见痛点问题 在Tscm相关研究中，难点主要集中于细胞制备、体内功能发挥、肿瘤与宿主微环境适配及临床转化等多个方面。本文中将重点围绕细胞制备环节存在的技术挑战（包括但不限于）进行阐述。 细胞分选富集困难 外周血天然Tscm占比约为1%~3%，细胞收率低；其表面标志物与初始T细胞高度相近，需多参数流式分选，易混入杂细胞、纯度难保障。 体外干性难以维持 Tscm对培养环境高度敏感，常规扩增条件、过高细胞密度、代谢废物堆积及过度激活，均会诱导细胞向效应T细胞分化、丢失干性。主要细胞因子（如IL-7、IL-15、IL-21[4]、Wnt3[5]等）配比、补加时机与激活强度难以标准化，全程表型漂移风险较高。 基因修饰配套难点 CAR病毒转导需细胞适度活化，但活化程度与Tscm干性之间相互制约：活化不足则转导效率偏低，活化过度则加速细胞分化耗竭。同时转导操作易损伤细胞，且适宜转导的窗口期较短，时序管控严苛。 规模化放大生产难点 实验室小试工艺无法直接线性放大，生物反应器内流体、溶氧、营养分布不均，易破坏细胞特性。且Tscm体外扩增倍数有限，难以兼顾量产规模与细胞质量。 临床价值 低剂量高效率，显著提升治疗性价比与可及性 约0.5~1亿Tscm细胞即可实现高完全缓解率，远低于传统CAR‑T的2~3亿，明显增强疗效并降低成本。 无需淋巴细胞清除，扩大适用人群、降低治疗风险 Tscm可在未清淋体系中稳定扩增起效，避免传统方案化疗毒副作用，可有效扩大适用人群。 安全性增强，降低重度毒性风险 Tscm以IFN‑γ为主、IL‑6水平低，几乎无重度CRS，在安全性方面优于传统CAR‑T。 持久抗肿瘤活性，有效降低复发率 传统CAR-T为短期效应细胞，易耗竭、复发率高；Tscm具备自我更新与分化潜能，体内长效存续、重建记忆池，有效降低复发、延长缓解。 适配Tscm制备的GMP原料 Tscm细胞凭借低剂量高效率、无需清淋、低风险、长续航、实体瘤潜力等多重优势，成为下一代CAR‑T的主要研究方向之一。而稳定可靠的细胞因子/补充剂，是Tscm干性维持、稳定扩增的关键。近岸蛋白深耕细胞治疗上游原料，提供适配Tscm培养的高活性、高纯度细胞因子，为前沿细胞治疗技术落地提供可靠支撑。 近岸蛋白提供/推荐诱导分化Tscm的系列产品清单如下： 目录号 产品名称 GMP-1647 Tscm Expander® 记忆T干细胞扩增因子 GMP-CD47 Recombinant Human IL-7（DMF Filed） GMP-C016 Recombinant Human IL-15（DMF Filed） GMP-CC45 Recombinant Human IL-21 GMP-C22R Recombinant Human Wnt3a V3  GMP-A018 Recombinant anti-Human CD3 mAb GMP-A063 Recombinant anti-Human CD28 mAb GMP-B016 anti-Human CD3/CD28 Beads 欢迎扫码申请试用装 相关阅读： 全球首款! 自免CAR-T启动上市，全流程解决方案加速开发进程 参考文献 [1] Gattinoni et al., Distinct in vivo dynamics of donor-derived stem cell memory CAR T cells post-allogeneic HSCT relapse, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.047 [2] Biasco L, et al. Clonal expansion of T memory stem cells determines early anti-leukemic responses and long-term CAR T cell persistence in patients[J]. Nature cancer, 2021, 2(6): 629-642. [3] GATTINONI L, LUGLI E, JI Y, et al. A human memory T cell subset with stem cell-like properties[J]. Nature Medicine, 2011, 17(10): 1290-1297. DOI:10.1038/nm.2446. [4] Yongqing Li, Marie Bleakley, Cassian Yee, IL-21 Influences the Frequency, Phenotype, and Affinity of the Antigen-Specific CD8 T Cell Response, The Journal of Immunology, Volume 175, Issue 4, August 2005, Pages 2261–2269, https://doi.org/10.4049/jimmunol.175.4.2261 [5] Gattinoni, L et al. Wnt signaling arrests effector T cell differentiation and generates CD8+ memory stem cells. Nat Med 15, 808–813 (2009). https://doi.org/10.1038/nm.1982 苏州近岸蛋白质科技股份有限公司（简称近岸蛋白）深耕重组蛋白行业十余年，是一家专注于蛋白质技术与应用解决方案的高新技术企业，主营业务为生物药、体外诊断、mRNA疫苗药物、生命科学基础研究等领域的原料与技术解决方案，包括靶点及因子类蛋白、重组抗体、酶及试剂的研发、生产和销售及相关技术服务。公司在上海、苏州和菏泽建有研发、生产基地。 访问www.novoprotein.com.cn或致电400-600-5970。 点击“阅读原文”，了解更多产品信息

点击“蓝字”关注我们 编者按： 1型糖尿病（T1D）的免疫发病机制至今尚未完全阐明。4月16~18日，湘雅糖尿病免疫学大会（第二十一届湘雅论坛）在长沙顺利召开，来自中南大学湘雅二医院国家代谢性疾病临床研究中心、糖尿病免疫学教育部重点实验室的赵斌教授，围绕“1型糖尿病的多组学免疫研究”这一主题，系统阐述了CD226+免疫细胞新亚群在T1D发生发展中的动态失衡机制。团队通过单细胞测序、队列验证和动物模型干预，首次绘制了T1D不同病程（健康对照-新发期-蜜月期）的外周免疫细胞单细胞图谱，揭示了TIGIT+ Treg、CD226+ CD8 T细胞、CD226+ B细胞及CD226+ NK细胞四类CD226相关免疫细胞新亚群在疾病进展与缓解中的关键作用，并提出了以CD226为核心的联合免疫治疗新策略。 专家简介 赵斌教授 中南大学湘雅二医院 中南大学湘雅二医院国家代谢性疾病临床研究中心、糖尿病免疫学教育部重点实验室特聘教授，博士生导师。先后在瑞典卡罗琳斯卡医学院、美国宾夕法尼亚大学和国立卫生研究院等完成博士及博后研究。团队研究方向：1. 自身免疫疾病、代谢性疾病的免疫代谢发病机制；2.健康大数据分析。2021年回国组建团队以来，以第一、通讯作者身份在JAMAInternal Medicine(2024)、Circulation(2022)、Nature Metabolism (2026) 、Nature Communications(2024、2026)等杂志发表论文多篇。入选人社部海外高层次人才，山东省泰山学者青年专家、瑞典医学会青年学者等人才项目，并主持“四大慢病”“创新药物研发 ”等国家科技重大专项课题、国自然面上、瑞典医学会、湖南省重大科技攻关项目。担任国自然基金、湖南省基金及多个省市基金等项目评审专家，亚太医学生物免疫学会基础免疫学分会常务理事、湖南省免疫学会青委会副主委、湖南省生物信息学会医学生物信息学专委会副主委，BMC Medicine 杂志副主编、Phenomics、Life Medicine 等杂志编委。 一、严峻T1D形势呼唤免疫机制突破 我国T1D患病形势严峻，发病率逐年递增。T1D新增病例数和现有病例数，中国均位于世界前列。据统计，中国0~19岁人群每年新发T1D病例数超过6.1千例，现有患病人数高达5.6万例（表1）。2021年糖尿病导致的直接医疗支出已经接近1万亿美元，防控形势极为严峻。 表1. 全球0~19岁儿童青少年T1D新发（左）及现有（右）病例数前十位国家/地区 T1D免疫学发病机制复杂，现已发现多种免疫细胞参与T1D的发生发展[1,2]。然而，T1D研究领域仍面临核心挑战： 免疫学发病机制尚未完全阐明，无法从根源上阻止或扭转免疫系统对胰岛β细胞的破坏； 免疫治疗虽展现出一定潜力，但目前效果有限、持久性差。 因此，深入阐明T1D的发病机制，发掘新免疫治疗靶点，是当前T1D研究的迫切需求与关键目标。 二、多组学解析：鉴定与T1D进展密切相关的免疫细胞新亚群 研究团队对T1D不同病程阶段（健康对照-新发期-蜜月期）外周血进行了单细胞测序，共纳入12例受试者（3例健康对照、5例新发T1D、4例蜜月期T1D）[3]。测序成功捕获了CD16+单核细胞、CD16-单核细胞、树突状细胞、B细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、自然杀伤细胞等多种外周免疫细胞，组内存在个体异质性（图1）。该研究首次在单细胞分辨率下绘制了T1D的外周免疫图谱，成功鉴定出多个与T1D进展密切相关的免疫细胞新亚群，其中最具代表性的是TIGIT+ Treg和CD226+ CD8 T细胞。 图1. 不同T1D分期患者及健康对照者的外周免疫图谱概览 TIGIT+ Treg是高抑制能力的Treg新亚群，在新发期减少，蜜月期扩增，与胰岛功能正相关。相比之下，CD226+ CD8 T细胞是强杀伤能力的CD8 T细胞新亚群，在新发期数量增加、蜜月期减少，与胰岛功能负相关。 进一步的调控网络研究揭示，TIGIT+ Treg通过TGF-β信号抑制CD226+ CD8 T细胞亚群。CellChat分析（图2）证实，TIGIT+CCR7- Tregs向CD226+CCR7-CD8+ T细胞发出强烈的免疫抑制性TGF-β信号，该信号由TGFBR1、TGFBR2及ACVR1、ACVR2共同介导。血清TGF-β1水平在蜜月期前后呈动态变化，与TIGIT+ Tregs比例平行。体外实验表明，TIGIT+ Tregs分泌更高水平的TGF-β1，TGF-β1干预可显著抑制CD226+ CD8 T细胞的TNF和颗粒酶B表达；共培养实验进一步直接证实了TIGIT+ Tregs对该CD8+ T细胞亚群的抑制作用。 图2. TIGIT+ Treg通过TGF-β抑制高杀伤性CD226+CD8T细胞亚群 三、B细胞新亚群：CD226+ B细胞在T1D中的致病作用 在T细胞亚群之外，研究进一步扩展至B细胞谱系[4]。赵斌教授团队发现，CD226+ B细胞新亚群在T1D中比例显著升高（敏感性72.0%，特异性82.0%），在成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）患者中也高于2型糖尿病（T2D）患者，而T2D患者与健康对照无差异。该亚群在naive B、记忆B及浆母细胞中均升高，其中浆母细胞表达最高，提示其功能更活跃。临床相关性分析显示，CD226+ B细胞频率与空腹血糖、HbA1c、糖化白蛋白正相关，与空腹C肽负相关，即与较差的血糖控制和胰岛功能正相关。功能实验表明，CD226+ B细胞活化和分泌促炎细胞因子能力显著增强，包括TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-12。代谢层面，CD226+ B细胞呈现葡萄糖摄取、脂肪酸摄取和线粒体质量的显著增加。 在机制层面，单核/巨噬细胞通过IL-15信号激活CD226+ B细胞（图3）。通过CytoSig数据库预测及体外实验验证，团队发现单核/巨噬细胞来源的IL-15是CD226+ B细胞的关键上游调控因子：IL-15与B细胞表面的IL-15Rβ/γc结合后，激活NF-κB信号通路，从而增强CD226表达，促进B细胞促炎细胞因子产生、活化与增殖能力；使用NF-κB抑制剂可显著抑制CD226表达及B细胞活化。 图3. 单核/巨噬细胞-IL-15-CD226+ B细胞轴在T1D免疫发病机制中的作用模型 四、NK细胞新亚群：CD226+ NK细胞的特征与调控机制 除B细胞外，NK细胞作为连接先天性与适应性免疫的重要桥梁，其在T1D中的角色同样值得关注。赵斌教授团队的一项研究[5]发现：CD226+ NK细胞亚群在T1D中比例增加，并与较差的血糖控制和胰岛功能正相关。该亚群呈现增强的细胞毒性（颗粒酶B、穿孔素、CD107a）、促炎细胞因子分泌（IFN-γ、TNF）和增殖能力（Ki-67）。为进一步验证CD226+ NK细胞在T1D靶器官中的动态变化，团队采用NOD小鼠自发糖尿病模型，分别于4周龄（胰岛炎症起始期）、8周龄（炎症扩展期）和14周龄（胰岛破坏期）收集脾脏及胰腺淋巴结进行检测（图4）。结果显示，脾脏及胰腺淋巴结中CD226+ NK细胞频率随疾病进展逐渐增加，与胰岛炎严重程度呈显著正相关，从而验证了CD226+ NK细胞与T1D进展的密切关联。 图4. T1D进展期间NOD小鼠免疫器官中CD226+ NK细胞的动态累积与胰岛炎症严重程度相关 在分子机制方面，研究团队发现CD161+ CD4+ T细胞是IL-21的主要来源。通过CytoSig数据库预测及实验验证，IL-21通过激活PI3K-AKT-mTOR信号通路上调CD226表达，增强CD8 T及NK细胞的活化和功能，从而介导CD226+ CD8 T及NK细胞的扩增。与此同时，团队还基于130例新发T1D患者的24个月随访队列，利用机器学习模型，证实了CD226+ CD8 T/NK细胞亚群可作为预测T1D进展的有效标志物。 在体内干预方面，团队采用多种策略靶向IL-21-CD226信号轴。抗CD226单抗治疗显著降低NOD小鼠糖尿病发病率，减少NK细胞IFN-γ和GZMB表达，减轻胰岛炎程度，提高血清胰岛素水平并降低IL-21浓度。上述实验表明，阻断IL-21信号（CD226单抗、IL-21R Fc融合蛋白、IL-21敲除、mTOR抑制剂）可显著抑制该亚群活化、减轻胰岛炎并延缓T1D发生发展。此外，团队进一步发现，抗CD3单抗与抗CD132（IL-15R）单抗联合治疗在NOD小鼠模型中具有协同效应。通过同时靶向致病性T细胞和CD226+ B细胞，显著提高了糖尿病逆转率并改善了血糖控制。 如图5所示，CD226+免疫细胞动态失衡驱动T1D发生发展。具体而言，在新发期，高杀伤性的CD226+ CD8 T细胞及CD226+ NK细胞扩增，而强抑制性的TIGIT+ Treg减少，导致免疫稳态失衡和胰岛β细胞破坏；相反，进入蜜月期后，TIGIT+ Treg通过TGF-β信号抑制CD226+效应细胞，免疫稳态部分恢复，血糖和β细胞功能获得短暂改善。靶向CD226（如抗CD226单抗）或调控其上游IL-21/IL-15信号轴，可恢复免疫平衡、减轻胰岛炎并延缓T1D发生发展。 综上所述，CD226+免疫细胞动态失衡是T1D发生发展的核心驱动机制，CD226不仅可作为预测T1D进展的标志物，更有望成为治疗T1D的全新靶点。特别地，抗CD226单抗、抗IL-15R抗体与抗CD3单抗的联合应用展现出令人可喜的转化潜力。 图5.  CD226+免疫细胞动态失衡驱动T1D发生发展的机制模型 五、结语 赵斌教授团队通过多组学免疫研究手段，系统揭示了CD226+免疫细胞新亚群在T1D不同病程阶段的动态变化规律、跨谱系致病一致性及其多层次调控网络。团队成功实现了从“免疫细胞新亚群鉴定”到“关键信号通路解析”，再到“体内干预验证”与“联合治疗策略”的全链条研究。这一系列工作不仅深化了对T1D免疫机制的理解，更为临床转化和精准免疫治疗提供了极具前景的新靶点。相关成果已陆续发表于Nature Communications (2024、2026)、EBioMedicine (2025)及Nature Metabolism (2026)等国际高水平期刊。未来，随着多组学技术与人工智能的深度融合，T1D的精准免疫管理将迈入全新阶段。 参考文献 上下滑动可查看 [1] Bluestone JA, Buckner JH, Herold KC. Immunotherapy: Building a bridge to a cure for type 1 diabetes. Science 2021; 373 (6554): 510-516.[2] Herold KC, Delong T, Perdigoto AL et al. The immunology of type 1 diabetes. Nature Reviews Immunology 2024; 24 (6): 435-451.[3] Zhong T, Li X, Lei K et al. TGF-β-mediated crosstalk between TIGIT+ Tregs and CD226+CD8+ T cells in the progression and remission of type 1 diabetes. Nature Communications 2024; 15 (1): 8894.[4] Li J, Liang X, Zhao M et al. Monocyte/macrophage-derived interleukin-15 mediates the pro-inflammatory phenotype of CD226+ B cells in type 1 diabetes. eBioMedicine 2025; 120: 105946.[5] Lei K, Li X, Zhong T et al. IL-21 mediates crosstalk between T cells and NK cells during the remission of type 1 diabetes. Nature Metabolism 2026; 8 (1): 177-195. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。