Denenicokin

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 提高T细胞治疗肝细胞癌(HCC)等实体瘤疗效的策略迫在眉睫，常见的细胞因子受体γ链(γc)家族细胞因子IL-2、IL-7、IL-15和IL-21在T细胞发育、分化和效应期发挥着重要作用。 4月20日，南方医科大学研究团队在知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“A novel engineered IL-21 receptor arms T-cell receptor-engineered T cells (TCR-T cells) against hepatocellular carcinoma”的研究论文，本研究旨在确定IL-21在T细胞治疗中对HCC的联合作用，并探讨在T细胞治疗中利用IL-21信号的优化策略。本研究中的新型IL-21受体具有强大的TCR-T功能，并可避免因IL-21系统性使用而引起的副作用。新型IL-21受体为下一代TCR-T治疗HCC创造了新的机会。 https://www.nature.com/articles/s41392-024-01792-6 研究背景 01 原发性肝癌是全球第六大最常见的癌症，也是癌症死亡的第三大原因，2020年全球约有905,677例新发病例和830,180例死亡。肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的很大比例(75-85%的病例)。目前早期HCC患者的治疗包括局部消融、切除和肝移植，治疗后的5年总生存率超过50%。然而，晚期HCC患者的治疗方法有限，接受推荐的全身治疗(如索拉非尼或仑伐替尼)的晚期HCC患者的中位总生存期为10.7-14.6个月。因此，迫切需要新的治疗策略来延长晚期HCC患者的总生存期。 常见的细胞因子受体γ链(γc)家族，包括IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15和IL-21，在T细胞发育和分化中发挥着重要作用。IL-2因其支持过继转移T细胞增殖和功能的能力而获得FDA批准用于癌症治疗。IL-7和IL-15因其在CD8+ T细胞中的记忆维持能力而被用于提高过继T细胞治疗的抗肿瘤活性。IL-21已被证明可以防止T细胞分化，并在体外扩增过程中保持T细胞的幼稚样表型。这一特性使研究人员利用IL-21产生“年轻”的T细胞，其特征是具有优越的增殖潜力和增强的抗肿瘤能力。同时，IL-21还具有支持细胞毒性CD8+ T细胞的效应功能。在肿瘤微环境中，IL-21由肿瘤特异性Tfh细胞分泌，以增强肿瘤浸润CD8+ T细胞的效应功能，并被认为是CD4+ T和CD8+ T细胞相互作用中的关键细胞因子。因此，利用IL-21的生物效应成为增强HCC患者过继T细胞治疗疗效的有前途的策略。 研究进展 02 通过与HLA-A2+ HepG2细胞系的重复共培养实验，在白细胞介素2存在的情况下，在AFP-TCR-T的效应期补充γc家族细胞因子IL-7、IL-15或IL-21。由于TCR-T效应功能的显著改善，研究人员下一步评估了IL-21应用于过继T细胞治疗的可行性。研究人员发现在CD3/CD28激活24 h后，人CD4+和CD8+ T细胞中IL-21受体的表达显著升高，这意味着IL-21信号在活化的T细胞中是必需的。同时，来自癌症基因组图谱的RNA-seq数据分析显示，在包括HCC在内的许多肿瘤中几乎检测不到IL-21转录物，这预示着肿瘤微环境中缺乏IL-21。 因此，在缺乏IL-21信号的HCC肿瘤微环境中，向AFP-TCR-T补充IL-21信号可能支持其抗肿瘤功能。 γc家族细胞因子IL-21可作为提高肝癌过继性T细胞治疗效果的潜在靶点 为了进一步研究IL-21在过继T细胞治疗中的作用，研究人员在扩增期IL-2存在的情况下，向人AFP-TCR-T中添加外源性IL-21。并进一步监测HepG2肿瘤刺激后AFP-TCR-T的增殖情况。研究人员发现，与HepG2共培养96 h后，CD8+ TCR-T中添加IL-21的分裂细胞比例显著高于不添加IL-21的TCR-T，表明添加IL-21的TCR-T具有更强的增殖能力。IL-21诱导的模拟T细胞在HepG2刺激后增殖不良，表明IL-21增强的增殖依赖于特定抗原对T细胞的激活。同时，在三轮HepG2刺激后，CD8+ TCR-T百分比显示IL-21补充的TCR-T增加更多。 这些结果表明，在肿瘤抗原刺激过程中，IL-21促进了AFP-TCR-T的增殖。 IL-21可促进活化诱导的TCR-T细胞增殖，提高其体内抗肝癌功能 研究人员接下来研究了IL-21是否能增强AFP-TCR-T在体内的抗肿瘤效果。 研究结果表明IL-21增加了肿瘤浸润的TCR-T细胞数量，从而增强了AFP-TCR-T在体内的抗肿瘤功能。 研究结论 03 总之，本研究表明，IL-21信号在多个方面增强了AFP-TCR-T的抗肿瘤功能。 本研究表明带有设计的IL-21受体的AFP-TCR-T是一种有效治疗HCC的新策略。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41392-024-01792-6 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

关注并星标智药公会       近日，Citius Pharmaceuticals宣布，FDA已接受其药物 Lymphir的生物制品许可申请（BLA），用于至少经过一次全身性治疗的复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的治疗。该申请的PDUFA目标日期为2024年8月13日。       Lymphir是一种将白喉毒素片段与白细胞介素-2（IL-2）受体结合域相结合的重组融合蛋白，其通过与细胞表面的IL-2受体结合，来精确递送白喉毒素，使进入细胞的白喉毒素片段抑制恶性T细胞的蛋白质合成。       此次BLA申请主要基于一项关键性III期研究。该试验结果显示，经独立审查委员会（IRC）评估，Lymphir达到36.2%的客观缓解率（ORR）。研究者进行的效力分析发现的ORR为42.3%。       值得一提的是，Lymphir是抗肿瘤药物Onak的一种纯化重组制剂，通过对Onak的原始配方进行改进，Lymphir具有更高的纯度以及生物活性。Onak由卫材公司研发，于1999年获FDA批准上市，后来因血管渗漏等安全性问题自愿撤市。       IL-2的双面性       IL-2是免疫系统中一类重要的细胞生长因子，本质上来说，IL-2是一种在维持T淋巴细胞和NK细胞的正常功能中起着重要作用的球状糖蛋白。随着研究的深入，人们发现IL-2具有双重活性：在高剂量环境下，IL-2可促进效应T细胞增殖，驱动抗癌活性；低剂量IL-2则会选择性激活调节性T细胞（Tregs），从而抑制免疫激活。也正是这个原因，使得IL-2药物研发存在很大困难。其中一个挑战便是如何使IL-2特异性激活一个T细胞群（效应T细胞）而非另一个T细胞群（Tregs）。       后来的研究发现，IL-2的双面性与IL-2结合的受体有着密切关系，IL2的受体复合物有三聚体形式（由α、β和γ链组成）和二聚体形式（仅由β和γ链组成）。其中三聚体主要表达在活化的T细胞与Treg细胞表面，与IL-2的亲和力最强。因此只需低剂量的IL-2即可激活下游信号通路，促进免疫细胞的增殖与活化。二聚体形式的受体复合物存在于记忆性T细胞和NK细胞表面，以中亲和力结合IL-2，因此需要高剂量的IL-2才能激活下游信号通路。       目前，大部分研发者通过改造IL-2结构以改变对三聚体受体复合物的亲和力，导向优先结合二聚体，以激发IL-2的抗肿瘤潜能。BMS、赛诺菲、罗氏等纷纷在这一领域布局。       IL-2药物研发进展       Nektar/BMS       Nektar是一家深度聚焦IL-2药物研发的公司。其开发的第一款IL-2药物NKTR-214曾得到BMS的青睐。       NKTR-214是一款新一代PEG化的IL-2药物，创新性地将6个PEG分子与IL-2相连形成NKTR-214前药，在注射入体内后，PEG基团不可逆地脱落并形成具有药物活性的2-PEG和1-PEG活性成分。二者对IL-2R二聚体受体具有较高亲和力，而对IL-2R三聚体受体亲和力较低，从而在刺激免疫系统的同时减少了对Tregs增殖的促进作用。       2018年，BMS与Nektar达成协议，将共同挖掘NKTR-214联用Opdivo或Opdivo+Yervoy在多种类型肿瘤中的治疗潜力，不过这一合作并不顺利。       2022年3月，Nektar/BMS共同宣布NKTR-214联合Opdivo治疗不可切除或转移性黑色素瘤的III期PIVOT-12研究失败；2022年4月，Nektar/BMS宣布NKTR-214+Opdivo治疗肾细胞癌和膀胱癌的两项临床研究亦失败。至此，两家公司决定终止NKTR-214+Opdivo的全球临床开发计划。       Synthorx/赛诺菲       2019年12月，赛诺菲以25亿美元收购Synthorx，同时获得了其工程化偏向性IL-2抗体药物THOR-707。对于THOR-707，赛诺菲曾把它看作是"一种有可能成为下一代免疫肿瘤联合疗法基础的分子"。       不过在THOR-707联合PD-1抗体Opdivo，治疗转移性黑色素瘤的III期临床研究中，未达到PFS和ORR的主要终点，赛诺菲宣布终止THOR-707的开发。       罗氏       罗氏在IL-2药物研发方面独辟蹊径。它将偏向性IL-2与一种具有阻断功能的、高亲和力的PD-1抗体融合，产生PD-1/IL-2v抗体融合蛋白。PD-1/IL2v与PD-1和IL-2Rβγ的顺式结合恢复了在没有CD25（IL-2Rɑ）结合的情况下可以将干细胞样CD8+T细胞分化为更好效应器的能力，并提供了更好的疗效。       其开发的PD-1/IL-2v抗体融合蛋白的初步数据显示，该产品不仅能有效解除PD-1免疫抑制，还能够延长IL-2半衰期、激活IL-2信号传导通路并扩增T细胞，达到强效歼灭肿瘤细胞的效果。       在国内，针对IL-2靶点的布局，以恒瑞医药、信达生物、君实生物等为代表。       恒瑞医药有两款IL-2药物在研，分别是SHR-1916和RS2102。SHR-1916采用PEG进行修饰，一方面延长了半衰期，另一方面加入的PEG基团能够减弱或阻止IL-2与受体三聚体的相互作用。SHR-1916通过激活JAK1/JAK3/STAT5信号通路，促进CD8+T和NK细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。恒瑞的另一款IL-2产品RS2102开发的方向则是聚焦于自免疾病。       信达生物的IBI363是一款抗PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白。其IL-2臂采用α-biased设计，在提高疗效的同时降低IL-2相关毒性，而PD-1结合臂可以实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。因此，IBI363具有同时阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能，可以更精确有效地实现对肿瘤特异性T细胞的靶向和激活。       在临床前模型中，IBI363安全性良好。目前正在中国和澳大利亚进行临床I期研究。       在IL-2药物研发领域，君实生物主要依赖外部引进。2020年8月，君实生物以2100万元预付款，9.38亿元里程碑金额，获得志道生物IL-2药物LTC002全球范围内的独占许可。2020年9月，君实生物又从Anwita引进Anti-HSA-IL2Nα系列产品和相关ANWITA技术和知识产权，涉及IL-2Nα蛋白、Anti-HSA-IL-2Nα融合蛋白及衍生物。       IL-2最早于1976年被发现，事实上已经是一个比较成熟的抗癌靶点。随着技术的进步，产业界已经找到了一些方法和途径来增强IL-2对CD8+T细胞的激活并减少或阻断对Tregs的激活，期待IL-2疗法在免疫治疗领域真正发光发热。       主要参考资料：       1.https://rapport.bio/all-stories/nektar-il-2-legacy-two-sides-failure.       2.H. Søndergaard & K. Skak. IL-21: roles in immunopathology and cancer therapy. Immunopharmacology 20092. Josef S. Smolen, Peter E. Lipsky. Contemporary Targeted Therapies in Rheumatology 2007.       3.https://www.prnewswire.com/news-releases/citius-pharmaceuticals-announces-fda-acceptance-of-the-bla-resubmission-of-lymphir-denileukin-diftitox-for-the-treatment-of-adults-with-relapsed-or-refractory-cutaneous-t-cell-lymphoma-302090911.html.       4.PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells.       【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~